CN1208082C - 云南红药片及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种云南红药片及其制备方法和应用。云南红药片由下述重量份数的原料制成：云南红药210～283，微晶纤维素5～8，蔗糖粉18～30，糊精12～15，硬脂酸镁3，滑石粉3，羧丙基甲基纤维素60%乙醇液适量；其中所述的云南红药原料组成的重量份数为：三七20～30，重楼55～65，紫金龙10～15，大麻药15～20，金铁锁10～15，滑叶跌打20～28，玉葡萄根20～30，制黄草乌35～40，石菖蒲5～10，西南黄苓20～30。云南红药片安全无毒药理作用强，适应症广，可在制备治疗或预防胃、十二指肠溃疡并上消化道出血、功能性子宫出血、镇痛、抗风湿的药中广泛应用。

Description

云南红药片及其制备方法和应用

                       所属技术领域

本发明涉及一种药物组合物，特别是涉及一种以植物中草药为主要原料制成的药物组合物。同时本发明还涉及所述的药物组合物的制备方法及其在制药领域中的用途。

                          背景技术

日常生活中，胃溃疡出血，支气管扩张咯血，功能性子宫出血，月经过多，眼底出血等病症是常见的多发病，严重时危及患者生命。但现有技术中，尚无对这些病症的特效药物，尤其是缺少服用方便，毒副作用小，而治疗效果显著的中药制剂。

云南红药原名云南七龙散，为云南植物药业有限公司生产的中成药，已投放市场，临床用于治胃脘痛(胃、十二指肠溃疡及出血)、软组织损伤、风湿性关节炎等多种病症有显著疗效，该品种已收载于中华人民共和国卫生部药品标准中，并更名为云南红药，剂型为胶囊和散剂。

由于临床患者的多样性，各自有具体情况，现有剂型还不能满足临床用药多样性的需求。就云南红药胶囊而言，第一、胶囊壳中填装的是复方药材细粉，水分及病杂菌不易彻底清除干净，而胶囊本身的防潮、防光和密闭性差，装入胶囊后疏松的药粉易吸潮变质，不利于临床用药安全；第二、尽管胶囊壳是常用药用辅料，但质量优良的胶囊壳依然价格不菲，也增加了患者负担，因此不经济。再者，胶囊剂药粒长，对部分患者而言不便于吞咽。

云南红药散是将多次用量的复方药材细粉装入一个瓶中，每次服用剂量不好掌握，且疏松的药粉易于吸潮变质，易被污染，不利于保证临床用药的安全有效。再者，散剂为药粉直接入口，患者易发生呛嗓等不适。

                           发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种云南红药片。它的组成合理，疗效显著，毒副作用极低，携带和服用方便，以适应不同患者对药物剂型上的多样性要求，满足临床用药。本发明也提供了所述的云南红药片的制备方法。本发明还提供了所述云南红药片在制药中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案予以实现。

除非另有说明，本发明中所采用的百分数均为重量百分数。

云南红药片由云南红药和辅料两部分组成：

1.云南红药原料组成的重量份数为：三七20～30，重楼55～65，紫金龙10～15，大麻药15～20，金铁锁10～15，滑叶跌打20～28，玉葡萄根20～30，制黄草乌35～40，石菖蒲5～10，西南黄苓20～30；

2.云南红药片组成的重量份数为：云南红药210～283，微晶纤维素5～8，蔗糖粉18～30，糊精12～15，硬脂酸镁3，滑石粉3，羧丙基甲基纤维素60％乙醇液适量。

