CZ20002769A3 - Kompozice obsahující celecoxib - Google Patents

Abstract

Řešení se týká farmaceutických kompozic, obsahujících celecoxib, které zahrnují jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání. Každá dávka obsahuje celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Kompozice jsou použitelné pro léčení nebo prevenci cyklooxygenázou-2 mediovaných stavů a poruch.

Description

Kompozice obsahujíc! celecoxib

Oblast techniky

Předložený vynález se týká orálně podávatelných farmaceutických kompozic obsahujících celecoxib jako účinnou složku, způsobů přípravy takových kompozic, způsobů léčení cyklooxygenázou-2 mediovaných poruch, zahrnující orální podávání takových kompozic subjektu a použití takových kompozic pro výrobu léků.

Dosavadní stav techniky

Sloučeninu 4-[5-(4-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-1Hpyrazol-l-yl]benzensulfonamid (v předložené přihlášce označovaná jako celecoxib) již popsali Talley a kol., U.S. patent č. 5,466,823, který popisuje a nárokuje třídu 1,5diarylpyrazolů a jejich solí spolu se způsoby přípravy takových sloučenin. Celecoxib má strukturu:

(I) • · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 · 99 « 9

1.5- diarylpyrazolové sloučeniny, popsané v U.S. patentu č. 5,466,813 jsou tam popsány jako použitelné při léčení zánětů a se záněty souvisejících poruch. U.S. patent č. 5,466,823 obsahuje obecné reference na přípravky pro podávání těchto

1.5- diarylpyrazolů, v to počítaje dávkové formy pro orální podávání jako jsou tablety a kapsle. Talley a kol., U.S. patent č. 5, 760,068, popisuje třídu 1,5-diarylpyrazolových sloučenin, v to počítaje celecoxib, které jsou popsány jako selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 a které mohou být podávány pro léčení, mezi jinými stavy a poruchami, patologických stavů souvisejících s revmatická artritida a osteoartrítida.

Penning a kol., Synthesis and Biological Evaluation of the

1.5- Diarylpyrazole Class of cyklooxygenase-2 Inhibitors: Identification of 4-[5-(4-Methylphenyl)-3- (trifluormethyl)ΙΗ-pyrazol-l-yl]benzenesulfonamíde (SC-58635, Celecoxib), J. Med. Chem. 40 (1997):1347-1365, popisuje přípravu řady sulfonamid obsahujících 1,5-diarylpyrazolových derivátů, v to počítaje celecoxib a zhodnocení funkce těchto derivátů jako inhibitorů cyklooxygenázy-2.

Simon a kol., Preliminary Study of the Safety and Efficacy of SC-58635, and Novel cyklooxygenase 2 Inhibitor, Artritis & Rheumatism, Sv. 41, č. 9, září 1998, str. 1591-1602, popisuje studii účinnosti a bezpečnosti celecoxibu při léčení osteoartritidy a revmatické artritidy.

Lipsky a kol., Outcome of Specific COX-2 Inhibition in Rheumatic Artritis, J. Rheumatolog. Sv. 24, Suppl. 49, str. 9-14 (1997), popisuje, že u pacientů s revmatickou »t ♦··· ·· ···· ·* 99

9 9 9 9 · · · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 · ·« »· artritidou je specifická inhibice cyklooxygenázy-2 celecoxibem dostatečná pro potlačení znaků a symptomů aktivity zánětlivého onemocnění.

Evropská patentová přihláška č. 0 863 134 AI, zveřejněná 9. září 1998, popisuje kompozice, zahrnující inhibitor cyklooxygenázy-2, konkrétně 2-(3,5-difluorfenyl)-3-(4methylsulfonyl)fenyl)-2-cyklopenten-l-on, v kombinaci s excipientovými přísadami, zahrnujícími mikrokrystalickou celulózu, monohydrát laktózy, hydroxypropylcelulózu, sodnou sůl kroskarmelózy a stearan hořečnatý.

Přípravek s obsahem celecoxibu pro účinné orální podávání subjektu byl komplikován jedinečnými fyzikálními a chemickými vlastnostmi sloučeniny, především jeho nízkou rozpustností a faktory souvisejícími s jeho krystalickou strukturou, v to počítaje soudržnost, nízkou sypnou hustotu a nízkou komprimovatelnost. Celecoxib je neobvykle nerozpustný ve vodném médiu. Neupravený celecoxib se nerozpouští snadno a nedisperguje pro rychlou absorpci v gastrointestinálním traktu, pokud je podáván orálně, například ve formě kapslí. Kromě toho neupravený celecoxib, který má krystalickou morfologii, která má tendenci vytvářet dlouhé kohezivní jehličky, se typicky slepí do monolitické hmoty po stlačení v tabletovací formě. Dokonce i když jsou smíchány s dalšími látkami, krystaly celecoxibu mají tendenci se oddělovat od dalších látek a aglomerovat spolu během míchání kompozice, což vede k nestejnoměrně promíchané kompozici, obsahující nepřípustně velké agregáty celecoxibu. Je proto obtížné připravit farmaceutickou kompozici, obsahující celecoxib, která by měla požadovanou • · · * · · • · · · · · ·« • · · » ♦ « * • · · · · · se vyskytují problémy při farmaceutických kompozic, stejnoměrnost promíchání. Dále zpracování během přípravy obsahujících celecoxib. Například nízká sypná hustota celecoxibu způsobuje, že je obtížné zpracovávat malá množství, požadovaná při výrobě farmaceutických kompozic. V souladu s tím existuje potřeba nalézt řešení pro četné problémy, související s přípravou vhodných farmaceutických kompozic a dávkových forem obsahujících celecoxib, obzvláště dávkových jednotek pro orální podávání.

Obzvláště existuje potřeba nalézt přípravky obsahující celecoxib pro orální podávání, které by měly jednu nebo více z následujících vlastností ve srovnání s neupraveným celecoxibem nebo dalšími kompozicemi, obsahujícími celecoxib:

(1) zlepšenou rozpustnost;

(2) kratší dobu desintegrace;

(3) kratší dobu rozpouštění;

(4) snížená drobivost tablet ;

(5) zvýšený tvrdost tablet ;

(6) zlepšený smáčitelnost;

(7) zlepšený komprimovatelnost;

(8) zlepšenou sypkost nebo tekutost kapalných a částicových pevných kompozic;

(9) zlepšený fyzikální stabilitu hotové kompozice;

(10) sníženou velikost tablet nebo kapslí;

(11) zlepšenou stejnoměrnost míchání;

(12) zlepšenou dávkovou stejnoměrnost;

(13) zlepšenou kontrolu odchylek hmotnosti během enkapsulace a/nebo tabletování;

(14) zvýšenou hustotu granulí pro kompozice granulované za • · · · · · mokra;

(15) sníženou spotřebu vody pro granulaci za mokra;

(16) sníženou dobu granulace za mokra; a (17) sníženou dobu sušení pro směsi granulované za mokra.

Jak je uvedeno dále, léčení celecoxibem je indikováno nebo potenciálně indikováno u velmi širokého okruhu stavů a poruch, mediovaných cyklooxygenázou-2. Bylo by proto velmi užitečné mít k dispozici řadu přípravků, které by měly biologickou dostupnost upravenou pro potřeby různých indikací. Bylo by obzvláště užitečné, aby byly k disposici přípravky, které by vykazovaly farmakokinetiku, poskytující rychlejší nástup, než je tomu možné u neupraveného celecoxibu.

