RS50158B - Celekoksibne smeše - Google Patents

Celekoksibne smeše

Info

Publication number
RS50158B
RS50158B YUP-486/00A YU48600A RS50158B RS 50158 B RS50158 B RS 50158B YU 48600 A YU48600 A YU 48600A RS 50158 B RS50158 B RS 50158B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
celecoxib
mixture
weight
tablets
weight percent
Prior art date
Application number
YUP-486/00A
Other languages
English (en)
Inventor
Danchen Gao
Anthony J. Hlinak
Ahmad M. Mazhary
James E. Truelove
Woodhull Margaret B. Vaughn
Original Assignee
G.D. Searle & Co.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22332446&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS50158(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by G.D. Searle & Co., filed Critical G.D. Searle & Co.,
Publication of YU48600A publication Critical patent/YU48600A/sh
Publication of RS50158B publication Critical patent/RS50158B/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Farmaceutska smeša naznačena time, što sadrži jednu ili više zasebnih čvrstih doznih jedinica, od kojih svaka uključuje celekoksib u količini od 10 mg do 1000 mg u neposrednoj mešavini sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga i koja ima raspodelu veličina celekoksibnih čestica takvu da je D90 čestica manji od 200μm, poželjnije je manji od 100 μm, još poželjnije je manji od 40 μm i najpoželjnije je manji od 25 μm, u najdužoj dimenziji navedenih čestica Prijava sadrži još 7 patentnih zahteva.

Description

OBLAST TEHNIKE
Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske smeše, koje se mogu davati oralno, a koje sadrže celekoksib kao aktivni sastojak, na postupke izrade ovakvih smeša, na metode lečenja poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 obuhvatajući oralnu prirnenu ovakvih smeša subjektu i na upotrebu ovakvih smeša u proizvodnji lekova.
STANJE TEHNIKE
Jeđinjenje 4-[5-(4-metilfeml)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-1-iljbenzensulfonamid (takođe, ovde kao celekoksib) je prethodno prikazano u Tallevet al,U.S. Patent No. 5,466,823, koji opisuje i zahteva grupu i,5-điaril pirazola i njihovih soli zajedno sa postupkom za izradu takvih jedinjenja. Celekoksib ima strukturu:
Jedinjenja 1,5-diaril pirazola prikazana u U.S. Patentu No. 5,466,823 su lu opisana kao korisna za lečenje upale i poremećaja koji su u vezi sa upalom. U.S. Patent No. 5,466,823 sadrži opšte reference formulacijama za prirnenu ovih 1,5-diariliith pirazola, uključujući dozažne oblike za oralnu prirnenu, kao što su tablete i kapsule. Tallevet aL,U.S. Patent No. 5,760.068 prikazuje grupu jedinjenja 1,5-diaril pirazola, uključujući celekoksib, koja su opisana kao selektivni inhibitori cikloolcsigenaze-2 i koja mogu biti primenjena za lečenje, između ostalih stanja i poremećaja, i za lečenje patoloških stanja povezanih sa reumatoiđmrn artritisom i osteoaitritisoni.
Penningeta/./'Svnthesis and Biological Evaluation of the i,5-Diary]pymzole Class of Cyciooxigenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Metylphenyl)-3<tri^ benzene-sulfonamide (SC-58635, Celeccmb)", J. Med Chem. 40 (1997): 1347-1365, otkriva izradu serija derivata 1,5-diarilpirazola koji sadrže sulfonamid, uključujući celekoksib, i ispitivanje tih derivata kao inhibitcsra ciklooksigenaze-2.
Simonet aJ.,'Tteliminarv Stuđy of the Safetv and Eflcacy of SC-58635, a Novel Cyclooxignase 2 InhiMtor", Arthritis & Rheumatism. Vol. 41, No. 9, September 1998, pp. 1591-1602, predstavlja studiju efikasnosti i sigurnosti celekoksiba u tečenju osteoartritisa i reumatoidnog artritisa.
Lipskyet al,"Outcome of Specific COX-2 Inhibition in Reumatoid Arthritis", J. Rheumatolo<gy>. Vol. 24, Suppl. 49, pp. 9-14
(1997), pokazuje da je kod pacijenata sa reumatoiđnim artritisom dovoljna specifična inhibicija ciklooksigenaze-2 posredstvom celekoksiba da bi se obuzdah znaci i simptomi dejstva inflamatorne bolesti. European Patent Apphcation No. 0 863 134 Ai, objavljena 9. septembra 1998., prikazuje smeše koje sadrže inhibitor cMooksigenaze-2, posebno 2-(3,5-difluorof6nil)-3-(4-metil-sulfonil)fenil)-2-ciklopentea-l-on, u kombinaciji sa sastojcima podloge, koji uključuju mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat, hiđroksipropil celulozu, natrijum kroskarmelozu i magnezijum stearat. Do sada je formuhsanje celekoksiba za efektivnu oralnu prirnenu ispitaniku bilo otežavano jedinstvenim fizičkim i hernijskim osobinama jedinjenja, naročito njegovom slabom rastvorljivošću i faktorima u vezi sa njegovom kristalnom strukturom, uključujući kohezdvnost, nisku masenu gustinu i slabu kompresivnost. Celekoksib je neuobičajeno nerastvorljiv u vodenoj sredini. NeformuUsani celekoksib se ne rastvara i ne disperguje lako za brzu apsorpciju u gastromtestinalnom traktu, kada se primenjuje oralno, na primer, u formi kapsule. Uz to, neformulisani celekoksib sa kristalnom morfologijom, koji ima tendenciju da obrazuje duge kohezivne iglice, obično se ujedinjuje u monolitnu masu prilikom sabijanja u kalupu za tablete. Čak i kada se mešaju sa drugim supstancama, kristali celekoksiba imaju tendenciju da se izdvajaju od drugih supstanci i stvaraju međusobno aglomerate tokom mešanja smeše, što ima za rezultat neujednačeno pomešanu smešu, koja sadrži nepoželjno velike agregate celekoksiba. Usled toga, teško je pripremiti farmaceutsku smešu, koja ima željenu jednoličnost mešavine. Dalje, naišlo se na probleme rukovanja, tokom izrade farmaceutske smeše, koja sadrži celekoksib. Na primer, niska masena gustina celekoksiba otežava postupak izrade sa malim količinama, potrebnim tokom formulisanja farmaceutskih smeša. Prema tome, postoji potreba za reŠavanjem brojnih problema u vezi sa izradom pogodnih farmaceutskih smeša i dozažnih oblika, koje sadrže celekoksib, posebno doznih jedinica za oralno davanje. Posebno, postoji potreba za formulacijama celekoksiba za oralno davanje, koje poseđuju jednu ih više sledečih osobina u odnosu na nefoimulisani celekoksib ih druge smeše celekoksiba: (1) poboljšana rastvorljivost; (2) kraće vreme raspadanja; (3) kraće vreme rastvaranja; (4) smanjena đrobivost tablete; (5) povećana tvrdoća tablete; (6) poboljšana vlažnost; (7) poboljšana kompresibilnost; (8) poboljšane osobine protoka tečnosti i smeša čvrstih čestica; (9) poboljšana fizička stabilnost pripremljene smeše; (10) smanjena veličina tablete ih kapsule; (1 i) poboljšana jednoličnost smeše; (12) poboljšana jednoličnost doze; (13) poboljšana kontrola varijacije težine tokom inkapsulisanja i/ih tabletiranja; (14) povećana gustina granule za vlažno granuHsane smeše; (15) smanjena potreba vode za vlažno granuhsanje;
(16) smanjeno vreme vlažnog granuhsanja; i
(17) smanjeno vreme potrebno za sušenje vlažno granuhsanih smeša.
Kao Što je ovde kasnije naznačeno, lečenje celekoksibom je indikovano ih potencijalno inđikovano u vrlo širokom nizu stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2. Stoga bi od velike koristi bilo obezbeđivanje niza formulacija koje imaju osobine bioraspoloživosti skrojene za različite indikacije. Od posebne bi koristi bilo obezbeđivanje formulacija koje ispoljavaju femakokmetiku u skladu sa mnogo bržim početkom đejstva, nego što je to moguće sa nefonnuhsanim celekoksibom.
Takve formulacije bi predstavljale značajan napredak u lečenju stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.
IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovde je sada obezbeđena farmaceutska smeša, koja sadrži jednu ih više doznih jedinica za oralno davanje, od kojih svaka sadrži celekoksib u vidu čestica, u količini od oko 10 mg do oko 1000 mg u neposrednoj meŠavini sa jednom ih više farmaceutski prihvatljivih podloga.
U jednom ostvarenju, pojedinačna jedinica doze, oralno data ispitaniku koji gladuje, obezbeduje vremenski tok koncentracije celekoksiba koji poseduje najmanje jedno od sledećeg: (a) vreme postizanja 100 ng/ml nije duže od oko 0.5 h posle primene; (b) vreme postizanja maksimalne koncentracije (T^^) nije veće od oko 3 h posle primene; (c) vremenski period u kom koncentracija ostaje iznad 100 ng/ml nije kraći od oko 12 h; (d) krajnje vreme poluživota (T1/2) nije manje od oko 10 h; i (e) maksimalna koncentracija (Cn^) nije manja od oko 200 ng/ml.
U drugom ostvarenju, smeša ima relativnu Horaspoloživost ne manju od oko 50 % u poređenju sa oralno đatim rastvorom, koji sadrži ekvivalentnu količinu celekoksiba.
U pak drugom ostvarenju, smeša ima takvu raspodelu veličina osnovnih čestica da je D90manji od oko 200 pm (90 % uzorka čestica je manje od vrednosti D90) u najdužoj dimenziji čestica.
Dozne jedinice, koje sadrže smešu mogu biti u obliku zasebnih čvrstih delova, kao što su tablete, pilule, tvrde ih meke kapsule, bonbone, mirišljave kesice ih pastile; alternativno, smeša može biti u obliku veoma homogene pokretljive mase, kao što je čvrsta masa u vidi čestica ih u vidu granula ih tečna suspenzija, iz koje su pojedinačne jedinice doze mereljivo izđvojive.
Takođe je obezbeđena metoda lečenja medicinskog stanja ih poremećaja kod subjekta kod kog je inđikovano lečenje inhibitorom ciklooksigenaze-2, koja obuhvata oralno davanje smeše pronalaska jednom ih dva puta dnevno.
Ostale karakteristike pronalaska će u nastavku biti delimiČno rasvetljene i delimično objašnjene.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 je dijagram toka, koji prikazuje reprezentativnu metodu izrade farmaceutskih smeša ovog pronalaska u obliku kapsula.
Slika 2 je dijagram toka, koji prikazuje alternativnu metodu izrade farmaceutskih smeša ovog pronalaska u obliku kapsula.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Nove farmaceutske smeše, u skladu sa ovim pronalaskom sadrže jednu ih više doznih jedinica za oralno davanje, gde svaka jedinica doze sadrži celekoksib u vidu čestica, u kohČini od oko 10 mg do oko 1000 mg, a koje su moćne smeše za trenutno oslobađanje, sposobne da obezbede brzo ublažavanje poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2, kada se oralno primene kod subjekta, koji pati od takvog poremećaja.
Verovalo se, nezavisno od ove teorije, da snažni khnički povoljni efekti postignuti ovim smešama, proizlaze iz poboljšane bioraspoloživosti celekoksiba, delimično iz neočekivano uspešne apsorpcije celekoksiba iz gastrointestinalnog trakta. Takva uspešna apsorpcija može biti potvrđena od strane stručnog hca, praćenjem serumskih koncentracija celekoksiba kod lečenog subjekta u toku perioda vremena posle primene. Želi se postići, u što je moguće kraćem vremenskom periodu, prag koncentracije celekoksiba u krvnom serumu, u skladu sa efektivnom inhibicijom ciklooksigenaze-2, a bez kasnijeg naglog pada konncentracije, tako da se povoljni efekti celekoksiba mogu održavati, što je moguće za duže vreme.
U jednom ostvarenju pronalaska, zbog toga, svaka dozna jedinica za oralno davanje, u toku oralne primene, obezbeđuje vremenski tok koncentracije celekoksiba, koji poseđuje najmanje jedno od sledećeg: (a) vreme postizanja koncentracije u krvnom serumu od 100 ng/ml koje nije duže od oko 0.5 sati posle primene; (b) vreme postizanja maksimalne koncentracije celekoksiba u krvnom serumu (Tn**) nije duže od oko 3 sata posle primene, poželjno, nije duže od oko 2 sata posle primene; (c) vremenski period u kom serumska koncentracija ostaje iznad oko 100 ng/ml nije kraći od oko 12 sati; (d) krajnje vreme poluživota (T1/2), koje nije manje od oko 10 h; i (e) maksimalna koncentracija krvnog seruma (Cn**) nije manja od oko 200 ng/ml, poželjno, nije manja od oko 300 ng/ml, a još poželjnije, nije manja od oko 400 ng/ml.
Shvatiće se daje količina celekoksiba u jedinici doze, koja je delotvorna za obezbeđivanje seramske koncentracije koja zadovoljava svaki od kriterijuma od (a) do (e), direktno zavisna od telesne mase lečenog subjekta. Gde je subjekat dete ili mala životinja( npr.,pas), na primer, količina celekoksiba, relativno niska u naznačenom rasponu od oko 10 do oko 1 000 mg, verovatno obezbefoje serumske koncentracije u skladu sa najmanje jednim od kriterijuma (a) do (e). Kada je subjekat odrasla osoba ili veća životinja (npr., konj), indikovane serumske koncentracije celekoksiba verovatno zahtevaju dozne jedinice, koje sadrže razmerno veću količinu celekoksiba. Za odraslog čoveka, pogodna količina celekoksiba po jedinici doze u smeši ovog pronalaska, kako bi se obezbeđile tražene serumske koncentracije, je obično oko 75 mg do oko 400 mg.
Bioraspoloživost oralno oslobođenog celekoksiba, u apsolutnom smislu, teška je za merenje, budući da je intravensko davanje (obično standard prema kom je ta bioraspoloživost određena) veoma problematično sa lekom, koji ima slabu rastvorljivost u vodi, kao što je to u slučaju sa celekoksibom. Relativnu bioraspoloživost je, međutim, moguće odrediti upoređivanjem sa oralno primenjenim rastvorom celekoksiba u pogodnom rastvaraču. Pronađeno je da je neočekivano visoku relativnu bioraspoloživost moguće postići sa smeŠama ovog pronalaska za oralno davanje. Tako, u jednom ostvarenju pronalaska, svaka oralno primenjena dozna jedinica, tokom oralnog davanja, ima relativnu bioraspoloživost koja nije manja od oko 50%, poželjno, nije manja od oko 70% u poređenju sa oralno datim rastvorima celekoksiba, koji imaju ekvivalentnu količinu celekoksiba. Kao Što je ovde dalje navedeno, bioraspoloživost je izvedena iz upotpunjenog merenja koncentracije celekoksiba u krvnom serumu, tokom perioda vremena posle oralne primene.
Smeše ovog pronalaska sadrže celekoksib u vidu čestica. Primarne čestice celekoksiba, proizvedene, na primer, drobljenjem mlevenjem ili taloženjem iz rastvora, mogu se nakupljati da bi obrazovale sekundarne agregirane čestice. Izraz "veličina čestice", kako je ovde upotrebljen, odnosi se na vehčinu primarnih čestica u najdužoj dimenziji, ukoliko kontekstom nije drugačije određen. Veruje se da je vehčina čestice važan parametar, koji utiče na kliničku efikasnost celekoksiba. Prema tome, u drugom ostvarenju, smeše ovog pronalaska imaju takvu raspodelu vehčine čestica celekoksiba da je D90čestica, u njihovoj najdužoj dimenziji, manja od oko 200 um, poželjno, manja od oko 100 um, mnogo poželjnije, manja od oko 75 uju, još poželjnije, manja od oko 40fim, a najpoželjnije, manja od oko 25 um. Smanjenje vehčine čestice celekoksiba u skladu sa ovim ostvarenjem pronalaska, generalno poboljšava bioraspoloživost celekoksiba.
Dodatno ih alternativno, čestice celekoksiba u smeši pronalaska poželjno, imaju srednju vređnost vehčine čestica od oko 1 um do oko 10 uju, najpoželjnije, oko 5 um do oko 7 um.
Otkriveno je da mlevenje celekoksib« u sabijajućem mhnu, kao Što je klinasti mlin, koje prethodi meŠanju celekoksiba sa podlogama kako bi se obrazovala smeŠa pronalaska, nije samo efektivno za obezbeđivanje poboljšane bioraspoloživosti, već je isto tako korisno u prevazilaženju problema povezanih sa kohezivnom prirodom kristala celekoksiba tokom takvog mešanja ih sjedinjavanja. Celekoksib, usitnjen koriŠćenjem klinastog mlina, manje je kohezivan i ne može stvarati aglomerate nakupljanjem u sekundarne agragate čestica celekoksiba tokom mešanja tako brzo kao nemleveni celekoksib ili celekoksib usitnjen korišćenjem đrugili tipova mlina, kao što su mlinovi koji koriste tečnu energiju. Smanjena aglomeracija omogućava visok stepen jednoličnosti mešavine, koja je od posebnog značaja u formulaciji jedMčnih doznih oblika, kao Što su kapsule i tablete. Naročito je neočekivan ovaj rezultat, dajući mlkovima sa fluidnom energijom, kao što su vazćušni mlazni mlinovi, prednost u izradi đrugili farmaceutskih jedinjenja za formulaciju. Bez zastupanja posebne teorije, postavljena je hipoteza da mlevenje sabijanjem mođifikuje kristalnu morfologiju celekoksiba ođ dugih iglica do mnogo jeđnohčnijeg kristalnog oblika, daleko pogodnijeg za potrebe mešanja, s obzirom da dugačke iglice imaju veću tendenciju da se održe tokom postupka usitnjavanja vazđušnim m lazni m mlevenjem.
Takođe je otkriveno da je jednoličnost mešavine dalje poboljšana vlažnim granuhsanjem celekoksiba sa nosećim materijalima u izradi farmaceutske smeše, posebno kada je upotrebljen polazni materijal celekoksiba samleven sabijanjem. Naročito je poželjno mlevenje sabijanjem polaznog materijala celekoksiba, takvo da su vehčine čestica kakve su ranije opisane, a prati vlažno granuhsanje.