将上述各组份制成本发明药物的方法包括以下顺序的步骤：

1.将所述的中药材分别拣去异物、杂质，用流水快速洗去泥沙，滤干水份，在80℃以下干燥至水分为2％-16％，粉碎，过80-120目筛，备用；

2.按所述云南红药组成的重量份数，称取各中药材粉末并置于混合机中，混合至色泽均匀，过40-120目筛，混合20分钟，得云南红药，备用；

3.按所述的云南红药片组成的重量份数，称取云南红药、微晶纤维素，糊精、蔗糖粉并置于搅拌混合机中混合20-60分钟；

4.于混合均匀的干粉原辅料中，加入用60％的乙醇配成的3％的羟丙基甲基纤维素溶液适量，混合5-30分钟，制成适宜的软材，用摇摆式颗粒机，12目-18目铁筛制粒，得湿颗粒；在40℃-90℃下干燥，得干颗粒；

5.加入所述的硬脂酸镁和滑石粉，用14目-18目铁筛网整粒；

6.压片，得云南红药片，经包装即得成品。

本发明的云南红药片涉及作为制备治疗或预防胃溃疡出血的药中的应用。涉及作为制备治疗或预防支气管扩张咯血的药中的应用。涉及作为制备治疗或预防功能性子宫出血，月经过多的药中的应用。涉及作为制备治疗或预防的眼底出血，眼结膜出血药中的应用。涉及作为制备治疗或预防鼻衄的药中的应用。涉及作为制备治疗或预防痔疮出血的药中的应用。涉及作为制备治疗或预防软组织挫伤、风湿性关节炎或腰腿痛的药中的应用。

本发明医疗效果的试验情况详述如下。

1.小白鼠急性毒性试验

试验目的：观察云南红药片一次性灌胃后小鼠所产生急性毒性反应和死亡情况。

试验动物：ICR小鼠，雌雄各半，由云南省天然药物药理重点实验室提供(合格证号：滇实动证字9806号)

药物的配制：取云南红药片粉末23g，加蒸馏水至100毫升

灌胃给药的急性毒性试验：选择体重为18-22g的健康ICR小鼠20只，雌雄各半，用配制成的药液按最大体积0.4mL/10g即为9.2g/kg(相当于生药量9.2g/kg，于上午9时一次性灌胃，给药后连续观察7天，记录动物：中毒和死亡情况。

试验结果：见下表1，表2。

          表1.本发明药物灌胃小鼠MTD的测定

剂量(g/kg)	性  别	动物数	死亡动物数
				20	雄	10	0
20	雌	10	0

          表2.本发明药物灌胃对小鼠体重(g)的影响

剂量(g/kg)	性  别	给药前	给药一周
				20	雄	20.6±1.1	25.3±1.3
20	雌	19.0±1.1	23.1±2.0

X±s，n＝10

表1，表2显示，20只小鼠灌胃给药后，7天连续观察，未见动物出现任何中毒反应，全部动物存活，活动自如，进食饮水和大小便均正常，体重正常增长，一般情况良好。

试验结果表明，云南红药片毒性很低，测不出LD₅₀，故进行一次性灌胃的最大耐受量(MTD)测定，其MTD＞9.2g/kg(相当于生药量9.2g/kg)，已达到临床推荐量37.5mg/kg(生药量37.5mg/kg)的24 5倍以上。

2.大白鼠长期毒性试验

SD大鼠80只，体重100-110g，雌雄各半，由云南省天然药物药理重点实验室提供(合格证号：滇实动证字9804号)。

将动物随机分成4组，每组20只，雌雄各半，分笼饲养。给药前观察一周，待各组动物活动、进食、粪便等情况均无异常后，开始给予云南红药片药液。①大剂量组：按2.25g/kg/day(相当于生药量2.25g/kg/day)；②中剂量组：按1.13g/kg/day(相当于生药量1.13g/kg/day)；③小剂量组：按0.56g/kg/day(相当于生药量0.56g/kg/day)；④生理盐水对照组：按相同容量给予NS。上述四组均按2ml/100g，每天上午灌胃一次，共12周。

