CN1537531A - 塞内昔布组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种药物组合物，它含有一种或多种可口服释放的剂量单位，每个剂量单位含有约10mg－1000mg的celecoxib颗粒和一种或多种可药用赋形剂的致密混合物。所述组合物可用于治疗或预防环加氧酶－2介导的疾病。

Description

塞内昔布组合物

                        发明领域

本发明涉及含活性组分Celecoxib的可口服释放的药物组合物，制备所述组合物的方法，治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法，所述方法包括口服给予患者所述组合物，和所述组合物在药物生产中的应用。

                        发明背景

先前，Talley等人在美国专利5,466,823中曾经报道过化合物4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(本文也称作Celecoxib)，该专利描述并要求保护了一类1，5-二芳基吡唑及其盐和制备所述化合物的方法。塞内昔布(Celecoxib)具有下列结构：

在美国专利5,466,823中报道了1，5-二芳基吡唑化合物可用于治疗炎症和与炎症有关的疾病。美国专利5,466,823中包含一般的适用于给予这些1，5-二芳基吡唑的制剂，包括口服剂量形式如片剂和胶囊剂。Talley等人在美国专利5,760,068中报道了包括Celecoxib的一类1，5-二芳基吡唑化合物，它们可用作选择性环加氧酶-2抑制剂并且除了其它疾病之外，它们可用于治疗与类风湿性关节炎和骨关节炎有关的病理性疾病。

Penning等人在“1，5-二芳基吡唑类环加氧酶-2抑制剂的合成和生物学评估：4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(SC-58635，Celecoxib)的鉴定”，J.Med.Chem.40(1997)：1347-1365中公开了一系列含磺酰胺的1，5-二芳基吡唑衍生物包括Celecoxib的制备和那些衍生物用作环加氧酶-2抑制剂的评估。

Simon等人在“SC-58635，一种新的环加氧酶-2抑制剂的安全性和有效性的初步研究”， 关节炎和风湿病，第41卷，编号9，1998年9月，第1591-1602页中描述了Celecoxib在治疗骨关节炎和风湿性关节炎中有效性和安全性的研究。

Lipsky等人在“特效COX-2抑制剂在风湿性关节炎研究中的成果”《风湿病学杂志》，第24卷，增刊49，第9-14页(1997)中公开了，在类风湿性关节炎病人中，由Celecoxib产生的对环加氧酶-2的特定抑制作用足以抑制炎性疾病活动的迹象和症状。

1998年9月9日公开的欧洲专利申请0863 134 A1中公开了包含环加氧酶-2抑制剂，特别是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-甲基-磺酰基)苯基)-2-环戊烯基-1-酮和包括微晶纤维素、乳糖一水合物、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁的赋形剂组分的组合物。

迄今为止，Celecoxib有效的口服给药制剂因所述化合物独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度和与其结晶结构有关的因素包括粘结性、低堆密度和低压缩性而变得复杂化。Celecoxib异乎寻常地不溶于含水介质中。例如，当以胶囊剂形式口服给药时，未配制的Celecoxib是不容易溶解和分散的，因而不能在胃肠道中迅速吸收。另外，当在压片机冲膜上压片时，具有易形成粘性长针状结晶晶态的未配制Celecoxib容易熔化成整块。甚至当与其它物质混合时，Celecoxib结晶还是容易与其它物质分离并且在所述组合物混合过程中聚结成块，产生不均匀混合的包含不需要的Celecoxib大聚合体的组合物。因此，制备具有所需要混合均一性、包含Celecoxib的药物组合物是困难的。而且，在制备包含Celecoxib的药物组合物中，还会遇到处理问题。例如，Celecoxib的低堆密度使得在配制药物组合物过程中所要求的小量物质的处理困难。因此，需要解决与制备包含Celecoxib的适宜的药物组合物和剂量形式特别是口服剂量单位有关的大量问题。

尤其，与未配制的Celecoxib或其它Celecoxib组合物相比，口服的Celecoxib制剂需要具有一种或多种下列特性：

(1)、溶解度改善；

(2)、崩解时间缩短；

(3)、溶解时间缩短；

(4)、片剂的易碎性降低；

(5)、片剂的硬度增加；

(6)、可湿性改善；

(7)、可压缩性改善；

(8)、液体和颗粒固体组合物的流动性改善；

(9)、成品组合物的物理稳定性改善；

(10)、片剂或胶囊剂的大小降低；

(11)、混合均匀度改善；

(12)、剂量均匀度改善；

(13)、在装胶囊或压片过程中，重量差异的控制改善；

(14)、湿法制粒的颗粒密度增加；

(15)、湿法制粒所需要的水减少；

(16)、湿法制粒的时间减少；和

(17)、湿法制粒混合物的干燥时间减少。

如下所述，Celecoxib治疗适用于或可能适用于各种环加氧酶-2介导的疾病。因此提供具有适用于不同适应症生物利用度特性的制剂是非常有益的。提供显示具有比未配制Celecoxib更快起始作用药动学的制剂是特别有效的。

所述制剂在环加氧酶-2介导的疾病的治疗中表现了一重要的进展。

                        发明概述

本发明现提供一种药物组合物，该组合物包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约10mg到1000mg的与一种或多种可药用赋形剂紧密混合的celecoxib颗粒。

在一个实施方案中，单一的剂量单位口服给予禁食患者时产生具有至少下列一个特征的celecoxib血清浓度和时间的关系：

(a)给药后达到100ng/ml浓度的时间不超过约0.5小时；

(b)给药后达到最大浓度(T_max)的时间不超过约3小时；

(c)保持浓度在100ng/ml以上的时间不少于约12小时；

(d)半衰期(T_1/2)结束的时间不少于约10小时；和

(e)最大浓度(C_max)不低于约200ng/ml。

在另一实施方案中，与含有等量celecoxib的口服释放溶液相比，组合物具有不低于约50％的相对生物利用度。

再一实施方案中，组合物具有颗粒最大范围D₉₀低于约200μm(90％样品颗粒小于D₉₀值)的celecoxib主要颗粒大小分布。

含有该组合物的剂量单位可以是分离的固体形式如片剂、丸剂、硬或软明胶胶囊、锭剂、香囊或香锭；另外，组合物可以是基本均匀的可流动物质的形式，如颗粒或颗粒化的固体或液体悬浮体，其中单剂量单位是以可以测定的程度从中移出。

也提供一种在需要用环加氧酶-2-抑制剂治疗的患者中医疗疾病或病症的方法，包括每天一次或两次口服给予本发明的组合物。

本发明的其它特征会逐渐清楚并且在下文中指出。

                        附图简述

图1是说明制备胶囊形式的本发明药物组合物的有代表性的方法的流程图。

图2是说明制备胶囊形式的本发明药物组合物的另一的方法的流程图。

                        本发明详细描述

本发明的新的药物组合物含有一个或多个可口服释放的剂量单位，其中每个剂量单位含有大约10mg到1000mg的celecoxib颗粒，并且是好的立即释放组合物，在口服给予患有环加氧酶-2介导的疾病的患者时能够立即使所述疾病缓解。

虽不与理论结合，但相信这些组合物所产生的优良的临床优势是因celecoxib生物利用度的改善而产生的，特别是由celecoxib在胃肠道中意想不到的有效的吸收性导致的。本领域技术人员通过在给药后的一段时间内检测被治疗患者的celecoxib的血清浓度可证实这种有效的吸收性。需要在尽可能短的时间内使celecoxib在血清中的浓度达到有效环加氧酶-2抑制作用的阈值，没有浓度随后太快的衰减以便使celecoxib的有利作用可维持尽可能长的时间。

所以，在本发明的一个实施方案中，各个可口服释放的剂量单位在口服时产生具有至少下列一个特征的celecoxib血清浓度和时间的关系：

(a)给药后达到约100ng/ml血清浓度的时间不超过约0.5小时；

(b)给药后达到最大血清浓度(T_max)的时间不超过约3小时，优选给药后不超过约2小时；

(c)保持血清浓度在100ng/ml以上的时间不少于约12小时；

(d)半衰期(T_1/2)结束的时间不少于约10小时；和

(e)最大血清浓度(C_max)不低于约200ng/ml，优选不低于约300ng/ml，并且更优选不低于约400ng/ml。

可以理解有效提供符合上文刚刚描述的(a)-(e)任何条件的血清浓度的剂量单位中的celecoxib量取决于被治疗患者的体重。例如患者是儿童或小动物(如，狗)时，在所述约10mg到1000mg范围中较低量的celecoxib可以产生符合至少一个(a)-(e)条件的血清浓度。患者是成年人或大动物(如，马)时，所述celecoxib的血清浓度似乎需要含有较高量celecoxib的剂量单位。对于成年人来说，提供所述血清浓度的本发明组合物中每个剂量单位中celecoxib的合适量通常约为75mg到400mg。

从绝对意义上来说，口服释放celecoxib的生物利用度难以测量，因为用水溶性非常低的药物静脉释放(通常为测定此生物利用度的相对标准)非常成问题，celecoxib就是这种情况。然而，可通过与口服给予溶解在合适溶剂中的celecoxib溶液比较来测定相对生物利用度。已经发现本发明口服释放组合物可获得意想不到的较高的生物利用度。因此，在本发明的一个实施方案中，与含有等量celecoxib的口服释放celecoxib溶液相比，口服给药时每个口服释放剂量单位的相对生物利用度不低于约50％，优选不低于约70％。如下文所示，通过积分测量口服给药后一段时间内celecoxib的血清浓度获得生物利用度。

本发明的组合物含有颗粒形式的celecoxib。如通过研磨或磨碎或通过从溶液中沉淀析出的原始颗粒可聚结成二级凝聚颗粒，除非文中另有说明，本文所使用的术语“颗粒径”指原始颗粒大小的最大范围。相信颗粒大小是影响celecoxib临床效果的重要参数。因此，在另一实施方案中，本发明组合物的celecoxib颗粒大小分布是其最大范围颗粒的D90小于约200μm，优选小于约100μm，更优选小于约75μm，甚至更优选小于约40μm，并且最优选小于约25μm。按照本发明的实施方案，celecoxib颗粒径的减少通常改善celecoxib的生物利用度。

另外，本发明组合物的celecoxib颗粒的平均颗粒径优选约为1μm到10μm，最优选约为5μm到7μm。

已经发现在与赋形剂混合形成本发明的组合物之前于冲击研磨机如栓式研磨机(pin mill)中研磨celecoxib不仅对于改善生物利用度是有效的而且对于克服在混合或掺合期间与celecoxib晶体粘合特性相关的问题也是有利的。不研磨的celecoxib或者用其它类型的研磨机如液能研磨机研磨的celecoxib比使用栓式研磨机研磨的celecoxib更易于粘合，并且后者在混合期间不易于凝聚形成celecoxib颗粒的二级凝聚物。减小凝聚能够提高混合的均匀度，这对于配制单位剂量形式如胶囊和片剂是特别重要的。该结果与在制备其它药物化合物的制剂中所示的液能研磨机如空气喷射研磨机的实用性相比是非常意外的。不受特定理论的束缚，假设冲击研磨将长针状的celecoxib晶型变为更适于混合目的的更均匀的结晶形状的话，而在空气喷射研磨过程中长针状晶体却更易于保留。

也已经发现通过将celecoxib与载体材料一起湿法制粒来制备药物组合物可进一步改善混合的均匀度。特别是所使用的celecoxib起始材料已经通过冲击研磨时更是如此。冲击研磨celecoxib起始材料使得颗粒大小达到上文所述要求，然后湿法制粒是特别理想的。

在另一实施方案中，本发明新的药物组合物含有celecoxib和一种或多种选自稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂和润滑剂的载体材料或赋形剂。优选地，至少一种载体材料是水溶性的稀释剂或湿润剂。这种水溶性稀释剂或湿润剂在药物组合物摄入时有助于celecoxib的分散和溶出。优选地，水溶性稀释剂和湿润剂同时存在。本发明组合物可以是基本上可均匀流动的物质如颗粒或粒状固体或液体，或者可以是分散的形式，如均含有单一剂量单位的胶囊或片剂。

在基本上可均匀流动的组合物中，单一剂量单位可使用合适的体积测量装置如匙或杯子来可测量地取出。合适的可流动物质包括但不限于粉末和颗粒。另外，可流动物质是固体颗粒相形式的celecoxib分散在液相优选为水相中的悬浮液。在制备此悬浮液时，使用湿润剂如聚山梨醇酯80似乎是有利的。悬浮液可通过将研磨的celecoxib分散在液相来制备；另外，celecoxib可从在溶剂如醇，优选乙醇中的溶液中沉淀出来。水相优选含有适口的载体如水、糖浆或果汁，例如苹果汁。