U još jednom ostvarenju, nove farmaceutske smeše pronalaska sadrže celekoksib zajedno sa jednom ih više nosećih materija ih podloga, izabranih od razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa i lubrikansa. Poželjno, najmanje jedna od nosećih materija je u vođi rastvorljiv razblaživaČ ih vlažeći agens. Takav, u vođi rastvorljiv razblaživač ih vlažeći agens učestvuje u disperziji i rastvaranju celekoksiba, kada se farmaceutska smeša proguta. Poželjno, prisutni su oba i, u vodi rastvorljiv razblaživač i, vlažeći agens. Smeša pronalaska može biti veoma homogena pokretljiva masa, kao što je česrična ih granulisana čvrsta masa ih tečnost, ih može biti u obliku razdvojenih delova, kao što su kapsule ih tablete, od kojih svaka sadrži pojedinačnu jedinicu doze.
U smeši, koja je veoma homogena pokretljiva masa, pojedinačne dozne jedinice su merljivo izdvojive korišćenjem prikladnog volumetrijskog mernog sredstva, kao što je kašika ih šoljica. Pogodne pokretljive mase obuhvataju, ah nisu njima ograničene, praškove i granule. Alternativno, pokretljiva masa može biti suspenzija, koja ima celekoksib u fazi čvrste mase čestica raspršen u tečnoj fazi, poželjno, vođenoj fazi. U izradi takve suspenzije verovatno je od koristi upotreba vlažećeg agensa, kao što je polisorbat 80 i shčnih. Suspenzija može biti pripremljena disperzijom samlevenog celekoksiba u tečnoj fazi; alternativno, celekoksib može biti istaložen iz rastvora u rastvaraču, kao što je alkohol, poželjno, etanol. Poželjno je da vodena faza sadrži tečno sredstvo, kao što je vođa, sirup ili voćni sok, na primer, sok od jabuke.
Upotrebljivost smeša pronalaska
SmeŠe ovog pronalaska su korisne u lečenju i prevenciji Širokog niza poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2. Ovako zamišljene smeše su korisne, ah ne isključivo, za lečenje zapaljenja kod subjekta, kao analgetik, na primer, u lečenju bola i glavobolja i kao antipiretik u lečenju groznice. Primera radi, takve smeše su korisne u lečenju artritičkih poremećaja, obuhvatajući ah ne isključivo, reumatoiđni artritis, srxmđik>atrror»tije, gihtični artritis, osteoartritis, sistemski lupus eritematozus i juvenilni artritis. Takve smeše su, takođe, korisne u lečenju astme, bronhitisa, menstrualirih grčeva, pi^iranjenih trudova, tendinitisa, burzitisa, alergijskog neuritisa, infekcija citomegalovirusom, apoptoze, uključujući HlV-inđukovanu apoptozu, lumbaga, bolest jetre, uključujući hepatitis, stanja u vezi sa kožom, kao što je psorijaza, ekcem, akne, UV oštećenje, opekotine, dermatitis i postoperativna zapaljenja, uključujući, zapaljenja koja prate hirurŠku oftalmologiju, kao što je hirurgija katarakte ih refraktivna hirurgija. Osmišljene smeše su korisne u lečenju gastromtesmalnih stanja, kao što su upalna bolest creva, Kronova bolest, gastritis, sindrom iritabilnog creva i ulcerozni kolitis, Zamišljene smeše su korisne u lečenju zapaljenja u bolestima, kao što su migrenozne glavobolje, t^riartritis nodosa, tireoiđitis, aplastična anemija, Hodčkinova bolest, sklerođerma, reumatska groznica, tip I dijabetes, bolest neuromuskularnog sklopa, uključujući mijasteniju gravis, bolest bele mase, uključujući multiplu sklerozu, sarkoidozu, nefrotsM sindrom, Beketov sindrom, polimiozitis, gingivitis, nefritis, hipersenzitivnost, otok koji se javlja nakon povrede, uključujući edem mozga, ishemiju miokarda i shčno. Zamišljene smeše su korisne u lečenju oftalmoloških bolesti, kao Što je retinitis, konjuktivitis, retinoptije, uveitis, očna fotofobrja i akutna povreda očnog tkiva. Zamišljene smeše su korisne u lečenju plućnog zapaljenja, kao što je ono povezano sa virusnim infekcijama i cistiČnom fibrozom, i resorpcije kosti, kao što je ona povezana sa osteoporozom. Zamišljene smeše su korisne u lečenju poremećaja centralnog nervnog sistema, kao što je kortikalna demencija, uključujući Alchajmerovu bolest, neurodegeneraciju i oštećenje centralnog nervnog sistema, koje nastaje posle šloga, ishemije i traume. Izraz "lečenje" u ovom kontekstu obuhvata đelimičnu ih totalnu inhibiciju demencije, uključujući Alchajmerovu bolest, vaskularnu demenciju, multiinfarktnu demenciju, pre-senilnu demenciju, alkoholnu demenciju i senilnu demenciju.
Smeše pronalaska su posebno korisne kao anh^inflamatorni agesi, kao što je to u slučaju lečenja artritisa, uz dodatnu povoljnost zbog značajno manjeg broja nepovoljnih efekata u odnosu na smeše konvencionalnih nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSATD ).
Zamišljene smeše su korisne u lečenju alergijskog rinitisa, respiratornog distres sindroma, sindroma enđotoksičnog šoka i bolesti jetre. Zamišljene smeše su korisne u lečenju bola, obuhvatajući, ah ne isključivo, postoperarivni bol, zubobolju, mišićni bol i bol kod kancera.
Zamišljene smeše su korisne, ah ne isključivo, u lečenju i prevenciji kardiovaskularnih poremećaja, koji su povezani sa zapaljenjem kod subjekta. Takve smeše su korisne u lečenju i prevenciji vaskularnih bolesti, bolesti koronarnih arterija, aneurizme, vaskularnog odbacivanja, arterioskleroze, ateroskleroze, uključujući aterosklerozu transplantata srca, infarkt miokarda, emboliju, šlog, trombozu, uključujući vensku trombozu, anginu, uključujući nestabilnu anginu, koronarnu plak inflamaciju, bakterijama izazvano zapaljenje, uključujući zapaljenje izazvano Hamidijom, virusno zapaljenje i zapaljenja povezana sa MraršMm postupcima, kao što je vaskulamo premošćavanje, uključujući bajpas hirurgiju koronarne arterije, postupke revaskularizacije, uključujući angioplastiku, postavljanje stenta, end^erektomiju ih druge invazivne postupke, koji obuhvataju arterije, vene i kapilare. Takve smeše su korisne, ah ne isključivo, u lečenju poremećaja kod subjekta, koji su povezani sa angiogenezom. SmeŠe pronalaska mogu biti primenjene kod subjekta kome je potrebna inhibicija angiogeneze. Takve smeše su korisne u lečenju neoplazmi, uključujući metastaze; oftalmološkili stanja, kao što je odbacivanje transplantata komeje, obalama neovaskularizacija, retmalna neovaskularizacija, uključujući neovaskularizaciju koja prati povredu ili infekciju, dijabetičnu retinopatiju, makulamu degeneraciju, retrolentalnu fibroplaziju i neovaskularni glaukom; ulcerozne bolesti, kao što je čir želuca, patološka, ali ne-maligna stanja, kao Što su hemangiomi, uključujući infantilne hemangiome, angiofibrom nazofarinksa i avaskularna nekroza kosti; i poremećaja ženskog reproduktivnog sistema, kao što je enđometrioza.
Zamišljene smeše su korisne u prevenciji ili lečenju benignih i malignih tumorskih neoplazmi, uključujući kancer, kao Što je kolorektalni kancer, kancer mozga, kancer kosti, neoplazme eritehjalnih ćelija (epitelijalni karcinomi), kao što je karcinom bazalnih ćelija, adenokarcinom, gastromtestinalni kancer, kao Što je kancer usne, kancer usta, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer kolona, kancer jetre, kancer beŠike, kancer gušterače, kancer jajnika, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke i kancer kože, kao što su kanceri skvamoznih ćehja i bazalnih ćehja, kancer prostate, karcinom bubrežnih ćehja i drugi poznati kanceri, koji zahvataju epitehjalne ćelije celog tela. Neoplazme za čije lečenje se smatra da su smeše pronalaska posebno korisne su kanceri gastromtestinalnog trakta, Baretov ezofagus, kancer jetre, kancer bešike, kancer gušterače, kancer jajnika, kancer prostate, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer dojke i kožni kancer, kao što su kanceri skvamoznih ćehja i bazalnih ćehja. Smeše pronalaska mogu, takode, biti korišćene za lečenje fibroze koja se javlja sa rađijacionom terapijom. Takve smeše se mogu koristiti za lečenje subjekta koji imaju adematozne polipe, uključujući one sa famihjarnom adematoznom polipozom (FAP). Dodatno, takve smeše se mogu koristiti za prevenciju formiranja polipa kod pacijenata u riziku FAP -e.
Smeše ovog pronalaska imaju anti-inflamatorne, antipiretičke i analgetičke osobine shČne ih moćnije od onih kod smeša konvencionalnih nesteroidnih anti-inflamatoinih lekova. Zamišljene smeše, takođe, inMbiraju kontrakcije uterusa, koje su hormonalno indukovane i imaju potencijalno anti-kancersko dejstvo, ah sa umanjenom sposobnošću za indukciju nekih od sporednih efekata zasnovanih na mehanizmu konvencionalnih NS AID s. Naročito, smeše pronalaska su smanjile mogućnosti gastromtestinalne toksičnosti i gastrointestinalne iritacije, uključujući ulceracije i krvarenja gornjih delova GIT-a, smanjile su mogućnosti srx>ređnih efekata na bubregu, kao što je smanjenje bubrežne funkcije, koje vodi retenciji tečnosti i razvoju hipertenzije, smanjile su dejstvo na vremena krvarenja uključujući inhibiciju funkcije trombocita i verovatno smanjuju mogućnost inđukovanja napada astme kod aspirin-osetljivih astmatičnih osoba, u poređenju sa smeŠama konvencionalnih NSAJD s.
Zamišljene smeše su korisne za oslobađanje od bola, groznice i upale kod brojnih stanja, uključujući reumatsku groznicu, simptome udružene sa influencom ih drugim virusnim infekcijama, uobičajene prehlade, niži leđni i vratni bol, dismenoreju, glavobolju, zubobolju, iščaŠenja i nategnuća, miozitis, neuralgiju, artritis, uključujući reumatoiđni artritis, degenerativne bolesti zglobova (osteoartritis), kostobolju i spondihtis sa gubitkom zglobova, burzitis, opekotine i povrede po hirurškoj i dentalnoj intervenciji. Dodatno, zamišljene smeše inhibiraju ćehjske neoplazmatske transformacije i metastatski rast tumora i zbog toga se mogu koristiti za lečenje raka, kao Što je rak kolona. Zamišljene smeše su, takođe, od koristi u lečenju i/ih prevenciji prohferativnih poremećaja posredovanih ciklooksigenazom takvih, kao Što se mogu javiti kod đijabetične retinopatije i angiogeneze tumora.
Zamišljene smeše inMHraju prostanoiđ-inđukovanu kontrakciju glatkih mišića sprečavanjem sinteze kontraktilnih prostanoida i zbog toga mogu biti od koristi u lečenju dismenoreje, preuranjenih trudova, astme i poremećaja u vezi sa eozinofihma. Takođe, mogu biti od koristi u lečenju Alchajmerove bolesti, za umanjivanje gubitka kosti, naročito kod žena u postmenopauzi{ tj.,lečenje osteoporoze) i u lečenju glaukoma.
Zbog potencijala svoje visoke inhibitome aktivnosti ciklooksigenaze-2 (COX-2) i/ih svoje specifičnosti za inhibisanje ciklooksigenaze-2 pre nego ciklooksigenaze-1 (COX-l), smeše pronalaska su upotrebljive kao alternativa konvencionalnim NSAIDs, posebno tamo gde su takvi NSAIDs konrraindikovani, na primer kod pacijenata sa peptičkim čkevima, gastritisom, regionalnim enteritisorn, ulcerativnim kohtisom, divertikuhtisom ih kod pacijenata sa istorijom ponavljajućih gastrointestinalnih lezija; sa gastrointestinalnim krvarenjima, poremećajima koagulacije, uključujući anemiju, kao što je hipoprotrombinemija, hemofilija ili drugi problemi krvarenja; sa bolestima bubrega; ili kod pacijenata pred operaciju ili pacijenata koji su na antikoagulansima. Sažet opis moguće upotrebljivosti inhibitora ciklooksigenaze-2 dao je u članku John Vane, Nature, Vol. 367, pp. 215-216, 1994. godine i u članku u Drug News and Pers pectives. Vol. 7, pp. 501-512, 1994. godine.
Poželjnija korišćenja farmaceutskih smeša ovog pronalaska su lečenja reumatoidnog artritisa i osteoartritisa, opšta ublažavanja bola (posebno bola po hirurškoj intervenciji u ustima, bola posle opšte hirurške intervencije i kod akutnog razbuktavanja osteoartritisa), lečenje Alchajmerove bolesti i hemoprevencija raka kolona.
Pored toga što su korisne za lečenje ljudi, smeše pronalaska su, takođe, korisne u veterini za lečenja domaćih životinja, divljih životinja i životinja sa farmi, kao i sličnih, a naročito sisara, uključujući glodare. Preciznije, smeše pronalaska su korisne za veterinarska lečenja poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2 kod konja, pasa i mačaka.
Ove smeše se, između ostalog, mogu koristiti u kombinovanim terapijama sa opoidima i drugim analgeticima, uključujući narkotičke analgetike, antagoniste Mu receptora, antagoniste Kappa receptora, ne-narkotičke (tj. ne-navikavajuće) analgetike, inhibitore preuzimanja monoamina, adenozin regulišuće agense, kanabinoidne derivate, antagoniste supstance P, antagoniste neurokinin-1 receptora i blokatore natrijumskog kanala. Poželjnije kombinovane terapije obuhvataju upotrebu smešu pronalaska sa jedinjenjima izabranim od morfina, meperidina, kodeina, pentakozina, buprenorfina, butorfanola, deksocina, meptazinola, hidrokodona, oksikodona, metadona, DuP-747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetaminofena (paracetamola), propoksifena, nalbufena, E-4018, filenadola, mirfentanila, amitriptilina, DuP-631, GP-531, akadezina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030VV92, racemata tramadola i razdvojenih (+) i (-) enantiomera, AXC-3742, SNX-111, ADL2-1294, CT-3 i CP-99994.
Definicije
Izraz „aktivni sastojak** ovde znači celekoksib, osim ukoliko kontekst drugačije ne kazuje.
Izraz „podloga<**>ovde obuhvata bilo koju supstancu, koja se koristi kao vehikulum za davanje aktivnog sastojka subjektu i bilo koju supstancu, koja se dodaje aktivnom sastojku, na primer za lakše rukovanje njime ih za omogućavanje da dobijena smeša bude oblikovana u doznu jedinicu za oralno davanje, koja ima željeni oblik i konzistenciju. Podloge mogu obuhvatiti, ilustrujući ah ne ograničavajući, razblaživaČe, sredstva za raspadanje, vezujuće agense, adhezive, vlažeće agense, lubrikanse, sredstva za osobine klizanja, supstance za maskiranje ih sprečavanje lošeg ukusa ih mirisa, arome, boje, supstance za poboljšavanje izgleda doznog oblika i mnoge druge supstance, drugačije od aktivnog sastojka, koje se konvencionalno koriste u izradi oralnih doznih oblika.
Izraz „adjuvans** ovde označava supstancu koja, kada je prisutna ih se doda u fermaceutsku smešu sa aldivnim sastojkom, povećava ih na drugi način poboljšava dejstvo aktivnog sastojka.
Izraz ,jeđmična doza<**>se ovde odnosi na kohčinu aktivnog sastojka, koji je namenjen zajedno oralno davanje subjektu za lečenje ih prevenciju stanja ih poremećaja posredovanog ciHooksigenazom-2. Lečenje poremećaja posredovanog ciklooksigenazom-2 može zahtevati periodično davanje jeđmičnih doza celekoksiba, na primer, jedne jedinične doze jednom ih dva puta dnevno, jedne jedinične doze sa svakim obrokom, jedne jedinične doze svakih četiri sata ih u drugačijem intervalu ih samo jedne jedinične doze na dan.
Izraz „dozna jedinica" ovde označava deo farmaceutske smeše, koji sadrži jednu jedinicu doze aktivnog sastojka. Za svrhe ovog pronalaska, dozna jedinica može biti u obliku pojedmačnih delova, kao Što je tableta ih kapsula ih može biti merljiva zapremina rastvora, suspenzije ih slično, koja sadrži jediničnu dozu aktivnog sastojka.
Izraz „može se oralno davati<**>ovde označava nameru da se primeni u gastrointestinalni trakt subjekta, kroz usta navedenog subjekta.
Izraz „veoma homogen**, kada se ovde koristi da opiše farmaceutsku smešu sa kombinacijom sastojaka, označava da su sastojci potpuno izmeŠani, tako da pojedinačne komponente nisu ni razdvojene u posebne slojeve, a ne obrazuju ni koncentracione gradijente u okviru smeše.
Izraz „bioras<p>oloživost*' ovde se odnosi na meru koEčine aktivnog sastojka, koja se apsorbuje preko gastromtestinalnog trakta u krvotok. Preciznije, „bioraspoloživost<**>se ovde upotrebljava da označi AUC(o-co) za specifičnu oralno primenjenu smešu, izraženo kao procenat od AUC(o^o) za aktivni sastojak primenjen intravenozno pri istoj dozažnoj brzini.
Izraz ,,relativna bioraspoloživost*' ovde označava AUC(o^o) za specifičnu oralno primenjenu smešu, izraženo kao procenat od AUC^-oj) za oralno primenjen rastvor aktivnog sastojka pri istoj dozažnoj brzini.