每周称一次体重，并根据体重调整给药剂量；定时称取饲料并计算各组动物的饲料消耗量(g/kg/day)；笼旁观察动物皮毛、眼、鼻、粘膜、呼吸、行为、活动、进食、饮水和大、小便性状等。用药结束后，采血检查五项血液学指标：红细胞(RBC)，血小板(PLT)，血色素(Hb)，白细胞(WBC)及分类。十三项血液生化指标：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，A/A，碱性磷酸酶(ALP)，血清总蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，球蛋白(GP)，A/G，血清尿素氨(BUN)，肌酐(CRE)，总胆固醇(T-CHO)，总胆红素(T-BIL)，血糖(GLU)。

处死1/2的动物进行：系统尸检；心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、卵巢、睾丸、子宫脏器系数；心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胃、胸腺、卵巢、睾丸、子宫组织学光镜检查和另1/2的动物留存观察2周。

云南红药片给予大鼠灌胃12周长期毒性试验结果显示：大、中、小各个剂量组动物均未发现中毒表现，生长发育正常。血液学、生化检查、脏器系数、体重增长和动物进食量均属正常范围；各组与NS对照组比较，除血液生化指标中高剂量组肌酐(CRE)和总胆红素(T-BIL)、中剂量组丙氨酸氨基转移酶(ALT)，血清尿素氮(BUN)和总胆固醇(T-CHO)、低剂量组血糖(GLU)与NS对照组比较有统计学差异(P＜0.05)外(但上述各指标其值均属正常，无毒理学实际意义)，无显著性差异。

云南红药片成人用量37.5mg/kg/day(相当于生药量37.5mg/kg/day)，在可能的配制浓度和给药体积条件下安排大鼠长期毒性试验，大、中、小剂量分别相当于成人用量的60、30及15倍。据此采用本品大剂量(2.25g/kg/day)的1/60作为临床用药的上限，即37.5mg/kg/day是安全的。

鉴于本品毒性很低，求不出LD₅₀，小鼠MTD＞9.2g/kg，为临床推荐用量37.5mg/kg的245倍，12周长期毒性试验各项指标正常。故留存动物免做病理学检查且可免作犬的长期毒性试验。

上述试验结果显示云南红药片口服毒理学试验无明显毒性反应，未见脏器功能和组织学异常改变。

3.临床观察

A.本发明经昆明医学院附属医院、第二附属医院和云南省中医中药研究所附属医院的作临床观察。

病人来源：以医院门诊患者和住院患者。

服用方法：2-3片/次，日服3次，饭后开水冲服。

疗效评定：显效——主要症状和阳性体征基本消失。好转——主要症状基本消失，阳性体征无改善。无效——主要症状和阳性体征无改善。

B.治疗结果

①治疗各种出血794例，其中胃溃疡、十二指肠溃疡245例，总有效率94.5％，胃溃疡并上消化道出血196例，总有效率92.8％，功能性子宫出血291例，总有效率90.7％，咯血14例，总有效率92.3％，鼻衄15例，总有效率100％，便血20例，总有效率85％，视网膜静脉周围炎13例，总有效率76.8％，见表3。

                    表3.本发明药物止血作用观察

病  种	例数	显效	有效	无效	总有效率(％)
						胃、十二指肠溃疡	245	201	31	13	94.69
胃、十二指肠溃疡并上消化道出血	196	91	91	14	92.86
						功能性子宫出血	291	201	63	27	90.72
咯血	14	0	13	1	92.30
						鼻衄	15	0	15	0	100.00
便血	20	0	17	3	85.00
						视网膜静脉周围炎	13	4	6	3	76.80

②治疗风湿、疼痛疾病599例，其中急慢性腰痛88例，总有效率89.8％风湿性关节炎410例，总有效率95.4％，类风湿性关节炎22例，总有效率95.4％，组织挫伤53例，总有效率92.5％，见表4。

               表4.本发明药物镇痛、抗风湿疗效观察

病  种	例数	显效	有效	无效	总有效率
						急慢性腰腿痛	88	48	31	9	89.8
风湿性关节炎	410	174	217	19	95.4
						类风湿性关节炎	22	13	8	1	95.4
软组织挫伤	53	24	25	4	92.5