本发明组合物的实用性

本发明组合物可用于治疗和预防各种各样的由环加氧酶-2介导的疾病。所述的组合物可用于但不限于治疗患者的炎症，作为镇痛剂例如治疗疼痛和头痛和作为解热剂治疗发烧。例如，该组合物可用于治疗关节炎疾病包括但不限于类风湿性关节炎、椎关节病、痛风关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎。该组合物也可用于治疗哮喘、支气管炎、痛经、早产(preterm labor)、腱炎、滑囊炎、过敏性神经炎、巨细胞病毒感染、凋亡(apoptosis)包括HIV-诱导的凋亡、腰痛、肝疾病包括肝炎、与皮肤相关的疾病如牛皮癣、湿疹、痤疮、紫外线损伤、烧伤和皮炎和术后炎症包括眼科手术如白内障手术或屈光手术后炎症。本发明组合物可用于治疗胃肠疾病如肠炎疾病、节段性回肠炎、胃炎、刺激性肠综合症和溃疡性结肠炎。所述的组合物可用于治疗炎症，这些疾病如偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍贫血、恶性淋巴肉芽肿病、硬皮病、风湿性发烧、I型糖尿病、神经肌肉接合处疾病包括重症肌无力、白质疾病包括多发性硬化症、肉状瘤病、肾病综合症、贝切特氏病、多肌炎、齿龈炎、肾炎、过敏、损伤后发生的肿胀包括脑水肿、心肌局部缺血等。所述组合物可用于治疗眼科疾病，如视网膜炎、结膜炎、视网膜病、眼色素层炎、眼恐光症和眼组织急性损伤。所述组合物可用于治疗肺炎，如与病毒感染相关的肺炎和膀胱纤维病变，并且可用于治疗骨吸收疾病如与骨质疏松相关的骨吸收。所述组合物可用于治疗某些中枢神经系统疾病如皮层痴呆包括早老性痴呆、神经退化性疾病和因中风、局部缺血和外伤导致的中枢神经系统损伤。本文中的术语“治疗”包括痴呆的部分或全部抑制，痴呆包括阿耳茨海默氏病、血管性痴呆、多-梗塞痴呆、早老性痴呆、酒精性痴呆和老年痴呆。

本发明组合物特别是可用作抗炎剂，如治疗关节炎，并有另外的优点，就是比常规的非甾体抗炎药(NSAID)组合物具有明显低的有害的副作用。

所述的组合物可用于治疗过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合症、内毒素休克综合症和肝疾病。所述组合物可用于治疗疼痛，包括但不限于术后疼痛、牙痛、肌肉疼痛和由癌症引起的疼痛。

所述组合物可用于但不限于治疗和预防与炎症有关的心肌疾病的患者。所述组合物可用于治疗和预防血管疾病、冠状动脉疾病、动脉瘤、血管排斥、动脉硬化、动脉粥样硬化包括心脏移植动脉粥样硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成包括静脉血栓形成、绞痛包括不稳定的绞痛、冠状血小板发炎、细菌诱导的炎症包括衣菌诱导的炎症、病毒诱导的炎症和与手术过程相关的炎症如血管嫁接包括冠状动脉搭桥手术、血管再造(revascularization)过程包括血管成形术、移植片固定模放置、动脉内膜切除术和其它涉及动脉、静脉和毛细血管的侵入过程。该组合物可用于但不限于治疗与血管生成有关疾病的患者。本发明的组合物可给予需要抑制血管生成的患者。该组合物可用于治疗肿瘤形成，包括肿瘤转移；眼科疾病如角膜移植排斥、眼新血管形成(neovascularization)、视网膜新血管形成包括损伤或感染后新血管形成、糖尿病性视网膜疾病、黄斑变化、晶状体后纤维组织形成和新血管青光眼；溃疡性疾病如胃溃疡；病态的但非恶性的疾病如血管瘤包括婴儿的血管瘤、鼻咽血管纤维瘤和骨无血管的坏死；以及女性生殖系统疾病如子宫内膜异位。

所述组合物可用于预防或治疗良性和恶性肿瘤形成包括癌症，如结肠癌、脑癌、骨癌、上皮细胞衍生的肿瘤(上皮癌)如基底细胞癌、腺癌、胃肠癌如唇癌、口癌、食管癌、小肠癌和胃癌、结肠癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳房癌和皮肤癌，如鳞状细胞和基底细胞癌、前列腺癌、肾细胞癌和其它已知的影响整个身体的上皮细胞的癌。本发明组合物特别有效的肿瘤是胃肠癌、Barrett’s食道癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳房癌和皮肤癌如鳞状细胞和基底细胞癌。本发明组合物也可用于治疗放射治疗产生的纤维变性。该组合物可用于治疗腺瘤息肉患者，包括家族性的腺瘤息肉病(FAP)。另外，该组合物可用于预防在有FAP危险的病人中形成息肉。

本发明的组合物具有类似于或优于常规非甾体抗炎药组合物的抗炎、解热和镇痛特性。所述组合物也抑制激素诱导的子宫收缩并且具有潜在的抗癌作用，但减少常规NSAID诱导的某些机制性副作用的能力。特别是，与常规NSAID组合物相比，本发明组合物具有减小胃肠毒性和胃肠刺激性的能力，包括上部胃肠溃疡和出血，减小肾副作用的能力如导致液体阻留和高血压加重的肾功能减退，减小对出血时间的影响包括抑制血小板的功能，并且可能减小阿斯匹林敏感性哮喘患者中诱导哮喘发作的能力。

所述组合物用于缓解各种疾病引起的疼痛、发烧和炎症，所述疾病包括风湿热、与流感或其它病毒性感染有关的疾病、普通感冒、背部和颈脖子部疼痛、痛经、头痛、牙痛、挫伤和扭伤、肌炎、神经痛、滑膜炎、关节炎包括风湿性关节炎、关节变性疾病(骨关节炎)、痛风和关节强硬性脊椎炎、滑囊炎、烧伤以及外科手术和牙治疗引起的损伤。另外，所述组合物抑制肿瘤细胞的转移和转移瘤的生长并因此能够用于治疗癌症如结肠癌。所述组合物也用于治疗和/或预防环加氧酶介导的增生性疾病，如所述疾病可发生在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管生成病中。

所述组合物通过抑制收缩性前列腺素类激素(prostanoid)的合成抑制prostanoid诱导的平滑肌收缩并因此能够用于治疗痛经、早产、哮喘和与嗜酸性细胞有关的疾病。它们也能够用于治疗早老性痴呆，用于减少骨丢失特别是绝经后妇女的骨丢失(即治疗骨质疏松症)和用于治疗青光眼。

由于本发明组合物的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂活性高和/或它们的抑制环加氧酶-2的特异性超过抑制环加氧酶-1(COX-1)，因此，本发明组合物可用作常规NSAIDs的替代物，尤其当所述NSAIDs被禁用时，例如患消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结膜炎、憩室炎的病人或具有胃肠损害再发生史；胃肠出血、血凝固疾病包括贫血，如血凝血酶原过少、血友病或其它出血问题；肾病；或在手术之前的病人或服用抗凝剂的病人。在John Vane，Nature，Vol.367.pp.215-216，1994和在Drug News and Perspective，Vol.7，pp.501-512，1994中给出了环加氧酶-2抑制剂潜在效用的简单描述。

本发明药物组合物优选的效用是用于治疗类风湿性关节炎和骨质疏松，用于疼痛(特别是口腔术后疼痛、普遍外科术后疼痛、矫形外科术后疼痛和急性突发骨关节炎)的缓解，早老性痴呆的治疗和结肠癌的化学预防。

除了用于人的治疗外，本发明组合物也用于结伴动物、外来动物和农场动物等，特别是哺乳动物包括啮齿动物的兽医治疗。尤其，本发明组合物用于环加氧酶-2介导的马、狗和猫疾病的兽医治疗。

本发明组合物可与鸦片样物质和其它镇痛剂一起联合治疗，所述镇痛剂包括麻醉性镇痛剂、Mu受体拮抗剂、Kappa受体拮抗剂、非麻醉性(即非成瘾性)镇痛剂、单胺摄取抑制剂、腺苷调节剂、cannabinoid衍生物、P物质拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂和钠通道阻断剂等。优选的联合治疗包括利用本发明组合物和下列化合物，所述化合物选自吗啡、度冷丁、可待因、喷他佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、美普他酚、氢可酮、羟考酮、美沙酮、DuP-747、强啡肽(Dynorphine)A、依那朵林、RP-60180、HN-11608、E-2078、ICI-204448、对乙酰氨基酚(扑热息痛)、右丙氧芬、纳布啡、E-4018、非来那朵、米芬太尼、阿米替林、DuP-631、GP-531、阿卡地辛、AKI-1、AKI-2、GP-1683、GP-3296、4030W92、曲马朵外消旋体和分离的(+)和(-)对映异构体、AXC-3742、SNX-111、ADL2-1294、CT-3和CP-99994。

定义

除另外说明外，本文所使用的术语“活性组分”是指celecoxib。

本文所使用的术语“赋形剂”包括用作将活性组分释放到患者体内载体的任何物质，和例如，加到活性组分中用于改善其操作性或使得所得到的组合物形成具有所需要形状和坚松度、可口服释放单位剂量的任何物质。赋形剂可包括但不限于例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、掩盖或抵消不良味道或气味的物质、矫味剂、染料、改善剂型外观的物质和在制备口服剂量形式中通常使用的活性组分以外的其它任何物质。

本文所使用的术语“助剂”是指当存在于或加到含活性组分的药物组合物中时，增加或改善活性组分作用的物质。

本文所使用的术语“单位剂量”是指为了治疗或预防环加氧酶-2介导的疾病，计划单次口服给予患者活性组分的量。治疗环加氧酶-2介导的疾病可能要求定期给予单位剂量的celecoxib，例如每次1单位剂量，每天2至多次，每餐1单位剂量，每4小时或其它间隔1单位剂量，或者每天仅1单位剂量。

本文所使用的术语“剂量单位”是指含单次单位剂量活性组分的药物组合物的份。就本发明目的而言，剂量单位可以以离散体形式如片剂或胶囊剂形式存在，或者可以是可测定体积的含单位剂量活性组分的溶液、悬浮液等。

本文所使用的术语“可口服释放的”是指准备通过患者口腔，将药品给予到所述患者胃肠道中。

当用于描述含组合组分的药物组合物时，本文所使用的术语“基本上均匀的”是指将组分充分混合，使得各组分既不能分离成不连续层，也不能在组合物内形成浓度梯度。

本文所使用的术语“生物利用度”是指测定通过胃肠道吸收到血液中的活性组分量。尤其，本文所使用的“生物利用度”表示特定的口服给药组合物的AUC_(0-∞)，它是以相同剂量速度下静脉内释放活性组分AUC_(0-∞)的百分数表示的。

本文所使用的术语“相对生物利用度”表示特定的口服给药组合物的AUC_(0-∞)，它是以相同剂量速度下口服给予活性组分溶液AUC_(0-∞)的百分数表示的。

本文所使用的术语“AUC_(0-24)”“AUC_(0-48)”和“AUC_(0-72)”分别是指用线性梯形定则测定的，给药后0-24小时、48小时或72小时血清浓度-时间曲线下的面积，并以单位(ng/ml)h表示。

本文所使用的术语“AUC_(0-LQC)”是指用线性梯形定则测定的，给药后0小时至最低可定量浓度(“LQC”)时血清浓度-时间曲线下的面积，并以单位(ng/ml)h表示。

本文所使用的术语“AUC_(0-∞)”是用AUC_(0-LQC)+LQC/(-b)计算的，其中LQC是最低可定量血清浓度并且b是由T_1/2计算得到的斜率，并且以单位(ng/ml)h表示。

本文所使用的术语“C_max”是指测定的最大血清浓度或者从浓度/时间曲线计算或估测到的最大血清浓度，并且以单位(ng/ml)h表示。

本文所使用的术语“T_max”是指给药后出现C_max时的时间，并且以单位小时(h)表示。

本文所使用的术语“T_1/2”是指通过自然对数(ln)浓度-时间曲线末端相数据点简单的线性回归测定的血清浓度的末端半衰期用0ln(2)/(-b)计算T_1/2并且以单位小时(h)表示。

