CN102920676B - 一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法，该塞来昔布咀嚼片由以下重量百分配比的原料组成：塞来昔布5~30%，崩解剂5~20%，填充剂20~80%，粘合剂5~30%，助流剂0.5~5%，表面活性剂0.5~3%。本发明塞来昔布咀嚼片，兼有片剂和流体制剂的优点，分散均匀，崩解时限极短，药物溶出快、生物利用度高、服用更加方便等特点，尤其适合老年人、吞咽困难的患者；本发明塞来昔布咀嚼片，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度等质量指标符合《中国药典2010年版》及有关规定；本发明塞来昔布咀嚼片的生物利用度高于现有上市片剂。

Description

一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制药技术领域，具体涉及一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法。

背景技术

塞来昔布是辉瑞公司开发销售的一个重磅炸弹药物，主要用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎，也用于治疗急性疼痛、痛经、结肠直肠息肉和手术后镇痛等，是当前国际上最畅销的治疗关节炎的药物之一，年销售额超过25亿美元。2007年塞来昔布又被批准用于下背疼痛、肩周炎和腱鞘炎。将塞来昔布用于外伤性疼痛、拨牙后疼痛正在III期临床，用于治疗各种肿瘤包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等也在研究之中。这些适应症的扩大，将为塞来昔布带来更大的市场，产生更大的需求。

塞来昔布作用机理为选择性作用于环氧合酶-2（COX-2），属选择性COX-2抑制剂。一般认为选择性环氧合酶-2抑制剂，由于不作用于环氧合酶-1（COX-1），不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的前列环素（PGI2）的合成，胃肠道副作用及肾毒性均比一般非甾体抗炎药小。但是由于同类产品罗非昔布的撤回，又认为其心血管副作用较大。不过，塞来昔布是较特别的一个。涉及8059名患者的长期的安全性研究中，并没有发现塞来昔布比其他非选择性非甾体类抗炎药（NSAIDs）有更高的心血管疾病发生率。在另一项更大规模样本的研究中表明服用塞来昔布组充血性心力衰竭和高血压发病率，也不比服用非选择性NSAIDs高。不过确实发现服用罗非昔布组充血性心力衰竭和高血压发病率比服用非选择性NSAIDs和塞来昔布组高。食品和药物管理局（FDA）专家和官员经过仔细评价塞来昔布的临床试验资料后，决定在塞来昔布的使用说明书上加注黑框警示“有心血管不良反应”后，允许其继续留在市场。塞来昔布与罗非昔布心血管副作用不同的原因为：1、塞来昔布是磺胺类药物，罗非昔布是砜类化合物。研究证实，低密度脂蛋白的氧化修饰与细胞的形成、内皮损伤、以及血栓的形成有关，砜类选择性COX-2抑制剂如罗非昔布，对血浆低密度脂蛋白有促氧化作用，而磺胺类药物塞来昔布和其他非选择性NSAIDs则没有此作用；2、在动物和人体临床实验中，塞来昔布可以显著改善内皮依赖性血管舒张，而罗非昔布则没有这方面的作用，在VIGOR实验中，罗非昔布引起心脏收缩压平均增长4.6mmHg，舒张压平均增长1.7mmHg，而萘普生组收缩压增长平均仅为1mmHg，舒张压增长平均仅为0.1mmHg，没有观察到塞来昔布会引起患者血压变化；3、塞来昔布能改善肾小球、肾间质和肾血管的高血压病理性改变（肾小球硬化和肾系膜硬化），防止巨噬细胞和淋巴细胞在肾血管聚集，降低肾脏CRP的水平，从而预防蛋白尿出现，但罗非昔布则不能；4、血管平滑肌细胞的增殖是动脉粥样硬化发生的标志，研究发现塞来昔布可以抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，在高浓度时，甚至可以引起细胞的调亡，而罗非昔布即使在高浓度下也不会抑制人脐静脉内皮细胞的增殖，更不会引起细胞的调亡。有了这些研究结果，明白了塞来昔布与其它选择性COX-2抑制剂不同后，塞来昔布的销售额从2005年开始又大幅反弹。塞来昔布2005、2006、2007和2008年销售额分别为17.3、20.9、22.9和25亿美元。随着其适应症的进一步扩大，对塞来昔布的需求量不断扩大。