Takové přípravky by představovaly významný pokrok při léčení stavů a poruch, mediovaných cyklooxygenázou-2.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká farmaceutických kompozic zahrnujících jednu nebo více dávkových jednotek pro orálně podávání, každá z nich zahrnující celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty.

V jednom provedení přináší jednotková dávka po orálním podání hladovějícímu subjektu časový průběh koncentrace celecoxibu v krevním séru, který má alespoň jednu z následujících vlastností:

• · · · • · (a) doba pro dosažení 100 ng/ml není větší než přibližně 0,5 hodin po podání;

(b) doba pro dosažení maximální koncentrace (Τ_ΜΧ) není větší než přibližně 3 hodin po podání;

(c) doba po kterou koncentrace zůstává vyšší než 100 ng/ml není menší než přibližně 12 hodin:

(d) terminální poločas (T1/2) není menší než přibližně 10 hodin; a (e) maximální koncentrace (C^x) není menší než přibližně 200 ng/ml.

V jiném provedení má kompozice relativní biologickou dostupnost, která není menší než přibližně 50 % ve srovnání s orálně podávaným roztokem, obsahujícím ekvivalentní množství celecoxibu.

V ještě dalším provedení má kompozice rozdělení primární velikosti částic celecoxibu takové, že jeho Dg₀ je menší než přibližně 200 pm (90 % vzorku částic je menší než hodnota Dg₀) ve směru největšího rozměru částic.

Jednotkové dávky, obsahující kompozici mohou být ve formě diskrétních pevných objektů jako jsou tablety, pilulky, tvrdé nebo měkké kapsle, pastilky, sáčky nebo pastilky; alternativně kompozice může být ve formě v zásadě homogenní sypké hmoty, jako jsou pevné nebo kapalné suspenze ve formě částic nebo granulí, ze kterých mohou být jednotlivé jednotkové dávky měřitelným způsobem odebírány.

Vynález se také týká způsobu léčení lékařského stavu, nebo

999 9

99· poruchy u subjektu, kde je indikováno léčení inhibitorem cyklooxygenázy-2, zahrnující orální podávání kompozice podle předloženého vynálezu jednou nebo dvakrát denně.

Další znaky předloženého vynálezu budou částečně zřejmé a částečně popsány v dalším textu.

Přehled vyobrazení v textu

Obr. 1 . představuje blokový diagram ilustrující representativní způsob přípravy farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu ve formě kapslí.

Obr. 2 představuje blokový diagram ilustrující alternativní způsob přípravy farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu ve formě kapslí.

Detailní popis vynálezu

Nové farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání, přičemž každá jednotková dávka zahrnuje částicový celecoxib v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg a jsou to vynikající kompozice s okamžitým uvolňováním, umožňující podat rychlou úlevu v případě cyklooxygenázou-2 mediované poruchy, pokud jsou orálně podávány subjektu, trpícímu takovou poruchou.

Předpokládá se, aniž by bylo nutné zabíhat do teorie, že silný klinický účinek těchto kompozic vychází ze zlepšené biologické dostupnosti celecoxibu, obzvláště ze překvapivě ·· 9999 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

8-. · ... ···· «···· ·· » ·· ·· účinné absorbce celecoxibu v gastrointestinálním traktu. Taková účinná absorpce může být ověřena odborníkem v oboru na základě monitorování koncentrace celecoxibu v krevním séru u léčeného subjektu po časovou periodu, která následuje po podávání. Je žádoucí, aby se co nejrychleji je to možné dosáhlo prahové koncentrace celecoxibu v krevním séru, potřebné pro účinnou inhibici cyklooxygenázy-2, aniž by tato koncentrace následně poklesla příliš rychle, takže je umožněno, aby příznivé účinky celecoxib byly udržovány po co nejdelší dobu.

V jednom provedení předloženého vynálezu proto každá jednotková dávka pro orální podání poskytuje po orálním podání časový průběh koncentrace celecoxibu v krevním séru, který má alespoň jednu z následujících vlastností:

(a) doba pro dosažení koncentrace v krevním séru přibližně 100 ng ml, která není větší než přibližně 0,5 hodin po podání;

(b) doba pro dosažení maximální koncentrace celecoxibu v krevním séru (T_max) , která není větší než přibližně 3 hodiny po podání a výhodně není větší než přibližně 1 hodinu po podání;

(c) doba po kterou koncentrace v krevním séru zůstává vyšší než přibližně 100 ng/ml, která není menší než přibližně 12 hodin;

(d) terminální poločas (T_1/2), který není menší než přibližně 10 hodin; a (e) maximální koncentrace v krevním séru (C_max) , která není menší než přibližně 200 ng/ml, výhodně není menší než přibližně 300 ng/ml, a výhodněji není menší než přibližně 400 ng/ml.

4· 44*4

4 4

4· ·

Je zřejmé, že množství celecoxibu v jednotkové dávce, účinné pro vyvolání koncentrace v krevním séru, která splňuje jednu z podmínek (a) až (e) uvedených výše je závislé na tělesné hmotnosti léčeného subjektu. Pokud je subjektem dítě nebo malé zvíře (například pes), pak je například množství celecoxibu, které je relativné nízké v uvedeném rozmezí od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg, může způsobit koncentrace v krevním séru, které splňují alespoň jedno z kritérií (a) až (e). Pokud subjekt je dospělý člověk nebo velké zvíře (například kůň), pak indikované koncentrace celecoxibu v krevním séru budou pravděpodobně vyžadovat dávky, obsahující relativně větší

U dospělého člověka je na jednotkovou dávku v vynálezu, nutné pro j ednotkové celecoxibu. celecoxibu předloženého množství množství vhodné kompozici podle dosažení uvedené koncentrace v krevním séru, typicky od přibližně 75 mg do přibližně 400 mg.

Biologickou dostupnost orálně podávaného celecoxibu v absolutním smyslu je obtížné měřit, protože intravenózní podávání (normální standard, proti kterému se taková biologická dostupnost stanovuje) je vysoce problematická u látek, které mají velmi nízkou rozpustnost ve vodě, což je případ celecoxibu. Relativní biologická dostupnost je však možno stanovit ve srovnání s orálně podávaným roztokem celecoxibu ve vhodném rozpouštědle. Bylo zjištěno, že překvapivě vysokou relativní biologickou dostupnost je možno dosáhnout s orálně podávanými kompozicemi podle předloženého vynálezu. V jednom provedení předloženého vynálezu má proto každá orálně podávaná jednotková dávka, po orálním podání,

9* 9999 »· 999 9 • 9 · *

9 9 ·· 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 9999

9999 9 99 9 99 99 relativní biologickou dostupnost, která není menší než přibližně 50 %, výhodně není menší než přibližně 70 %, ve srovnání s orálně podávaným roztokem celecoxibu, obsahujícím ekvivalentní množství celecoxibu. Jak je uvedeno dále, biologická dostupnost je odvozena z integrované míry koncentrace celecoxibu v krevním séru po časovou periodu, následující po orálním podání.