Izrazi „AUC^.^)" ,,AUC(0-48)" i ,AUC(0.72)" ovde znače površinu ispod krive odnosa koncentracije u krvnom serumu prema vremenu posle primene, pojedinačno od 0 do 24 sata, 48 sati ili 72 sata, određenu upotrebom linearnog trapezoidalnog pravila i izraženi su u jedinicama (ng/ml)li.
Izraz ,,AUC(o-lqc)" ovck zaači površinu ispod krive odnosa koncentracije u krvnom serumu prema vremenu po primeni od 0 sati do vremena poslednje merljive koncentracije (,JLQC**), kao Što je određeno upotrebom linearnog trapezoidalnog pravila i izražava se u jedinicama (ng/ml)h.
Izraz „ AUC(o-co)" ovde se izračunava kao AUC(o-LQ<C>)<+>LQC/(-b), gde je LQC poslednja merljiva koncentracija u krvnom serumu, a b je nagib prave iz računanja T1/ 2, a izražava se u jedinicama (ng/ml)h,
Izraz>>Crm<xn>ovde označava maksimum posmatrane koncentracije u krvnom serumu ili maksimum koncentracije u krvnom serumu, koji je izračunat ili određen iz krive koncentracija/vreme, a izražava se u jedinicama ng/ml.
Izraz„Timx'<*>ovde znači vreme posle primene kada se javlja OraK, a izražava se u jedinicama sati. (h).
Izraz „ii/2" ovde označava krajnji polu-život koncentracije u krvnom serumu, određen preko jednostavne linearne regresije prirodnog log (In) koncentracije prema vremenu za tačke podataka u krajnjoj fazi krive koncentracija-vreme. T1/2se računa kao -ln(2)/(-b) i izražava u jedinicama sati (h).
Izraz „brzina apsorpcije" ovde označava Cotj/AUC^-loc)-
Doziranje celekoksiba omo<g>ućeno smeŠama pronalaska
Farmaceutske smeše ovog pronalaska su pogodne za primenjivanje celekoksiba u dnevnim dozaŽnim količinama od oko 10 mg do oko 1000 mg. Svaka dozna jedinica smeše pronalaska obično sadrži količinu celekoksiba od oko jedne-desetine dnevne dozne količine prema ukupnoj dnevnoj doznoj količini. SmeŠe pronalaska obuhvataju celekoksib u količini od oko 10 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 50 mg do oko 800 mg, poželjnije oko 75 mg do oko 400 mg, a najpoželjnije oko 100 mg do oko 200 mg po doznoj jedinici. Gde su dozne jedinice u obliku odvojenih delova prikladnih za oralno primenjivanje, na primer kapsula ih tableta, svaki takav deo sadrži oko 10 mg do oko 1000 mg, poželjno oko 50 mg do oko 800 mg, poželjnije oko 75 mg do oko 400 mg, a najpoželjnije oko 100 mg do oko 200 mg celekoksiba.
Dozne jedinice smeša pronalaska obično sadrže, na primer, 10,20,25,37.5,50,75, 100, 125,150, 175,200,250,300, 350 ih 400 mg doze celekoksiba. Poželjne smeše imaju dozne jedinice, koje sadrže oko 100 mg ih oko 200 mg celekoksiba. Posebna dozna jedinica se može izabrati da se prilagodi željena učestalost davanja, koja se koristi da bi se postiglo željeno dnevno doziranje. Dnevno doziranje i učestalost davanja, a zbog toga izbor odgovarajuće dozne jedinice, zavise od brojnih faktora, uključujući starost, težinu, pol i zdravstveno stanje subjekta, kao i prirodu i ozbiljnost stanja ih poremećaja, pa tako mogu Široko varirati.
Otkriveno je, međutim, da režim primenjivanja jednom-na-dan ih dva puta-na-dan za obezbeđivanje zahtevane dnevne doze celekoksiba pokazuje poboljšano dejstvo u odnosu na druge režime primenjivanja, za smeše, koje su ovde prikazane. Dakle, poželjno je jeđnom-na-dan ih dva puta-na-dan oralno primenjivanje smeše pronalaska kako bi se obezbedila terapeutski ih profilaktički delotvorna inhibicija poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.
Lečenje specifičnih stanja i poremećaja
Farmaceutske smeše ovog pronalaska su korisne kada je inđikovano primenjivanje inhibitora ciklooksigenaze-2. Nađeno je da su ove smeŠe posebno delotvome u lečenju, na primer, reumatoiđnog artritisa i osteoartritisa, opšta ublažavanja bola (posebno bola po hirurŠkoj intervenciji u ustima, bola posle opŠte MrurŠke intervencije, bola posle ortopedske hirurŠke intervencije i kod akutnog razbuktavanja osteoartritisa), lečenje Alchajmerove bolesti i hemoprevencija raka kolona.
Za lečenje reumatoiđnog artritisa, smeše pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 600 mg, još bolje oko 150 mg do oko 500 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 8.00 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 6.67 mg/kg telesne težine i još bolje oko 2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 2.67 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili đve doze dnevno. Primenjivanje smeše pronalaska pri brzini od jedne 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata, ali neki pacijenti mogu imati koristi od primenjivanja jedne 200 mg-ske dozne jedinice ili đve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno.
Za lečenje osteoartritisa, smeše pronalaska se mogu upotrebiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 600 mg, još bolje oko 150 mg do oko 500 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 200 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 8.00 mg/kg telesne težine, joŠ poželjnije oko 2.00 do oko 6.67 mg/kg telesne težine i još bolje oko 2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 2.67 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ili đve doze dnevno. Poželjno je primenjivanje smeše pronalaska pri brzini od jedne 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno ili jedne 200 mg-ske dozne jedinice ili đve 100 mg-ske dozne jedinice jednom dnevno.
Za lečenje Alchajmerove bolesti, smeše pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 800 mg, još bolje oko 150 mg do oko 600 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 400 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 10.67 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 8.00 mg/kg telesne težine i još bolje oko 2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 5,33 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ih dve doze dnevno. Primenjivanje smeše pronalaska pri brzini od jedne 200 mg-ske dozne jedinice ih dve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata.
Za lečenje kancera, smeše pronalaska se mogu koristiti da obezbede dnevnu dozažu celekoksiba od oko 50 mg do oko 1000 mg, poželjno od oko 100 mg do oko 800 mg, još bolje oko 150 mg do oko 600 mg, a još poželjnije oko 175 mg do oko 400 mg, na primer oko 400 mg. Dnevna doza celekoksiba od oko 0.67 do oko 13.3 mg/kg telesne težine, poželjno oko 1.33 mg do oko 10.67 mg/kg telesne težine, još poželjnije oko 2.00 do oko 8.00 mg/kg telesne težine i još bolje oko 2.33 mg do oko 5.33 mg/kg telesne težine, na primer oko 5.33 mg/kg telesne težine, generalno je prikladna kada se primenjuje u smeŠi pronalaska. Dnevna doza se može primeniti u jednoj do četiri doze u toku dana, poželjno jedna ih đve doze dnevno. Primenjivanje smeše pronalaska pri brzini od jedne 200 mg-ske dozne jedinice ih đve 100 mg-ske dozne jedinice dva puta dnevno je poželjno kod većine pacijenata.
UopŠte, smeŠa pronalaska se poželjno primenjuje u dozi prikladnoj za obezbeđivanje srednje vrednosti koncentracije celekoksiba u krvnom serumu od najmanje oko 100 ng/ml kod subjekta tokom perioda od oko 24 sata posle primene.
Nađeno je da farmaceutske smeše ovog pronalaska obezbeđuju terapeutski efekat, kao inhibitori ciklooksigenaze-2, tokom intervala oko 12 do oko 24 sata po primeni. Poželjnije smeše obezbeđuju takav terapeutski efekat tokom oko 24 sata omogućavajući jednom-na-dan oralno davanje.
Dok je količina celekoksiba u novijim smeŠama pronalaska poželjno, u opsegu koji je ovde izložen, smeŠe, takođe, mogu biti upotrebljive za davanje količine celekoksiba, koja izlazi iz izloženih dozažnih opsega.
Priprema celekoksiba
Celekoksib, koji se koristi u novijim famiaceutskim smešama ovog pronalaska može biti pripremljen na način, koji je objašnjen u Talleyet al.U.S. Patent 5,466,823 ih u Zhiet alW096/37476.
Obhci smeša pronalaska
Farmaceutske smeše ovog pronalaska obuhvataju celekoksib udružen sa jednim ih više, poželjno netoksičnim, farmaceutski prihvatljivim nosačima, podlogama i adjuvansima (zajednički ovde označeni kao „noseće materije<**>ih „podloge**), prikladnim za oralnu prirnenu. Noseći materijali moraju biti prihvatljivi u smislu kompatibilnosti sa drugim sastojcima smeše i ne smeju biti opasni za primaoca.
SmeŠe ovog pronalaska mogu biti prilagođene za primenjivanje bilo kojim, pogodnim oralnim putem izborom odgovarajućih nosećih materijala i dozaže celekoksiba, koja je delotvorna za nameravano lečenje. Prema tome, svaka noseća materija, koja se upotrebi može biti čvrsta ih tečna, ih se mogu upotrebiti obe vrste, a smeša poželjno sadrži oko 1% do oko 95%, poželjno oko 10% do oko 90%, još poželjnije oko 25% do oko 85% i još bolje oko 30% do oko 80% težine celekoksiba. Takve farmaceutske smeŠe pronalaska se mogu izraditi bilo kojom od dobro poznatih tehnika u farmaciji, koje obuhvataju dodavanje i meŠanje sastojaka.
SmeŠe pronalaska sadrže željenu količinu celekoksiba po doznoj jedinici i mogu biti u obliku, na primer, tablete, pilule, tvrde ih meke kapsule, pastile, kesice, podeljivog praška, granula, suspenzije, eliksira, tečnosti ih bilo kog drugog oblika, koji je prilagođen za oralno davanje. Takva smeša je poželjno napravljena u obliku razdvojenih doznih jedinica, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu celekoksiba, kao Što su tablete ili kapsule. Ovi oralni dozažni oblici mogu dalje uključivati, na primer, puferujuće agense. Tablete, pilule i slični, dodatno mogu biti izrađeni sa ili bez omotavanja.
SmeŠe pronalaska, koje su prikladne za bukalnu ili sublingvalnu prirnenu uključuju, na primer, bonbonice koje sadrže celekoksib u aromatizovanoj osnovi, kao Što je saharoza i akacija ili tragakanta i pastile, koje sadrže celekoksib u inertnoj osnovi, kao Što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija.
Tečni dozažni obhci za oralnu prirnenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive suspenzije, sirupe i eliksire, koji sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste, kao Što je voda. Takve smeŠe mogu, takođe, sadržavati, na primer, vlažeće agense, emulzifikujuće i agense za suspendovanje, kao i zaslađivače, arome i mirisne agense.
Kao što je prethodno naznačeno, smeŠe pronalaska se mogu izraditi svakom prikladnom farmaceutskom metodom, koja uključuje korak spajanja celekoksiba i noseće materije ih nosećih materija. UopŠte, smeŠe se izrađuju jeđnohčnim i neposrednim dodavanjem i meŠanjem celekoksiba sa tečnim ih konačno rxxleljenim čvrstim nosačem, ih oba i onda, ukoliko je potrebno, inkapsuhranjem ih oblikovanjem proizvoda. Na primer, tableta može biti napravljena sabijanjem ih modelovanjem praška ih granula jedinjenja, zajedno sa jednom ih više podloga. Kompresovane tablete se mogu napraviti sabijanjem, u pogodnoj mašini, slobodno-pokretljive smeŠe, kao Što je prašak ih granule, koja sadrži celekoksib po izboru pomeŠan sa jednim ih više vezujućim agensom(ima), lubrikansom(ima), mertnirn razblaživačem(ima), vlažećim agensom(ima) i/ih agensom(ima) za dispergovanje. Modelovane tablete se mogu izraditi modelovanjem, u pogodnoj mašini, sprašenog jedinjenja navlaženog mertnirn tečnim razblaživačem.
Noseće materije ih podloge
Kao Što je prethodno navedeno, farmaceutske smeŠe ovog pronalaska uključuju celekoksib u terapeutski ih profiiaktički efektivnoj kohčini po doznoj jedinici u kombinaciji sa jednom ih više farmaceutski prihvatljivih nosećih materija prikladnih za oralnu prirnenu. SmeŠe ovog pronalaska poželjno, obuhvataju celekoksib u željenoj kohčini dodat uz meŠanje jednom ili više nosećih materija, koje su izabrane iz grupe, koja se sastoji od farmaceutski prmvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, sredstava za ađheziju, vlažećih agenasa, lubrikanasa i anti-adhezivnih agenasa. JoŠ poželjnije, takve smeŠe su tabletovane ili inkapsuhrane za jednostavno davanje u obliku kapsula ili
tableta sa trenutnim oslobađanjem.
Biranjem i kombinovanjem nosećih materijala upotrebljenih u farmaceutskim smešama ovog pronalaska, smeŠama se omogućava da pokažu poboljšane karakteristike s naglaskom na, između ostalih svojstava, delotvornost, bioraspoloživost, klirensno vreme, stabilnost, kompatibilnost celekoksiba i nosećih materija, bezopasnost, profil rastvaranja, profil raspadanja i/ih drugu farmakokmetiku, hemijska i/ih fizička svojstva. Noseće materije poželjno su u vodi rastvorljive ih u vođi disperzibilne i imaju vlažeća svojstva da kompenzuju malu rastvorljivost u vodi i hiđrofobnost celekoksiba. Gde je smeša formulisana kao tableta, kombinacija izabranih nosećih materija obezbeđuje tabletama da pokažu poboljšanje, među drugim osobinama, profila rastvorljivosti i raspadljivosti, čvrstine, jačine lomljenjem i/ih troŠnosti.
RazblaživaČi
Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, sadrže jedan ih više fermaceutski prihvatljivih razblaživača, kao noseću materiju. Pogodni razblaživači obuhvataju, bilo pojedinačno bilo u kombinaciji, laktozu USP; laktozu USP, anhiđrovanu; laktozu USP, osušenu raspršivanjem; škrob USP; direktno kompresibilan škrob; manitol USP; sortdtol; dekstrozu monohidrat; monokristalnu celulozu NF; đibazni kalcijum fosfat dihiđrat NF; razblaživače sa saharoznom osnovom; poslastičarske Šećere; monobazni kalcijum sulfat monohidrat; kalcijum sulfat dihiđrat NF; granuhsani kalcijum laktat trihiđrat NF; đekstrari, NF( npr. fEmdex); Celutab; dekstroza( npr.,Cerelose); inozitol; hidrohzovane čvrste materije cerealija, kao Što je Maltrons i Mor-Rex; amiloza; Rexcel; sprašena celuloza( npr.,Elcema); kalcijum karbonat; glicin; bentonit; pohvinilpirohdon; i shčne. Takvi razblaživači, ukoliko su prisutni, ukupno se sadrže oko 5% do oko 99%, poželjno, oko 10% do oko 85%, a još bolje, oko 20% do oko 80% ukupne težine smeše. Razblaživač ili razblaživači, koji se odaberu, poželjno je da pokazuju prikladna protočna svojstva i, kad se žele tablete, kompresibilnost.
Laktoza i mikrokristalna celuloza, pojedinačno ili u kombinaciji, su poželjni razblaživači. Oba razblaživača su hernijsJđ kompatibilna sa celekoksibom. Upotreba ekstragranulisane mikrokristalne celuloze (Što je, mikrokristalna celuloza dodata u vlažno granulisanu smešu posle koraka sušenja) može koristiti za pobljŠavanje čvrstine (za tablete) i/ili vremena raspadanja. Laktoza, naročito laktoza monohidrat, je posebno poželjna. Laktoza obično obezbeđuje farmaceutske smeŠe, koje imaju pogodne brzine oslobađanja celekoksiba, stabilnost, protočnost pre sabijanja i/ih osobine sušenja pri relativno malim troškovima razblaživača. To obezbeđuje supstrat visoke gustine, koji pomaže đenzifikaciji tokom granuhsanja (gđe se upotrebljava vlažna granulacija) i zbog toga, poboljšava osobine protočnog mešanja.
Sredstva za raspadanje
Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, sadrže jedno ih više farmaceutski prihvatijivih sredstava za raspadanje kao noseći materijal, naročito za tabletne formulacije. Pogodna sredstva za raspadanje obuhvataju, bilo pojedinačna bilo u kombinaciji, krobove; natrijum škrobni glikolar, gline (kao Što je Veegum HV); celuloze (kao Što je prečišćena celuloza, metilceluloza, natrijum karboksimeitlceluloza i karboksimetilceluloza); aiginate; preželatinizirane kukuruzne škrobove (kao Što je National 1551 i National 1550); krospoviđon USP NF; i gume (kao Što su agar, guar, zrna rogača, Karava, pektin i tragakanta). Sredstva za raspadanje se mogu dodati u bilo kom pogodnom koraku u toku izrade farmaceutske smeŠe, posebno pre granuhsanja ih u toku koraka podmazivanja, koji prethodi kompresiji. Takva sredstva za raspadanje, ukoliko su prisutna, ukupno se sadrže oko 0.2% do oko 30%, poželjno, oko 0.2% do oko 10% i još bolje, oko 0.2% do oko 5% ukupne težine smeŠe.
Natrijum kroskarmeloza je poželjno sredstvo za raspadanje i, ukoliko je prisutno, ukupno se sadrže oko 0.2% do oko 10%, poželjno, oko 0.2% do oko 6% i još bolje, oko 0.2% do oko 5% ukupne težine smeŠe. U smeŠama ovog pronalaska, natrijum kroskarmeloza omogućava sposobnosti superiornog intragranularnog raspadanja.