本文所使用的术语“吸收速度”是指C_max/AUC_(0-LQC)。

本发明组合物提供的Celecoxib的剂量

本发明药物组合物适用于以大约10mg-1000mg的每日剂量给予Celecoxib。典型地，本发明组合物的各剂量单位包含Celecoxib的量为大约1/10每日剂量-全部每日剂量。本发明组合物每剂量单位包含Celecoxib的量为大约10mg-1000mg，优选大约50mg-800mg，更优选大约75mg-400mg，并且最优选大约100mg-200mg。当所述剂量单位是适用于口服离散体形式，例如胶囊剂或片剂形式时，所述各离散体形式包含大约10mg-1000mg，优选大约50mg-800mg，更优选大约75mg-400mg，并且最优选大约100mg-200mg Celecoxib。

典型地，例如，本发明组合物剂量单位包含10、20、25、37.5、50、75、100、125、150、175、200、250、300、350或400mg剂量的Celecoxib。优选的组合物的剂量单位包含大约100mg-200mg剂量的Celecoxib。可选择特定的剂量单位来提供用于获得所需要的每日剂量的给药频次。每日给药剂量和频次，以及因此对适宜的剂量单位的选择依赖于各种因素，包括患者的年龄、体重、性别和内科疾病，以及疾病的性质和严重性，并因此可以广泛地变化。

然而，已经发现，为了提供所要求的Celecoxib每日剂量，就本文所例举的组合物而言，与其它给药方案相比，每天一次或每天两次的给药方案显示出改进的功效。因此，每天一次或每天两次给予本发明组合物是优选的，用于提供治疗上和预防上有效的对环加氧酶-2介导的疾病的抑制作用。

特定疾病的治疗

对于需要给予环加氧酶-2抑制剂的疾病，本发明药物组合物是有用的。已经发现，例如，在风湿性关节炎和骨关节炎的治疗和疼痛(特别是口腔术后疼痛、普遍外科术后疼痛、矫形外科术后疼痛和急性突发骨关节炎)的缓解，早老性痴呆的治疗和结肠癌的化学预防中，这些组合物是特别有效的。

对于风湿性关节炎的治疗来说，可使用本发明组合物来提供大约50mg-1000mg，优选大约100mg-600mg，更优选大约150mg-500mg，并且进一步优选大约175mg-400mg，例如大约200mg的Celecoxib每日剂量。当给予本发明组合物时，通常适宜的Celecoxib每日剂量为大约0.67-13.3mg/kg体重，优选大约1.33-8.00mg/kg体重，更优选大约2.00-6.67mg/kg体重并且进一步优选大约2.33-5.33mg/kg体重，例如大约2.67mg/kg体重。每日剂量可以分每日1-4次，优选每日1或2次给予。对于大多数患者，优选以每次一个100mg剂量单位、每日两次的速度给药，但是对于某些患者，以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位、每日两次的速度给予本发明组合物是有利的。

对于骨关节炎的治疗来说，可使用本发明组合物来提供大约50mg-1000mg，优选大约100mg-600mg，更优选大约150mg-500mg，并且进一步优选大约175mg-400mg，例如大约200mg的Celecoxib每日剂量。当给予本发明组合物时，通常适宜的Celecoxib每日剂量为大约0.67-13.3mg/kg体重，优选大约1.33-8.00mg/kg体重，更优选大约2.00-6.67mg/kg体重并且进一步优选大约2.33-5.33mg/kg体重，例如大约2.67mg/kg体重。每日剂量可以分每日1-4次，优选每日1或2次给予。优选以每次一个100mg剂量单位、每日两次，或每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位，每日一次的速度给予本发明组合物。

对于早老性痴呆的治疗来说，可使用本发明组合物来提供大约50mg-1000mg，优选大约100mg-800mg，更优选大约150mg-600mg，并且进一步优选大约175mg-400mg，例如大约400mg的Celecoxib每日剂量。当给予本发明组合物时，通常适宜的Celecoxib每日剂量为大约0.67-13.3mg/kg体重，优选大约1.33-10.67mg/kg体重，更优选大约2.00-8.00mg/kg体重并且进一步优选大约2.33-5.33mg/kg体重，例如大约5.33mg/kg体重。每日剂量可以分每日1-4次，优选每日1或2次给予。对于大多数病人来说，优选以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位，每日两次的速度给予本发明组合物。

对于癌症的治疗来说，可使用本发明组合物来提供大约50mg-1000mg，优选大约100mg-800mg，更优选大约150mg-600mg，并且进一步优选大约175mg-400mg，例如大约400mg的Celecoxib每日剂量。当给予本发明组合物时，通常适宜的Celecoxib每日剂量为大约0.67-13.3mg/kg体重，优选大约1.33-10.67mg/kg体重，更优选大约2.00-8.00mg/kg体重并且进一步优选大约2.33-5.33mg/kg体重，例如大约5.33mg/kg体重。每日剂量可以分每日1-4次，优选每日2次给予。对于大多数病人来说，优选以每次一个200mg剂量单位或两个100mg剂量单位，每日两次的速度给予本发明组合物。

总而言之，优选以适宜的剂量给予本发明组合物，所述剂量在给药后大约24小时期间使患者的Celecoxib平均血清浓度至少约为100ng/ml。

已经发现，本发明药物组合物在口服给药后大约12-24小时的间隔期中提供作为环加氧酶-2抑制剂的治疗作用。优选的组合物提供大约24小时的治疗作用，因此能够每日一次口服给药。

尽管本发明新的组合物中Celecoxib的量优选在本文所公开的范围内，但当给予所公开范围外Celecoxib的量时，所述组合物也可以使用。

Celecoxib的制备

在本发明新的药物组合物中所使用的Celecoxib可按照Talley等人在美国专利5,466,823中或Zhi等人在WO96/37476中所阐述的方法制备。

本发明组合物的形式

本发明药物组合物包含Celecoxib和一种或多种适用于口服给药的，优选无毒可药用的载体、赋形剂和助剂(本文统称“载体物质”或“赋形剂”)。载体物质在与本发明组合物其它组分的相容性方面必须是可接受的并且必须是对服用者无害的。本发明组合物可通过选择适宜的载体物质和对所述治疗有效的Celecoxib剂量，适宜通过任何合适的口服途径给药。因此，所使用的任何载体物质都可以是固体或液体或者二者兼有，并且所述组合物优选地包含大约1％-95％，优选大约10％-90％，更优选大约25％-85％，进一步优选大约30％-80％重量的Celecoxib。所述本发明药物组合物可通过任何公知的制药技术包括混合组分技术来制备。

本发明组合物每剂量单位包含所需要量Celecoxib并且可以是下列剂量形式，例如片剂、丸剂、硬或软胶囊剂、糖锭剂、扁囊剂、可调剂的粉剂、颗粒剂、悬浮液、酏剂、液体或适用于口服给药的任何其它形式。优选地，所述组合物可制备成各含预先确定量Celecoxib的离散剂量单位形式，如片剂或胶囊剂。例如，这些口服剂量单位形式可进一步包含缓冲剂。另外，片剂、丸剂等可与或不与包衣剂一起制备。

例如，适用于口腔或舌下给药的本发明组合物包括在矫味基质，如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中包含Celecoxib的糖锭剂，和在惰性基质，如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含Celecoxib的软锭剂。

口服给药的液体剂量形式包括包含本领域通常使用的惰性稀释剂如水的可药用悬浮液、糖浆剂和酏剂。所述组合物也包含例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

如上所述，可通过任何适宜的制药方法来制备本发明组合物，所述方法包括促使Celecoxib与载体物质产生关联的步骤。总而言之，所述组合物可通过将Celecoxib与液体或粉碎的固体载体或二者均匀并且充分地混合，然后如果需要，装胶囊或将成品成型来制备。例如，片剂可通过将所述化合物的粉末或颗粒与一种或多种赋形剂一起压片或塑造成型来制备。压缩片可通过在适宜的机器中，将包含Celecoxib并且混合或未混合一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性载体、润湿剂和/或分散剂的自由流动的组合物，如粉末或颗粒压片来制备。模制片可通过在适宜的机器中，将用惰性液体稀释剂润湿的粉末样化合物浇铸在模子中来制备。

载体物质或赋形剂

如上所述，本发明药物组合物的每剂量单位包含治疗或预防有效量Celecoxib和一种或多种适用于口服给药的可药用载体物质。本发明组合物优选包含所需要量的Celecoxib和一种或多种载体物质，所述载体物质选自可药用稀释剂、崩解剂、粘合剂、粘着剂、润湿剂、润滑剂和抗粘着剂。更优选地，将所述组合物以立即释放的胶囊剂或片剂形式压片或装胶囊以便用于常规给药。

因为对本发明药物组合物中所使用的载体物质进行选择和组合，所以，可提供除其它性质外，在功效、生物利用度、清除时间、稳定性、Celecoxib和载体物质的相容性、安全性、溶出情况、崩解情况和/或其它药动学、化学和/或物理性质方面显示出改进性能的组合物。优选地，所述载体物质是水溶性的或水可分散性的并且具有润湿性，由此可抵消Celecoxib的低水溶性和疏水性。当将所述组合物配制成片剂时，所选择的载体物质的组合物提供除其它性质外，在溶出和崩解情况、硬度、抗碎强度和/或易碎性方面改进的片剂。

稀释剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用稀释剂作为载体物质。适宜的稀释剂包含单独的或组合的乳糖USP；无水乳糖US；喷雾干燥的乳糖USP；淀粉USP；可直接压片的淀粉；甘露糖醇USP；山梨糖醇；葡萄糖一水合物；微晶纤维素NF；二碱式磷酸钙(dibasic calcium phosphate)二水合物NF；基于蔗糖的释稀剂；市售糖；碱式(monobasic)硫酸钙一水合物；硫酸钙二水合物NF；乳酸钙三水合物颗粒NF；dextratesNF(例如Emdex)；Celutab；右旋糖(例如cerelose)；肌醇；水解的谷类固体如Maltrons和Mor-Rex；直链淀粉；Rexcel；粉末状纤维素(例如Elcema)；碳酸钙；甘氨酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在，所述稀释剂占组合物总重量的大约5％-99％，优选大约10％-85％，并且更优选大约20％-80％。优选地，所选择的稀释剂具有适宜的流动性并且，如果是片剂，还要求具有可压性。

单独的或组合的乳糖和微晶纤维素是有效的稀释剂。两种稀释剂与Celecoxib是化学相容的。在颗粒外使用微晶纤维素(即，在干燥步骤后加到湿法制粒组合物中的微晶纤维素)可用于改进硬度(对于片剂来说)和/或崩解时间。乳糖，特别是乳糖一水合物是特别优选的。典型地，乳糖以相对低的稀释剂消耗提供具有适宜的Celecoxib释放速度、稳定性、压片前可流动性和/或干燥性的药物组合物。它提供一种高密度物质、这有利于制粒(如果使用湿法制粒)过程使组合物密度增加并因此改进混合物的流动性。

崩解剂

优选地，本发明药物组合物包含一种或多种可药用崩解剂作为载体物质，特别是对于片剂来说。适宜的崩解剂包括单独的或组合的淀粉；羟基乙酸淀粉钠；粘土(如Veegum HV)；纤维素(如纯纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素)；藻酸盐；预凝胶化的玉米淀粉(如National 1551和National 1550)；交联的聚维酮(crospovidone)USPNF和树胶(如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、卡拉牙胶、果胶和西黄耆胶)。崩解剂可在制备本发明药物组合物的任何步骤，特别是在制粒前或在压片前润滑步骤中加入。如果存在，所述崩解剂占组合物总重量的大约0.2％-30％，优选大约0.2％-10％，并且更优选大约0.2％-5％。

交联羧甲基纤维素钠是优选的用于片剂或胶囊剂崩解的崩解剂，并且如果存在，优选地占组合物总重量的大约0.2％-10％，更优选大约0.2％-6％，并且进一步优选大约0.2％-5％。交联羧甲基纤维素钠使得本发明组合物具有较大的颗粒内崩解能力。

