一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种骨关节炎(OA)和成人类风湿关节炎(RA)的治疗药物,具体地说涉及一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用。
背景技术
塞来昔布,化学名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。其分子式为C17H14F3N3O2S,分子量为381.38。为首个选择性COX-2抑制剂类非甾体类抗炎药,由美国Searle公司研制,1998年12月首先在美国获准上市,适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。2000年9月辉瑞制药有限公司的塞来昔布在我国上市,目前,国家食品药品监督管理局未批准国内制药企业生产该剂型,国内进口仅有一家,由美国辉瑞制药有限公司生产,辉瑞制药有限公司(大连)分包装。本品用于缓解骨关节炎和类风湿关节炎的症状和体征。由于其临床疗效确切,应用广泛。化学结构式:
塞来昔布是一种新一代的NSAIDs,具有独特的作用机制即特异性地抑制COX-2。炎症刺激可诱导COX-2生成,因而导致炎性PG类物质的合成和聚积,尤其是前列腺素E2,引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制COX-2阻止PG类物质的产生,达到抗炎、镇痛剂退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的COX-1的亲和力极微,治疗剂量的塞来昔布不影响由COX-1激活的PG类物质的合成,因此不干扰组织中与COX-1相关的正常生理过程,尤其是胃、肠、血小板和肾等组织中。
骨关节炎(OA)为退行性关节疾病,由于进行性关节破坏而导致严重残疾;类风湿性关节炎(RA)是有自身免疫紊乱导致的多系统受累的慢性炎症性疾病。非甾体抗炎药(NSAIDs)被广泛用于OA和RA的疼痛和炎症的治疗。但使用这些药物可使胃肠道粘膜损伤及其并发症发生的危险性增加。NSAIDs是通过抑制环氧化酶(COX)的活性而抑制前列腺素(PG)和血栓(TX)的形成起作用的。COX有两个同工酶:要素酶COX-1和诱导酶COX-2。COX-1酶促的产物参与诸如保护胃肠粘膜、血小板功能、调节肾血流和电解质平衡等生理功能。相反,COX-2促进介导疼痛和炎症过程的前列腺素的形成。传统的NSAIDs对两个同功酶都有不同程度的抑制,在治疗浓度时,他们通过抑制COX-2而产生止痛和抗炎作用;而抑制COX-1则产生副作用。
通过对塞来昔布原料理化性质的评估,确定塞来昔布属于低溶解度高渗透性,属于生物药剂学系统BCSⅡ类,溶出是体内吸收的限速步骤。
塞来昔布由于晶型的原因,其理化性质不利于药物的溶解与吸收。世界专利WO0032189(中国专利CN99802185.7)报道将塞来昔布原料药粉碎到D90小于200μm以下,优选1~10μm,最优选5~7μm时,按常规方法制成制剂,能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。世界专利WO0141760(CN00805974.8)进一步揭示,当塞来昔布粉碎到1μm以下,可进一步提高其最高血液浓度(Cmax),缩短达到最高血液浓度的时间(Tmax)。揭示塞来昔布与其它原料药一样,颗粒度越小,吸收越快。但事实证明塞来昔布有着非常强的静电效应,质量轻,易聚集,药物在混粉的过程中导致塞来昔布分别不均匀,制剂的含量均匀度达不到要求,从而影响药物的治疗效果。
专利CN102838542A、CN102838543A、CN102838544A、CN102838545A提到塞来昔布分别有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ种晶型,无论使用单晶型还是混晶,按照专利CN99802185.7的要求,将塞来昔布按照D90在5~7μm的粒度,进行制剂处方的筛选,制剂的溶出效果均不能达到令人满意的效果。
许多药物粉末为解决药物的溶解性,做了许多微粉化的处理,但微粉化同时也造就了另外一个影响溶解性的问题,就是当微粉化的药物与流体(如水)组合时,它们倾向于凝结成块并且在整体流体中分散的不均匀性。差的分散甚至可能导致微粉重新凝结成块,而不是在流体中分散。
发明内容
为克服现有技术的缺陷,本发明的目的就在于提供一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物。