Vezujući agensi i adhezivi
Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, uključuju jedan ili više farmaceutski-prmvatljivih vezujućih agensa ili adheziva, kao noseći materijal, naročito za tabletne formulacije. Takvi vezujući agensi i adhezivi poželjno, dozvoljavaju dovoljno kohezije prašku koji se tabletuje da se omoguće normalne procesne operacije, kao Što su podešavanje vehčine, lubrikacija, kompresija i sabijanje, ah još uvek dozvoljavaju tableti da se raspadne i smeŠi da se apsorbuje u toku varenja. Pogodni vezujući agensi i adhezivi uključuju, bilo pojedinačne bilo u kombinaciji, akaciju; tragakantu; saharozu; žektin; glukozu; škrob; celulozne materije, kao Što su, ah ne isključivo, metilceluloza i rmtrijum karboksimetilceluloza( npr.,Tvlose); alginsku kiselinu i soh alginske kiseline; magnezijum aluminijum silikat; pohetilen glikol; guar gumu; pohsaharidne kiseline; bentonite; pohvinilrarohdon; polimetakrilate; hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC); Mđroksipropil-celulozu (Klucel); etilcelulozu (Ethocel); preže&tinizirani škrob (kao Što je National 1511 i Škrob 1500). Takvi vezujući agensi i/ih adhezivi, ako su prisutni, ukupno se sadrže oko 0.5% do oko 25%, poželjno, oko 0.75% do oko 15% i joŠ bolje, oko 1% do oko 10% ukupne težine smeŠe.
Pohvinilpirohdon je poželjan vezujući agens, koji se koristi da omogući kohezivne osobine sprašenoj meŠavini celekoksiba i drugih podloga za granuhsanje celekoksibne formulacije. Pohvinilpirohdon, ako su prisutan, ukupno se sadrži oko 0.5% do oko 10%, poželjno, oko 0.5% do oko 7% i joŠ bolje, oko 0,5% do oko 5% ukupne težine smeŠe. Viskoziteti rx>hvinilpirolidona do oko 20 cPs se mogu koristiti iako su poželjni viskoziteti od oko 6 cPs ih niži, a naročito oko 3 cPs ih niži. Pohvinilpirohdon obezbeđuje kohezivnost sprašenoj meŠavini i olakšava neophodno meŠanje za oblikovanje granula tokom vlažnog granuhsanja. Dodatno, smeŠe ovog pronalaska uključuju pohvinilpirohdon, a nađeno je da naročito smeŠe, koje se izrađuju vlažnom granulacijom, pokazuju poboljšanu bioraspoloživost u odnosu na druge smeŠe.
Vlažeća sredstva
Celekoksib je veoma nerastvorljiv u vodenim rastvorima. Prema tome, farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, izborno ali poželjno, sadrže jedno ili više farmaceutski prmvatljivih vlažećih sredstava, kao nosećih materija. Takva vlažeća sredstva c>dabiraju se da održe celekoksib u bhskoj vezi sa vodom, stanje za koje se veruje da poboljšava relativnu bioraspoloživost farmaceutske smeŠe. Pogodni vlažeći agensi uključuju, bilo rx>jedinačne bilo u kombinaciji, oleinsku kiselinu; ghceril monostearat; sorbitan monooleat; sorbitan monolaurat; trietanolamin oleat; pohoksietilen sorbitan monooleat; pohoksietilen sorbitan monolaurat; natrijum oleat i natrijum lauril sulfat. Poželjna su vlažeća sredstva, koja su anjonski surfaktanti. Takva vlažeća sredstva, ako su prisutna, ukupno se sadrže oko 0.25% do oko 15%, poželjno, oko 0.4% do oko 10% i još bolje, oko 0.5% do oko 5% ukupne težine smeŠe.
Natrijum lauril sulfat je poželjno vlažeće sredstvo. Natrijum lauril sulfat, ako je prisutan, sadrži se oko 0.25% do oko 7%, poželjno, oko 0.4% do oko 6% i joŠ bolje, oko 0.5% do oko 5% ukupne težine smeŠe.
Lubrikansi
Farmaceutske smeŠe ovog pronalaska, po izboru, uključuju jedan ih više farmaceutski prihvatljivih lubrikanasa i/ih sredstava za klizanje, kao nosećih materija. Pogodni lubrikansi i/ih sredstva za klizanje uključuju, bilo pojedinačne bilo u kombinaciji, ghceril behapat (Compritol 888); stearate (magnezijum, kalcijum i natrijum); stearinsku kisehnu; hidrogenizovana biljna ulja( npr.,Sterotex); talk; voskove; Stearowet; bornu kiselinu; natrijum benzoat; natrijum acetat; natrijum fumarat; natrijum hloriđ; DL-leucin; pohetilen glikole{ npr.,Carbowax 4000 i Carbowax 6000); natrijum oleat; natrijum lauril sulfat; i magnezijum lauril sulfat. Takvi lubrikansi, ako ih ima, ukupno se sadrže oko 0.1% do oko 10%, poželjno, oko 0.2% do oko 8% i joŠ bolje, oko 0.25% do oko 5% ukupne težine smeŠe.
Magnezijum stearat je poželjan lubrikans za koriŠćenje, na primer, za smanjivanje trenja između opreme i granuhsane mešavine tokom kompresije tablernih formulacija.
Druge noseće materije (kao Što su anti-adhezivni agensi, boje, arome, zaslađivači i konzervansi) su poznate u farmaceutskoj tehnologiji i mogu biti uključene u smeŠe ovog pronalaska. Na primer, smeŠi se može dodati oksid gvožđa da se obezbeđi žuta boja.
Kapsule i tablete
U jednom ostvarenju ovog pronalaska, farmaceutska smeša je u obliku jeomično doznih kapsula ih tableta i uključuje celekoksib u željenoj kohčini i vezujući agens. SmeŠa poželjno, dalje obuhvata jenu ih više nosećih materija izabranih iz grupe, koja se sastoji od farmaceutski prihvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, vlažećih agenasa i lubrikanasa. Još poželjnije, smeša uključuje jedan ih više nosećih materijala izabranih iz grupe, koja se sastoji od laktoze, natrijum lauril sulfata, pohvinilpirohdona, natrijum kroskarmeloze, magnezijum stearata i mikrokristahie celuloze. JoŠ bolje, smeša dalje obuhvata jedan ih više nosećih materijala natrijum lauril sulfat, magnezijum stearat i mikrokristalnu celulozu.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 1 do oko 95 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 5 do oko 99 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog razblaživača; (c) oko 0.5 do oko 30 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog sredstva za raspadanje; i
(đ) oko 0.5 do oko 25 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog vezujućeg sredstva.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 0.25 do oko 15 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog vlažećeg sredstva; i/ih (f) oko 0.1 do oko 10 težinskih procenata farmaceutski prihvatljivog lubrikansa.
Izraz „težinski procenat", kako je ovde koriŠćen, znači težinski procenat navedenog sastojka zasnovan na ukupnoj težini svih sastojaka smeŠe.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 1 do oko 95 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 5 do oko 99 težinskih procenata laktoze;
(c) oko 2 do oko 6 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i
(d) oko 0.5 do oko 10 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; (f) oko 0.1 do oko 10 težinskih procenata magnezijum stearata; i/ih (g) oko 1 do oko 99 težinskih procenata mikrokristalne celuloze.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 80 do oko 220 mg celekoksiba; (b) oko 30 do oko 225 mg laktoze; (c) oko 0.5 do oko 25 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 25 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 0.5 do oko 25 mg rtatrijum lauril sulfata; (f) oko 0.2 do oko 10 mg magnezijum stearata; i/ih (g) oko 1 mg do oko 70 mg milookristalne celuloze.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 25 do oko 85 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 5 do oko 70 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.2 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 7 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata mtrijum lauril sulfata; (f) oko 0.2 do oko 8 težinskih procenata magnezijum stearata; i/ih (g) oko 0.1 do oko 15 težinskih procenata mikrokristalne celuloze. SmeŠa ovog ostvarenja, poželjno je u obliku jedinične dozne kapsule.
U drugom ostvarenju, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 27 do oko 47 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 45 do oko 65 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata. SmeŠa ovog ostvarenja, poželjno je u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, farmaceutska smeša poželjno obuhvata: (a) oko 32 do oko 42 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 50 do oko 60 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i
(đ) oko 1 do oko 5 težinskih procenata poHvinilpirolidona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.
U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 35 do oko 39 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 54 do oko 57 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodamo, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 65 do oko 85 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 8 do oko 28 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata. Poželjno je da je smeša ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, farmaceutska smeša poželjno obuhvata: (a) oko 69 do oko 79 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 13.5 do oko 23.5 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 1 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.
U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 72 do oko 76 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 16.5 do oko 20.5 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smesa, po izboru, obuhvata: (e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 30 do oko 50 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 30 do oko 50 težinskih procenata laktoze; (c) oko 0.5 do oko 6 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 0.5 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodamo, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 1 do oko 20 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (f) oko 0.25 do oko 7 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (g) oko 0.25 do oko 5 težinskih procenata magnezijum stearata. Poželjno je daje smeša ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne tablete. U ovom ostvarenju poželjno, farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 35 do oko 45 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 35 do oko 45 težinskih procenata laktoze; (c) oko 1 do oko 5 težinskih procenata ratrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 1 do oko 5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 5 do oko 15 težinskih procenata mikrokristahie celuloze; (f) oko 0.4 do oko 6 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (g) oko 0.5 do oko 3 težinskih procenata magnezijum stearata.
U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 38 do oko 42 težinskih procenata celekoksiba; (b) oko 38 do oko 42 težinskih procenata laktoze; (c) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata natrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 1.5 do oko 4.5 težinskih procenata pohvinilpirohdona. Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata: (e) oko 8 do oko 12 težinskih procenata mikrokristalne celuloze; (e) oko 2 do oko 4 težinskih procenata natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 2 težinskih procenata magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 95 do oko 105 mg celekoksiba; (b) oko 145 do oko 155 mg laktoza monohiđrata; (c) oko 1.5 do oko 4.5 mg natrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 4.5 do oko 8.5 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 6 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 1 do oko 5 mg magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 195 do oko 205 mg celekoksiba; (b) oko 45 do oko 55 mg laktoza monohiđrata; (c) oko 0.5 do oko 8 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 2 do oko 12 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 3 do oko 13 mg natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 0.5 do oko 8 mg magnezijum stearata.
Poželjno je da je smeša ovog ostvarenja u obliku jedinično dozne kapsule. U ovom ostvarenju, poželjnije je da farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 198 do oko 202 mg celekoksiba; (b) oko 48 do oko 52 mg laktoza monohiđrata; (c) oko 1.5 do oko 4.5 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 4.5 do oko 8.5 mg pohvinilpirohdona.
Dodamo, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 6 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ih (f) oko 1 do oko 5 mg magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 95 do oko 105 mg celekoksiba; (b) oko 92 do oko 112 mg laktoza monohiđrata; (c) oko 2 do oko 13 mg natrijum kroskarmeloze; i (đ) oko 1 đo oko 11 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova fermaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 20 do oko 30 mg mikrokristalne celuloze; (f) oko 3 do oko 13 mg natrijum lauril sulfata; i/ih (g) oko 0.5 do oko 7 mg magnezijum stearata. Poželjno je da smeša ovog ostvarenja bude obliku jedinično dozne tablete. U ovom ostvarenju, poželjno, farmaceutska smeša obuhvata: (a) oko 98 do oko 102 mg celekoksiba; (b) oko 100 đo oko 104 mg laktoza monohiđrata; (c) oko 5 đo oko 10 mg natrijum kroskarmeloze; i (d) oko 4 đo oko 8.5 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 23 do oko 2 7 mg mikrokristalne celuloze; (f) oko 5 do oko 10 mg natrijum lauril sulfata; i/ih (g) oko 0.5 do oko 4 mg magnezijum stearata.
U drugom ostvarenju farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 195 do oko 205 mg celekoksiba; (b) oko 199 do oko 209 mg laktoza monohiđrata;
(c) oko 10 do oko 20 mg natrijum kroskarmeloze; i
(d) oko 7.5 do oko 17.5 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 45 do oko 55 mg mikrokristalne celuloze;
(f) oko 10 do oko 20 mg natrijum lauril sulfata; i/ih
(g) oko 0.5 do oko 9 mg magnezijum stearata.
Poželjno je da smeša ovog ostvarenja bude u obliku jedinično dozne
tablete. U ovom ostvarenju, poželjno, farmaceutska smeša obuhvata:
(a) oko 98 do oko 102 mg celekoksiba; (b) oko 202 do oko 206 mg laktoza monohiđrata;
(c) oko 13 do oko 17 mg natrijum kroskarmeloze; i
(d) oko 10.5 do oko 14.5 mg pohvinilpirohdona.
Dodatno, ova farmaceutska smeša, po izboru, obuhvata:
(e) oko 48 do oko 52 mg rriikrokristalne celuloze;
(f) oko 13 do oko 17 mg natrijum lauril sulfata; i/ih
(g) oko 2 do oko 6 mg magnezijum stearata.
Vehčina celekoksibne čestice u kapsulama i tabletama
Otkriveno je da smanjivanje vehčine čestice celekoksiba može poboljšati bioraspoloživost celekoksiba, kada se oralno primenjuje u obliku kapsula ih tableta. Prema tome, D90vehčine čestice celekoksiba poželjno je manja od oko 200 um, još poželjnije je manja od oko 100 um, joŠ bolje je manja od oko 75 um i još poželjnije je manja od oko 40 um, a najpoželjnije je manja od oko 25 um. Na primer, kao što je ilustrovano u Primeru 11, smanjivanjem D90vehčine čestice polaznog materijala celekoksiba od oko 60 um do oko 30 um može stvarno poboljšati bioraspoloživost smeŠe. Dodatno ih alternativno, celekoksib poželjno, ima srednju vrednost vehčine čestice u opsegu od oko 1 um do oko 10 um, poželjnije, oko 5 um do oko 7um.
Granulisana sekundama vehčina čestice i protočne osobine
Uprkos tome Što farmaceutske smeŠe ovog pronalaska mogu biti izrađene, na primer, direktnom inkapsulacijom ih dkektnim kompresovanjem, one se poželjno, vlažno granuhŠu pre inkarmiliranja ih kompresovanja. Vlažna granulacija, između ostalog, zgušnjava samlevene smeŠe, Što poboljšava protočne osobine, svojstva pri kompresovanju i olakšava merenje ili težinsko raspodeljivanje smeša za inkapsmiranje ili tabletovanje. Sekundarna veličina čestice, koja se dobija granulisanjem(#,veličina granule) nije ograničavajuće bitna, ona je važna samo da bi srednja vrednost veličine granula poželjno bila takva da omogući zgodnije rukovanje i proizvodnju i, za tablete, da dozvoli obrazovanje direktno kompresibilne mešavine, koja obrazuje farmaceutski prmvatljive tablete.
Željene gustine izlivanja i mase granula su normalno oko 0.3 g/ml do oko 1.0 g/ml.
Profil oslobađanja kapsula i tableta
SmeŠe kapsula i tableta ovog pronalaska poželjno su smeŠe sa trenutnim oslobađanjem, koje oslobađaju najmanje oko 50% celekoksiba, merenoin vitro,u toku oko 45 minuta posle unošenja. JoŠ poželjnije, oslobađaju najmanje oko 60% celekoksiba u toku oko 45 minuta posle unošenja. JoŠ poželjnije, oslobađaju najmanje oko 75% celekoksiba u toku oko 45 minuta od unošenja.
Posebno poželjne kapsulske i tabletne smeŠe pronalaska oslobađaju najmanje oko 50% celekoksiba u toku oko 15 minuta od unošenja i/ili najmanje oko 60% celekoksiba u toku oko 30 minuta od unošenja.
Profil raspadanja kapsula i tableta
Noseće materije za neposredno oslobađanje smeša kapsula i
tableta pronalaska poželjno su izabrane tako da obezbede vreme raspadanja manje od oko 30 minuta, poželjno, oko 25 minuta ili manje, joŠ poželjnije oko 20 minuta ili manje, a joŠ poželjnije, oko 15 minuta ili manje.
Čvrstina
Za tabletne formulacije, potpuna meŠavina, u količini dovoljnoj za obrazovanje jednolične serije tableta, podvrgava se
tabletovanju u konvencionalnoj mašini za tabletovanje sa proizvodnim opsegom pri normalnom kompresionom pritisku (na primer, primenjujući silu od oko 1 kN do oko 50 kN u običnom tabletnom kalupu). Može se postići bilo koja čvrstina tablete prikladna rukovanju, proizvodnji, čuvanju i varenju. Za 100 mg-ske tablete, čvrstina je poželjno da bude najmanje 4 kP, poželjnije, najmanje oko 5 kP, a još poželjnije, najmanje oko 6 kP. Za 200 mg-ske tablete, čvrstina je poželjno da bude najmanje 7 kP, poželjnije, najmanje oko 9 kP i joŠ poželjnije, najmanje oko 11 kP. MeŠavina, međutim, ne treba da se sabija do takvog stepena da zatim, postoji teškoća u postizanju hiđratacije kada se izloži želudačnoj tečnosti.
TroŠnost
Za tabletne formulacije, troŠnost tablete poželjno je manja od oko 1.0%, poželjnije, manja od 0.8%, a joŠ poželjnije, manja od oko 0.5% u standardnom testu.
Metoda lečenja
Ovaj pronalazak je, takođe, usmeren na terapeutsku metodu lečenja stanja ili poremećaja kod kojih je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2, metoda, koja obuhvata oralnu prirnenu farmaceutske smeŠe ovog pronalaska pacijentu, kom je to potrebno. Režim doziranja za prevenciju, oslobađanje od ih uklanjanje stanja ih poremećaja poželjno odgovara lečenjima jednom-na-dan ih đvaput-na-dan, o kojima je prethodno govoreno, ah može biti mođifikovan u skladu sa brojnim faktorima. Ovi obuhvataju tip, starost, težinu, pol, ishranu i medicinsko stanje pacijenta i prirodu i ozbiljnost poremećaja. Zato, režim doziranja koji se trenutno koristi može Široko varirati i može, zbog toga, odstupiti od poželjnih režima doziranja, koji su prethodno objašnjeni.
Početno lečenje pacijenta, koji pati od stanja ih poremećaja za koje je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2, može započeti sa prethodno naznačenim dozama. Lečenje se, generalno, nastavlja kako je neophodno, tokom perioda od nekoliko nedelja do nekoliko meseci ih godina sve dok se stanje ih poremećaj ne stavi pod kontrolu ih ne izleči. Pacijenti, koji su podvrgnuti lečenju sa smeŠom pronalaska, mogu se rutinski pratiti bilo kojom, u struci dobro poznatom metodom za određivanje delotvornosti terapije. Produžena anahziranja takvih podataka omogućavaju modifikovanje režima lečenja tokom terapije, tako da se primene optimalno delotvorne količine celekoksiba u bilo kojoj vremenskoj tački i tako da se trajanje lečenja može, takođe, odrediti. Na ovaj način, režim lečenja/raspored doziranja se može racionalno momfikovati u toku terapeutske kure, tako da se primeni najmanja količina celekoksiba, koja pokazuje zadovoljavajuću delotvornost i tako da se primena nastavlja samo onoliko koliko je neophodno za uspešno lečenje stanja ih poremećaja.