据资料报道，我国关节炎患者超过1亿，以10%的患者服用塞来昔布，每人每年服用20克计算，我国仅关节炎患者塞来昔布需求量就在200吨以上。加上其它镇痛用药，预计我国塞来昔布年需求量在500吨以上。塞来昔布国内只有进口产品，商品名：西乐葆，没有国产产品。西乐葆每片（200mg）9元多，价格昂贵。且由于塞来昔布为难溶化合物，质量轻，易粘结，一般工艺和剂型，用D90大于200μm的塞来昔布原料药制备固体制剂，生物利用度很差。为进一步提高塞来昔布的吸收，对塞来昔布进行了很多研究，授权公告号为CN1154490C的中国专利公开了一种药物组合物，包括一个或多个分离的固体形式的可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含10mg到1000mg塞来昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且塞来昔布的粒度分布使得所述颗粒最大范围的D90小于200μm；公开号为CN102000018A的中国专利公开了一种含塞来昔布和固体聚乙二醇的固体分散物，固体分散物中塞来昔布和固体聚乙二醇的重量比为1:0.5~10，但上述的塞来昔布原料药多被制成硬胶囊、包衣片等，胶囊剂、包衣片对吞服不便的病人如儿童及老年人来说普遍存在惧怕感，服用不方便，且崩解程度小，起效慢。

发明内容

本发明的目的在于提供一种服用更方便，崩解快、药物溶出迅速，吸收快、生物利用度高且成本低的塞来昔布咀嚼片。

一种塞来昔布咀嚼片，由以下重量百分配比的原料组成：

所述的崩解剂为交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选为交联聚乙烯吡咯烷酮或交联羧甲基纤维素钠。

所述的填充剂为糊精、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、预胶化淀粉、碳酸氢钙、淀粉中的一种或几种。

所述的粘合剂为乙醇，所述的乙醇的体积浓度为20~70%，优选为30%。

所述的助流剂为硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、二氧化硅、微粉硅胶、滑石粉、硬石蜡中的一种或几种，优选为硬脂酸镁或微粉硅胶。

所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠或吐温-80（聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯）。

本发明还提供了上述塞来昔布咀嚼片的制备方法，包括：

（1）将塞来昔布过100目筛，崩解剂、填充剂过80目筛，备用；

（2）按上述重量配比准确称取各原料，将塞来昔布、崩解剂、填充剂与表面活性剂混合均匀，加入粘合剂制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在50～70℃烘箱中干燥；

（3）将干燥后得到的颗粒过20目筛整粒，加入助流剂混匀，压片，包装即得塞来昔布咀嚼片。

本发明中所采用的微粉硅胶为轻质的白色粉末，无臭、无味，不溶于水和酸，溶于氢氟酸及热碱溶液，化学性质稳定，有良好的流动性，对药物有较大的吸附力，亲水性强，常用作片剂助流剂，以促进物料的流动性，用量1.0％以上可加速片剂崩解；硬脂酸镁为白色粉末，有良好的附着性，与颗粒混合后分布均匀而不易分离，仅用少量即能显示出良好的润滑性能，且片剂表面光滑美观，为广泛应用的润滑剂。

本发明是在充分考虑了吞服不便的病人如老年人与儿童对用药普遍存在惧怕感，因此将其制成咀嚼片；本发明塞来昔布咀嚼片，兼有片剂和流体制剂的优点，分散均匀，崩解时限极短，药物溶出快、生物利用度高、服用更加方便等特点，尤其适合老年人、吞咽困难的患者；本发明塞来昔布咀嚼片，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度等质量指标符合《中国药典2010年版》及有关规定；本发明塞来昔布咀嚼片的生物利用度高于现有上市片剂。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