Kompozice podle předloženého vynálezu obsahují celecoxib ve formě částic. Primární částice celecoxibu, vytvořené například mletím nebo drcením, nebo precipitací z roztoku, mohou aglomerovat a vytvářet sekundární agregované částice. Výraz „velikost částice, jak je zde užíván, se vztahuje k velikosti, ve směru největšího rozměru primárních částic, pokud z kontextu nevyplývá jiný význam. Předpokládá se, že velikost částic je důležitý parametr, ovlivňující klinickou účinnost celecoxibu. V jiném provedení proto kompozice podle předloženého vynálezu mají rozdělení velikosti částic celecoxibu takové, že D₉₀ částic, v jejich nejdelším rozměru, je menší než přibližně 200 pm, výhodně méně než přibližně 100 pm, výhodněji méně než přibližně 75 pm, ještě výhodněji méně než přibližně 40 pm, a nejvýhodněji méně než přibližně 25 pm. Pokles velikost částice celecoxibu podle tohoto provedení předloženého vynálezu obecně zlepšuje biologickou dostupnost celecoxibu.

Navíc nebo alternativně, celecoxibové částice v kompozici podle předloženého vynálezu výhodně mají střední velikost částic od přibližně 1 pm do přibližně 10 pm, nejvýhodněji od přibližně 5 pm do přibližně 7 pm.

·· ···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· ♦ · · · · • · · · · · · « · • · · · · · ····· • · · · · ···» • · ·· · ·· · ·· ··

Bylo zjištěno, že mletí celecoxibu v nárazovém mlýnu jako je čepový mlýn, před smícháním celecoxibu s excipienty pro vytvoření kompozice podle předloženého vynálezu, není účinné pouze pro dosažení zlepšené biologické dostupnosti, ale má také příznivý účinek pro překonání problémů spojených s kohezivní povahou celecoxibových krystalů v průběhu takového míchání nebo míšení. Celecoxib mletý použitím čepového mlýnu je méně kohezivní a neagreguje tak snadno na sekundární částice celecoxibu během míchání než nemletý celecoxib nebo celecoxib, mletý použitím jiného typu mlýnu jako jsou fluidní mlýny. Snížená aglomerace přináší vysoký stupeň stejnoměrnosti míchání, což je obzvláště důležité při přípravě jednotkových dávkových forem jako jsou kapsle a tablety. Tento výsledek je obzvláště neočekávaný, vyjde-li se z užitečnosti fluidních mlýnů jako jsou mlýny s proudem vzduchu pro přípravu jiných farmaceutických složek přípravků. Aniž by se zabíhalo do konkrétní teorie, předpokládá se, že nárazové mletí modifikuje krystalickou morfologii celecoxibu z dlouhých jehlic na stejnoměrnější krystalický tvar, který je vhodnější pro účely míchání, zatímco tyto dlouhé jehlice mají tendenci přetrvávat v procesu mletí proudem vzduchu.

Bylo také zjištěno, že dalšího zlepšení je možno dosáhnout granulací celecoxibu za mokra s nosičovými materiály pro přípravu farmaceutických kompozic, obzvláště pokud použitý výchozí celecoxibový materiál byl nárazově mlet. Nárazové mletí celecoxibového výchozího materiálu, tak aby velikost částic byla ve výše uvedených rozmezích, následované granulace za mokra, je obzvláště žádoucí.

9· 9999

99

9 9 9

9 9 9

9 9

9

V ještě dalším provedení nové farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují celecoxib společně s jedním nebo více nosičové materiály nebo excipienty, zvolenými mezi ředidly, desintegranty, vazebnými činidly, smáčedly a mazadly. Výhodně je alespoň jeden z nosičových materiálů ve vodě rozpustné ředidlo nebo smáčedlo. Taková vodou rozpustná ředidlo nebo smáčedlo napomáhají disperzi celecoxibu, pokud je farmaceutická kompozice spolknuta. Výhodně je přítomno i vodou rozpustné ředidlo i vodou rozpustné smáčedlo. Kompozice podle předloženého vynálezu může být v zásadě homogenní sypká nebo tekutá hmota jako je pevná látka ve formě částic nebo granulí nebo kapalina, nebo může být ve formě diskrétních objektů jako jsou kapsle nebo tablety, každá obsahující jednotlivou jednotková dávka.

V kompozici, která je v zásadě sypkou nebo tekutou hmotou, je možno jednotlivé jednotkové dávky měřitelným způsobem odebírat měřicím zařízením, jako je lžíce nebo nádobka. Vhodné sypké hmoty zahrnují neomezujícím způsobem prášky a granule. Alternativně může být tekutou hmotou suspenze, obsahující celecoxib v pevné fázi jako částice v kapalné fázi, výhodně vodné fázi. Při přípravě takové suspenze je pravděpodobně výhodné použití smáčedla jako je polysorbitan 80 nebo a podobně. Suspenze může být připravena dispergováním mletého celecoxibu v kapalné fázi; alternativně celecoxib může být precipitován z roztoku v rozpouštědle jako je alkohol, výhodně ethanol. Vodná fáze výhodně zahrnuje chutného vehikula, jako je voda, sirup nebo ovocná šťáva, například jablečná šťáva.

9999 ·· 999 9

- 13 999* 9

Použití kompozice podle předloženého vynálezu předčasného neuritidy, počítáj e onemocnění porodu, infekce apoptózu včetně

Kompozice podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení a prevenci velmi širokého okruhu poruch, mediovaných cyklooxygenázou-2. Zde popisované kompozice jsou použitelné, uvedeno neomezujícím způsobem, pro léčení zánětu u subjektu, jako analgetika například při léčení bolesti a bolesti hlavy a jako antipyretika při léčení horečky. Takové kompozice jsou například použitelné pro léčení artritických poruch, v to počítaje neomezujícím způsobem revmatickou artritidu, spondyloartropathie, dnovou artritidu, osteoartritidu, systemický lupus erythematodes a juvenilní artritidu. Takové kompozice jsou také použitelné pro léčení astma, bronchitidy, menstruačních křečí, tendinitidy, bursitidy, alergické cytomegalovirem, apoptózy, v to indukovanou HIV, lumbago, jaterní hepatitidy, stavy vztahující se ke kůži, jako je psoriáza, ekzém, akné, poškození UV zářením, popáleniny a dermatitida a pooperační záněty včetně zánětů po očním chirurgickém zákroku, jako je kataraktová chirurgie nebo refrakční chirurgie. Uvažované kompozice jsou použitelné pro léčení stavů gastroíntestinálního traktu jako zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova nemoc, gastritida, iritabilní střevní syndrom a vředová kolitida. Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení zánětů u takových nemocí jako jsou migrénové bolesti hlavy, periarteritis nodosa, thyroiditida, aplastická anemie, Hodgkinova nemoc, sklerodoma, revmatická horečka, diabetes typu I, onemocnění neuromuskulárních spojení včetně myasthenia gravis, onemocnění nervové tkáně včetně roztroušené sklerózy, sarkoidosidy, nefrotického »1 ····

- 14 ·♦ »* > 4 · ( » 9 9 1 • · 99 syndromu, Behcetova syndromu, polymyositidy, gingivitidy, nefritidy, hypersensitivity, otoky vznikající po poranění včetně mozkového edému, ischemie myokardu a podobně. Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení očních onemocnění jako je retinitida, konjunktivitida, retinopatie, uveitida, oční fotofobie a akutní poranění oční tkáně. Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení pulmonálních zánětů, jako jsou záněty spojené s virálními infekcemi a cystickou fibrózou a s kostní resorpcí jako onemocnění související s osteoporózou. Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení jistých poruch centrálního nervového systému, jako jsou kortikální demence včetně Alzheimerovy nemoci, neurodegenerace a poškození centrálního nervového systému, vzniklé při mrtvici, ischemii a trauma. Výraz léčení v uvažovaném kontextu zahrnuje částečnou nebo úplnou inhibici demence, včetně Alzheimerovy nemoci, vaskulární demence, multiinfarktové demence, presenilní demence, alkoholické demence a senilní demence.