Metode izrade celekoksibnih smeša
Ovaj pronalazak je, takođe, usmeren na metode za izradu fermaceutskih smeša celekoksiba. Preciznije, pronalazak je usmeren na metode za izradu farmaceutskih smeša, koje sadrže celekoksib u obliku čestica. JoŠ preciznije, pronalazak je usmeren na metode za izradu celekoksibnih smeša u obliku odvojenih jediničnih doznih tableta ih kapsula, takvih da svaka tableta ih kapsula sadrži dovoljnu količinu celekoksiba za obezbeđivanje terapeutskog efekta za oko 12 do 24 časa. Svaka dozna jedinica poželjno sadrži, na primer, oko 100 mg do oko 200 mg celekoksiba. U skladu sa ovim pronalaskom, mogu se koristiti metode vlažne granulacije, suve granulacije ih direktnog kompresovanja ih inkapsuhranja za izradu tabletne ih kapsulske smeše pronalaska.
Vlažna granulacija je poželjnija metoda izrade farmaceutskih smeŠa ovog pronalaska. U postupku vlažne granulacije, celekoksib (ako se želi, zajedno sa jednom ih više nosećih materija) je početno mleven ih mikronizovan do željene vehčine čestica. Iako se mogu koristiti razni konvencionalni mlinovi ih đrobihce, mlevenje sabijanjem, kao Što je klinasto mlevenje, celekoksiba obezbeđuje poboljšanu jeđnolikost mešanja do konačne smeŠe u odnosu na druge tipove mlevenja. U toku mlevenja, može biti neophodno hlađenje celekoksiba, na primer, upotrebom tečnog azota, kako bi se izbeglo zagrevanje celekoksiba đo neželjenih temperatura. Kako je ranije raspravljano, smanjenje D90vehčine čestice u toku ovog koraka mlevenja na manje od oko 200 um, poželjno, na manje od oko 100 urn, joŠ bolje na manje od oko 75 um i joŠ poželjnije na manje od oko 40 um, a najpoželjnije na manje od oko 25 um, može zaista povećati bioraspoloživost celekoksiba.
Samleveni ih mikronizovani celekoksib se onda meŠa, na primer u mikseru velikog usitnjavanja/granulatoru, planetarnoj meŠahci, meŠahci sa dvostrukim obodom ih sigma mikseru, sa jednom ih više nosećih materija, uključujući noseće materije, koje su usitnjavane zajedno sa celekoksibom, da bi se obrazovala suva praŠkasta meŠavina. Obično, se lek meŠa sa jednim ili više razblaživača, sredstava za raspadanje i/ili vezujućih agenasa i, po izboru, jednim ili više vlažećih agenasa u ovom koraku, ali alternativno sve ili deo jedne ili više nosećih materija se mogu dodati u kasnijem koraku. Na primer, u tabletnim formulacijama, u kojima se koristi natrijum kroskarmeloza kao sredstvo za raspadanje, otkriveno je da dodavanje dela natrijum kroskarmeloze u toku koraka mešanja (obezbeđujući intragranulamu natrijum kroskarmelozu) i dodavanje preostalog dela posle koraka sušenja, koji je prethodno raspravljan (obezbeđujući ekstragranularnu natrijum kroskarmelozu), može poboljšati raspađfjivost proizvedenih tableta. U ovakvoj situaciji, poželjno je da se oko 60% do oko 75% natrijum kroskarmeloze dodaje intragranularno i da se oko 25% do oko 40% ratrijum kroskarmeloze dodaje ekstragranularno. Shčno je otkriveno za tabletne formulacije, dodavanjem mikrokristalne celuloze posle koraka sušenja ispod (ekstragranularna mikrokristalna celuloza), može se poboljšati kompresibilnost granula i čvrstina tableta izrađenih od granula.
Ovaj korak mešanja u postupku, poželjno obuhvata meŠanje celekoksiba, laktoze, pohvinilpirohdona i natrijum kroskarmeloze. Otkriveno je da vremena mešanja, koja su kratka kao tri minuta, mogu da obezbede suvu praŠkastu meŠavinu, koja ima dovoljno jednohčnu raspodelu celekoksiba. Na primer, suve praŠkaste mešavine upotrebljene u izradi, pojedinačno, kapsula sa 100 mg-skom dozom (serija od 1 080 kg ukupne vehčne) i kapsula sa 200 mg-skiom dozom (serija od 918 kg ukupne vehčine), imale su koncentracije celekoksiba, koje su merenjem, pojedinačno, pokazale vrednosti relativnih standardnih devijacija od 3.6% ih manje i 1.1% ih manje.
U suvu praŠkastu meŠavinu se zatim, dodaje voda, poželjno prečišćena voda, i meŠavina se, za joŠ neko vreme, meŠa da bi se obrazovala vlažno granuhsana meŠavina. Poželjno je upotrebiti vlažeće sredstvoi ono se, poželjno, prvo dodaje u vođu i meŠa najmanje 15 minuta, bolje, najmanje 20 minuta pre dodavanja vode u suvu praŠkastu meŠavinu. Voda se može dodati u meŠavinu odjednom, postepeno tokom vremenskog perioda ih u nekohko delova u toku vremenskog perioda. Poželjno, voda se dodaje postepeno u toku vremenskog perioda. Alternativno, može se dodati vlažeće sredstvo u suvu praŠkastu meŠavinu, a voda se onda može dodati u nastalu meŠavinu.
Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija), na primer, pogodne rezultate obezbeđuje brzina dodavanja vode od oko 5 do oko 25 kg/minutu, poželjno, oko 7 do oko 20 kg/minutu, a još poželjnije oko 8 do oko 18 kg/minutu, Dodatni period mešanja, posle potpunog dodavanja vode je poželjan da osigura jednoličnu raspodelu vode u meŠavini. Za ovu ilustrativnu seriju, pogodne rezultate obezbeđuju vremena mešanja od oko 2 do oko 10 minuta, poželjno, oko 3 do oko 9 minuta i joŠ poželjnije oko 3 do oko 7 minuta. Vlažno granu risana meŠavina ove serije poželjno obuhvata oko 2% do oko 15%, poželjnije, oko 4% do oko 12% i joŠ poželjnije, oko 6% do oko 10% vođe, težinski.
Za ilustrativne kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, pogodne rezultate obezbeđuje brzina dodavanja vode od oko 5 đo oko 25 kg/minutu, poželjno, oko 7 đo oko 23 kg/minutu, a joŠ poželjnije oko 8 đo oko 21 kg/minutu. Dodatni period mešanja, pošto je dodavanje vode završeno, poželjan je da bi osigurao jednoličnu raspodelu vode u meŠavini. Za ovu ilustrativnu seriju, pogodne rezultate obezbeđuju vremena mešanja od oko 2 do oko 15 minuta, poželjno, oko 3 do oko 12 minuta i joŠ poželjnije oko 3 do oko 10 minuta. Vlažno granuhsana meŠavina ove serije poželjno obuhvata oko 2% do oko 15%, poželjnije, oko 6% do oko 14% i joŠ poželjnije, oko 8% do oko 13% vode, težinski.
Vlažno granuhsana meŠavina se onda, poželjno, vlažno melje, na primer rešetkastim mlinom, kako bi se uklonila velika kohčina aglomerisanog materijala, koji se obrazuje kao nuz-prođukt postupka vlažnog granuhsanja. Ukoliko se ne ukloni, ovi aglomerati bi produžili sledećii operaciju sušenja tečnog sloja i povećah varijaciju u odnosu na vlažnu kontrolu. Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (i 080 kg-ska serija) i kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, mogu se obezbediti pogodne granulacije upotrebom brzine punjenja do oko 50%, poželjno, oko 2% do oko 30% i još bolje, oko 5% do oko 20%, maksimalne brzine punjenja.
Vlažno granuhsane ih vlažno samlevene mešavine se onda suše, na primer u sušnici ih suŠioniku fluidizovanog sloja, poželjno, suŠioniku fluidizovanog sloja, da bi se obrazovale suve granule. Ako se žeh, pre sušenja se vlažno granuhsana meŠavina može istisnuti ih oblikovati u kuglice. Za proces sušenja se uslovi, kao Što su ulazna temperatura vazđuha i vreme sušenja podešavaju da bi se postigao željeni sadržaj vlage za sušenje granula. Može biti poželjno da se kombinuju dva ili više granulaciona sloja za ovaj korak sušenja i sledeće korake postupka.
Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija) ili kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija) o kojima je prethodno raspravljano, ulazna temperatura suŠionika može biti fiksna na 60 °C, iako, se mogu koristiti druge ulazne temperature, poželjno, u opsegu od oko 50 °C do oko 70 °C. Brzina vazđuŠnog protoka se može menjati u opsegu od oko i 000 do oko 8 000 kubnih stopa po minuti, poželjno, oko 2 000 do oko 7 000 kubnih stopa po minuti i joŠ poželjnije, oko 4 000 do oko 7 000 kubnih stopa po minuti, sa otvorom zatvarača od oko 10% do oko 90%, poželjno, oko 20% do oko 80% i joŠ bolje, oko 30% do oko 70%. Mogu se koristiti punjenja suŠionika od oko 35% đo oko 100%, poželjno, oko 50% do oko 100% i još bolje, oko 90% do oko 100%. Srednja vređnost gubitka suvih granula sušenjem, koje je izvedeno pod ovim uslovima je obično oko 0.1 đo oko 2.0%, težine.
U izvesnom stepenu, neophodna je priprema za kompresovanje ih inkapsuliranje smanjivanjem vehčine suvih granula. Može se koristiti konvencionalna oprema za smanjivanje vehčine čestice, kao Što su oscilatori ih sabijajući mlinovi (kao Što su Fitz-ov mhnovi). Za ilustrativne kapsule sa 100 mg-skom dozom (1 080 kg-ska serija), na primer, pogodno smanjenje vehčine granula može se dobiti upotrebom brzina punjenja od oko 20% do oko 70%, poželjno, oko 30% do oko 60%; brzine mlina od oko 20% do oko 70%, poželjno, oko 40% đo oko 60%; i vehčine sita od oko 0.020 inča (0.5 mm) do oko 0.070 inča (1.7 mm), poželjno, oko 0.028 inča (0.7 mm) do oko 0.040 inča (1.0 mm). Za ilustrativne kapsule sa 200 mg-skom dozom (918 kg-ska serija), na primer, pogodno granuhsanje se može dobiti upotrebom brzina punjenja od oko 10% do oko 70%, poželjno, oko 20% do oko 60%; brzine mlina od oko 20% do oko 60%, poželjno, oko 30% do oko 50%; i vehčine sita od oko 0.020 inča (0.5 mm) do oko 0.080 inča (1.9 mm), poželjno, oko 0.028 inča (0.7 mm) do oko 0.063 inča (1.6 mm). Međutim, primećeno je da manje vehčine sita, kao Što je 0.028 inča (0.7 mm), dovode do umanjenja protoka proizvoda. Veće vehčine sita, kao Što je 0.063 inča (1.6 mm), dovode do povećanja grupe granula, koje su veće po vehčini od 850 um. Vehčine sita oko 0.040 inča (1.0 mm) izgleda da ehminišu preterano grupisanje granula većih po vehčini od 850 um, bez značajnijeg pada protoka.
Za prilagođavanje raspođele vehčine granula može se upotrebiti variranje parametara vlažnog granuhsanja i vlažnog mlevenja,0kojima je prethodno raspravljano. Na primer, blag pad u vehčini granula je primećen sa porastom vremena mešanja kod meŠavina, koje sadrže manje količine vode. Pređpostavlja se da tamo gde je koncentracija vode i suviše niska da potpuno aktivira upotrebljeni vlažeći agens, sile kohezije, koje vladaju među primarnim česticama unutar granula nisu dovoljne da izdrže sile razdvajanja, koje se stvaraju tokom mešanja smeša i javlja se pre krunjenje nego rast vehčine granula. Obrnuto, povećavanjem količine vode, kako bi se vlažeće sredstvo potpuno aktiviralo, omogućava se kohezionim silama između primarnih Čestica đa izdrže sile razdvajanja, koje se stvaraju tokom mešanja smeša 1 javlja se pre rast nego krojenje granula sa povećanjem vremena mešanja i/ih brzine dodavanja vode. Menjanje veičine sita vlažnog mlina ima veći utkaj na veličinu granula od varijacije brzine punjenja i/ih brzine mlevenja.
Suve granule se onda smeštaju u pogodnu mešahcu, kao Što je mešahca sa dvostrukim obodom i, po izboru, dodaju se lubrikans (kao što je magnezijum stearat) i bilo koja druga noseća materija (kao što je ekstragranulama rnikrokristalna celuloza i/ih ekstragranulama natrijum kroskarmeloza u izvesnim tabletnim formulacijama) đa bi se obrazovala konačna izmešana meŠavina. Vremena mešanja zavise delom od upotrebljene procesne opreme. Za kapsule sa 100 mg-skom dozom i kapsule sa 200 mg-skom dozom (1 080 kg-ske i 918 kg-ske serije) o kojima je prethodno raspravljano, vremena mešanja od najmanje oko 5 ininuta pri punjenju mešahce od oko 15% do oko 60% i rotacionim brzinama mešahce od najmanje oko 10 okretaja u minuti, dosledno obezbeđuju izmešani materijal, koji je izuzetno jednoličan u skladu sa koncentracijama celekoksiba. Relativne standardne devijacije, koje su izmerene za jediničnu dozu uzoraka mešavine bile su pojedinačno 3.9% ih manje i 2.2% ih manje za 100 mg-ske i 200 mg-ske dozne kapsule. Gde razblaživači uključuju mikrokristalnu celulozu, nađeno je da dodavanje dela irnkrokristalne celuloze u toku ovog koraka bitno povećava kompresibilnost granula i čvrstinu tableta. Dodatno, primećeno je đa povećavanje količine magnezijima stearata iznad oko 1% do oko 2%, smanjuje čvrstinu tableta i povećava troŠnost i vreme rastvaranja.
Ova konačna izmeŠana meŠavina se onda inkapsulira (ili, ukoliko treba da se izrađuju tablete, kompresuje u tablete željene težine i čvrstine upotrebom sredstava odgovarajuće veličine). Mogu se upotrebiti konvencionalne tehnike kompresije i inkapsuhranja, poznate u uobičajenoj praksi. Pogodni rezultati se dobijaju za kapsule upotrebom visina sloja u opsegu od oko 20 mm do oko 60 mm, gustog taloženja u opsegu od oko 0 đo oko 5 mm i brzina od oko 60,000 kapsula po satu đo oko 130,00 kapsula po satu. Uočeno je đa težinska kontrola doze pada sa bilo (i) niskom brzinom i visokom gustmom, bilo sa (ii) visokom brzinom i velikom visinom sloja. Prema tome, ove kombinacije parametara poželjno je pažljivo kontrolisati. Takođe, otkriveno je đa se može rninirnizirati ih elirninisati obrazovanje „puževa<**>upotrebom taloženja najniže gustine pri kom se može održavati kontrola težine kapsule. Kada se žele obložene tablete, mogu se upotrebiti konvencionalne tehnike oblaganja poznate u uobičajenoj praksi.
Ova kombinacija jediničnih operacija proizvodi granule koje su jednolične u pogledu sadržaja celekoksiba u nivou jedinične doze, koje se lako raspadaju, koje dovoljno lako proriču da bi se, tokom punjenja kapsula ih tabletovanja, varijacija težine pouzdano kontrohsala i koje su dovoljne masene gustine da se serija može proizvoditi u odabranoj opremi i pojedinačne doze unesu u navedene kapsulske ih
tabletne kalupe.
Upotreba u proizvodnji lekova
Ovaj pronalazak je, takođe, usmeren na upotrebu smeŠa ovog pronalaska u izradi lekova korisnih za lečenje i/ih profilaksu stanja i poremećaja posredovanih ciklooksigenazom-2.
PRIMERI
Sledeći primeri prikazuju aspekte ovog pronalaska, ah ih ne treba isključivo shvatiti. Eksperimentalni postupci, koji su korišćeni da se dobiju podaci, koji su prikazani su mnogo detaljnije objašnjeni kasnije u tekstu. Simboli i konvencije, koji su upotrebljeni u ovim primerima su u skladu sa onima, koji se koriste u savremenoj farmaceutskoj literaturi. Ukoliko se drugačije ne tvrđi, (i) svi navedeni procenti u ovim primerirna su težinski, zasnovani na ukupnoj težini smeše, (ii) ukupna težina smeŠe, za kapsule, je ukupna težina kapsulnog punjenja i ne uključuje težinu upravo upotrebljene kapsule i (iii) obložene tablete su obložene konvencionalnim oblažućim materijalom, kao Što je Opadrv White YS-1-18G27A, a težinska frakcija obloge je oko3%ukupne težine obložene
tablete.
Primer 1: Kapsula sa 100 mg- skom dozom.
Kapsula je izrađena imajući sledeću smešu:
Gornja smeša jedinične doze smeštena je u tešku želatinsku kapsulu (bele neprozirne, veličina #2), koja uključuje titanijum dioksid (USP), želatin (NF) i plavo mastilo (SB-6018).
Laktoza monohidrat, koja se koristila u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljena od Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Ac-Di-Sol vrsta natrijum kroskarmeloze, koja je korišćena u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljena od FMC Corporation, Chicago, niinois. Natrijum lauril sulfat, koji je koiiŠćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od Henkel Corporation, Cincinnati, Ohio. Povidon (pohvinilpirohdon), koji je korišćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od International Specialtv Products. Magnezijum stearat, koji je korišćen u svakom od ovih primera, komercijalno je nabavljen od Malhnckrođt Inc., St. Louis, Missouri. Opadrv White YS-1-18G27A, koji je korišćen za izradu obloženih tableta prikazanih u primerirna ove prijave je oblažući preparat za jednostavno oblaganje i komercijalno je nabavljen od Colorcon, West Point, Pennsvlvania.