粘合剂和粘着剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用粘合剂或粘着剂作为载体物质，特别是对于片剂来说。优选地，所述粘合剂和粘着剂给压片粉末提供足够的粘度，以容许正常的操作如调整大小、润滑、压片和包装，并且当进一步当摄入时，使所述片剂能崩解并且使所述组合物能被吸收。适宜的粘合剂和粘着剂包括单独的或组合的阿拉伯胶；西黄耆胶；蔗糖；明胶；葡萄糖；淀粉；纤维素物质如包括但不限制于甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(例如，Tylose)；藻酸及其藻酸盐；硅酸铝镁；聚乙二醇；瓜尔胶；多糖酸；膨润土；聚乙烯吡咯烷酮；聚异丁烯酸酯；羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羟丙基纤维素(Klucel)；乙基纤维素(Ethocel)；预凝胶化的淀粉(如National 1551和Starch 1500)。如果存在，所述粘合剂占组合物总重量的大约0.5％-25％，优选大约0.75％-15％，并且更优选大约1％-10％。

聚乙烯吡咯烷酮是优选的、用于在Celecoxib制剂的制粒中提供Celecoxib和其它赋形剂粉末混合物粘性的粘合剂。如果存在，所述聚乙烯吡咯烷酮占组合物总重量的大约0.5％-10％，更优选大约0.5％-7％，并且进一步优选大约0.5％-5％。尽管优选聚乙烯吡咯烷酮的粘度大约为6cPs或更低，特别是3cPs或更低，但也可以使用粘度高达大约20cPs的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮提供粉末混合物粘结性并且在湿法制粒中促进必需的结合以便形成颗粒。另外，已经发现，包含聚乙烯吡咯烷酮的本发明组合物，特别是通过湿法制粒的组合物与其它组合物相比具有改进的生物利用度。

润湿剂

Celecoxib极不溶于水溶液中。因此，本发明药物组合物不包含或包含但优选包含一种或多种可药用润湿剂作为载体物质。优选地，选择润湿剂以便保持Celecoxib与水联系紧密，认为，这是改进本发明药物组合物相对生物利用度的条件。适宜的润湿剂包括单独的或组合的油酸；甘油单硬脂酸酯；脱水山梨糖醇单油酸酯；脱水山梨糖醇单月桂酸酯；三乙醇胺油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯；油酸钠和十二烷基硫酸钠。阴离子表面活性剂型润湿剂是优选的。如果存在，所述润湿剂占组合物总重量的大约0.25％-15％，优选大约0.4％-10％，并且更优选大约0.5％-5％。

十二烷基硫酸钠是优选的润湿剂。如果存在，所述十二烷基硫酸钠占组合物总重量的大约0.25％-7％，更优选大约0.4％-6％，并且进一步优选大约0.5％-5％。

润滑剂

本发明药物组合物可不包含或包含一种或多种可药用润滑剂和/或助流剂作为载体物质。适宜的润滑剂和/或助流剂包括单独的或组合的glyceryl behapate(Compritol 888)；硬脂酸盐(硬脂酸镁、钙和钠)；硬脂酸；氢化植物油(例如Sterotex)；滑石粉；蜡；Stearowet；硼酸；苯甲酸钠；乙酸钠；富马酸钠；氯化钠；DL-亮氨酸；聚乙二醇(例如聚乙二醇4000和聚乙二醇6000)；油酸钠；十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸镁。如果存在，所述润滑剂占组合物总重量的大约0.1％-10％，优选大约0.2％-8％，并且更优选大约0.25％-5％。

例如，硬脂酸镁是优选的、在压片过程中用于减少设备和制粒混合物之间摩擦的润滑剂。

其它载体物质(如抗粘着剂、着色剂、矫味剂、甜味剂和防腐剂)是制药领域已知的并且可包含在本发明组合物中。例如可将氧化铁加到所述组合物中以便形成黄色。

胶囊剂和片剂

在本发明一个实例中，药物组合物是以胶囊剂或片剂作为单位剂量吸收并且包含所需量Celecoxib和粘合剂。优选地，所述组合物进一步包含一个或多个载体物质，所述载体物质选自可药用稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂和润滑剂。更优选地，所述组合物包含一种或多种载体物质，所述载体物质选自乳糖、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。进一步更优选地，所述组合物包含乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素钠。再优选地，所述组合物进一步包含一个或多个载体物质十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和微晶纤维素。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约1-95重量％的Celecoxib；

(b)、大约5-99重量％的可药用稀释剂；

(c)、大约0.5-30重量％的可药用崩解剂；和

(d)、大约0.5-25重量％的可药用粘合剂。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.25-15重量％的可药用润湿剂；和/或

(f)、大约0.1-10重量％的可药用润滑剂。

本文所使用的术语“重量％”是指以组合物中所有组分总重量为基础计算的特定组分的重量百分数。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约1-95重量％的Celecoxib；

(b)、大约5-99重量％的乳糖；

(c)、大约2-6重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.25-7重量％的十二烷基硫酸钠；

(f)、大约0.1-10重量％的硬脂酸镁；和/或

(g)、大约1-99重量％的微晶纤维素。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约80-220mg的Celecoxib；

(b)、大约30-225mg乳糖；

(c)、大约0.5-25mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-25mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.5-25mg十二烷基硫酸钠；

(f)、大约0.2-10mg硬脂酸镁；和/或

(g)、大约1-70mg微晶纤维素。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约25-85重量％的Celecoxib；

(b)、大约5-70重量％的乳糖；

(c)、大约0.2-5重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-7重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.4-6重量％的十二烷基硫酸钠；

(f)、大约0.2-8重量％的硬脂酸镁；和/或

(g)、大约0.1-15重量％的微晶纤维素。

优选地，该实例中的药物组合物是以胶囊剂作为单位剂量形式存在的。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约27-47重量％的Celecoxib；

(b)、大约45-65重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-5重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.25-7重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.25-5重量％的硬脂酸镁。

该实例中的药物组合物优选地是以胶囊剂作为单位剂量形式存在的。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约32-42重量％的Celecoxib；

(b)、大约50-60重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-3重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.4-6重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-3重量％的硬脂酸镁。

该实例中的药物组合物更优选地包含：

(a)、大约35-39重量％的Celecoxib；

(b)、大约54-57重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-2重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约2-4重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-2重量％的硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约65-85重量％的Celecoxib；

(b)、大约8-28重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-5重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.25-7重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.25-5重量％的硬脂酸镁。

该实例中药物组合物优选地以胶囊剂作为单位剂量形式存在。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约69-79重量％的Celecoxib；

(b)、大约13.5-23.5重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-3重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约0.4-6重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-3重量％的硬脂酸镁。

在该实例中，药物组合物更优选地包含：

(a)、大约72-76重量％的Celecoxib；

(b)、大约16.5-20.5重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-2重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约2-4重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-2重量％的硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约30-50重量％的Celecoxib；

(b)、大约30-50重量％的乳糖；

(c)、大约0.5-6重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约0.5-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约1-20重量％微晶纤维素；

(f)、大约0.25-7重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.25-5重量％的硬脂酸镁。

该实例中的组合物优选地是以片剂作为单位剂量形式存在。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约35-45重量％的Celecoxib；

(b)、大约35-45重量％的乳糖；

(c)、大约1-5重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1-5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约5-15重量％微晶纤维素；

(f)、大约0.4-6重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.5-3重量％的硬脂酸镁。

在该实例中，药物组合物更优选地包含：

(a)、大约38-42重量％的Celecoxib；

(b)、大约38-42重量％的乳糖；

(c)、大约1.5-4.5重量％的交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1.5-4.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约8-12重量％微晶纤维素；

(f)、大约2-4重量％的十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.5-2重量％的硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约95-105mg的Celecoxib；

(b)、大约145-155mg乳糖一水合物；

(c)、大约0.5-8mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约2-12mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约3-13mg十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-8mg硬脂酸镁。

该实例中的组合物优选地是以胶囊剂作为单位剂量形式存在。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约98-102mg的Celecoxib；

(b)、大约148-152mg乳糖一水合物；

(c)、大约1.5-4.5mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约4.5-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约6-10mg十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约1-5mg硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约195-205mg的Celecoxib；

(b)、大约45-55mg乳糖一水合物；

(c)、大约0.5-8mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约2-12mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约3-13mg十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约0.5-8mg硬脂酸镁。

该实例中的组合物优选地是以胶囊剂作为单位剂量形式存在。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约198-202mg的Celecoxib；

(b)、大约48-52mg乳糖一水合物；

(c)、大约1.5-4.5mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约4.5-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约6-10mg十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约1-5mg硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约95-105mg的Celecoxib；

(b)、大约92-112mg乳糖一水合物；

(c)、大约2-13mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约1-11mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约20-30mg微晶纤维素；

(f)、大约3-13mg十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.5-7mg硬脂酸镁。

该实例中的组合物优选地是以片剂作为单位剂量形式存在。在该实

例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约98-102mg的Celecoxib；

(b)、大约100-104mg乳糖一水合物；

(c)、大约5-10mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约4-8.5mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约23-27mg微晶纤维素；

(f)、大约5-10mg十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.5-4mg硬脂酸镁。

在另一实例中，药物组合物包含：

(a)、大约195-205mg的Celecoxib；

(b)、大约199-209mg乳糖一水合物；

(c)、大约10-20mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约7.5-17.5mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约45-55mg微晶纤维素；

(f)、大约10-20mg十二烷基硫酸钠；和/或

(g)、大约0.5-9mg硬脂酸镁。

该实例中的组合物优选地是以片剂作为单位剂量形式存在。在该实例中，药物组合物优选地包含：

(a)、大约98-102mg的Celecoxib；

(b)、大约202-206mg乳糖一水合物；

(c)、大约13-17mg交联羧甲基纤维素钠；和

(d)、大约10.5-14.5mg聚乙烯吡咯烷酮。

另外，该药物组合物可不包含或包含：

(e)、大约48-52mg微晶纤维素；

(f)、大约13-17mg十二烷基硫酸钠；和/或

(f)、大约2-6mg硬脂酸镁。

  Celecoxib在片剂和胶囊剂中的粒度

已经发现，当以胶囊剂或片剂形式口服给药时，降低Celecoxib颗粒的大小可改进Celecoxib的生物利用度。因此，优选地，Celecoxib的ID₉₀颗粒大小低于大约200μm，更优选低于约100μm，进一步优选低于约75μm，再进一步优选低于约40μm，并且最优选低于约25μm。例如，如实施例11所述，将起始物质Celecoxib的D₉₀颗粒大小从约60μm减少到约30μm可大大改进组合物的生物利用度。另外，Celecoxib优选的平均粒度大约为1-10μm，更优选约为5-7μm。

制粒后的二次粒度和流动性

例如，尽管本发明药物组合物可通过直接装胶囊或直接压片制备，但优选地将它们在装胶囊或压片前湿法制粒。除其它影响外，湿法制粒可使磨细的组合物密度增加，因此改进流动性，改进可压性并且计量更容易或改进用于装胶囊或压片的组合物的重量分布。制粒得到的二次粒度(即颗粒大小)不是关键，其公在这方面是重要的，即平均粒度应该优选地使得方便处理和加工，并且对于片剂来说，应该形成用于制备可药用片剂的、可直接压片混合物。

所要求的颗粒堆密度通常大约为0.3g/ml-1.0g/ml。

胶囊剂和片剂的释放情况

本发明胶囊剂和片剂组合物优选地是立即释放组合物，当体外测定时，在摄入后大约45分钟内，所述组合物释放至少大约50％Celecoxib。更优选地，它们在摄入后大约45分钟内释放至少大约60％Celecoxib。进一步优选地，它们在摄入后大约45分钟内释放至少大约75％Celecoxib。

特别优选的是，本发明胶囊剂和片剂组合物在摄入后大约15分钟内释放至少大约50％Celecoxib，和/或在摄入后大约3-分钟内释放至少大约60％Celecoxib。

胶囊剂和片剂的崩解情况

优选地，选择本发明立即释放的胶囊剂和片剂组合物的载体物质，使得崩解时间少于大约30分钟，优选少于大约25分钟，更优选少于大约20分钟或更少，并且进一步更优选少于大约15分钟或更少。

硬度

对于片剂来说，将足够制备一批均匀片剂量的全部混合物在常规生产规模压片机中，以正常的压力(例如在典型的压片冲模中使用大约1KN-50KN的压力)压片。可使用方便加工、生产、贮存和摄入的任何片剂硬度。对于100mg的片剂来说，硬度优选至少为4KP，更优选至少大约为5KP，并且进一步更优选至少大约为6KP。对于200mg的片剂来说，硬度优选至少为7KP，更优选至少大约为9KP，并且进一步更优选至少大约为11KP。然而，不必将所述混合物压到某一程度，使得当暴露到胃液中时，难以完成随后的水合作用。