为实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物,其中,所述的塞来昔布固体组合物由塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物组成,其中塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物的质量比为100:5~95:0.1~1.5,优选100:25~85:0.3~1.2,更优选100:30~75:0.5~1.0;所述的塞来昔布固体组合物的D90在5~20μm范围内,优选5~10μm,更优选5~8μm。
进一步的,所述的塞来昔布固体组合物是通过将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物共同研磨得到的粉末。
本发明通过塞来昔布与分散促进剂和碱性化合物共同研磨来制备塞来昔布微粉化的固体组合物,以提高塞来昔布的水溶性,使其能够有效改善塞来昔布固体制剂的溶出度,增加其体内吸收,提高其生物利用度。
本发明中,所述的分散促进剂为聚乙烯吡咯烷酮K30、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、甘露醇、泊洛沙姆、交联聚维酮、β-环糊精、壳聚糖、预胶化淀粉或乳糖中的一种或几种的混合,优选两种的混合,更优选聚乙烯吡咯烷酮K30和羟丙基甲基纤维素的组合、聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆、β-环糊精和羟丙基纤维素的组合、预胶化淀粉和羟丙基纤维素的组合或者乳糖和微晶纤维素的组合。
所述的碱性化合物为碳酸钠、乙酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾或氢氧化钠中的一种或几种的混合,优选一种或两种的混合,更优选磷酸氢二钠或者磷酸氢二钠和氢氧化钠的组合。
同时,本发明还提供所述的溶出度增加的塞来昔布固体组合物的制备方法,该方法工艺简单,操作方便,适宜于工业化大生产。
所述的塞来昔布固体组合物的制备方法为将塞来昔布、分散促进剂和碱性化合物按所述质量比混合均匀后研磨至粉末的粒度D90分布在5~20μm范围内,优选5~10μm,更优选5~8μm,即得所述的塞来昔布固体组合物。
本发明提供了上述溶出度增加的塞来昔布固体组合物的制备方法。通过将难溶性的塞来昔布的粉末(D90小于100μm)与一种或多种分散促进剂和碱性化合物组分共同研磨,其比例为塞来昔布:分散促进剂:碱性化合物为100:5~95:0.1~1.5,以形成共同研磨的塞来昔布微分化组合物。所述共同研磨微粉化组合物的D90粒度均小于20μm。意外的发现,与使用通过未共同研磨各种组分形成的粉末相比,采用该方式得到的共同研磨的粉末状组合物的溶出增强。
作为上述制备方法的一种优选方案,所述研磨是在气体保护下进行,优选氮气保护,更优选高纯氮气保护。
在上述制备方法中,为了保证混合物在共同研磨的过程中避免吸潮而造成的粘黏,需要在共同研磨的过程中对容器内冲入干燥的气体进行保护,优选氮气进行保护,更优选高纯氮气进行保护。
作为上述制备方法的一种更优选方案,进一步地将研磨时的温度控制在15℃~30℃范围内。
在上述制备方法中,为了避免共同研磨的过程中的产热,从而导致塞来昔布有关物质升高等不利影响,需在研磨的容器外层加装降温设备。如采用水浴、冰浴、有机溶剂或其他物理降温方式,将研磨时的温度控制在15℃~30℃范围内。
本发明所提供的制备方法中,在研磨时间上优选50~90分钟,更优选75~85分钟。
本发明的制备方法中,共同研磨的时间越长,共研磨混合物中药物的溶出度就越大,但共研磨达到一定时间后差别已不明显。这是由于药物在共研磨过程中,逐渐由晶体状态转变成微晶甚至无定型状态。当药物达到或接近无定型状态时,溶出度便接近了最大值。继续研磨,溶出度增加不明显,反而耗能增加。因此本发明在研磨时间上优选50~90分钟,更优选75~85分钟。
更具体地说,对本发明来说,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~20μm之间,优选5~10μm,又以5~8μm为最佳。
本发明还进一步提供一种口服固体制剂,所述的口服固体制剂含有本发明所述的塞来昔布固体组合物。
进一步的,每制剂单位中含塞来昔布10mg~500mg;所述的口服固体制剂为素片、薄膜包衣片,肠溶衣片、胃溶衣片、分散片、丸剂、颗粒剂或硬胶囊剂。