Kapsulske doze, bilo koje željene jačine od 25 mg do 225 mg, mogu se uraditi prilagođavanjem težine celekoksiba i odgovarajućim povećavanjem ili smanjivanjem količine laktoze, neophodne za obezbeđivanje ukupne težine punjenja od 270 mg.
Primer 2: Kapsula sa 200 mg- skom dozom.
Kapsula je izrađena imajući sledeću smešu:
Gornja smeša jedinične doze smeštena je u tešku želatinsku kapsulu (bele neprozirne, vehčina #2), koja uključuje titenijum dioksid (USP), želatin (NF) i plavo mastilo (SB-6018).
Primer 3: Tableta sa 100 mg- skom dozom.
Tableta je izrađena imajući sledeću smešu:
Izrađene tablete bile su 0.210 inča x 0.465 inča (5.0 mm x 11.2 mm) mođifikovane ovalno oblikovane tablete.
Avicel vrsta mikrokristalne celuloze je koriŠćena u izradi tableta Primera 3 i 4 i komercijalno je nabavljena od FMC Corporation, Philadelphia, Pennsvlvania. Tabletna jačina doze između 25 i 225 mg se može prilagoditi povećavanjem ili smanjivanjem količina celekoksiba i svake noseće materije, prethodno opisane tako da se održi ista težina frakcija, koje su gore prikazane u primeru.
Primer 4: Tableta sa 200 mg- skom dozom.
Tableta je izrađena imajući sledeću smešu:
Izrađene tablete bile su 0.275 inča x 0.496 inča (6.6 mm x 11.9 mm) mođifikovane kapsulno oblikovane tablete.
Primer 5: Testovi raspadljivosti.
Tablete su izrađene, kao u Primerima 3 i 4, izuzev Što su ostavljene ne obloženim. Šest jednakih tableta je odvojeno postavljeno u jednu od šest epruveta sa dnom, koje ima sito od žičane mreže, u korpu za ispitivanje raspadljivosti. Vodeno kupatilo je prethodno zagrejano do 37 °C ± 2 °C i održavano na toj temperaturi u toku trajanja testa raspadljivosti. U vodeno kupatilo je smeštena 1 OOOml-ska čaša. ČaŠa je napunjena sa dovoljnom količinom vode da bi se osiguralo da žičano mrežasto sito epruveta ostane najmanje 2.5 cm ispod površine vode u toku testa. Korpa za ispitivanje raspadljivosti je uronjena u vođu i naizmenično je podizana i spuštana dok se test nije završio, a održavajući žičano mrežasto sito epruveta ostane najmanje 2.5 cm ispod površine vode. Vreme raspadanja za svaku tabletu je bilo vreme, koje je izmereno od momenta unošenja korpe do vremena u kom je i najmanji deo tablete prošao kroz sito na dnu epruvete. Srednje vrednosti rezultata za neobložene tablete Primera 3 i 4 prikazane su u Tabeli 5.
Primer 6: Testovi rastvaranja.
Aparat USP metode 2 (sa meŠalicama) upotrebljen je za određivanje brzine rastvaranja kapsula Primera 1 i 2 i tableta Primera 3 i 4, koje su za svrhe testa ostavljene neobloženim. Kao tečnost za rastvaranje upotrebljen je 1% rastvor natrijum lauril sulfata / 0.04 M Na3PC>4(pH=12), 1 000 ml. Rastvor je održavan na temperaturi od 37 °C + 5 °C i meŠan pri 50 rpm tokom testa. Testirano je dvanaest jednakih tableta ih kapsula. 12 tableta ih kapsula su sve pojedinačno, smeŠtene u jednu od 12 standardnih posuda za rastvaranje i na svaki od kasnijih 15, 30, 45 i 60 minuta, iz svake posude uklanjano je po 5 ml-skih alikvota rastvora. Uzorak iz svake posude je filtriran i izmerena je apsorbancija uzorka (UV spektrofotometar, 2 mm svetlosnog puta u kvarcnoj kiveti; 243 nm ih talasna dužina UV maksimuma; šlepa: medijum za rastvaranje). Procenat rastvaranja je izračunat na osnovu izmerenih apsorbancija. Srednje vrednosti rezultata testa rastvorljivosti su prikazane u Tabeli 6. Primetiti da rastvorljivost pri uslovima povećanog pH u ovom testu ne ukazuje na rastvorljivost u gastromtesrinalnom traktu.
Primer 7: Ispitivanja veličine čestice.
Tabela 7A pokazuje rezultate ispitivanja veličine čestica prosejavanjem vlažno granuhsanih farmaceutskih smeša pojedinačno Primera 1 i 2, pre inkapsulacije. „Procenat zaostajanja na situ** označava težinski postotak ukupne serije, koji ima vehčinu čestica veću od navedene vehčine sita.
Tabela 7B prikazuje rezultate ispitivanja vehčine čestica prosejavanjem vlažno granuhsanih farmaceutskih smeša pojedinačno Primera 3 i 4, pre kompresije u tablete. „Procenat serije** znači težinski procenat ukupne serije, koji ima vehčinu čestica između navedene vehčine sita i sledeće navedene manje vehčine sita. ,,Kumulativni procenat serije" govori o težinskom procentu ukupne serije, koji ima vehčinu čestica veću od navedene vehčine sita.
Primer 8: Ispitivanje masene gustine.
Tabela 8 prikazuje rezultate ispitivanja masene gustine vlažno granuMsanih farmaceutskili smeša Primera 1, 2, 3 i 4, pre inkapsulacije ili kompresije u tablete.
Primer 9: Program ispitivanja tablete.
Tabela 9 prikazuje rezultate programa ispitivanja tablete ("TAP analvsis<**>) za uzorkovanih 10 tableta, koje imaju smešu tableta svakog od Primera 3 i 4.
Primer 10: Test troŠnosti.
Tablete, koje zajedno teže 12 g su smeŠtene u rotirajući doboš. Prvo je iz doboša uklonjena strana prašina, a zatim i sa tableta. Doboš je startovan i okretanje je nastavljeno tokom deset minuta pri minimumu od 25 rpm. Zaustavi se okretanje doboša i uklone se tablete. Sa tableta se ukloni slobodna prašina, kao Što se ukloni i svaka razbijena tableta i izmere se intaktne tablete. Izračunati procenat gubitka testiranih uzoraka tableta Primera 3 i 4 je prikazanje u Tabeli 10.
Primer 11- 1: Bioraspoloživost u modelu psa.
Zdrave ženke kratkonogih pasa, težine 9 do 13 funti (4.1 do 5.9 kg), primile su sledeće pojedinačne doze celekoksiba: (1) intravensku infuziju celekoksiba od 0.5 mg/kg telesne težine, posle čega je usledila druga intravenska infuzija celekoksiba od 5.0 mg/kg telesne težine; (2) celekoksiba 5 mg/kg telesne težine u obliku oralnog rastvora; i (3) čistog neformuhsanog celekoksiba 5.0 mg/kg telesne težine u obliku oralnih kapsula. Vehikulum za intravenske i doze oralnog rastvora bio je meŠavina pohetilen glikola, koji ima srednju vrednost molekulske težine od 400 (PEG-400) i vode u zapreminskom odnosu od 2:1. Svaka intravenska mftjzija je data u periodu od 15 minuta sa 15 do 30 minuta vremena između dve infuzije.
Sakupljeni su višestruki uzorci krvi, od svake životinje i to venepunkcijom ili unutrašnjim kateterom u heparinizirane epruvete. Koncentracija celekoksiba u krvnom serumu je određivana HPLC-om i dobijeni rezultati su iskoriŠćeni za izračunavanje farmakokmetičkih parametara prikazanih u Tabeli 11-1.
Primer 11- 2: Relativna bioraspoloživost formulacija u modelu psa.
Efekat ovih parametara formulacije, kao što su vehčina čestica celekoksiba, povećana koncentracija vlažećeg sredstva, pH i dsperzija celekoksiba kao suspenzija je ispitivan u odnosu na oralni rastvor, a na bioraspoloživost u modelu psa. Efekat usitnjavanja celekoksiba (srednja vređnost čestica 10-20 um) pre formuhsanja testiran je u smeši A. Kombinovani efekat usitnjavanja, dodavanja vlažećeg sredstva (natrijum lauril sulfata) i povećavanja pH u mikro-okruženju (Na3PC>4.12H20) je testiran u smeši B. Efekat uvođenja vlažećeg sredstva (Tween 80) u bliski kontakt sa celekoksibom (ko-precipitacija prema jednostavnom sušenju uz mešanje) je testiran u smeši C. Efekat daljeg smanjivanja vehčine čestica (otprilike 1 um) i dispergovanja čestica u suspenziji je testiran u smeŠi D. Kao referenca je uključen rastvor celekoksiba sličan onom, koji je korišćen u Primeru 11-1 (smeša E). Dodatno, kao referenca su, takođe, uključeni podaci iz Primera 11-1 za nemleveni, neformuhsani celekoksib u kapsuh (smeša F). Specifične smeše formulacija A, B, C, D, E i F su zbirno prikazane u Tabeli 11-2A.
SmeŠe su primenjeiie grupama od po tri mužjaka i tri ženke pasa. Grupa 1 pasa je primila 5 mg celekoksiba po kg telesne težine u rastvoru E i kapsulne formulacije A i B u nerandomizovanom unakrsnom modelu. Grupa 2 pasa je primila 5 mg celekoksiba po kg telesne težine u kapsulnoj formulaciji C i u suspenziji D u neimdomizovanom unakrsnom modelu. Plazmatski uzorci su sakupljani tokom 24-satnog perioda i anak'zirani na celekoksib HPLC-om.
Rezultati ispitivanja (Tabele 11-2B, 11-2C i 11-2D) ukazuju da smanjivanje veličine čestice (smeša A) ili ko-precipitacija celekoksiba sa vlažećim sredstvom (smeša C) povećava bioraspoloživost (mereno AUC (o-24)) celekoksiba u poređenju sa ranijim studijama neformulisanog celekoksiba, prikazanim u Primera 11-1. Bioraspoloživost celekoksiba je bila veća iz rastvora PEG-400/voda (smeša E) i suspenzije (smeša D). Bioraspoloživost iz suspenzije koja aproksimativno ima veličinu čestica od 1 um je slična onoj iz rastvora i obezbeđuje jaku indikaciju da se raspoloživost celekoksiba iz vlažno granuhsanih. čvrstih smeša može poboljšati smanjivanjem veličine čestica celekoksiba (na primer, klinastim mlevenjem celekoksiba pre formulisanja), povećavanjem vlaženja celekoksiba (na primer, uključivanjem natrijum lauril sulfata u granuliŠuću tečnost) i poboljšavanjem disperzibilnosti (na primer, uključivanjem natrijum kroskarmeloze u granulaciju). Podaci o bioraspoloživosti sadržani u Tabeli 11-2C i 11-2D, za svaku formulaciju, predstavljaju bioraspoloživost tih formulacija kao procenat bioraspoloživosti, koja je eksperimentalno izmerena za intravensku prirnenu celekoksiba, upotrebom podataka za rastvor (smeša E), kao mosta između studija Primera 11-1 i 11-2.
Primer 11- 3
Brojne formulacije, koje sadrže natrijum lauril sulfat (0-5% težine) i natrijum kroskarmelozu (0-5% težine) ispitane su na relativnu mogućnost vlaženja i tendenciju raspadanja. Relativna mogućnost vlaženja je određena merenjem vremena, koje je potrebno da voda prodre u kolonu granulisanog materijala pripremljenog od svake formulacije. Tendencija raspadanja je određena merenjem težine granulisanog materijala, koji zaostaje na 20 mrežnom (850 mm) situ posle natapanja materijala u vodi na 37 °C u toku 5 minuta. Specifične smeŠe, koje su ispitivane od smeŠe A sve do H su zbirno prikazane u Tabeli 11-3 A.
Rezultati su zbirno prikazani u Tabeli 11-3B. Penetracioni testovi su urađeni u triplikatu. Testovi raspadanja su urađeni u duplikatu. Rezultati ispitivanja prodiranja ukazuju da vlažna primena natrijum lauril sulfata (SmeŠaB) je bolja u odnosu na suvu prirnenu (SmeŠa A) i da formulacije, koje sadrže 3% do 5% natrijum lauril sulfata (SmeŠe B,G i H) su bolje u odnosu na one sa manjim količinama natrijum lauril sulfata (SmeŠe C sve doF). Formulacije, koje sadrže 3% natrijum lauril sulfata (SmeŠe B i G) su slične onima, koje sadrže 5% natrijum lauril sulfata (SmeŠa H). Rezultati ispitivanja raspadljivosti ukazuju da potpuno raspadanje može da se postigne sa koncentracijama natrijum kroskarmeloze niskim od 1% (SmeŠa G) pri koncentraciji vlažećeg sredstva od 3%. Potpuno raspadanje se, takođe, može postići sa većim količinama sredstava za raspadanje (SmeŠe B, F i H) nezavisno od koncentracija vlažećeg sredstva. SmeŠa G pokazuje i bolju penetraciju i potpuno raspadanje sa minimumom količine neophodne podloge.
Primer 12.
Sledeće formulacije su ispitane na efekte vlaženja i jednoličnost mešavine:
5% celekoksibne mešavine pokazale su bolju homogenost mešavine od 60% celekoksibnih smeša. Izmerene relativne standardne devijacije za 5% celekoksibne mešavine bile su u opsegu od 0.4% do 3.5%, dok su izmerene relativne standardne devijacije za 60% celekoksibne mešavine bile u opsegu od 4.7% do 6.3%. Dodamo, manje
homogene, 60% celekoksibne mešavine imale su relativno velike granule (veće od 420 um) koje su bile superpotentne (sadržavajući 124% do 132% više koncentracije celekoksiba u odnosu na druge granule).
Četiri shčne formulacije su izrađene sa 25% celekoksibnog punjenja, umesto 5% ih 60% celekoksibnog punjenja, kao malo pre. Bioraspoloživost ovih formulacija je ispitivana na modelu psa, postupkom shčnim onom izloženom za Primere 11-1 i 11-2. Pohvinilpirohdonske vlažno granuhsane formulacije su pokazale višu bioraspoloživost (oko 74%).
Primer 13
Kapsule sa sledećim formulacijama su pripremljene i ispitane:
Celekoksib je samleven višestrukim prolaženjem kroz oscilirajući mlin opremljen sa sitom postepeno sve manje vehčine (#14, #20, #40). D90vehčine čestice čestica celekoksiba, koji je dodat u ovu smešu je bio manji od oko 37 um. Celekoksib, laktoza i pohvinilpirohdon su meŠani u planetarnoj meŠahci i vlažno granuhsani vodom. Granulat je zatim sušen na ravnom na 60 °C, usitnjen kroz 40 mrežno sito, podmazan sa magnezijum stearatom u V-meŠahci i inkapsuhran na inkapsulatoru dozator-tipa. Profil rastvaranja kapsulain vitroje određen upotrebom USP metode 2 i korišćenjem 15 mM fosfatnog pufera pri pH 10 kao medijuma za rastvaranje. Oko 50%in vitrorastvaranja je postignuto posle oko 15 minuta sa više od 95%in vitro rastvaranjaposle oko 30 minuta.
Profil apsorpcije, raspođele, metabolizma i eliminacije ove 100 mg-ske dozne jedinične kapsule je upoređen sa profilom suspenzije<14>C-celekoksiba. Studija je bila otvoreno-označena, randomizovana unakrsna, izvedena na deset zdravih muških ispitanika. Suspenzija je pripremljena rastvaranjem celekoksiba u etanolu, koji sadrži 5% pohsorbata 80 i dodavanjem te smeŠe u sok od jabuke pre davanja. Ispitanici, koji su primili suspenziju su uneli 300 mg doze celekoksiba. Ispitanici, koji su primili kapsulni oblik celekoksiba, primili su tri 100 mg jedinične dozne kapsule za ukupno doze od 300 mg celekoksiba. Brzina apsorpcije iz kapsule je sporija nego iz suspenzije, ah je bila jednaka suspenziji kada je merena AUCo_4g. Srednje vrednosti rezultata su prikazane u Tabeli 13B. Celekoksib je najviše metabohsan sa samo 2.56% radioaktivne doze u bilo urinu ih fecesu.
Ove formulacije su pripremljene na sličan način formulacijama Primera 13, izuzev što je umesto oscilatornog rnlina korišćen klinasti mlin sabijajućeg tipa. Vehčina čestica je dalje smanjena upotrebom klinastog mhna. Za 100 mg-ske kapsule postignuto je oko30% in vitrorastvaranja posle oko 15 minuta sa više od 85%in vitrorastvaranja posle 30 minuta. Za 200 mg-ske kapsule postignuto je oko 50%in vitrorastvaranja posle oko 15 minuta sa više od 85%in vitrorastvaranja posle 30 minuta.
Primer 15: Izrada kapsula sa 100 mg doze.
Kapsule koje obezbeđuju 100 mg ili 200 mg doze celekoksiba i imaju pojedinačnu smešu prikazanu u Primerirna 1 ili 2, mogu se izraditi u skladu sa prihvatljivim farmaceutskim proizvodnim procesima na način ilustrovan Slikama 1 ih 2. Tablete, koje daju 100 mg ih 200 mg doze celekoksiba i imaju pojedinačne smeŠe prikazane u Primerirna 3 ih 4, mogu se napraviti odgovarajućim mođiflkovanjem postupaka sa Slika 1 ih 2 računajući na ekstragranularno dodavanje natrijum kroskarmeloze i mikrokristalne celuloze i tabletiranje umesto inkapsuliranje smeŠe.
Ilustrativni postupak za masu formulacije od 100 mg đoznih kapsula upotrebom početnih materijala koji su posle opisani, uobičajena serija se sastoji od četiri jednaka granulaciona dela, iako, broj granulacionih delova nije usko kritičan i zavisi uglavnom od kapaciteta upotrebljene opreme i vehčine potrebne serije.