易碎性

对于片剂来说，在标准试验中，片剂的易碎性优选地低于大约1.0％，更优。

选低于0.8％，并且进一步更优选低于大约0.5％。

治疗方法

本发明也涉及适于用环加氧酶-2抑制剂治疗的疾病的治疗方法，该方法包括口服给予需要该治疗的患者本发明药物组合物。抑制、减轻或缓解疾病的剂量方案优选地符合上述每日一次或每日两次的治疗方案，但所述方案可根据各种因素改变。这些因素包括患者的种类、年龄、体重、性别、饮食和疾病状况和疾病的性质和严重性。因此，实际采用的剂量方案可在较宽的范围内改变并且因此可与上述优选的剂量方案不同。

患有适于用环加氧酶抑制剂-2治疗疾病的患者的初期治疗可由上述剂量开始。如果必要，治疗可持续几个星期至几个月或几年直至疾病得到控制或消除。用本发明组合物进行治疗的患者可通过本领域技术人员公知的任何方法常规监测以便测定治疗的功效。连续分析治疗过程中所测定的数据来调整治疗方案，使得在任何点都能够及时地给予最佳有效量Celecoxib，使得可给予显示令人满意功效的最低量Celecoxib，使得在成功地治疗所述疾病必需的时间内连续给药。

制备Celecoxib组合物的方法

本发明也涉及制备包含Celecoxib的药物组合物的方法。尤其，本发明涉及包含微粒形式Celecoxib的药物组合物的方法。特别地，本发明涉及制备Celecoxib组合物的方法，所述组合物以离散的单位剂量片剂或胶囊剂形式存在，其中各片剂或胶囊剂中包含足够产生约12-24小时治疗作用量Celecoxib。例如，各剂量单位优选地包含大约100mg-200mg的Celecoxib。按照本发明，可使用湿法制粒、干法制粒或直接压片或装胶囊的方法来制备本发明片剂或胶囊剂组合物。

湿法制粒是优选地制备本发明药物组合物的方法。在湿法制粒过程中，首先将Celecoxib(如果需要，与一种或多种载体物质一起)磨细或微粒化到所要求的粒度。尽管可使用各种常规的研磨机或研磨床，与其它类型的研磨相比，冲击研磨如Celecoxib的针研磨可使最终组合物的混合均匀度改善。将Celecoxib冷却，例如，利用液氮冷却Celecoxib可能是在研磨过程中避免将Celecoxib加热到不需要的温度必需的。如上所述，在该研磨步骤中，将D₉₀粒度减少到低于大约200μm，优选低于大约100μm，更优选低于大约75μm，进一步更优选低于大约40μm，并且最优选低于大约25μm可大大增加Celecoxib的生物利用度。

然后，例如，在高剪切混合器/制粒机、行星式混合器、双壁搅拌机或Sigma混合器中，将研磨的或微粒化的Celecoxib与一种或多种载体物质，包括与Celecoxib一起研磨的载体物质一起搅拌，形成干粉混合物。典型地，将药物与一种或多种稀释剂、崩解剂和/或粘合剂混合，并且在该步骤中，可有可无地和一种或多种润湿剂混合，但在最后的步骤中，可加入全部或部分所述一种或多种载体物质。例如，在将羧甲基纤维素钠作为崩解剂的片剂中发现，在混合步骤中加入一部分羧甲基纤维素钠(颗粒内羧甲基纤维素钠)并且如下所述，在干燥步骤后加入剩余部分羧甲基纤维素钠(颗粒外羧甲基纤维素钠)可改善所制备的片剂的崩解度。在该情况下，优选颗粒内加入大约60％-75％羧甲基纤维素钠并且颗粒外加入大约25％-40％羧甲基纤维素钠。类似地，对片剂来说，已经发现，在下列干燥步骤后加入微晶纤维素(颗粒外微晶纤维素)可改善颗粒的可压性和由颗粒制备的片剂的硬度。

所述方法的混合步骤优选地包括将Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠混合。已经发现，短至3分钟的混合时间可提供含有充分均匀分布的Celecoxib的的干粉混合物。例如，分别用于制备100mg剂量胶囊剂(1080kg总批量)和200mg剂量胶囊剂(918kg总批量)的干粉混合物中Celecoxib的浓度表现出的测定的相对标准偏差分别为3.6％或更少和1.1％或更少。

然后，将水优选净化水加到干粉混合物中并将该混合物再混合一段时间，形成湿法制粒的混合物。优选地使用润湿剂，并且优选地，在将水加到干粉混合物中之前，首先将该润湿剂加到水中并混合至少15分钟，优选至少20分钟。可在一段时间内，将水逐渐地加到所述混合物中，或者在一段时间内分几次加入。优选在一段时间内逐渐地加入水。或者，可将润湿剂加到干粉混合物中，然后，将水加到剩余的混合物中。

例如，对于举例说明的100mg剂量胶囊剂(1080kg批量)来说，大约为5-25kg/分钟，优选大约为7-20kg/分钟，并且进一步优选大约为8-18kg/分钟的加水速度产生适宜的结果。优选加水后进一步再混合以便确保水在混合物中均匀分布。对于该举例说明的批量来说，大约为2-10分钟，优选大约为3-9分钟，并且更优选大约为3-7分钟的再混合时间产生适宜的结果。该批湿法制粒的混合物优选地包含大约2％-15％，更优选大约4％-12％，并且进一步更优选大约6％-10％重量的水。

例如，对于举例说明的200mg剂量胶囊剂(918kg批量)来说，大约为5-25kg/分钟，优选大约为7-23kg/分钟，并且进一步优选大约为8-21kg/分钟的加水速度产生适宜的结果。优选加水后进一步再混合以便确保水在混合物中均匀分布。对于该举例说明的批量来说，大约为2-15分钟，优选大约为3-12分钟，并且更优选大约为3-10分钟的再混合时间产生适宜的结果。该批湿法制粒的混合物优选地包含大约2％-15％，更优选大约6％-14％，并且进一步更优选大约8％-13％重量的水。

然后优选地，例如，通过过筛研磨将湿法制粒的混合物湿法研磨以便消除作为湿法制粒副产品的大块物质。如果不除掉，这些大块可能延长接下来的流化床干燥操作并在湿度控制上增加差异性。例如，对于举例说明的100mg剂量胶囊剂(1080kg总批量)和200mg剂量胶囊剂(918kg总批量)来说，可通过使用不超过大约50％，优选大约为2％-30％，并且进一步更优选大约为5％-20％最大加料速度的加料速度获得适宜的颗粒。

然后，例如在烤箱或流化床干燥器中，优选在流化床干燥器中，将湿法制粒的或湿法研磨的混合物干燥，形成干颗粒。如果需要，可在干燥前，将湿法制粒的混合物挤出或球化。对于干燥过程来说，调节条件如入口空气温度和干燥时间以便获得所要求的干燥颗粒的水分含量。对于该干燥步骤和接下来的处理步骤来说，可能要求将两个或多个成粒部分合并。

例如，对于上述举例说明的100mg剂量胶囊剂(1080kg批量)和200mg剂量胶囊剂(918kg批量)来说，尽管可使用其它入口温度，但可将干燥器入口温度固定在大约60℃，优选在大约50℃-70℃。空气流速可在大约1000-8000立方英尺/分钟，优选在大约2000-7000立方英尺/分钟，并且更优选在大约4000-7000立方尺/分钟范围内变化，其中，将气闸打开大约10％-90％，优选大约20％-80％，并且进一步更优选大约30％-70％。干燥器载量大约为35％-100％，优选大约为50％-100％，并且进一步更优选大约为90％-100％。在这些条件下制备的干颗粒的平均干燥失重通常大约为重量的0.1％-2.0％。

到了必要的程度后，将准备压片或装胶囊的干颗粒的粒度缩小。可使用常规的粒度缩小设备如振荡器或冲击式研磨机(如Fitz研磨机)。例如，对于举例说明的100mg剂量胶囊剂(1080kg批量)来说，可通过使用大约为20％-70％，优选大约为30％-60％的加料速度得到适宜缩小的颗粒粒度；研磨速度大约为20％-70％，优选大约为40％-60％；并且筛号大约为0.020英寸(0.5mm)-0.070英寸(1.7mm)，优选大约为0.028英寸(0.7mm)-0.040英寸(1.0mm)。例如，对于举例说明的200mg剂量胶囊剂(918kg批量)来说，可通过使用大约为10％-70％，优选大约为20％-60％的加料速度得到适宜的颗粒；研磨速度大约为20％-60％，优选大约为30％-50％；并且筛号大约为0.020英寸(0.5mm)-0.080英寸(1.9mm)，优选大约为0.028英寸(0.7mm)-0.063英寸(1.6mm)。然而发现，较小的筛号如0.028英寸(0.7mm)导致较低的产品产量。较大的筛号如0.063英寸(1.6mm)导致粒度大于850μm的颗粒总数增加。在大约0.040英寸(1.0mm)附近的筛号可消除粒度大于850μm的过多颗粒总数，同时不会明显地减少产量。

改变上述谈论的湿法制粒和湿法研磨的参数可用于调节颗粒大小的分布。例如，已经发现，对于含水量较低的混合物来说，当混合时间增加时，颗粒大小轻微地降低。假设如果水含量太低以致于不能充分活化所使用的粘合剂，那么在颗粒内部主要颗粒之间的粘着力不足以克服(survive)由混合叶片产生的剪切力并且颗粒粒度的磨损大于增长。相反，增加水的量并增加活化时间和/或水加入速度，充分活化粘合剂使得主要颗粒之间的粘着力克服(survive)由混合叶片产生的剪切力并且颗粒的增长大于磨损。改变湿法研磨的筛号比改变加料速度和/或研磨速度对颗粒粒度的影响大。

然后，将干颗粒放到适宜的搅拌机如双壁搅拌机中，不加入或加入润滑剂(如硬脂酸镁)和其它载体物质(如在某些片剂中的颗粒外微晶纤维素和/或颗粒外羧甲基纤维素钠)，形成最终搅拌的混合物。搅拌时间部分依赖于所使用的加工设备。例如，对于上述谈论的100mg剂量胶囊剂和200mg剂量胶囊剂(1080kg和918kg批量)来说，在搅拌机载量在大约为15％-60％并且搅拌机转速至少大约为10转/分钟下，搅拌时间至少大约为5分钟可始终如一地提供Celecoxib浓度相当均一的搅拌物质。测量单位剂量混合样品所得的100mg和200g剂量胶囊的相对标准偏差分别为3.9％或更小和2.2％或更小。稀释剂包括微晶纤维素时，已经发现在该步骤中加入一部分微晶纤维素实质性地增加颗粒的可压性和片剂的硬度。另外，观察到增加上述约1％硬脂酸镁的用量到约2％减小片剂的硬度并增加脆性和溶出时间。

然后将该最后混合的混合物装入胶囊(或，如果被制备的是片剂，使用合适型号的压片机压制成所需重量和硬度的片剂)。可以采用本领域普通技术人员已知的常规压片和装胶囊的技术。对于胶囊来说，通过采用约20mm到60mm范围的床高度、约0到5mm范围的压缩性标度和约每小时60000胶囊到每小时130000胶囊的速度获得了合适的结果。观察到低速度和高压缩性或者高速度和高床高度减小剂量的重量控制。因此，仔细控制这些综合的参数是优选的。也发现了通过使用可维持胶囊重量控制时的最低压缩性标度可最大限度地减小或消除淤积物的形成。需要包衣片剂时，可采用本领域普通技术人员已知的常规包衣技术。

结合各步操作产生的颗粒在单位剂量水平时Celecoxib含量是均匀的、是易于崩解的、具有足够的易流动性以使得在胶囊填充或制片时可靠地控制重量差异并且具有足够的堆积密度以便可在所选择的设备中成批制备并且将各个剂量填充到特定的胶囊中或制片冲模中。

在制备药物中的用途

本发明也涉及本发明组合物在制备治疗和/或预防环加氧酶-介导的疾病和病症的药物中的用途。

实施例

下列实施例用于说明本发明而不对本发明构成限制。下文更详细地讨论了用于产生所示数据的实验方法。在这些实施例中使用的符号和惯例与在同一时期的药学文献所使用的那些是一致的。如果没有特别的说明，那么(i)在这些实施例中叙述的所有百分含量是基于总组合物重量计算的重量百分比，(ii)胶囊的总组合物重量是总的胶囊填充重量并且不包括所用胶囊壳本身的重量，和(iii)包衣片用常规材料如OpadryWhite YS-1-18027A包衣并且包衣材料的含量约为包衣片总重量的3％。