③治疗慢性胃炎、慢性结肠炎等93例，总有效率95.5％，见表5。

            表5.本发明药物健胃、解痉及其它疗效观察

病  种	例数	显效	有效	无效	总有效率(％)
						溃疡病慢性胃炎	89	0	85	4	95.5
慢性结肠炎	16	10	6	0	100.00
						痛经	6	3	3	0	100.00

从以上结果，可以得出本发明的优点在于：

1.本发明的药物安全无毒，疗效显著，药理作用强，适应症广，预示着很好的药用前景。原料来源丰富、价廉，制备工艺简单。本发明还为云南特有的植物资源开拓了新的应用领域。

2.本发明的片剂可尽量减少药物与空气的接触表面，片剂有一定的硬度，可减少空气、水分的渗透，增加药物稳定性，保证临床用药质量。同时，由于片剂无菱角、扁平易于服用，满足临床用药多样性的需求。

3.降低成本，便于运输，提高药物生产的社会效益和经济效益。改成片剂后每板PVC硬片可以多装4-6片药，便于运输，也节约了成本，提高了药物生产的社会效益和经济效益。

                     具体实施方式

通过下面给出的具体实施例，可以进一步清楚地了解本发明。但它们不是对本发明的限定。

实施例1

云南红药原料组成的重量份数为：三七20，重楼55，紫金龙10，大麻药15，金铁锁10，滑叶跌打20，玉葡萄根20，制黄草乌35，石菖蒲5，西南黄苓20。云南红药片组成的重量份数为：云南红药216，微晶纤维素5，蔗糖粉18，糊精12，硬脂酸镁3，滑石粉3，羧丙基甲基纤维素60％乙醇液适量。

将所述的中药材分别拣去异物、杂质，用流水快速洗去泥沙，滤干水份，在80℃以下干燥至水分为2％，粉碎，过80目筛，备用；按所述云南红药组成的重量份数，称取各中药材粉末并置于混合机中，混合至色泽均匀，过40目筛，混合20分钟，得云南红药，备用；按所述的云南红药片组成的重量份数，称取云南红药、微晶纤维素，糊精、蔗糖粉并置于搅拌混合机中混合30分钟；于混合均匀的干粉原辅料中，加入用60％的乙醇配成的3％的羟丙基甲基纤维素溶液适量，混合30分钟，制成适宜的软材，用摇摆式颗粒机，18目铁筛制粒，得湿颗粒；在70℃下干燥，得干颗粒；加入所述的硬脂酸镁和滑石粉，用14目铁筛网整粒；压片，得云南红药片，经包装即得成品。

实施例2

云南红药原料组成的重量份数为：三七30，重楼65，紫金龙15，大麻药20，金铁锁15，滑叶跌打28，玉葡萄根30，制黄草乌40，石菖蒲10，西南黄苓30；云南红药片组成的重量份数为：云南红药283，微晶纤维素8，蔗糖粉30，糊精15，硬脂酸镁3，滑石粉3，羧丙基甲基纤维素60％乙醇液适量。

生产过程与实施例1相同。

实施例3

云南红药原料组成的重量份数为：三七25，重楼62.5，紫金龙12.5，大麻药18.75，金铁锁12.5，滑叶跌打23.75，玉葡萄根25，制黄草乌37.5，石菖蒲7.5，西南黄苓25。

云南红药片组成的重量份数为：云南红药270，微晶纤维素6.5，蔗糖粉24，糊精13.5，硬脂酸镁3，滑石粉3，羧丙基甲基纤维素60％乙醇液适量。

生产过程与实施例1相同。

Claims (2)

1.云南红药片在制备治疗或预防溃疡性慢性胃炎的药中的应用。

2.云南红药片在制备治疗或预防慢性结肠炎的药中的应用。