Kompozice podle předloženého vynálezu jsou obzvláště užitečné jako protizánětlivá činidla, jako jsou činidla pro léčení artritidy, s dodatečným příznivým efektem spočívajícím ve významně méně škodlivých vedlejších účincích než u kompozic založených na obvyklých nesteroidních protizánětlivých léčivech (nonsteroidal anti-inflammatory drugs - NSAID).

Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení alergické rinitidy, respiračního distress syndromu, syndromu endotoxinového šoku a při jaterních onemocněních. Uvažované kompozice jsou použitelné při léčení bolesti včetně, aniž by «· ··*· *r 4 • · · * · » fc · * · ·* *· tím byly omezeny, pooperační bolestí, bolesti zubů, svalové bolesti a bolesti zapříčiněné rakovinou.

onemocněni odmítání, by tím byly zánětlivých aneurysmu, vaskulárním ateroskleróze včetně bakteriálně indukovaném indukovaném zánětu, virově

Uvažované kompozice jsou použitelné, aniž omezeny, při léčení a prevenci kardiovaskulárních poruch u subjektu. Takové kompozice jsou použitelné při léčení a prevenci vaskulárních onemocnění, koronárních arterií, arterioskleróze, ateroskleróze při srdeční transplantaci, infarktu myokardu, emboliích, mrtvici, trombóze včetně cévní trombózy, angíny včetně nestabilní angíny, zánětu koronárního plaku, zánětu včetně Chlamydiemi indukovaném zánětu a zánětu souvisejícímu s chirurgickými zákroky, jako je transplantace cévních štěpů včetně bypassu srdečních arterií, revaskularizačních zákroků včetně angioplastiky, vkládání stentu, endarterektomii nebo dalších invazivních zákrocích týkajících se tepen, cév a kapilár. Takové kompozice jsou použitelné, aniž by tím byly omezeny, při léčení poruch souvisejících s angiogenezí u subjektu. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být podávány subjektu, který má potřebu inhibice angiogeneze. Takové kompozice jsou použitelné při léčení neoplasie, včetně metastáz; oftalmologických stavů jako je odmítání transplantované rohovky, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po zranění nebo infekci, diabetické retinopatii, makulární degeneraci, retrolentální fibropZLasii a neovaskulárním glaukomu; při vředových onemocněních jako je žaludeční vřed; při patologických ale nikoli maligních stavech jako je hemangiom, včetně infantilního hemanginomu, angiofibromu nosohltanu a avaskulární nekróze kostí; a při poruchách ženského reprodukčního systému jako je endometrióza.

Uvažované kompozice jsou použitelné při prevenci nebo léčení benigních a maligních nádorů/neoplasií včetně rakoviny jako je kolorektální rakovina, rakovina mozku, rakovina kostí, neoplasie související s buňkami epitelu (epiteliální karcinom) jako je karcinom bazálních buněk, adenokarcinom, rakovina gastrointestinálního traktu jako je rakovina rtu, rakovina ústní dutiny, rakovina jícnu, střeva a žaludku, rakovina trakčníku, rakovina měchýře, rakovina slinivky rakovina tenkého rakovina jater, břišní, rakovina vaječníku, cervikální rakovina, rakovina prsu, rakovina plic a rakovina kůže, jako jsou rakoviny skvamózních a bazálních buněk, rakovina prostaty, karcinom renálních buněk a další známé typy rakoviny, které ovlivňují epiteliální buňky v těle. Neoplasie, pro které jsou kompozice podle předloženého vynálezu obzvláště užiteční zahrnují rakovinu gastrointestinálního traktu, Barrexův ezofagus, rakovinu jater, rakovinu měchýře, rakovinu slinivky břišní, rakovinu vaječníků, rakovinu prostaty, cervikální rakovinu, rakovinu plic, rakovinu prsu a rakovinu kůže, jako jsou rakoviny skvamózních a bazálních buněk. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou také být použity při léčení subjektů které mají fibrózu, která nastává při ozařovací, terapii. Takové kompozice mohou být použity pro léčení subjektů, které mají adenomatózní polypy, včetně těch, které souvisej i s familiální adenomatózní polypózou (FAP). Navíc mohou takové kompozice být použity pro prevenci polypů a zabránění jejich růstu u pacientů s rizikem FAP.

9 · · ·· • 99 9

Kompozice podle předloženého vynálezu mají protizánětlivé, antipyretické a analgetické vlastnosti podobné nebo lepší než u kompozic, protizánětlivé látky, hormonově indukované obsahujících obvyklé nesteroidní

Uvažované kompozice také inhibují stahy dělohy a mají potenciální protirakovinné účinky, ale se sníženou schopností indukovat některé vedlejší účinky obvyklých NSAID. Kompozice podle předloženého vynálezu mají obzvláště snížený potenciál gastroíntestinální toxicity a gastrointestinálního dráždění, včetně tvorby vředů a krvácení v horní části gastrointestinálního traktu, snížený potenciál pro způsobování vedlejších účinků na ledviny, jako je snižování funkce ledvin, vedoucí k zadržování tekutin a exacerbaci hypertenze, snížený účinek na dobu krvácení, včetně inhibice funkce krevních destiček a možná sníženou aktivitu indukce astmatických záchvatů u astmatických subjektů, citlivých na aspirin, ve srovnání s kompozicemi konvenčních NSAID.

Uvažované kompozice jsou použitelné na úlevu bolesti, horečky a zánětu u řady stavů, v to počítaje revmatickou horečku, symptomy spojené s chřipkou nebo dalšími virovými onemocněními, nachlazení, bolesti dolní části zad, dysmenoreu, bolesti hlavy, bolesti zubů, výrony a zhmoždění, myositidu, neuralgii, synovitidu, artritidu, včetně revmatické artritidy, degenerativní onemocnění kloubů (osteoartritida), dnu a ankylosující spondylitidu, bursitidu, popáleniny a rány způsobené chirurgickými a zubními zákroky. Kromě toho uvažované kompozice inhibují buněčné neoplastické transformace a růst metastázových nádorů a proto mohou být využity při léčení rakoviny, jako • · 9 · · 9 9 · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 9 · · 9 · • 9 999 9999

99999 99 9 99 99 je rakovina trakčníku. Uvažované kompozice jsou také použitelné při léčení a/nebo prevenci cyklooxygenázou mediovaných proliferativních poruch, jaké se mohou vyskytnout při diabetické retinopatii a nádorové angiogenesi.

Uvažované kompozice inhibují prostanoidně indukované stahy hladkého svalstva tím, že zabraňují syntézu kontraktilních prostanoidů a tudíž mohou být použity při léčení dysmenorey, při předčasném porodu, astmatu a poruchách vztahujících se k eosinofilům.

Mohou také být použity při léčení Alzheimerovy nemoci, pro snižování úbytku kostní hmoty obzvláště u menopausálních žen (t.j. léčení osteoporózy) a pro léčení glaukomu.