本发明所提供的塞来昔布固体组合物可以按照本领域药学人员所公知的方法制备成药学上可接受的各种口服固体制剂,如素片、薄膜包衣片,肠溶衣片、胃溶衣片、分散片、丸剂、颗粒剂或硬胶囊剂。在制备含塞来昔布固体组合物的口服固体制剂时,可用一般的口服固体制剂的制备工艺制备,如将该固体组合物,粉碎,过筛。或压片或装胶囊或装小包装袋得到。如是薄膜包衣片,还需包衣,包衣料可以自配也可以购预配的包衣料如美剂乐包衣料。
将本发明提供的塞来昔布固体组合物制备成口服固体制剂时,其制备工艺优选为,将固体组合物粉碎,过筛,然后与稀释剂、崩解剂、助溶剂、粘合剂、润滑剂等混合制粒。
另外,本发明还提供所述的塞来昔布固体组合物在制备治疗骨关节炎或成人类风湿关节炎药物中的应用。
经临床试验表明,应用本发明的塞来昔布胶囊治疗类风湿性关节炎的临床疗效、疼痛指数、肿胀指数、握力、晨僵和血沉的改善明显优于采用市售产品的对照组,与对照组相比,疗效更好。
与现有技术相比,本发明具有如下优点:
(1)本发明所提供的塞来昔布固体组合物,改善了塞来昔布溶出缓慢的缺陷,采用该固体组合物制得的制剂有良好的溶出效果,在体外溶出试验中得到了证实,表现为溶出迅速,化学性质和塞来昔布单体保持一致,杂质没有在制备工艺中增加;
(2)本发明所提供的制备方法工艺简单,不需要通过化学形式的变化,仅通过物理的共同研磨过程,就能得到塞来昔布微粉化的固体组合物,且得到的固体组合物具有良好的溶出效果,在体外溶出试验中得到了证实,表现为溶出迅速,化学性质和塞来昔布单体保持一致,杂质没有在制备工艺中增加。
附图说明
图1是塞来昔布原料和本发明的塞来昔布与分散助溶剂和碱性化合物的共同研磨后的固体组合物的粉末X-衍射图;
图2是制剂参考例和本发明的制剂实施例1-5的塞来昔布制剂的溶出度曲线图;
图3是制剂参考例和本发明的制剂实施例6-10的塞来昔布制剂的溶出度曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明,但并不限制本发明。
以下为塞来昔布与分散助溶剂和碱性化合物的固体组合物实施例。
实施例1、固体组合物
取塞来昔布100g、聚乙烯吡咯烷酮K3045g、羟丙基甲基纤维素40g、磷酸氢二钠1.0g和氢氧化钠0.5g(其中聚乙烯吡咯烷酮K30和羟丙基甲基纤维素为分散助溶剂,磷酸氢二钠和氢氧化钠为碱性化合物),混合均匀后置于研磨仓体内进行研磨,研磨过程中全程流通氮气保护,并控制研磨仓体内的温度控制在15~30℃,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~8μm之间。即得共研磨的固体组合物。
实施例2、固体组合物
取塞来昔布100g、聚乙烯吡咯烷酮K3045g、泊洛沙姆40g、磷酸氢二钠1.0g和氢氧化钠0.5g(其中聚乙烯吡咯烷酮K30和泊洛沙姆为分散助溶剂,磷酸氢二钠和氢氧化钠为碱性化合物),混合均匀后置于球磨机内共同研磨,研磨过程中全程流通氮气保护,并控制球磨机仓体内的温度不超过30℃,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~20μm之间。即得共研磨的固体组合物。
实施例3、固体组合物
取塞来昔布100g、β-环糊精45g、羟丙基纤维素30g、磷酸氢二钠0.5g(其中β-环糊精和羟丙基纤维素为分散助溶剂,磷酸氢二钠为碱性化合物),混合均匀后置于球磨机内共同研磨80分钟,研磨过程中全程流通氮气保护,并控制球磨机仓体内的温度15~30℃,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~20μm之间。即得共研磨的固体组合物。
实施例4、固体组合物
取塞来昔布100g、预胶化淀粉45g、羟丙基纤维素30g、磷酸氢二钠0.45g(其中预胶化淀粉和羟丙基纤维素为分散助溶剂,磷酸氢二钠为碱性化合物),混合均匀后置于球磨机内共同研磨80分钟,研磨过程中全程流通氮气保护,并控制球磨机仓体内的温度不超过30℃,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~10μm之间。即得共研磨的固体组合物。
实施例5、固体组合物
取塞来昔布100g、乳糖45g、微晶纤维素35g、磷酸氢二钠0.2g(其中乳糖和微晶纤维素为分散助溶剂,磷酸氢二钠为碱性化合物),混合均匀后置于球磨机内共同研磨85分钟,研磨过程中全程流通氮气保护,并控制球磨机仓体内的温度不超过30℃,研磨时间以粉末的粒度分布D90在约5~8μm之间。即得共研磨的固体组合物。
以下为固体组合物的实施例6-12,具体组成见表1所示,其制备方法同实施例1。
表1、固体组合物实施例6-12
通过将塞来昔布与分散助溶剂和碱性化合物共同研磨形成共研磨粉末之后,所得的共研磨粉末固体组合物可通过另外的加工或进一步加入各种辅料,通过制剂过程生产塞来昔布素片、薄膜包衣片、肠溶片、胃溶片、丸剂、颗粒剂或硬胶囊。