实施例1：100mg剂量的胶囊

制备具有下列组合物的胶囊：

表1

组分	重量份(％)	量(mg)
			Celecoxib	37.04	100
乳糖一水合物(NF，Ph Eur)	55.46	149.75
			十二烷基硫酸钠(NF，Ph Eur)	3	8.1
聚乙烯吡咯烷酮(K29-32 USP)	2.5	6.75
			交联的羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium(NF，Ph Eur))	1	2.7
硬脂酸镁(NF，Ph Eur)	1	2.7
			总胶囊填充量	100	270

将上述单位剂量组合物置于含有二氧化钛(USP)、明胶(NF)和蓝墨水(SB-6018)的硬明胶胶囊(白色不透明，2号)中。

本文各实施例中使用的乳糖一水合物是从Formost Farms Baraboo，Wisconsin处商购的。本文各实施例中使用的Ac-Di-Sol牌的交联羧甲基纤维素钠是从FMC公司，芝加哥，Illinois商购的。本文各实施例所使用的十二烷基硫酸钠是从Henkel公司，Cincinnati，Ohio商购的。本文各实施例所使用的聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)是从IntemationalSpecialty Products商购的。本文各实施例使用的硬脂酸镁是从Mallinckrodt Inc.，St.Louis，Missouri商购的。制备本申请实施例中公开的包衣片中使用的Opadry White YS-1-18027A是Colorcon，West Point，Pennsylvania商购的准备用于包衣的包衣制剂。

25mg到225mg任何需要的胶囊剂量可通过调整Celecoxib的重量并相应地按需增加或减少乳糖的量使总填充量为270mg来提供。

实施例2：200mg剂量的胶囊

制备具有下列组合物的胶囊：

表2

组分	重量份(％)	量(mg)
			Celecoxib	74.07	200
乳糖一水合物(NF，Ph Eur)	18.43	49.75
			十二烷基硫酸钠(NF，Ph Eur)	3	8.10
聚乙烯吡咯烷酮(K29-32 USP)	2.5	6.75
			交联的羧甲基纤维素钠	1	2.7
硬脂酸镁(NF，Ph Eur)	1	2.7
			总胶囊填充量	100	270

将上述单位交联组合物置于含有二氧化钛(USP)、明胶(NF)和蓝墨水(SB-6018)的硬明胶胶囊(白色不透明，2号)中。

实施例3：100mg剂量的片剂

制备具有下列组合物的片剂：

表3

组分	量/片(mg)	重量份(％)	量/批(kg)
				Celecoxib	100	40	6.40
乳糖一水合物(NF)	101.88	40.75	6.52
				十二烷基硫酸钠(NF)	7.5	3	0.48
聚维酮(K29/32，USP)	6.25	2.5	0.40
				交联羧甲基纤维素钠(A型，NF)	7.5	3	0.48
微晶纤维素(Avicel PH-102，NF)	25	10	1.60
				硬脂酸镁(NF)	1.88	0.75	0.12
总量	250.01	100	16
				Opadry White YS-1-18027A	7.50

制备的片剂是0.210英寸×0.465英寸(5.0mm×11.2mm)的改进的卵形片。

使用Avicel牌微晶纤维素制备实施例3和4的片剂并且所述微晶纤维素是从FMC公司，Philadelphia，Pennsylvania商购的。

25mg到225mg的片剂剂量可通过增加或减少Celecoxib和上述各载体材料的量以便保持与上文例举相同的重量份来提供。

实施例4：200mg剂量的片剂

制备具有下列组合物的片剂：

表4

组分	量/片(mg)	重量份(％)	量/批(kg)
				Celecoxib	200	40	6.40
乳糖一水合物(NF)	203.75	40.75	6.52
				十二烷基硫酸钠(NF)	15	3	0.48
聚维酮(K29/32，USP)	12.5	2.5	0.40
				交联羧甲基纤维素钠(Avicel PH-102，NF)	15	3	0.48
微晶纤维素(A型，NF)	50	10	1.60
				硬脂酸镁(NF)	3.75	0.75	0.12
总量	500	100	16
				Opadry White YS-1-18027A	15.0

制备的片剂是0.275英寸×0.496英寸(6.6mm×11.9mm)的改进的囊形片。

实施例5：崩解试验

按实施例3和4制备片剂只是不进行包衣。将6个相同的片剂分别放置在6根具有金属丝筛网底的在崩解篮中的管中。水浴被预先加热到37℃±2℃并在崩解试验期间保持该温度。将1000ml烧杯放在水浴中。烧杯中填充足量的水以确保试验管的金属丝筛网在试验期间保持在水面下至少2.5cm处。将崩解篮浸在水中，并反复上下移动直至测试结束，同时将试验管金属丝网保持在水面下至少2.5cm处。每片的崩解时间是从放入崩解篮开始到最后部分的片剂通过管底部筛网的时间。实施例3和4的未包衣片的平均结果显示在表5中。

表5

片剂	崩解时间
		实施例3：100mg剂量的片剂(未包衣)	4分35秒
实施例4：200mg剂量的片剂(未包衣)	7分45秒

实施例6：溶出试验

使用USP方法2的装置(带有桨叶的)测定实施例1和2的胶囊和实施例3和4的片剂(用于这些试验目的的片剂是未包衣的)的溶出速度。1000ml的1％十二烷基硫酸钠/0.04M Na₃PO₄(pH＝12)溶液被用作溶出液。该溶液保持在37℃±5℃的温度并且在试验期间以50rpm转速搅拌。试验12个相同的片剂或胶囊。12个片剂或胶囊分别放置在12个标准溶出容器中，并且在此后的15、30、45和60分钟，从每个容器中取出5ml溶液的等分试样。过滤从各个容器中取出的样品并测定样品的吸收度(UV分光光度计，2mm光程长度石英池；243nm或UV最大波长；空白：溶出介质)。基于测量的吸收度计算溶出百分数。溶出试验的平均结果显示在表6中，注意在pH升高试验条件下的溶解度不表示在胃肠道中的溶解度。

表6

组合物	溶出百分数
					15分钟	30分钟	45分钟	60分钟
	实施例1：100mg胶囊剂	89	99	100					100
实施例2：200mg胶囊剂					55	82	89	92
	实施例3：100mg片剂	81	93	94					95
实施例4：200mg片剂					60	96	98	98

实施例7：粒度分析

表7A显示的分别是在装胶囊前，湿法制粒的实施例1和2药物组合物粒度筛析的结果。“残留在筛子上的颗粒百分数”是指粒度大于指定筛号的颗粒占总批次重量的百分数。

表7A

筛号(μm)	残留在筛子上的颗粒百分数
					实施例1：100mg胶囊剂		实施例2：200mg胶囊剂
	下限	上限	下限	上限
					850	0	1.3	1.1	10.7
425	2.8	14.9	4.3	25.4
					250	10.0	25.5	10.8	35.4
180	15.3	39.0	17.3	39.2
					106	32.5	64.5	35.2	58.2
75	37.1	77.5	39.5	71.8
					0	100	100	100	100

表7B显示的分别是在压制成片前，湿法制粒的实施例3和4药物组合物粒度筛析的结果。“批量百分数”是指粒度在指定筛号和下一个指定较小筛号之间的颗粒占总批次重量百分数。“批量的累积百分数”显示的是粒度大于指定筛号的颗粒占总批次重量的百分数。

表7B

筛号(μm)	实施例3：100mg片剂		实施例4：200mg片剂
					批量百分数	累积批量百分数	批量百分数	累积批量百分数
	840(20目筛)	1	1	0.79					0.79
420(40目筛)					24.6	25.6	24.85	25.64
	250(60目筛)	18.4	44	19.13					44.77
177(80目筛)					9.6	53.6	11.05	55.82
	149(100目筛)	6.6	60.2	6.9					62.72
105(140目筛)					11.6	71.8	11.44	74.16
	74(200目筛)	8.8	80.6	8.28					82.45
细粉颗粒					19.4	100	17.55	100

实施例8：堆密度分析

表8显示的是在装胶囊或压制成片剂前，湿法制粒的实施例1、2、3和4药物组合物的堆密度分析的结果。

表8

组合物	堆密度(g/ml)	振实密度(tapped densityg/ml)	干燥失重(％)
				实施例1：100mg胶囊剂	0.77	1.02	0.6
实施例2：200mg胶囊剂	0.61	0.96	0.5
				实施例3：100mg片剂	0.73	0.87	1.37
实施例4：200mg片剂	0.72	0.86	1.4

实施例9：片剂分析方案

表9显示了10片样品的片剂分析方案(“TAP分析”)的结果，10片样品为实施例3或4的片剂组合物。

表9

片剂	平均重量(mg)	平均厚度(mg)	硬度(kP)
				实施例3：100mg片剂	248	3.85	8.2
实施例4：200mg片剂	500	5.22	14.6

实施例10：脆性试验

称量12克的片剂，置于旋转鼓中。首先从鼓和片剂中除去外来的粉尘。鼓开始转动并且以最小25rpm的转速连续转动10分钟。停止鼓的转动并取出片剂。除去片剂上松散的粉尘以及任何破裂的片剂并称量完整的片剂。计算实施例3和4片剂试验样品丢失的百分数并显示在下表10中。

表10

片剂	丢失百分数
		实施例3：100mg片剂	0.33
实施例4：200mg片剂	0.16

实施例11-1：狗模型中的生物利用度

健康的雌性长耳短腿小猎犬体重9到13磅(4.1-5.9kg)，接受下列单剂量的Celecoxib：(1)静脉输注0.5mg/kg体重的Celecoxib然后第二次静脉输注5.0mg/kg体重的Celecoxib；(2)口服溶液形式的5mg/kg体重的Celecoxib；和(3)纯的未配制的口服胶囊形式的5mg/kg体重的Celecoxib。静脉和口服溶液剂量的载体是2∶1体积比的平均分子量400的聚乙二醇(PEG-400)和水的混合物。每次静脉输注的时间为15分钟并且两次输注之间的间隔为15到30分钟。

通过静脉穿刺或插管从各个动物上多次收集血样并置于肝素化的样品管中。通过HPLC测定血清中Celecoxib的浓度并用所得数据计算下表11-1中所示的药物动力学参数。

表11-1

药物动力学参数	静脉输注	口服溶液	胶囊，未配制的
				Cmax(ng/ml)	6950	2190	517
Tmax(h)	不适用	0.5	3.0
				AUC0-∞(ng/mk)h	31200	16200	4800
清除率(ml/分钟.kg)	3.08	5.14	17.4
				T1/2(h)	8.84	9.15	11.8
生物利用度(％)	不适用	57.1	16.9

实施例11-2：狗模型中制剂的相对生物利用度

在狗模型中评价制剂参数Celecoxib颗粒径、湿润剂浓度增加、pH和Celecoxib作为悬浮液的分散性对口服溶液相对生物利用度的影响。在组合物A试验配制前微粉化Celecoxib(平均颗粒径10-20μm)的作用。组合物B试验微粉化、加入湿润剂(十二烷基硫酸钠)和增加微环境pH(Na₃PO₄·12H₂O)的综合作用。组合物C试验使湿润剂(吐温80)与Celecoxib紧密接触(共沉淀与简单的干混合)的作用。组合物D试验进一步减小颗粒径(约1μm)和将颗粒分散在悬浮液中的作用。包括作为参照的类似于实施例11-1使用的Celecoxib溶液(组合物E)。另外，也包括作为参照的来自实施例11-1的未研磨未配制胶囊形式的Celecoxib(组合物F)的数据。制剂A、B、C、D、E和F的具体组分概述在表11-2A中。

表11-2A

组分	重量份(％干燥物)
							A	B	C	D	E	F
	Celecoxib(微粉化的)	25	25
Celecoxib/吐温80(1)									25
	Celecoxib(分散的)(2)				100
Celecoxib(溶液)(3)											100
	Celecoxib(未研磨的)												100
十二烷基硫酸钠							2	25
	Avicel 101	73	25	75
Na3PO4·12H2O								25
	总量	100	100	100	100	100							100

(1)使用5％聚山梨酯80的水溶液作为抗溶剂来从乙醇溶液中沉淀。

(2)通过在聚山梨酯80和聚乙烯吡咯烷酮淤桨中球磨药物直到用显微镜估测颗粒径约为1μm制成的悬浮液。

(3)在PEG-400/水(2∶1v/v)中的溶液。

将组合物给予由3只雄性和3只雌性的狗组成的试验组。组1以非随机交叉方案给予溶液E和胶囊制剂A和B形式的5mg/kg体重的Celecoxib。组2以非随机交叉方案给予胶囊制剂C和悬浮液D形式的5mg/kg体重的Celecoxib。收集24小时期间的血浆样品并通过HPLC分析Celecoxib。