V důsledku jejich vysoké inhibiční aktivity cyklooxygenázy-2 (COX-2)a/nebo jejich specificity pro inhibici cyklooxygenázy-2 ve srovnání s cyklooxygenázou-1 (COX-1) jsou kompozice podle předloženého vynálezu použitelné jako alternativa obvyklých NSAID, obzvláště takových NSAID, které jsou kontraindikované, například u pacientů trpících peptickými vředy, gastritidou, regionální enteritidou, vředovou kolitidou, divertikulitidou nebo s opakovanou historií gastrointestinálních lézí; gastrointestinálním krvácením, koagulačními poruchami včetně anémie, jako je hypoprotrombinemie, hemofilií. nebo dalšími problémy souvisejícími s krvácením; ledvinovými onemocněními; nebo u pacientů před chirurgickým zákrokem nebo u pacientů, kterým jsou podávány antikoagulanty. Stručný popis potenciální použitelnosti inhibitorů cyklooxygenázy-2 je podán v článku • · « · • · · · • · • · • · · · · «··· * · » 4 · · · « · · · • · »44 4 4 4 4 ····· 4 4 4 · <· 4 ·

John Vane, Nátuře. Sv. 367. Str. 215-216, 1994 a v článku v Drug News and Perspectives, Sv. 7, str. 501-512, 1994.

Výhodné použití farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu je léčení revmatické artritidy a osteoartritidy, pro zvládnutí bolesti obecně (obzvláště bolesti po orálně chirurgickém zákroku, bolesti po obecném chirurgickém zákroku a akutních vzplanutích osteoartritidy), při léčení Alzheimerovy nemoci a při chemoprevenci rakoviny trakčníku.

Kromě toho, že jsou použitelné v humánní medicíně, kompozice podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro veterinární účely u domácích zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat a podobně, obzvláště u savců, v to počítaje hlodavce. Konkrétněji jsou kompozice podle předloženého vynálezu použitelné pro veterinární léčení cyklooxygenázou-2 mediovaných poruch u koňů, psů a koček.

Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být použity v kombinační terapii s opioídy a dalšími analgetiky, včetně mezi jiným narkotických analgetik, antagonisty Mu receptorů, antagonisty Kapa receptorů, nenarkotickými (to jest nenávykovými) analgetiky, inhibitory příjmu monarainu, adenosinovými regulačními činidly, kanabinoidovými deriváty, antagonisty substance P, antagonisty receptorů neurokininu1 a blokátorů sodíkových kanálů. Výhodné kombinační terapie zahrnují použití kompozice podle předloženého vynálezu se sloučeninami zvolenými ze souboru, zahrnujícího morfium, meperidin, kodein, pentazocin, buprenorfin, butorfanol, dexocin, meptazinol, hydrokodon, oxykodon, methadon, DuP747, Dynorfin A, Enadolin, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI* · · · · · • · • * · · · · « • · · · · · * • « · · · · · · • · · · · * · • · · · * · ·

204448, acetaminofen (paracetamol), propoxyfen, nalbufin, E4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP-631, GP-531, akadesin, ΆΚΙ-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemát a izolované (-) a ( + ) enantiomery, AXC-3742, SNX111, ADL2-1294, CT-3 a CP-99994.

Definice

Výraz účinná složka nebo aktivní složka znamená v této přihlášce vynálezu celecoxib, pokud z kontextu nevyplývá jiný význam.

Výraz excipient zahrnuje v této přihlášce vynálezu jakoukoli látku, používanou jako vehikulum pro podávání účinné složky subjektu a libovolnou látku podávanou s účinnou složkou, například pro zlepšení jejích vlastností zpracování nebo propůjčujících výsledné kompozici schopnost být upravena na orálně podávatelnou jednotkovou dávku, která má požadovaný tvar a konzistenci. Excipienty mohou zahrnovat, uvedeno jen jako ilustrace a neomezujícím způsobem, ředidla, desintegranty, vazebná činidla, adhesiva, smáčedla, mazadla, klouzadla, látky přidávané pro zarytí špatné chuti nebo zápachu nebo proti nim působící, ochucovadla, barviva, látky přidané pro zlepšení vzhledu dávkové formy a libovolnou další látku jinou než je účinná složka, které jsou obvykle používány pro přípravu orálních dávkových forem.

Výraz adjuvans znamená v této přihlášce vynálezu látku, která pokud je přítomna k kompozici nebo je přidáno do farmaceutická kompozice zahrnující účinnou složku, zvyšuje • · A A « A

A A * A M A

nebo jinak zlepšuje působení účinné složky.

Výraz jednotková dávka znamená v této přihlášce vynálezu množství účinné složky, zamýšlené pro jednotlivé orální podání subjektu pro léčení nebo prevenci cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu nebo poruchy. Léčení cyklooxygenázou-2 mediované poruchy může vyžadovat periodické podávání jednotkových dávek celecoxibu, například jednu jednotkovou dávku dvakrát nebo vícekrát denně, jednu jednotkovou dávku s každým jídlem, jednu jednotkovou dávku každé čtyři hodiny nebo jiný interval nebo pouze jednu jednotkovou dávku denně.

Výraz jednotková dávka znamená v této přihlášce vynálezu část farmaceutické kompozice, která obsahuje jednotlivou jednotkovou dávku účinné složky. Pro účely výkladu předloženého vynálezu může být jednotková dávka ve formě diskrétního objektu jako je tableta nebo kapsle nebo může představovat měřitelný objem roztoku, suspenze nebo podobně, obsahující jednotkovou dávku účinné složky.

Výraz orálně podávatelný znamená v této přihlášce vynálezu určení pro podávání do gastrointestinálního traktu subjektu ústy uvedeného subjektu.

Výraz v zásadě homogenní, pokud je použit, znamená v této přihlášce vynálezu pro farmaceutickou kompozici, která obsahuje kombinaci složek, že složky jsou úplně promíchány, takže jednotlivé komponenty nejsou ani separovány do diskrétních vrstev, ani nevytvářejí gradienty koncentrace uvnitř kompozice.

• 9 9 9 9 9

9

9 9 9 * 9 99 9 9 9 9 *

Výraz biologická dostupnost jznamená v této přihlášce vynálezu míru množství účinné složky, která je absorbována gastrointestinálním traktem do krevního řečiště. Konkrétněji je výraz biologická dostupnost používán tak, že v této přihlášce vynálezu znamená AUC₍₀-») pro specifickou orálně podávanou kompozici, vyjádřeno jako procento AUC<o_oo) účinné složky, podávané intravenózně se stejnou rychlostí jejího podávání.

Výraz relativní biologická dostupnost znamená v této přihlášce vynálezu AUC₍o-«>) pro specifickou orálně podávanou kompozici, vyjádřeno jako procento AUC(o-«» pro orálně podávaný roztok účinné složky se stejnou rychlostí jejího podávání.

Výrazy AUC₍o-24), AUC(o-48)< AUC(o-72) znamenají v této přihlášce vynálezu plochu pod křivkou, která vyjadřuje závislost koncentrace v krevním séru na době od podání od 0 do 24 hodin respektive 48 hodin respektive 72 hodin, určenou pomocí lineární lichoběžníkové metody a vyjádřenou v jednotkách (ng/ml)h.

Výraz AUC (o-lqc) znamená v této přihlášce vynálezu plochu pod křivkou, která vyjadřuje závislost koncentrace v krevním séru na době od podání od 0 do doby nejmenší měřitelné koncentrace (last quantifiable concentration - LQC), určenou pomocí lineární lichoběžníkové metody a vyjádřenou v jednotkách (ng/ml)h.