Usitnjavanje. Celekoksib se melje u klinastom mlinu sabijajućeg tipa sa suprotno rotirajućim mskovima. Brzine mlevenja se kreću od oko 8960 rpm/5600 rpm do oko 11200 rpm/5600 rpm (rotiranje rpm/suprotno rotiranje rpm), vehčina čestica varira unutar relativno uskog opsega (D90od 30 um ih manja), ukazujući da brzina mlevenja nije izuzetno važna u postupku usitnjavanja mase leka. Slika 2 je usmereni dijagram, koji pokazuje poželjno ostvarenje u kom je celekoksibni početni materijal sabijajuće samleven, poželjno, klinastim mlinom, pre mešanja sa nosećim materijama.
Suvo mešanie. Celekoksib, laktoza, pohvinilpirohdon i natrijum kroskarmeloza su preneseni u 1200 L-ski Niro Fielder PMA-1200 granulator velike brzine i mešani za oko 3 minuta pri brzom sečivu i povećavanju brzina. Ovo vreme suvog mešanja obezbeđuje adekvatno meŠanje celekoksiba sa nosećim materijama pre početka koraka vlažnog granuhsanja.
Vlažna granulacija. Natrijum lauril sulfat (8.1 kg) je rastvoren u prečišćenoj USP vodi (23.7 kg). Dobijeni rastvor je progresivno dodat u granulator pri brzini od oko 14 kg/minuti. Ukupno vreme granulisanja bilo je oko 6.5 minuta. Tokom ove granulacije, glavna sečiva i sečiva satare granulatora su podešena na veliku brzinu. Vlažno granulisana meŠavina sadrži oko 8.1% vode, težinski. Alternativno, natrijum lauril sulfat se može pomeŠati sa celekoksibom, laktozom, poHvinilpirolidonim i natrijum kroskarmelozom u koraku suvog mešanja i u ovu suvu meŠavinu, koja sadrži natrijum lauril sulfat se dodaje prečišćena USP voda.
Sušenje. Proizvod operacije vlažnog granulisanja je razbijen upotrebom Quadro Comil Model 198 S prosejavajućeg mlina, opremljenog sa rotirajućim ubrzivačem i grubim sitom. Vlažno usitnjavanje je upotrebljeno da se elhminiŠu velike gruđve materijala koje se obrazuju kao nuz-prođukt operacije vlažnog granulisanja. Ukoliko se ne uklone, ove gruđve bi produžile sledeću operaciju sušenja protočnih slojeva i povećale varijaciju u odnosu na vlažnu kontrolu. Razbijene granule se prenose u Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8. Ulazna temperatura vazđuha i brzina protoka se prilagode na oko 60 °C i na oko 5000 do 6000 ft 3 /mm'uri (oko 140 do 170 m 3/minuti). Granule su sušene u suŠioniku fluiđizovanih slojeva da bi se smanjio sadržaj vlage do 0.5% do 2.5%. Sadržaj vlage je praćen upotrebom Computrac Moisture Analyzer-a. Sušenje se nastavlja sve dok gubitak sušenjem granulacije nije veći od 1.0%. Može biti poželjno ukombinovati dva ih više granulacionih delova u ovom koraku sušenja i sledećim koracima postupka.
Suvo usitnjavanje. Suve granule se propuštaju kroz Fluid Air Mili Model 007 sabijajući (konvencionalni udarači) mlin, opremljen sa sitom 0.028 inča do 0.063 inča (0.7 mm do 1.5 mm), upravnim sečivima i podešen na 2400 rpm brzine. Suvo usitnjavanje je upotrebljeno u kombinaciji sa korakom vlažnog granuhsanja da bi se kontrohsala konačna distribucija vehčine granula.
MeŠanje i podmazivanje. Usitnjene granule se onda smeŠtaju u PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot difuzioni mikser/V-meŠahcu. Dodat je magnezijum stearat i meŠavina je meŠana oko 5 minuta. Vreme mešanja obezbeđuje mesanom materijalu da se ujednohči s obzirom na koncentraciju celekoksiba. Rotaciona brzina mešahce bila je 10.6 okretaja u minuti. Konačna meŠavina se koristi da spoji materijale iz višestrukih granulacionih delova u jednu jednoličnu smešu i da podjednako raspodeh lubrikans u materijal pre inkapsulacije. Inkapsulaciia. Granulisana praŠkasta meŠavina je inkapsulirana upotrebom MG2 G100 ili G120 inkapsulatora. Kapsule su polirane.
Gornji niz jeđMčnih operacija proizveo je granule, koje su bile visoko jednolične u sadržaju celekoksiba na nivou jedinične doze, koje su se lako rastvaralein vitro,koje su proricale sa dovoljnom lakoćom da bi se variranje težine moglo pouzdano kontrolisati tokom punjenja kapsula i koje su bile dovoljne gustine u masi da serija može da se proizvede u odabranoj opremi i pojedinačne doze smeste u navedene kapsule.
Primer 16: Studi ja bioekvivalencije.
Bioekvivalencija i bezopasnost 200 mg-skili doza celekoksiba je ispitana u otvoreno-označenoj, randomizovanoj, tri puta unakrsnoj studiji sa pojedinačnom dozom, na grupi od 46 zdravih odraslih ljudi. Ispitanici su primili tri pojedinačne 200 mg-ske doze celekoksiba, davanog kao (A) kapsula sa jednom 200 mg-skom dozom,
(B) dve 100 mg-ske dozne kapsule ih (C) đve 100 mg-ske dozne kapsule (iz različitih proizvodnih serija). Tretmani su bih razdvojeni periodom od
sedam dana. Specifične fermaceutske smeŠe 100 mg-skih doznih kapsula i 200 mg-skih doznih kapsula su pojedinačno izložene u Primerirna 1 i 2. Ispitanici, koji su tokom noći gladovah, primili su jednu oralnu dozu ispitivanog leka zajedno sa 180 ml vode u 0800 sati. Ispitanici su nastavili sa gladovanjem i ostali u uspravnom položaju tokom četiri sata posle primenjene doze. Uzorci krvi su sakupljeni u -0.25 (predoza), 0.5, i, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 sati posle doziranja. Analiziranje odvojene plazme izvedeno je na PPD Pharmaco, Richmond, VA. Plazmatske koncentracije celekoksiba su određene upotrebom proverenog postupka tečne hromatografije pod visokim pritiskom („JTPLC") sa nižim limitom detekcije od 10.0 ng/ml. Svaki ispitanik je odvojeno testiran. Predviđen je minimahii period čišćenja u trajanju od sedam dana između primenjivanja svake pojedine 200 mg-ske doze. Srednje vrednosti rezultata dobijenih od 46 testiranih ispitanika prikazane su u Tabelama 16A i 16B.
Primer 17: Ispitivanje uitcaia hrane.
Kod zdravih odraslih ispitanika je upotrebljena otvoreno-označena randomizovana, četverostruko unakrsna studija sa pojedinačnom dozom za ispitivanje dozne proporcionalnosti i dejstva hrane na farrnakokinetički profil celekoksiba. Bezopasnost je ispitana na osnovu neželjenih efekata, vitalnih simptoma i kboratorijskih testova. Dvadeset četiri odrasla zdrava ispitanika su randomizovana za primanje sledećih pojedinačnih doza celekoksiba: (A) 50 mg-ska dozna kapsula pod uslovima gladovanja, (B) 50 mg-ska dozna kapsula neposredno po visoko kaloričnom doručku, (C) 100 mg-ska dozna kapsula pod uslovima gladovanja i (D) 100 mg-ska dozna kapsula neposredno po visoko kaloričnom doručku. Ispitanici su primah studijsko lečenje u dane 1, 8, 15 i 22 u jednom od četiri dela lečenja (ADBC; BACD; CBDA; i DCAB). Specifična smeša 100 mg-ske dozne kapsule je izložena u Primeru 1. Specifična smeša 50 mg-ske dozne kapsule je izložena u Tabeli 17A:
Gornja jedinično dozna smeša je smeštena u tvrde želatinske kapsule (bele, neprozirne, vehčine #2).
Uzorci krvi su sakupljeni u -0,25 (predoza), 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 i 48 sati posle doziranja. Anahziranje odvojene plazme izvedeno je na PPD Pharmaco, Richmond, VA. Plazmatske koncentracije celekoksiba su određene upotrebom proverenog postupka tečne hromatografije pod visokim pritiskom (,JHPLC**) sa nižim limitom detekcije od 10.0 ng/ml. Nije bilo klinički značajnih promena u vitalnim znacima ih pri fizičkom pregledu. Svi neželjeni efekti su bih blagi po ozbiljnosti. Srednje vrednosti rezultata, koji su đobijeni od 24 testiranih ispitanika su prikazane u Tabelama 17B i 17C.
Primer 18: Farmakokinetika suspenzije prema kapsulnoj formulaciji.
Farmakokmetika i bioraspoloživost oralne fine suspenzije i dve oralne kapsule, koje sadrže celekoksib ispitivane su u otvoreno-naznečenom, randomi zovanom, unakrsnom testiranju sa pojedinačnom dozom. Trideset Šest zdravih odraslih ispitanika je randomizovano da primi sledeće pojedinačne doze celekoksiba: (A) jednu 200 mg-sku doznu kapsulu, (B) dve 100 mg-ske dozne kapsule i (C) 200 mg-sku oralnu finu suspenziju. Trajanje celog tretmana iznosilo je 18 dana. U dane 1, 8 i 15 ispitanici su primah jedno od tri tretmana u skladu sa random - rasporedom. Tretmani su razdvojeni periodom od sedam dana. Specifična farmaceutska smeša 200 mg-ske dozne kapsule je prikazana u Primeru 2. Specifična farmaceutska smeša 100 mg-ske dozne kapsule je izložena u Tabeli 18A.
Farmaceutska smeša, korišćena u 100 mg-skoj doznoj kapsuli je izrađena propuštanjem celekoksibnog početnog materijala kroz 40 mrežno oscilatorno sito (nije izvođeno ni jedno drugo usitnjavanje), vlažnim granuhsanjem celekoksiba, laktoze i povidona u planetarnoj meŠahci sporih sečiva, sušenjem na ravnom i usitnjavanjem granuhsane mešavine, dodavanjem magnezijum stearata u granulisanu meŠavinu i meŠanjem da se obrazuje konačna farmaceutska smeša.
Oralna fina suspenzija je pripremljena rastvaranjem celekoksiba u etanolu, koji sadrži 5% pohsorbata 80 i dodavanjem te mešavine soku od jabuke pre davanja.
Uzorci krvi su sakupljani u -0.25 (predoza) sve do 72 sata po doziranju. Svaki ispitanik je odvojeno testiran posle primanja 200 mg-skih kapsula doze, 100 mg-skih kapsula doze i oralne fine suspenzije. Minimum sedam dana je period čišćenja između dva davanja svake 200 mg-ske doze. Srednje vrednosti rezultata, dobijene od 36 testiranih ispitanika su prikazane u Tabeli 18B.
Uopšte, brzina apsorpcije celekoksiba (više Cjn? i kraće Tma*) je bila veća za oralnu finu suspenziju nego za kapsule. Ukupna veličina apsorpcije celekoksiba za oralnu finu suspenziju, međutim, kako je merena AUC0-72ili AUCo.«, bila je slična ukupnoj veličini apsorpcije celekoksiba za kapsule.
Kako se mogu napraviti brojne promene u gornjim formulacijama i metodama, a bez napuštanja smisla i cilja pronalaska, smatra se da će celokupan sadržaj gornjeg opisa biti mterpretiran kao ilustrativan, a ne ograničavajuć.

Claims (8)

1. Farmaceutska smeša naznačena time što sadrži jednu ili više zasebnih čvrstih doznih jedinica, od kojih svaka uključuje celekoksib u količini od 10 mg do 1000 mg u neposrednoj mešavini sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga i koja ima raspodelu veličina celekoksibnih čestica takvu da je D90čestica manji od 200um, poželjnije je manji od 100 nm, još poželjnije je manji od 40 um i najpoželjnije je manji od 25 um, u najdužoj dimenziji navedenih čestica.
2. Smeša prema zahtevu l,naznačena time što ima relativnu bioraspoloživost celekoksiba koja nije manja od 50%, poželjno nije manja od 70% u poređenju sa oralno datim rastvorom koji ima istu dozu celekoksiba.
3. Smeša prema zahtevu 1 ili 2, n a z n a č e n a t i m e što su navedene dozne jedinice izabrane od tableta, pilula, tvrdih i mekih kapsula, lozenge, kesica i pastila.
4. Smeša prema zahtevu 3, naznačena time što je u obliku jediničnih doza kapsula ili tableta, gde su navedene podloge izabrane od farmaceutski prhvatljivih razblaživača, sredstava za raspadanje, vezujućih agenasa, vlažećih agenasa i lubrikanasa.
5. Smeša prema zahtevu 4, naznačena time što obuhvata a) jedan ili više farmaceutski prihvatljiv razblaživač u ukupnoj količini od 10% do 85% težine smeše; b) jedno ili više farmaceutski prihvatljivo sredstvo za raspadanje u ukupnoj količini od 0.2% do 10% težine smeše; c) jedan ili više farmaceutski prihvatljiv vezujući agens u količini od 0.75% do 15% težine smeše; d) opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljiv vlažeći agens u ukupnoj količini od 0.4% do 10% težine smeše; i e) opciono, jedan ili više farmaceutski prihvatljiv lubrikans u ukupnoj količini od 0.2% do 8% težine smeše.
6. Smeša prema zahtevu 5, n a z n a č e n a t i m e što (a) navedeni razblaživači obuhvataju laktozu; (b) navedena sredstva za raspadanje obuhvataju natrijum kroskarmelozu; (c) navedeni vezujući agensi obuhvataju polivinilpirolidon; (d) navedeni vlažeći agensi, ukoliko su prisutni, obuhvataju natrijum lauril sulfat; i (e) navedeni lubrikansi, ukoliko su prisutni, obuhvataju magnezijum stearat.
7. Upotreba smeše prema bilo kom od zahteva 1 -6, n a z n a č e n a t i m e što se koristi za izradu leka za lečenje i/ili profilaksu medicinskog stanja ili poremećaja gde je indikovano lečenje sa inhibitorom ciklooksigenaze-2.
8. Upotreba prema zahtevu 7, naznačena time što je stanje ili poremećaj reumatidni artritis, osteoartritis ili bol.
YUP-486/00A 1998-11-30 1999-11-30 Celekoksibne smeše RS50158B (sr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11033398P 1998-11-30 1998-11-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU48600A YU48600A (sh) 2004-07-15
RS50158B true RS50158B (sr) 2009-05-06

Family

ID=22332446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-486/00A RS50158B (sr) 1998-11-30 1999-11-30 Celekoksibne smeše

Country Status (47)

Country Link
US (4) US20050267189A1 (sr)
EP (1) EP1049467B1 (sr)
JP (1) JP3563036B2 (sr)
KR (2) KR100501034B1 (sr)
CN (2) CN1299683C (sr)
AP (1) AP1637A (sr)
AR (1) AR020015A1 (sr)
AT (1) ATE225650T1 (sr)
AU (1) AU748851B2 (sr)
BG (1) BG64938B1 (sr)
BR (1) BR9908030A (sr)
CA (1) CA2319201C (sr)
CR (2) CR6210A (sr)
CU (1) CU20000176A7 (sr)
DE (1) DE69903404T2 (sr)
DK (1) DK1049467T3 (sr)
EA (1) EA003363B1 (sr)
EE (1) EE04834B1 (sr)
ES (1) ES2185412T3 (sr)
GC (1) GC0000114A (sr)
GE (1) GEP20022784B (sr)
GT (1) GT199900203A (sr)
HN (1) HN1999000210A (sr)
HR (1) HRP20000434B1 (sr)
HU (1) HUP0100867A3 (sr)
IL (1) IL136532A (sr)
IS (1) IS5555A (sr)
MA (1) MA26709A1 (sr)
ME (1) ME00416B (sr)
NO (1) NO329912B1 (sr)
NZ (1) NZ505762A (sr)
OA (1) OA11616A (sr)
PA (1) PA8486001A1 (sr)
PE (1) PE20001349A1 (sr)
PL (1) PL200957B1 (sr)
PT (1) PT1049467E (sr)
RS (1) RS50158B (sr)
SA (1) SA99191255B1 (sr)
SI (1) SI1049467T1 (sr)
SK (1) SK283510B6 (sr)
TN (1) TNSN99223A1 (sr)
TR (1) TR200002207T1 (sr)
TW (1) TW579295B (sr)
UA (1) UA58576C2 (sr)
UY (2) UY25826A1 (sr)
WO (1) WO2000032189A1 (sr)
ZA (1) ZA200002722B (sr)

Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9720061D0 (en) 1997-09-19 1997-11-19 Crosfield Joseph & Sons Metal compounds as phosphate binders
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
EP1146789B1 (en) * 1999-01-27 2009-03-18 Cornell Research Foundation, Inc. Treating cancers associated with overexpression of her-2/neu
BR0008059A (pt) * 1999-12-08 2002-03-26 Pharmacia Corp Composições de valdecoxib
US6964978B2 (en) 1999-12-08 2005-11-15 Pharmacia Corporation Solid-state form of celecoxib having enhanced bioavailability
MXPA01008058A (es) * 1999-12-08 2004-04-05 Pharmacia Corp Composiciones deinhibidor de cicloxigenasa-2 teniendo un rapido inicio de efecto terapeutico.