研究结果(表11-2B、11-2C和11-2D)表明与上文研究的实施例11-1所示的未配制的Celecoxib相比减小颗粒径(组合物A)或用湿润剂共沉淀Celecoxib(组合物C)增加Celecoxib的生物利用度(通过AUC_(0-24)测量的)。PEG-400/水溶液(组合物E)和悬浮液(组合物D)的Celecoxib的生物利用度更高。约1μm颗粒径的悬浮液的生物利用度与溶液的生物利用度类似并且充分说明湿法制粒的固体组合物的Celecoxib的利用度可通过减小Celecoxib的颗粒径(例如通过在配制前栓式研磨Celecoxib)、增加Celecoxib的湿润度(例如通过在制粒液体中包含十二烷基硫酸钠)和提高分散性(例如在制粒中包含交联的羧甲基纤维素钠)来改善。在表11-2C和11-2D包含的各制剂的生物利用度数据表示使用溶液(组合物E)数据作为实施例11-1和11-2之间的桥梁按静脉给予Celecoxib后实验性测量的生物利用度的百分比计算的制剂的生物利用度。

表11-2B

时间(h)	血清Celecoxib浓度(μg/ml)
							A	B	C	D	E	F
	0	0	0	0	0	0							0
0.5							0.0143	0.247	0.0635	0.453	0.824	0.205
	1.0	0.244	0.228	0.443	0.826	0.820							0.333
2.0							0.318	0.138	0.717	0.865	0.604	0.262
	3.0	0.189	0.0860	0.492	0.741	0.517							0.517
4.0							0.145	0.0707	0.384	0.576	0.413	0.234
	6.0	0.107	0.0664	0.233	0.354	0.286							--
7.0							--	--	--	--	--	0.197
	8.0	0.0828	0.0624	0.160	0.234	0.187							--
12.0							0.0939	0.0431	0.0865	0.142	0.0802	--
	24.0	--	0.0404	0.0408	0.0394	0.0159							--

表11-2C

药物动力学参数	雌性狗的值
							A	B	C	D	E	F
	Cmax(ng/ml)	360±60	250±70	790±270	1010±270	840±240							500
Tmax(h)							1.3±0.2	0.7±0.2	1.5±0.3	1.7±0.44	0.67±0.18	3.0
	生物利用度(％)	31.2±2.9	24.9±1.4	46.3±9.5	69.5±9.6	62.4±9.4							16.9

表11-2D

药物动力学参数	雄性狗的值
							A	B	C	D	E	F
	Cmax(ng/ml)	520±110	450±180	640±260	830±330	1520±200							500
Tmax(h)							5.3±3.3	3.3±1.3	1.5±0.5	5.7±3.42	1.5	3.0
	生物利用度(％)	49.4±12.0	54.2±13.1	42.9±13.1	87.5±20.6	89.4±4.5							16.9

实施例11-3

检查含有十二烷基硫酸钠(0-5％重量比)和交联羧甲基纤维素钠(0-5％重量比)的各种制剂的相对湿润度和崩解趋向。通过测定水渗透进入由各个制剂制备的颗粒材料柱中所需的时间来评价相对湿润度。通过测量材料在37℃下水中浸泡5分钟后滞留在20目(850mm)筛网上的颗粒材料的重量来确定崩解趋向。所评价的组合物A到H的具体组分概述在表11-3A中。

表11-3A

组分	重量份(％)
									A(1)	B	C	D	E	F	G	H
	Celecoxib	74.4	74.4	74.4	74.4	74.4	74.4	74.4									74.4
乳糖									15.8	15.8	21.8	19.8	17.8	15.8	17.8	11.8
	聚乙烯吡咯烷酮	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5									2.5
十二烷基硫酸钠									3.0	3.0	0.0	1.0	1.0	1.0	3.0	5.0
	Aci-di-sol	3.0	3.0	0.0	1.0	3.0	5.0	1.0									5.0
硬脂酸镁									1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0	1.0

(1)十二烷基硫酸钠是作为干粉加入的

所得结果概述在表11-3B中。渗透试验重复3遍。崩解试验重复两遍。渗透研究的结果表明：湿法应用十二烷基硫酸钠(组合物B)优于干法应用(组合物A)并且含3％-5％十二烷基硫酸钠的制剂(组合物B、G和H)优于含较少量十二烷基硫酸钠的制剂(组合物C-F)。含3％十二烷基硫酸钠的制剂(组合物B和G)与含5％十二烷基硫酸钠的制剂(组合物H)相类似。崩解研究的结果表明：在润湿剂浓度为3％时，用低至1％浓度的交联羧甲基纤维素钠(组合物G)可获得完全的崩解作用。当忽略润湿剂的浓度时，用较大量的崩解剂(组合物B、F和H)也能够获得完全的崩解作用。组合物G只需要最小量的赋形剂就显示好的渗透性和完全的崩解作用。

表11-3B

组合物	％十二烷基硫酸钠/％Ac-di-sol	渗透时间	崩解
				A(1)	3/3	＞18小时	0.1-0.5％
B	3/3	5-60分钟	未检测
				C	0/0	＞4-＞18小时	20-26％
D	1/1	＞4-＞18小时	10-13％
				E	1/3	2-4小时	4-6％
F	1/5	1-4小时	未检测
				G	3/1	10-40分钟	未检测
H	5/5	10-55分钟	为检测

实施例12

下列制剂用于评估润湿作用和混合物的均一性：

表12

组分	重量分数(％)
										乳糖干混合物		微晶纤维素干混合物		聚乙烯吡咯烷酮颗粒1		聚山梨酯80颗粒2
Celecoxib	5	60	5	60	5	60	5	60
									乳糖	94.5	39.5	…	…	92	37	93.5	38.5
微晶纤维素	…	…	94.5	39.5	…	…	…	…
									聚山梨醇酯80	…	…	…	…	…	…	1.0	1.0
聚维酮(K29-32)	…	…	…	…	2.5	2.5	…	…
									硬脂酸镁	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5

¹在该制剂中，在用水制粒前，将聚乙烯吡咯烷酮以干粉的形式加到混合物中。

²在该制剂中，将Celecoxib和乳糖与聚山梨醇酯80的水溶液一起制粒。

5％Celecoxib混合物显示出具有比60％Celecoxib混合物更好的混合均匀性。所测定的5％Celecoxib混合物的相对标准偏差的范围为0.4％-3.5％，而所测定的60％Celecoxib混合物的相对标准偏差的范围为4.7％-6.3％。除了均匀性较低外，60％Celecoxib混合物包含相对大的颗粒(大于420μm)，所述相对大颗粒是超强的(与其它颗粒相比含有124％-132％高浓度的Celecoxib)。

代替上述5％或60％Celecoxib载量的制剂，制备4种含25％Celecoxib载量的制剂。通过与实施例11-1和11-2所阐述的方法类似的方法，在狗模型中评估这些制剂的生物利用度。聚乙烯吡咯烷酮湿法制粒制剂显示出具有最高的生物利用度(大约74％)。

实施例13

制备并评估具有下列配方的胶囊剂。

表13A

组分	量(mg)
				5mg胶囊剂	20mg胶囊剂	100mg胶囊剂
	Celecoxib	5	20				100
乳糖				92	77	61.9
	聚维酮(K29-32)	2.5	2.5				4
硬脂酸镁				0.5	0.5	0.8
	总量	100	100				166.7
胶囊外壳				1	1	1
	胶囊大小	#3	#3				#3

将Celecoxib通过多次通过一连续安装有较小筛号(#14、#20、#40)筛子的往复式研磨机研磨。加到该混合物中的Celecoxib颗粒的D90粒度小于大约37μm。将Celecoxib、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮在行星式混合器滚筒中混合并与水一起湿法制粒。然后，将所述颗粒在60℃下盘式干燥，通过40目筛研磨，在V型混合器中用硬脂酸镁润滑并在dosator-型胶囊填充机来装填胶囊。使用USP方法2和15mM作为溶出介质的pH10的磷酸盐缓冲液来测定胶囊的体外溶出情况。约15分钟后体外溶出约50％并在30分钟后体外溶出大于95％。

100mg单位剂量胶囊的吸收、分布、代谢和消除情况与¹⁴C-Celecoxib悬浮液的情况进行比较。研究是公开标记的和随机交叉的，并且在10名健康雄性受试者上进行。通过将Celecoxib溶解在含有5％聚山犁醇酯80的乙醇中并在给药前将混合物加到苹果汁中来制备悬浮液。接受悬浮液的受试者摄取300mg剂量的Celecoxib。接受胶囊形式Celecoxib的受试者接受3次100mg单位剂量的Celecoxib，其总剂量为300mg。胶囊的吸收速度比悬浮液慢，但测定的AUC_0-48与悬浮液相同。平均结果显示在下表13B中。Celecoxib大量代谢，在尿或粪便中放射活性剂量仅仅为约2.56％。

表13B

药物动力学参数	悬浮液	胶囊
			AUC(0-48)((ng/ml)h)	8706.7	8763.1
Cmax(ng/ml)	1526.5	1076.5
			Tmax(h)	1.42	1.94
T1/2(h)	11.53	15.57

实施例14

制备并评价具有下列组分的胶囊：表14

组分	量(mg)
			100mg胶囊	200mg胶囊
	Celecoxib	100			200
乳糖			223.4	120.1
	聚维酮(K29-32)	8.3			8.3
硬脂酸镁			1.7	5
	总量	333.4			333.4
胶囊大小			#1	#1

以类似于实施例13制剂的方式制备这些制剂，只是使用冲击型栓式研磨代替振荡研磨。通过进行栓式研磨进一步减小颗粒大小。对于100mg的胶囊来说，约15分钟后体外溶出约30％并在约30分钟后体外溶出超过85％。对于200mg的胶囊来说，约15分钟后体外溶出约50％并在约30分钟后体外溶出超过85％。

实施例15：制备100mg剂量的胶囊

按照附图1或附图2所述的可接受的药学制备方法制备提供100mg或200mg剂量Celecoxib的并具有实施例1或2分别显示组分的胶囊。通过将附图1或附图2的方法适当改进为颗粒外部加入交联的羧甲基纤维素钠和微晶纤维素并且将组合物压片代替装填胶囊来制备提供100mg或200mg剂量Celecoxib的并具有实施例3或4分别显示组分的片剂。

使用下文所述原料举例说明大量配制100mg剂量胶囊的方法，通常一批由4个相同的制粒部分组成，尽管制粒部分的数目不是十分关键的并且主要取决于设备的操作容量和所需批量的大小。

研磨：Celecoxib在具有相反旋转盘的冲击型栓式研磨机中研磨。在大约8960rpm/5600rpm到11200rpm/5600rpm(旋转rpm/相反转速rpm)范围研磨速度时，颗粒大小在较小的范围(D90为30μm或更小)内变化，这暗示研磨速度对于大量药物微粉化方法来说不是十分关键的。附图2是显示优选实施方案的流程图，其中Celecoxib原料在与载体材料混合前进行冲击研磨，优选在栓式研磨机中进行。

干混合：Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠被转移到1200L Niro Fielder PMA-1200高速制粒机中并以快速剪切和叶轮速度混合约3分钟。这样的干混合时间足以使Celecoxib与载体材料在湿法制粒步骤前混合。

湿法制粒：将十二烷基硫酸钠(8.1kg)溶于纯USP水(23.7kg)中。所得溶液以大约14kg/分钟的速度逐渐加到制粒机中。总制粒时间约为6.5分钟。在该制粒期间，制粒机的主要叶片和剪切叶片设置在快速位置。湿法制粒的混合物含有大约8.1％重量比的水。或者，十二烷基硫酸钠可在干混合步骤中与Celecoxib、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮和交联的羧甲基纤维素钠混合并且将纯USP水加到这种含有十二烷基硫酸钠的干混合物中。