以下为将所得的固体组合物进一步通过制剂过程制备成口服固体制剂的实施例。
制剂参考例
取塞来昔布100g、聚乙烯吡咯烷酮K3045g、羟丙基甲基纤维素40g、磷酸氢二钠1.0g和氢氧化钠0.5g分别粉碎过80目筛,混合均匀后分装入1000粒胶囊,即得未进行共研磨的含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例1、塞来昔布胶囊剂
取实施例1所得的固体组合物186.5g,分装入1000粒胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例2、塞来昔布胶囊剂
取实施例2所得的固体组合物186.5g,分装入1000粒胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例3、塞来昔布胶囊剂
取实施例3所得的固体组合物175.5g,分装入1000粒胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例4、塞来昔布胶囊剂
取实施例4所得的固体组合物175.45g,分装入1000粒胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例5、塞来昔布胶囊剂
取实施例5所得的固体组合物185.2g,分装入1000粒胶囊,即得含塞来昔布100mg的胶囊剂。
制剂实施例6、塞来昔布片剂
处方:
制备方法:按照处方用量称取原辅料,将十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用,取实施例1的固体组合物用粘合剂制软材,制粒,过40目筛,干燥,整粒,外加交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀后压制成320mg/片。
制剂实施例7、塞来昔布片剂
处方:
制备方法:按照处方用量称取原辅料,将聚乙烯吡咯烷酮溶于水后配置成水溶液作为粘合剂备用,取实施例2的固体组合物和微晶纤维素用粘合剂制软材,制粒,过40目筛,外加微粉硅胶和硬脂酸镁混合均匀后压制成450mg/片。
制剂实施例8:塞来昔布素片
处方:
制备方法:按照处方用量称取原辅料,将实施例3的固体组合物与微晶纤维素、半量交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,制粒,烘干,加入硬脂酸镁及余下的半量交联羧甲基纤维素钠混合,压制成片重为500mg的素片。
制剂实施例9、塞来昔布薄膜包衣片
处方:
制备方法:按照处方用量称取原辅料,将实施例4的固体组合物与微晶纤维素、一水乳糖、半量交联羧甲基纤维素钠、没食子酸半酯混合,用聚乙烯吡咯烷酮作浆,制粒,烘干,加入硬脂酸镁及余下的半量交联羧甲基纤维素钠混合,压制成片重为500mg的素片,用美剂乐包衣料包衣,得含塞来昔布100mg的包衣片。
制剂实施例10、塞来昔布颗粒剂
处方:
制备方法:按照处方用量称取原辅料,将实施例5的固体组合物与微晶纤维素、一水乳糖、交联聚维酮、叔丁基羟基茴香醚混合,用淀粉作浆,制粒,烘干,分装成1200mg一包,得含塞来昔布100mg的颗粒剂。
试验例1、粉末X-衍射
仪器型号:日本理学株式会社Rigaku Ultima IV X射线衍射仪
测定方法:分别取塞来昔布原料、实施例1-5的固体组合物适量,在Cu靶、电压45kv、电流40mA的条件下,记录粉末X衍射图谱,见图1。
试验例2、体外溶出试验
照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定第二法,以含1%十二烷基硫酸钠的0.04M磷酸三钠溶液(用磷酸或氢氧化钠试液调节pH12.0±0.1)1000ml为溶剂,转速为每分钟50转,依法测定制剂参考例、制剂实施例1-5产品的溶出。在5、10、15、30、45和60min时,取各杯中溶液10ml,经0.45μm滤膜过滤。精密量取续滤液适量,加上述介质定量稀释制成0.10mg/ml的溶液,作为供试品溶液;另精密称取塞来昔布对照品适量,用上述介质制成0.10mlg/ml的溶液,作为对照品溶液,照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件和系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,乙腈-0.5%三乙胺磷酸盐缓冲液(0.5%的三乙胺溶液,用磷酸调节pH7.0±0.1)(55:45)作为流动相。检测波长为256nm。