WO2001045706A1 (en) * 1999-12-22 2001-06-28 Pharmacia Corporation Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2- inhibitor
KR20020082473A (ko) * 1999-12-22 2002-10-31 파마시아 코포레이션 시클로옥시게나제-2 억제제의 지속-방출 조제물
MY120279A (en) 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
AU2001275004A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-11 Pharmacia Corporation Use of cox2 inhibitors for treating skin injury from exposure to ultraviolet radiation
IL152792A0 (en) * 2000-06-08 2003-06-24 Univ Texas Heterocycle derivatives and methods of use
US6589557B2 (en) * 2000-06-15 2003-07-08 Acusphere, Inc. Porous celecoxib matrices and methods of manufacture thereof
CN1638739A (zh) * 2000-08-18 2005-07-13 法玛西雅厄普约翰美国公司 治疗成瘾性障碍的化合物
NZ524124A (en) * 2000-08-18 2004-09-24 Pharmacia Corp Rapidly disintegrating oral formulation of a cyclooxygenase-2 inhibitor
IN191090B (sr) * 2000-08-29 2003-09-20 Ranbanx Lab Ltd
PE20020351A1 (es) * 2000-09-11 2002-06-14 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico como inhibidor de la ciclooxigenasa-2
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
RU2756946C2 (ru) 2001-01-26 2021-10-07 Мерк Шарп И Доум Корп. Применение замещенных азетидинонов для лечения ситостеролемии
AU2002247019C1 (en) 2001-01-26 2017-05-11 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DE60216300T2 (de) 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
CA2466030A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Pharmacia Corporation Intraorally disintegrating valdecoxib compositions prepared by fluid bed granulation process
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
CA2477923C (en) 2002-03-01 2021-02-23 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
AU2003230691A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
GB0209257D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
EP1505987A2 (en) 2002-05-13 2005-02-16 Pharmacia Corporation Stable amorphous celecoxib composite and process therefor
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
AU2003249510A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-25 Ranbaxy Laboratories Limited A parenteral dosage form of selective cox-2 inhibitors
MXPA05001707A (es) * 2002-08-30 2005-04-19 Pharmacia Corp Formas de dosificacion farmaceutica solidas que presentan un perfil de liberacion de farmaco reproducible,.
CA2504878A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination
SI1685829T1 (sl) 2002-11-22 2008-08-31 Gruenenthal Gmbh Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
MXPA05009502A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
EP1601668B1 (en) 2003-03-07 2008-08-27 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
MXPA05009501A (es) 2003-03-07 2005-10-18 Schering Corp Compuestos de azetidinona sustituidos, formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
WO2004078261A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-16 The University Court Of The University Of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US6916852B2 (en) * 2003-05-12 2005-07-12 University Of Tennessee Research Foundation Method for regulation of microvascular tone
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
AU2005227745C1 (en) 2004-04-01 2009-02-26 Zoetis Services Llc Crystalline pyrazole derivative
MX2007002781A (es) * 2004-09-09 2009-02-12 Bayer Animal Health Gmbh Composición farmacéutica.
EP1833476A1 (en) 2004-11-23 2007-09-19 PLIVA HRVATSKA d.o.o. Extended release pharmaceutical composition of celecoxib
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
RU2309732C1 (ru) * 2006-03-13 2007-11-10 Олег Ильич Эпштейн Спрессованная твердая оральная форма лекарственного препарата и способ получения твердой оральной формы лекарственного препарата
TWI394753B (zh) * 2006-03-17 2013-05-01 Otsuka Pharma Co Ltd 新穎替妥牟拉（ｔｅｔｏｍｉｌａｓｔ）晶體
EP2132173B1 (en) * 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
PE20081891A1 (es) * 2007-03-22 2008-12-27 Opko Health Inc Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8-[{1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)-etoxi}-metil]-8-fenil-1,7-diaza-spiro[4.5]decan-2-ona y comprimidos elaborados a partir de estas
GB0714670D0 (en) 2007-07-27 2007-09-05 Ineos Healthcare Ltd Use
GB0720220D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Ineos Healthcare Ltd Compound
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
EP2222282A1 (en) * 2007-11-15 2010-09-01 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising celecoxib providing both rapid and sustained pain relief
CN102105136B (zh) 2008-03-11 2014-11-26 蒂宝制药公司 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
CN102317975B (zh) * 2009-02-17 2015-02-04 皇家飞利浦电子股份有限公司 功能成像
PL387415A1 (pl) * 2009-03-06 2010-09-13 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Kompozycja farmaceutyczna zawierająca celekoksyb oraz sposób jej wytwarzania
EA201171282A1 (ru) * 2009-04-24 2012-05-30 Айсьютика Пти Лтд. Способ производства коммерческих порошков, содержащих нано- и микрочастицы
BRPI1013835B8 (pt) * 2009-04-24 2021-05-25 Iceutica Pty Ltd método para produção de material biologicamente ativo de nanopartícula e/ou micropartícula, composição compreendendo referido material, composição farmacêutica, uso da mesma, e, método para produção de uma composição farmacêutica, de um produto veterinário e de um produto agrícola
SG10201607849TA (en) * 2009-04-24 2016-11-29 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale
KR20150032759A (ko) 2009-04-24 2015-03-27 아이슈티카 피티와이 리미티드 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산
WO2010121321A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolution profile of a biologically active material
WO2010134025A2 (en) * 2009-05-20 2010-11-25 Ranbaxy Laboratories Limited Oral compositions of celecoxib
GB0913525D0 (en) 2009-08-03 2009-09-16 Ineos Healthcare Ltd Method
WO2011050944A1 (en) 2009-10-28 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Formulations containing celecoxib
US20110150989A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-23 Mallinkckrodt Inc. Methods of Producing Stabilized Solid Dosage Pharmaceutical Compositions Containing Morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
EP2340818A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of venlafaxine and celecoxib
EP2340819A1 (en) * 2009-12-23 2011-07-06 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising venlafaxine and celecoxib in the treatment of pain
GB201001779D0 (en) 2010-02-04 2010-03-24 Ineos Healthcare Ltd Composition
CN102000018B (zh) * 2010-02-09 2012-07-04 浙江大学宁波理工学院 一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法和应用
US9050335B1 (en) 2011-05-17 2015-06-09 Mallinckrodt Llc Pharmaceutical compositions for extended release of oxycodone and acetaminophen resulting in a quick onset and prolonged period of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US20140093563A1 (en) * 2011-06-13 2014-04-03 Ranbaxy Laboratories Limited Febuxostat compositions
CN102949403A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102949402A (zh) * 2011-08-24 2013-03-06 天津药物研究院 一种塞来昔布组合物及制备方法和用途
CN102920676B (zh) * 2012-12-04 2014-08-20 山东省立医院 一种塞来昔布咀嚼片及其制备方法
CN103989657B (zh) * 2013-02-20 2016-10-05 四川国为制药有限公司 一种含有塞来昔布的胶囊剂
US10010504B2 (en) * 2013-03-15 2018-07-03 The Penn State Research Foundation Compositions and methods including celecoxib and plumbagin relating to treatment of cancer
CN103230382B (zh) * 2013-04-17 2015-12-09 贵州联盛药业有限公司 塞来昔布泡腾片及其制备方法
CN103585164B (zh) * 2013-11-08 2015-12-02 海南合瑞制药股份有限公司 一种溶出度增加的塞来昔布固体组合物及其制备方法和应用
CN104027319A (zh) * 2014-06-25 2014-09-10 万特制药(海南)有限公司 一种塞来昔布分散片及其制备方法
KR101652332B1 (ko) 2014-10-31 2016-09-01 (주) 킴스제약 관절염 치료용 혼합조성물 및 관절염 치료용 혼합제제의 제조방법
CN104721146A (zh) * 2015-04-03 2015-06-24 海南海力制药有限公司 塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
WO2016191744A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral composition of celecoxib for treatment of pain
KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2017-02-28 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
CN104983714A (zh) * 2015-08-06 2015-10-21 苏州二叶制药有限公司 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
CN105125520A (zh) * 2015-09-29 2015-12-09 深圳瑞多力泰医药科技实业有限公司 一种塞来昔布制剂及其制备方法和控制方法
HUP1500618A2 (en) 2015-12-16 2017-06-28 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Complexes of celecoxib and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing them
CN105343030A (zh) * 2015-12-16 2016-02-24 钟柏根 一种塞来昔布胶囊及其制备方法
KR101625344B1 (ko) 2015-12-21 2016-06-08 주식회사 유영제약 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물
US20170348419A1 (en) * 2016-06-06 2017-12-07 NuBioPharma, LLC Oral liquid suspensions
KR102002906B1 (ko) 2016-10-18 2019-07-23 경동제약 주식회사 셀레콕시브를 포함하는 정제
US10350171B2 (en) 2017-07-06 2019-07-16 Dexcel Ltd. Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same
KR20210107828A (ko) * 2018-12-28 2021-09-01 주식회사 지엔티파마 신경퇴행성 질환 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2020214791A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Nangenex Nanotechnology Incorporated Celecoxib compositions and methods for their use
CN110604722B (zh) * 2019-09-19 2020-12-11 山东创新药物研发有限公司 一种塞来昔布的固体分散方法及塞来昔布胶囊的制备方法
CN114901285A (zh) * 2020-01-16 2022-08-12 卫材R&D管理有限公司 莱博雷生的原料药及含有其的医药组合物
CN112263562B (zh) * 2020-09-25 2022-09-30 石药集团欧意药业有限公司 一种塞来昔布胶囊组合物的制备方法
TW202241409A (zh) * 2020-12-18 2022-11-01 南韓商大熊製藥股份有限公司 包含1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-氟苯基)磺醯基)-4-甲氧基-1h-吡咯-3-基)-n-甲基甲胺之用於經口投予的新調配物
CN112933085B (zh) * 2020-12-28 2021-12-21 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用
CN114681470A (zh) 2020-12-28 2022-07-01 雷迪博士实验室有限公司 治疗疼痛的方法
CN113402463B (zh) * 2021-07-08 2023-12-26 江南大学 一种塞来昔布微晶、负载塞来昔布微晶的温敏性凝胶及其制备方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5644A (en) * 1848-06-20 Improvement in apparatus for the increase of the speed of vessels
EP0001247A1 (en) 1977-09-14 1979-04-04 Kanebo, Ltd. Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same.
US5264446A (en) * 1980-09-09 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation
DE3270785D1 (en) * 1981-10-29 1986-05-28 Bayer Ag Process for preparing solid fast-releasing drug formulations of dihydropyridines
IT1206166B (it) * 1984-07-26 1989-04-14 Sigma Tau Ind Farmaceuti Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US5266581A (en) 1984-07-04 1993-11-30 Bayer Aktiengesellschaft Solid composition containing dihydropyridine, PVP and PVPP
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US5112619A (en) 1985-11-12 1992-05-12 Eli Lilly And Company Orally administerable sustained release pharmaceutical formulation
US4971790A (en) 1986-02-07 1990-11-20 Alza Corporation Dosage form for lessening irritation of mocusa
DE3610037A1 (de) * 1986-03-21 1987-09-24 Schering Ag Nifedipinkombinationspraeparat
FR2602423B1 (fr) 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
IT1201136B (it) * 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
GB8702411D0 (en) 1987-02-03 1987-03-11 Zyma Sa Swellable pellets
US4786503A (en) * 1987-04-06 1988-11-22 Alza Corporation Dosage form comprising parallel lamine
IT1215726B (it) 1988-01-18 1990-02-22 Alfa Wassermann Spa Formulazioni galeniche a cessione programmata.
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US4866848A (en) * 1988-10-24 1989-09-19 Alexander Agelidis Instrument for subdividing angles into halves, thirds or fifths
US5342624A (en) * 1989-02-16 1994-08-30 British Technology Group Ltd. Dispensing device
HU203041B (en) * 1989-03-14 1991-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin
US5776493A (en) * 1989-07-14 1998-07-07 Alza Corporation Oral osmotic device for delivery of nystatin with hydrogel driving member
US5474784A (en) * 1990-03-02 1995-12-12 British Technology Group Limited Dispensing device
FR2669915B1 (fr) 1990-11-29 1993-01-29 Atochem Particules de chlorure de magnesium a structure polyedre, composante catalytique supportee sur ces particules, procedes de fabrication de ces produits et des polyolefines obtenues a partir de cette composante catalytique.
US5552160A (en) * 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US6048850A (en) 1992-09-22 2000-04-11 Young; Donald A. Method of inhibiting prostaglandin synthesis in a human host
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5540669A (en) * 1993-09-30 1996-07-30 Becton, Dickinson And Company Iontophoretic drug delivery system and method for using same
RU2139281C1 (ru) 1993-11-30 1999-10-10 Джи Ди Сирл энд Компани Пиразолилзамещенный бензолсульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, способ лечения от воспаления или связанного с воспалением заболевания
US5466823A (en) * 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
JP2788677B2 (ja) 1994-01-10 1998-08-20 メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド Ｃｏｘ−２阻害剤としてのフェニル複素環
US5543099A (en) * 1994-09-29 1996-08-06 Hallmark Pharmaceutical, Inc. Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5591456A (en) * 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
TW493991B (en) 1995-05-08 2002-07-11 Novartis Ag Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same
DK0828717T3 (da) 1995-05-25 2003-01-06 Searle & Co Fremgangsmåde til fremstilling af 3-haloalkyl-1H-pyrazol
GB9511220D0 (en) 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5756529A (en) * 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5840332A (en) 1996-01-18 1998-11-24 Perio Products Ltd. Gastrointestinal drug delivery system
EE03746B1 (et) * 1996-05-17 2002-06-17 Merck & Co., Inc. Farmatseutiline kompositsioon tsüklooksügenaas-2 vahendatud haiguste raviks, 3-fenüül-4-(4-(metüülsulfonüül) fenüül)-2-(5H)-furanooni kasutamine ja ühikuline oraalne doseerimisvorm
US6586458B1 (en) * 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
KR100212449B1 (ko) * 1996-10-09 1999-08-02 이계철 무궁화 위성방송의 송/수신기 정합 방법
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
EP0863134A1 (en) * 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
PL336990A1 (en) * 1997-05-22 2000-07-31 Searle & Co 3(5)-heteroaryl group substituted pyrazoles as inhibitors of kinase p 38
WO1999009988A1 (en) * 1997-08-27 1999-03-04 Hexal Ag New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6165506A (en) * 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
PT1109534E (pt) 1998-09-10 2003-06-30 Nycomed Danmark As Composicoes farmaceuticas de farmacos de libertacao rapida
US6440967B1 (en) * 1998-11-12 2002-08-27 Merck & Co., Inc. Combination of a GABAA alpha 5 inverse agonist and COX-2 inhibitor, NSAID, estrogen or vitamin E
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
WO2000048583A2 (en) 1999-02-19 2000-08-24 Pozen Inc. Formulation of 5-ht agonists with nsaids, especially cox-2 inhibitors, for treating migraine

Also Published As

Publication number Publication date
PT1049467E (pt) 2003-02-28
UY25826A1 (es) 2001-08-27
BG104680A (en) 2001-02-28
GT199900203A (es) 2001-11-15
CN1154490C (zh) 2004-06-23
AP1637A (en) 2006-07-17
DK1049467T3 (da) 2003-02-10
EP1049467A1 (en) 2000-11-08
HUP0100867A2 (hu) 2002-03-28
AP2000001874A0 (en) 2000-09-30
ZA200002722B (en) 2000-11-29
JP2002531403A (ja) 2002-09-24
CA2319201C (en) 2006-07-11
HUP0100867A3 (en) 2002-05-28
ES2185412T3 (es) 2003-04-16
NZ505762A (en) 2002-06-28
TR200002207T1 (tr) 2000-12-21
NO329912B1 (no) 2011-01-24
DE69903404D1 (de) 2002-11-14
MA26709A1 (fr) 2004-12-20
CU20000176A7 (es) 2005-11-18
DE69903404T2 (de) 2003-08-14
UA58576C2 (uk) 2003-08-15
PL341372A1 (en) 2001-04-09
EE200000437A (et) 2001-06-15
SI1049467T1 (en) 2003-04-30
US20150011514A1 (en) 2015-01-08
WO2000032189A1 (en) 2000-06-08
CN1288378A (zh) 2001-03-21
KR20010040484A (ko) 2001-05-15
OA11616A (en) 2004-09-10
ME00416B (me) 2011-10-10
EA200000718A1 (ru) 2001-04-23
IS5555A (is) 2000-06-30
TNSN99223A1 (fr) 2005-11-10
AU1838100A (en) 2000-06-19
CR9842A (es) 2008-05-16
AR020015A1 (es) 2002-03-27
SK11062000A3 (sk) 2001-03-12
HRP20000434A2 (en) 2000-08-31
US20050267189A1 (en) 2005-12-01
PE20001349A1 (es) 2000-11-27
NO20003815D0 (no) 2000-07-25
KR100501034B1 (ko) 2005-07-18
GEP20022784B (en) 2002-09-25
BG64938B1 (bg) 2006-10-31
HN1999000210A (es) 2000-08-23
IL136532A0 (en) 2001-06-14
SK283510B6 (sk) 2003-08-05
US20080167362A1 (en) 2008-07-10
HK1035144A1 (en) 2001-11-16
CN1537531A (zh) 2004-10-20
EP1049467A4 (en) 2001-08-08
PL200957B1 (pl) 2009-02-27
SA99191255B1 (ar) 2006-11-25
EP1049467B1 (en) 2002-10-09
UY26025A1 (es) 2000-08-21
CN1299683C (zh) 2007-02-14
CR6210A (es) 2004-05-28
YU48600A (sh) 2004-07-15
PA8486001A1 (es) 2000-09-29
GC0000114A (en) 2005-06-29
IL136532A (en) 2003-01-12
ATE225650T1 (de) 2002-10-15
NO20003815L (no) 2000-09-29
AU748851B2 (en) 2002-06-13
JP3563036B2 (ja) 2004-09-08
KR20040065307A (ko) 2004-07-21
CA2319201A1 (en) 2000-06-08
EA003363B1 (ru) 2003-04-24
BR9908030A (pt) 2000-11-28
US20120171284A1 (en) 2012-07-05
HRP20000434B1 (en) 2010-12-31
HK1069541A1 (en) 2005-05-27
US9750756B2 (en) 2017-09-05
TW579295B (en) 2004-03-11
EE04834B1 (et) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100501034B1 (ko) 셀레코시브 조성물
KR100645866B1 (ko) 발데콕시브 조성물
HRP20010589A2 (en) Polymorphic crystalline forms of celecoxib
RS57801B1 (sr) Sastavi estrogen-ciklodekstrin kompleksa
KR100717570B1 (ko) 치료 효과를 신속하게 개시하는 시클로옥시게나제-2저해제 조성물
KR20040044990A (ko) 구강내 붕해성 발데콕시브 조성물
MXPA00007471A (es) Composiciones de celecoxib
CZ20002769A3 (cs) Kompozice obsahující celecoxib
UA79065C2 (en) Composition of valdecoxib, method of its preparation and use
MXPA01008055A (en) Valdecoxib compositions