干燥：使用安装有旋转叶轮的和粗筛的Quadro Comil Model 198 S筛选研磨机除去湿法制粒产品的大块。湿法研磨用于消除作为湿法制粒副产品的大物质块。如果不除去，这些大块可能延长接下来的流化床干燥操作并且增加湿度控制的差异。将除去大块的颗粒转移到Aeromatic流化床干燥器T-8中。将入口空气温度和流速调至大约60℃和大约5000-6000ft³/分钟(大约140-170m³/分钟)。将颗粒在流化床干燥器中干燥至水分含量减少到0.5％-2.5％。用Computrac水分分析仪监测水分含量。连续干燥至颗粒的干燥失重不大于1.0％。对于该干燥步骤和接下来的加工步骤来说，可能需要将两个或多个颗粒部分合并。

干法研磨：将干颗粒通过安装有0.028英寸-0.063英寸(0.7mm-1.5mm)筛、刀子向前并以2400rpm转速运转的Fluid Air Mill Model 007冲击(常规锻锤)研磨机。结合使用干研磨和湿法制粒步骤来控制颗粒的最终大小分布。

混合和润滑：然后将研磨的颗粒放置在PK Cross-Flow Blender 75 CubicFoot扩散混合器V-混合器中。加入硬脂酸镁并将混合物混合约5分钟。混合时间是以混合材料中的Celecoxib的浓度均匀为条件。混合器的转速是每分钟10.6转。最终的混合物被用来使多个制粒步骤中的材料合并在一起形成均匀的混合物并且在装填胶囊前使润滑剂均匀分布。

装填胶囊：使用MG2G100或G120胶囊填充机装填制粒的粉末混合物。将胶囊抛光。

上述各步操作顺序产生在单位剂量水平下Celecoxib含量高度均匀、在体外易于溶解、易于流动使得在胶囊填充过程中能够可靠地控制重量差异并且堆密度足够大使得能够在所选择的设备中进行批量加工和将独立的剂量填充到指定的胶囊中的颗粒。

实施例16：生物等效性研究

在公开标记、随机、单剂量、三次交叉研究中评估200mg剂量Celecoxib的生物等效性和安全性，每试验组46名健康成年人。受试者单次给予3个200mg单剂量Celecoxib，所述200mg剂量分别为(A)一粒200mg剂量胶囊剂，(B)两粒100mg剂量胶囊剂或(C)两粒100mg胶囊剂(来自不同的批次)。治疗间隔7天。在实施例1和2中分别公开了指定的100mg剂量胶囊剂和200mg剂量胶囊剂。在0800小时，给予禁食过夜的受试者单次口服剂量的被研究药物和大约180ml水。受试者继续禁食并在给药后保持直立位置4小时。在-0.25(给药前)和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时采集血样。在PPD Pharmaco，Richmond，VA上进行分离血浆的分析。用验证过的高效液相色谱(“HPLC”)法测定Celecoxib的血浆浓度，其检测下限是10.0ng/ml。各受试者单独测试。在给予各单次200mg剂量之间的洗净期最少为7天。在下表16A和16B中记录的是从46名受试者得到的平均结果。

表16A

时间(h)	血浆Celecoxib浓度(ng/ml)
				一片200mg胶囊剂	两片100mg胶囊剂(第一批)	两片100mg胶囊剂(第二批)
	-0.25	0.22	0.00				0.00
0.5				103.74	117.89	212.61
	1.0	418.24	446.39				647.00
1.5				575.68	606.97	826.90
	2.0	646.83	656.98				862.23
3.0				686.19	666.55	781.13
	4.0	621.02	595.21				660.15
6.0				389.00	387.41	383.81
	8.0	322.24	332.51				323.59
12.0				214.63	208.06	209.96
	16.0	149.11	146.40				144.23
24.0				116.09	111.77	113.21
	36.0	52.76	48.27				46.98
48.0				27.24	26.47	22.44

表16B

药物动力学参数	药物动力学参数值
				一片200mg胶囊剂	两片100mg胶囊剂(第一批)	两片100mg胶囊剂(第二批)
	AUC(0-48)((ng/ml)h)	8107.07	7976.56				8535.49
AUC(0-LQC)((ng/ml)h)				8063.17	7953.71	8501.94
	AUC(0-∞)((ng/ml)h)	8828.64	8640.46				9229.52
Cmax(ng/ml)				801.19	815.21	959.50
	Tmax(h)	2.46	2.84				2.23
T1/2(h)				12.22	13.52	10.67
	Cmax/AUC(0-LQC)	0.10	0.10				0.20

实施例17：食物影响的研究

在健康成年人中，利用公开标记、随机、单剂量、四次交叉研究来评估剂量比例和食物对Celecoxib药物动力学参数的影响。基于不良事件、生活征和临床实验室检验来评估安全性。24名健康成年受试者随机给予下列单剂量Celecoxib：(A)在禁食条件下给予50mg剂量胶囊剂，(B)在高脂肪早餐后立即给予50mg剂量胶囊剂，(C)在禁食条件下给予100mg剂量胶囊剂和(D)在高脂肪早餐后立即给予100mg剂量胶囊剂。在四个治疗序列(ADBC；BACD；CBDA和DCAB)中每个治疗的第1、8、15和22天给予受试者研究药物。指定100mg剂量胶囊剂组合物在实施例1中公开。指定50mg胶囊剂组合物在下表17A中公开：

表17A

组分	量(mg)
		Celecoxib	50.00
乳糖一水合物	199.8
		十二烷基硫酸钠	8.1
聚维酮(K29-32)	6.8
		交联羧甲基纤维素钠	2.7
硬脂酸镁	2.7
		总胶囊填充量	270.0

将上述单位剂量组合物填充到硬明胶胶囊中(白色不透明的，大小为#2)。

在-0.25(给药前)和给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小时采集血样。在PPD Pharmaco，Richmond，VA上进行分离血浆的分析。用验证过的高效液相色谱(“HPLC”)法测定Celecoxib的血浆浓度，其检测下限是10.0ng/ml。在生活征或物理测定中，没有明显的临床改变。所有不良事件都不太严重。在下表17B和17C中记录的是从24名受试者得到的平均结果。

表17B

时间(h)	血浆Celecoxib浓度(ng.ml)
					100mg胶囊剂(禁食)	100mg胶囊剂(高脂肪早餐)	50mg胶囊剂(禁食)	50mg胶囊剂(高脂肪早餐)
	-0.25	0.00	0.00	0.00					0.00
0.5					63.96	1.35	52.9	2.38
	1.0	225.65	14.00	155.07					11.98
1.5					344.77	49.37	202.22	29.85
	2.0	354.45	139.43	220.15					63.00
3.0					348.03	438.99	253.85	186.94
	4.0	333.86	600.00	244.80					298.23
6.0					196.53	355.65	118.58	188.90
	8.0	152.35	314.54	91.79					165.85
12.0					121.08	179.04	61.13	88.76
	16.0	86.13	102.12	39.51					51.86
24.0					61.77	49.31	28.22	22.81
	36.0	38.00	17.88	10.69					8.75
48.0					17.77	7.91	5.77	3.80

表17C

药物动力学参数	药物动力学参数值
						100mg胶囊剂(禁食)	100mg胶囊剂(高脂肪早餐)	50mg胶囊剂(禁食)	50mg胶囊剂(高脂肪早餐)
AUC(0-48)((ng/ml)h)	4463.28	5214.86	2426.23	2601.10
					AUC(0-LQC)((ng/ml)h)	4415.59	5105.50	2352.68	2501.56
AUC(0-∞)((ng/ml)h)	5126.74	5419.21	2693.80	2759.42
					Cmax(ng/ml)	455.00	746.96	321.46	354.17
Tmax(h)	2.60	5.00	2.92	4.46
					T1/2(h)	16.02	6.86	11.01	6.49
Cmax/AUC(0-LQC)	0.11	0.15	0.16	0.16

实施例18：悬浮液-胶囊剂的药物动力学

在公开标记、随机、单剂量、交叉研究中评价含有Celecoxib的口服微细悬浮液和两个口服胶囊的药物动力学和生物利用度。36名健康的成年受试者随机接受下列单剂量的Celecoxib：(A)一个200mg剂量的胶囊，(B)两个100mg剂量的胶囊和(C)200mg的口服微细悬浮液。整个治疗期为18天。在1、8和15天，受试者按照随机时间表接受三种治疗中的一种。治疗分为7天。200mg剂量胶囊的具体药物组合物为实施例2公开的。100mg剂量胶囊的具体药物组合物为下表18A公开的。

表18A

组分	量(mg)	重量％
			Celecoxib	100.0	60.0
乳糖单水合物	61.7	37.0
			聚维酮，K29-32	4.20	2.51
硬脂酸镁	0.80	0.48

用作100mg剂量胶囊的药物组合物通过将Celecoxib原料过40目振荡的筛(不进行其它研磨)、在低剪切移动的混合机中湿法将Celecoxib、乳糖和聚维酮制粒、在盘中干燥并且研磨制粒的混合物、将硬脂酸镁加到制粒的混合物中并混合形成最终药物组合物来制备。

口服微细悬浮液通过将Celecoxib溶解在含有5％聚山犁醇酯80的乙醇中并在给药前将混合物加到苹果汁中来制备的。

从第一次给药前0.25小时到给药后72小时之间收集血样。每个受试者在接受200mg剂量的胶囊、100mg剂量的胶囊和口服微细悬浮液后分别进行试验。在每次给予200mg剂量之间允许至少有7天的洗净期。由36个受试者试验获得的平均结果显示在下表18B中。

表18B

药物动力学参数	药物动力学参数值
				两个100mg胶囊	一个200mg胶囊	200mg口服微细悬浮液
	AUC(0-72)((ng/ml)h)	7247.5±2427.5	7648.1±2412.1				7736.2±2488.2
AUC(0-∞)((ng/ml)h)				7562.4±2494.0	7830.3±2448.4	8001.2±2535.6
	Cmax(ng/ml)	619.7±249.4	704.6±265.7				1228.8±452.0
Tmax(h)				3.00±0.99	2.83±1.06	0.79±0.32
	T1/2(h)	13.96±5.27	11.92±3.60				13.33±6.69
清除率(0-72)(1/h)				30.4±9.8	28.4±7.8	28.1±7.8

总而言之，口服微细悬浮液的Celecoxib吸收率(较高的C_max和较短的T_max)高于胶囊。然而，通过测量AUC_(0-72)或AUC_(0-∞)显示口服微细悬浮液Celecoxib的总吸收程度类似于胶囊Celecoxib的总吸收程度。

不脱离本发明范围对上述制剂和方法可作出各种改变，打算上述说明书中包含的所有物质是说明性的而不是限定性的。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括一个或多个可口服释放的剂量单位，每个剂量单位包含约10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，其中单一的剂量单位口服给予禁食患者时产生具有至少下列一个特征的塞内昔布血清浓度和时间的关系：

(a)给药后达到100ng/ml浓度的时间不超过约0.5小时；

(b)给药后达到最大浓度(T_max)的时间不超过约3小时；

(c)保持浓度在100ng/ml以上的时间不少于约12小时；

(d)半衰期(T_1/2)结束的时间不少于约10小时；和

(e)最大浓度(C_max)不低于约200ng/ml。

2.权利要求1的组合物，其中塞内昔布血清浓度和时间关系的特征在于给药后T_max不超过约3小时，优选不超过约2小时并且更优选不超过约1.7小时。

3.权利要求1的组合物，其中C_max不低于约200ng/ml，优选不低于约400ng/ml。

4.包含一种或多种口服释放剂量单位的药物组合物，其中每个剂量单位含有大约10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且与包含相当量塞内昔布的口服释放溶液剂相比，相对生物利用度不低于大约50％，优选不低于大约70％。

5.包含一种或多种口服释放剂量单位的药物组合物，其中每个剂量单位含有大约10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且塞内昔布粒度的分布使得所述颗粒最大范围的D₉₀低于200μm，优选低于100μm，更优选低于40μm，并且最优选低于25μm。

6.包含一种或多种口服释放剂量单位的药物组合物，其中每个剂量单位含有大约10mg到1000mg的塞内昔布颗粒与一种或多种可药用赋形剂的致密混合物，并且塞内昔布的平均颗粒径约为1μm到10μm。

7.权利要求1-6的任一组合物，其中各个剂量单位中塞内昔布的量为约50mg-800mg，优选约75mg-400mg，并且更优选约100mg-200mg。

8.权利要求1-7的任一组合物，适于通过口服每天一次或两次给予受试者剂量单位来对环加氧酶-2产生治疗或预防有效的抑制作用。

9.权利要求1-7的任一组合物，适于通过口服每天一次或两次给予受试者剂量单位来治疗或预防环加氧酶-2介导的疾病或病症。

10.权利要求1-9的任一组合物，其中所述的剂量单位是分离的固体形式。