Výraz AUC(o-w) je vypočítáván jako AUC<o -lqo+LQC/ (-b), kde ··

LQC je nejmenší měřitelná koncentrace v krevním séru a b je sklon z výpočtu Τχ/₂; je vyjadřován v jednotkách (ng/ml)h.

Výraz Cmav znamená v této přihlášce vynálezu maximální pozorovanou koncentraci v krevním séru ' nebo maximální koncentrace v krevním séru vypočtenou nebo odhadnutou z křivky závislosti koncentrace na čase a je vyjadřován v jednotkách ng/ml.

Výraz Tmax znamená v této přihlášce vynálezu dobu po podání, pří které nastává C_maxr' je vyjadřován v hodinách (h) .

Výraz Ti/₂” znamená v této přihlášce vynálezu terminální poločas koncentrace v krevním séru, určený jednoduchou lineární regresí přirozeného logaritmu (ln) koncentrace v závislosti na čase pro datové body v koncové fázi křivky závislosti koncentrace na čase.

Tí/2 je vypočítáván jako -ln(2)/(-b) a je vyjadřován v hodinách (h).

Výraz rychlost absorpce, znamená v této přihlášce vynálezu Cmax /AUC (O-LQC) ·

Dávkování celecoxibu pomocí kompozic podle předloženého vynálezu

Farmaceutické kompozice podle předložený vynález jsou vhodné pro podávání celecoxibu v denních dávkových množstvích od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg. Každá jednotková dávka kompozice podle předloženého vynálezu typicky obsahuje • 9 • 9 9999 99 9999 99 ♦ 9 9 9 9 9 ♦ 9 999 9 9 9 9

9 9999 ·999 >

9 999 9999

99999 ·9 9 99 9» množství celecoxibu od přibližně jedné desetiny denního dávkového množství do celého denního dávkového množství. Kompozice podle předloženého vynálezu obsahuje celecoxib v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg, výhodně přibližně 50 mg do přibližně 800 mg, výhodněji přibližně 75 mg do přibližně 400 mg a nejvýhodněji přibližné 100 .mg do přibližně 200 mg, na jednu jednotkovou dávku. Pokud jsou jednotkové dávky ve formě diskrétních objektů, vhodných pro orální podávání, například kapslí nebo tablet, každý takový objekt obsahuje od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg, výhodně od přibližně 50 mg do přibližně 800 mg, výhodněji od přibližně 75 mg do přibližně 400 mg a nejvýhodněji od přibližně 100 mg do přibližně 200 mg celecoxibu.

Jednotkové dávky kompozice podle předloženého vynálezu typicky obsahují například 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100,

125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 nebo 400 mg celecoxibu. Výhodné kompozice mají jednotkové dávky obsahující přibližně 100 mg nebo přibližně 200 mg celecoxibu. Konkrétní jednotková dávka může být zvolena tak, aby vyhovovala požadované frekvenci podávání, použité pro dosažení požadované denní dávky. Denní dávka a frekvence podávání, a tudíž i volba vhodné jednotkové dávky, závisí na řadě faktorů, v to počítaje věk, hmotnost, pohlaví a zdravotní stav subjektu a povahu a závažnost stavu nebo poruchy a mohou se proto měnit v širokém rozmezí.

Bylo však zjištěno, že dávkovači režim jednou denně nebo dvakrát denně pro dosažení požadované denní dávky celecoxibu vykazuje zlepšenou účinnost ve srovnání s jinými režimy podávání v případě kompozic, uvedených v této přihlášce ·· ···« ·· ···· ·· ·» • · · « ♦ · · · · « « · · · · ···· • » · · · · ····« • · · · · « * * · • 9 9 · * · · 9 · · ·* vynálezu. V souladu s tím je orální podávání kompozice podle předloženého vynálezu jednou denně nebo dvakrát denně výhodné pro dosažení terapeuticky nebo profylakticky účinné inhibice cyklooxygenázou-2 mediovaných poruch.

Léčení specifických stavů a poruch

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu jsou použitelné, pokud je indikováno podávání inhibitoru cyklooxygenázy-2. Bylo zjištěno, že tyto kompozice jsou obzvláště účinné například při léčení revmatické artritidy a osteoartritidy a zvládnutí bolesti obecně a speciálně bolesti po orálně chirurgickém zákroku, bolesti po obecném chirurgickém zákroku, bolesti po ortopedickém zákroku a při akutních vzplanutích osteoartritidy) , při léčení Alzheimerovy nemoci a při chemoprevenci rakoviny trakčníku.

Pro léčení revmatické artritidy mohou být kompozice podle předloženého vynálezu používány s denni dávkou celecoxibu od přibližně 50 mg do přibližně 1000 mg, výhodně od přibližně 100 mg do přibližně 600 mg, výhodněji od přibližně 150 mg do přibližně 500 mg a ještě výhodněji od přibližně 175 do přibližně 400, například přibližně 200 mg. Denní dávka celecoxibu od přibližně 0,67 do přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 1,33 do přibližně 8,00 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 2,00 do přibližně 6,67 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě'výhodněji od přibližně 2,33 do přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,67 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně odpovídající, pokud je podávána v kompozici podle předloženého vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné

9999

9« 9999 • · 9

9 9 • 99 «

až čtyřech dávkách, výhodně v jedné nebo dvou dávkách za den. Podávání kompozice podle předloženého vynálezu rychlostí jedné 100 mg jednotkové dávky dvakrát denně je výhodné u většiny pacientů, ale pro některé pacienty může být příznivé podávání jedné 200 mg jednotkové dávky nebo dvou 100 mg jednotkových dávek dvakrát denně.

Pro léčení osteoartritidy mohou být kompozice podle předloženého vynálezu používány pro dosažení denní dávky celecoxibu od přibližně 50 mg do přibližně 1000 mg, výhodně od přibližně 100 mg do přibližně 600 mg, výhodněji od přibližně 150 mg do přibližně 500 mg a ještě výhodněji od přibližně 175 do přibližně 400, například přibližně 200 mg. Denní dávka celecoxibu od přibližně 0,67 do přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 1,33 do přibližně 8,00 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 2,00 do přibližně 6,67 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji od přibližně 2,33 do přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 2,67 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně vhodná, pokud je podávána v kompozici podle předloženého vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech denních dávkách, výhodně v jedné nebo dvou dávkách denně. Podávání kompozic podle předloženého vynálezu rychlostí jedné 100 mg jednotkové dávky dvakrát denně nebo jedné 200 mg jednotkové dávky nebo dvou 100 mg jednotkových dávek jednou denně je výhodné.

Pro léčení Alzheimerovy nemoci mohou být kompozice podle předloženého vynálezu používány pro dosažení denní dávky celecoxibu od přibližně 50 mg do přibližně 1000 mg, výhodně od přibližně 100 mg do přibližně 800 mg, výhodněji od ·· ·♦♦· • · · · · • · · · • · · « · • · 9 · ···♦ · ·· • 9 ···· ·· ·· * » · · · • · · · · • · · * · · • · · » · * «« ·· přibližně 150 mg do přibližně 600 mg a ještě výhodněji od přibližně 175 do přibližně 400, například přibližně 400 mg. Denní dávka od přibližně 0,67 do přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 1,33 do přibližně 10,67 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 2,00 do přibližně 8,00 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji od přibližně 2,33 do přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, je obecně vhodná, pokud je podávána v kompozici podle předloženého vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech dávkách, výhodně v jedné nebo dvou dávkách denně. Podávání kompozice podle předloženého vynálezu rychlostí jedné 200 mg jednotkové dávky nebo dvou 100 mg jednotkových dávek dvakrát denně je výhodné u většiny pacientů.