测定法分别取供试品溶液和对照品溶液适量,注入液相色谱仪。按外标法以峰面积计算每粒胶囊的溶出量,绘制溶出曲线。见图2。
本发明的制剂实施例1-5和制剂参考例分别先制得共研磨和共混的塞来昔布组合物,再进一步通过分装制成塞来昔布胶囊剂,从图2可以看出,与未进行共研磨制得的胶囊剂相比,先通过共研磨制得塞来昔布固体组合物再通过分装制成的胶囊剂的溶出效果得到大幅提升。
对本发明的制剂实施例6-10的制剂也进行了上述试验,并与制剂参考例进行了对比,其方法同上,所绘制的溶出曲线见图3所示。
从图2和图3可以看出,与未进行共研磨相比,本发明的制剂实施例1-10的制剂的溶出明显优于制剂参考例。
试验例3、临床试验
1.1一般资料
60例均为某医院收治的类风湿性关节炎患者,所有病例均符合1987年美国风湿病协会(ARA)类风湿关节炎分类诊断标准。所有入选患者均经医生详细询问病史,仔细体格检查,入选标准为:(1)病程在>6个月;(2)3个或3个以上的关节肿胀,肿胀>6周;(3)关节触痛≥6个;(4)晨僵持续时间≥45分钟至少超过6周;(5)红细胞沉降率(ESR)≥28mm/h;(6)C反应蛋白(CRP)≥正常上限的1.5倍;(7)至少2周未服用任何抗类风湿性关节炎药物。排除银屑病性关节炎、红斑狼疮、骨性关节炎、强直性脊柱炎。其中男20例,女40例,年龄38~75岁,平均(52.5±11.2)岁,病程1~12年。X线均提示有胸、腰椎钙化并呈竹节样改变。将该组患者按照治疗方法的不同分为观察组和对照组,每组30例。两组患者在年龄、性别、病程、临床表现、关节压痛、肿胀等方面差异具有统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2治疗方法
(1)对照组口服塞来昔布(商品名:西乐葆,辉瑞制药有限公司,批号:BK081712)治疗,200mg/次,2次/d。(2)观察组口服本发明制剂实施例1制得的塞来昔布胶囊剂治疗,2粒/次,2次/d。两组治疗的同时进行相应的对症治疗,两组均以2周为一个疗程。
1.3评价指标
比较两组患者的临床疗效、关节疼痛指数、肿胀指数、握力、晨僵、血沉的变化及不良反应。其中疗效判定标准:(1)显效,临床症状基本消失,功能改善,血沉比原来下降50%以上或降至正常;(2)有效,临床症状显著改善,关节功能有一定进步,血沉下降;(3)无效,未达到以上标准。
1.4统计学处理
采用SPSS13.0统计学软件,计量资料采用
表示,组间比较采用单样本t检验,计数资料采用x
2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患者临床疗效比较
观察组显效15例,有效11例,总有效率为86.7%,高于对照组的73.3%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2、两组患者疗效比较[n,%]
组别 |
例数 |
显效 |
有效 |
无效 |
总有效率 |
观察组 |
30 |
15 |
11 |
4 |
86.7 |
对照组 |
30 |
13 |
9 |
8 |
73.3 |
注:P<0.05
2.2两组患者临床症状改善比较
观察组的关节疼痛指数、肿胀指数、握力、晨僵和血沉的改善显著优于对照组,差别有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3、两组患者临床症状改善比较
组别 |
例数 |
关节疼痛指数 |
肿胀指数 |
握力(mm Hg/l) |
晨僵(min) |
血沉(mm/h) |
观察组 |
30 |
6.3±1.3 |
4.5±1.7 |
123.6±19.6 |
43.1±19.1 |
26.1±12.3 |
对照组 |
30 |
8.6±1.2* |
6.6±1.6* |
112.6±21.3* |
59.0±18.8* |
32.7±11.7* |
注:与对照组相比,*P<0.05。
2.3两组患者的不良反应比较
观察组治疗期间发生腹痛、腹泻、消化不良、恶心或呕吐的例数为4例,溃疡1例,不良反应的发生率为16.7%,且无中断治疗者。对照组发生腹痛、腹泻、消化不良、恶心或呕吐的例数为5例,溃疡1例,不良反应的发生率为20.0%,且无中断治疗者。观察组的不良反应的发生率显著低于对照组,且严重程度显著轻于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
从上述结果可以看出,应用本发明制剂实施例1制得的塞来昔布胶囊治疗类风湿性关节炎的临床疗效、疼痛指数、肿胀指数、握力、晨僵和血沉的改善明显优于采用市售产品的对照组,与对照组相比,疗效更好。
对本发明其它制剂实施例所制得的塞来昔布制剂也进行了上述试验,其获得的结果相似。