将塞来昔布过100目筛，淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，备用；准确称取塞来昔布20g、淀粉50g、乳糖40g、交联聚乙烯吡咯烷酮25g、十二烷基硫酸钠3.5g混合均匀；再加入体积浓度为30%的乙醇35g制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在55℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁3.5g混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。

本实施例制备得到的塞来昔布咀嚼片经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标均符合《中国药典2010年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于80％，超过上市药物（辉瑞的进口药“西乐葆”）。

实施例2

制备方法：

将塞来昔布过100目筛，淀粉、纤维素粉、羧甲基纤维素钠过80目筛，备用；准确称取塞来昔布20g、微晶纤维素50g、交联羧甲基纤维素钠40g混合均匀；再加入体积浓度为30%的乙醇50g制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在65℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.0g混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。

本实施例制备得到的塞来昔布咀嚼片，经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2010年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于80％，超过上市药物（辉瑞的进口药“西乐葆”）。

实施例3

制备方法：

将塞来昔布过100目筛，淀粉、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，备用；准确称取塞来昔布20g、微晶纤维素30g、交联羧甲基纤维素钠40g、低取代羟丙基纤维素25.0g，混合均匀；再加入体积浓度为30%的乙醇44g制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在70℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁2.0g混匀。半成品检验后，压片。成品检验后，包装，即得。

本实施例制备得到的塞来昔布咀嚼片经检验，其含量、性状、鉴别、崩解时限、溶出度、分散均匀性等质量指标不仅符合《中国药典2010年版》及有关规定，而且崩解时间低于1分钟，溶出度高于80％，超过上市药物（辉瑞的进口药“西乐葆”）。

实验例4生物利用度的比较试验

对4只比格犬（均为雄性）进行口服给药，对它们分别喂以西乐葆片剂（现有市售产品）以及本发明实施例1、实施例2、实施例3制得的塞来昔布咀嚼片，剂量均为200mg/只，每次给药的间隔时间为7天。

每次给予药物后，在不同时间下采集血样，并进行塞来昔布最大血液浓度（C_max）与生物利用度（AUC）的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。

下表提供了对4只比格犬给予西乐葆片剂、本发明的实施例1、实施例2、实施例3制得的片剂所得的平均结果。由表可知，本发明塞来昔布咀嚼片（实施例1、实施例2、实施例3），塞来昔布最大血液浓度和生物利用度明显高于市售产品西乐葆片剂。

表1生物利用度的比较

样品	Cmax(μg/ml)	AUC((μg.h/ml)
			西乐葆片剂	0.77±0.26	3.89±2.02
本发明实施例1制得的片剂	1.05±0.31	5.14±2.78
			本发明实施例2制得的片剂	1.11±0.41	5.66±2.46
本发明实施例3制得的片剂	1.16±0.26	5.74±2.03

Claims (1)

1.一种塞来昔布咀嚼片，其特征在于，由以下重量的原料制成：

    塞来昔布             20 g

    淀粉                 50 g

    乳糖                 40 g

    交联聚乙烯吡咯烷酮   25 g

    30%乙醇             35 g

    十二烷基硫酸钠       3.5 g

硬脂酸镁             3.5g

制成                 1000片

    所述塞来昔布咀嚼片的制备方法为：

将塞来昔布过100目筛，淀粉、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮过80目筛，备用；准确称取塞来昔布20 g、淀粉50 g、乳糖40 g、交联聚乙烯吡咯烷酮25 g、十二烷基硫酸钠3.5 g混合均匀；再加入体积浓度为30%的乙醇35g制成软材，过18～20目筛制颗粒，颗粒在55℃烘箱中干燥；干颗粒过20目筛整粒，加入硬脂酸镁3.5 g混匀，半成品检验后，压片，成品检验后，包装，即得。