Pro léčení rakoviny mohou být kompozice podle předloženého vynálezu používány pro dosažení denní dávky celecoxibu od přibližně 50 mg do přibližně 1000 mg, výhodně od přibližně 100 mg do přibližně 800 mg, výhodněji od přibližně 150 mg do přibližně 600 mg a ještě výhodněji od přibližně 175 do přibližně 400, například přibližně 400 mg. Denní dávka od přibližně 0,67 do přibližně 13,3 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 1,33 do přibližně 10,67 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 2,00 do přibližně 8,00 mg/kg tělesné hmotnosti a ještě výhodněji od přibližně 2,33 do přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti, například přibližně 5,33 mg/kg tělesné hmotnosti je obecně vhodná, pokud je podávána v kompozici podle předloženého vynálezu. Denní dávka může být podávána v jedné až čtyřech denních dávkách, výhodně ve dvou dávkách denně. Podávání kompozice podle předloženého vynálezu rychlostí jedné 200 mg ·· ···· • · A A A A

jednotkové dávky nebo dvou 100 mg jednotkových dávek dvakrát denně je výhodné u většiny pacientů.

Obecně se kompozice podle předloženého vynálezu výhodně podávají v dávce vhodné pro dosažení střední koncentrace celecoxibu v krevním séru alespoň přibližně 100 ng/ml u subjektu po dobu přibližně 24 hodin po podání.

Bylo zjištěno, že farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu poskytují terapeutický účinek jako inhibitory cyklooxygenázy-2 po dobu od přibližně 12 do přibližně 24 hodin po orálním podání. Výhodné kompozice poskytují takový terapeutický účinek po přibližně 24 hodin, což umožňuje orální podávání jednou denně.

Zatímco množství celecoxibu v nových kompozicích podle předloženého vynálezu je výhodně ve výše uvedeném rozmezí, kompozice mohou být také používány pro podávání množství celecoxibu, které leží mimo výše uvedená rozmezí.

Příprava celecoxibu

Celecoxib používaný v nových farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu může být připraven způsobem, uvedeným v Talley a kol.,U. S. Patent 5,466,823 nebo v Zhi a kol., WO 96/37476.

Forma kompozice podle předloženého vynálezu

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují celecoxib ve spojení s jedním nebo více výhodně netoxických, farmaceuticky přijatelných nosičů, excipientů a adjuvans (v ·· ·♦»· ·♦ ····

- 29 • · této přihlášce vynálezu kolektivně nazývané nosičové materiály nebo excipienty) vhodnými pro orální podávání. Nosičové materiály musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou slučitelné s dalšími složkami kompozice a nesmí být škodlivé vůči příjemci. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny pro podávání libovolnou vhodnou orální cestou volbou vhodných nosičových materiálů a dávkování celecoxibu účinného pro indikované léčení. V souladu s tím mohou být použité nosičové materiály pevné nebo kapalné a kompozice výhodně obsahuje od přibližně 1 % hmot. do přibližně 95 % hmot., výhodně od přibližně 10 % hmot. do přibližně 90 % hmot., výhodněji od přibližně 25 % hmot. do přibližně 85 % hmot. a.ještě výhodněji od přibližně 30 % hmot. do přibližně 80 % hmot. celecoxibu. Taková farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu může být připravena libovolným z dobře známých způsobů, používaných ve farmacii, mezi jiným smícháním složek.

Kompozice podle předloženého vynálezu obsahují požadované množství celecoxibu na jednotkovou dávku a mohou být například ve formě tablet, pilulek, tvrdých nebo měkkých kapsle, pastilky, tobolek, volného prášku, granulí, suspenze, elixíru nebo kapaliny nebo v libovolné jiné formě, rozumně vhodné pro orální podávání. Takové kompozice se výhodně vyrábějí ve formě diskrétních jednotkových dávek, která každá obsahuje předem určené množství celecoxibu, například tablety nebo kapsle. Tyto orální dávkové formy mohou dále obsahovat například pufrovací činidla. Tablety, pilulky a podobně mohou navíc být připraveny jako potahované nebo nepotahované.

·· ···

·· ·· • · · » • · · · • · · · • · · · ·· ··

Kompozice podle předloženého vynálezu vhodné pro bukální nebo sublingvální podávání zahrnují například pastilky obsahující celecoxib v ochucené bázi jako je sacharóza a arabská guma nebo tragant a pastilky zahrnující celecoxib v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Kapalné dávkové formy pro orální podávání zahrnují farmaceuticky přijatelné suspenze, sirupy a elixíry, obsahující inertní ředidlo, obvykle používané ve farmacii, například vodu. Takové kompozice mohou také obsahovat například smáčedla, emulzifikační a suspenzní činidla a sladící, ochucující a parfémovací činidla.

Jak bylo uvedeno výše, kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny libovolným vhodným způsobem používaným ve farmacii, který zahrnuje krok spojení celecoxibu a nosičového materiálu nebo nosičových materiálů. Obecně se kompozice podle předloženého vynálezu připravují stejnoměrným a důkladným smícháním celecoxibu s kapalným nebo jemně děleným pevným nosičem nebo oběma, a potom, je-li to požadováno, uzavřením nebo vytvarováním produktu. Například tablety mohou být připraveny lisováním nebo odléváním prášku nebo granulí sloučeniny spolu s jedním nebo více excipienty. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním ve vhodném stroji sypké kompozice, například prášku nebo granulí, zahrnující celecoxib popřípadě smíchaný s jedním nebo více vazebnými činidly, jedním nebo více mazadly, jedním nebo více inertními ředidly, jedním nebo více smáčedly a/nebo jedním nebo více disperzními činidly. Odlévané tablety mohou být vytvořeny odléváním na vhodném •9 9999

9* 99 • ·9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

99 stroji, práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředidlem.

Nosičové materiály nebo excipienty

Jak bylo uvedeno výše, farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu obsahují celecoxib v terapeuticky nebo profylakticky účinném množství na jednotkovou dávku v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosičovými materiály, vhodnými pro orální podávání. Kompozice podle předloženého vynálezu výhodně obsahují celecoxib v požadovaném množství, smíchané s jedním nebo více nosičovými materiály, zvolenými ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky přijatelné ředidla, desintegranty, vazebná činidla, adhesiva, sladidla, mazadla a činidla proti přilnavosti. Výhodněji jsou takové kompozice tabletovány nebo enkapsulovány pro snadné podávání ve formě kapslí nebo tablet pro okamžité uvolňování.

Volbou a kombinacemi nosičových materiálů použitých ve farmaceutických kompozicích podle předloženého vynálezu mohou být získány kompozice, vykazující zlepšené vlastnosti ve smyslu, mezi jinými vlastnostmi, účinnosti, biologické dostupnosti, doby clearance, stability, slučitelnosti celecoxibu a nosičových materiálů, bezpečnosti, průběhu rozpouštění a desintegrace a/nebo dalších farmaceutických, chemických a/nebo fyzikálních vlastností. Nosičové materiály jsou výhodně rozpustné ve vodě nebo dispergovatelné ve vodě a mají smáčecí vlastnosti, které vyvažují nízkou rozpustnost ve vodě a hydrofobičnost celecoxibu. Pokud je kompozice připravena ve formě tablety, kombinace nosičových •9 9999

9 9

9

9

9

9 9 9 >

9« 9999

99 • ·9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 •9 «« materiálů, zvolených pro přípravu může vytvořit tablety, které vykazují zlepšené vlastnosti, mezi jiným průběh rozpouštění a průběh desintegrace, tvrdost, odolnost proti rozdrcení a/nebo drobivost.

Ředidla

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu popřípadě zahrnují jako nosičovy materiál jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel. Vhodná ředidla zahrnují, buď jednotlivě nebo v kombinaci, laktózu USP; bezvodou laktózu USP; sprejově sušenou laktózu USP; škrob USP; přímo komprimovatelný škrob; manitol USP; sorbitol; monohydrát dextrózy; mikrokrystalickou celulózu NF; dibázický dihydrát fosforečnanu vápenatého AT; ředidla na bázi sacharóz.y; cukrářský cukr; monobazický monohydrát síranu vápenatého; dihydrát síranu vápenatého NF; granulovaný trihydrát laktátu vápenatého NF; dextráty, NF (například Emdex); Celutab; dextrózu (například Cerelose); inositol; hydrolyzóvané pevné látky cereálního původu jako jsou Maltrons- a Mor-Rex; amylózu; Rexcel; práškovou celulózu (například Elcema); uhličitan vápenatý; glycin; bentonit; polyvinylpyrrolidon; a podobně. Taková ředidla, pokud jsou přítomna, představují celkově od přibližně 5 % hmot. do přibližně 99 % hmot., výhodně od přibližně 10 % hmot. do přibližně 85 % hmot. a výhodněji od přibližně 20 % hmot. do přibližně 80 % hmot. celkové hmotnosti kompozice. Zvolené ředidlo nebo ředidla vykazují výhodně vhodné vlastnosti vztahující se k syp kosti nebo tekutosti a pokud jsou požadovány tablety, pak i komprimovatelnost.

* *9 9 •99

» 9 9 »» * • · · · * 9 9 9 ·· 9 9 9 « 9 9 9

Laktóza a mikrokrystalická celulóza, buď jednotlivě nebo v kombinaci, jsou výhodná ředidla. Obě tato ředidla jsou chemicky slučitelná s celecoxíbem. Použití extragranulární mikrokrystalické celulózy (to jest mikrokrystalické celulózy, přidané do za vlhka granulované kompozice pokroku sušení) může vést ke zlepšení tvrdosti (pro tablety) a/nebo doby desintegrace. Laktóza, obzvláště monohydrát laktózy, je obzvláště výhodná Laktóza typicky dává farmaceutické kompozice, které mají vhodnou rychlost uvolňování celecoxibu, stabilitu, prekompresní sypkost a/nebo vlastnost související se sušením a to při relativně nízké ceně ředidla. Dávají substráty o vysoké hustotě, které napomáhají zahušťování během granulace (pokud je použita granulace za mokra) a proto zlepšují sypkost směsi.

Desintegranty

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu popřípadě obsahují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných desintegrantů jako nosičový materiál, obzvláště pro tabletové přípravky. Vhodné desintegranty zahrnují, buď jednotlivě nebo v kombinaci, škroby; sodný glykolát škrobu; jíly (jako je Veegum HV) ; celulózy (jako je čištěná celulóza, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza a karboxymethylcelulóza); algináty: preželatinizované kukuřičné škroby (jako jsou National 1551 a National 1550); krospovidon USP NF; a gumy (jako je agar, guar, rohovníkové boby (svatojánský chléb), Karaya, pektin a tragant). Desintegranty mohou být přidány v libovolném vhodném kroku přípravy farmaceutické kompozice, obzvláště před granulací nebo během mazacího kroku před lisováním. Takové desintegranty, pokud jsou přítomny, představují celkově od přibližně 0,2 % do přibližně 30 %, výhodně od přibližně 0,2 % do přibližně 10 % a výhodněji od přibližně 0,2 % do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Sodná sůl kroskarmelózy (karboxymethylcelulózy) je výhodný desintegrant pro desíntegraci tablet nebo kapslí a pokud je, výhodně představuje od přibližně 0,2 % do přibližně 10 %, výhodněji od přibližně 0,2 výhodněji od přibližně 0,2 do přibližně 6 % a ještě do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice. Sodná sůl kroskarmelózy propůjčuje kompozicím podle předloženého vynálezu vynikající intragranulární desintegrační vlastnosti.

Vazebná činidla a adhesiva

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu popřípadě zahrnují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných vazebných činidel nebo adhesiv jako nosičový materiál, obzvláště pro tabletové přípravky. Taková vazebná činidla a adhesiva výhodně dodávají tabletovanému prášku dostatečnou soudržnost, což umožňuje normální operace při zpracování jako jsou tvarování, mazání, stlačování a balení, ale stále ještě umožňují desíntegraci tablet a absorpci kompozice po strávení. Vhodná vazebná činidla a adhesiva zahrnují, buď jednotlivě nebo v kombinaci, arabská guma; tragant; sacharózu, želatinu; glukózu; škrob; celuLózové materiály jako je neomezujícím způsobem methylcelulóza a sodná karboxymethylcelulóza (například Tylose); kyselina alginová a soli kyseliny alginové; hořečnato-hLinité křemičitany; polyethylenglykol; guarová guma;

A A A A A A ’ AA polysacharidové kyseliny; bentonity; polyvinylpyrrolidon; polymetakryláty; hydroxypropylmethylcelulózu (HPMC); hydroxypropylcelulózu (Klucel); ethylcelulózu (Ethocel); preželatinizovaný škrob (jako je National 1511 a Starch 1500). Taková vazebná činidla a/nebo adhesiva, pokud jsou přítomna, představují celkově od přibližně 0,5 % do přibližně 25 %, výhodně od přibližně 0,75 % do přibližně 15 % a výhodněji od přibližně 1 % do přibližně 10 % celkové hmotnosti kompozice.

Polyvinylpyrrolidon je výhodné vazebné činidlo používané k tomu aby dodalo soudržnost práškové směsi celecoxibu a dalších excipientů pro granulaci celecoxibového přípravku. Polyvinylpyrrolidon, pokud je přítomen, výhodně představuje od přibližně 0,5 % do přibližně 10 %, výhodněji od přibližně 0,5 % do přibližně 7 % a ještě výhodněji od přibližně 0,5 % do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Mohou být použity viskozity polyvinylpyrrolidonu až do přibližně 20 cPs, ačkoliv viskozity od přibližně 6 cPs nebo nižší jsou výhodné, obzvláště přibližně 3 cPs nebo méně. Polyvinylpyrrolidon dodává práškové směsi soudržnost a usnadňuje nutnou vazbu pro vytváření granulí během granulace za mokra. Navíc bylo zjištěno, že kompozice podle předloženého vynálezu zahrnující polyvinylpyrrolidon, obzvláště kompozice připravené granulaci za mokra, vykazují zlepšenou biologickou dostupnost ve srovnání s jinými kompozicemi.

• · · · · · · > ···· • 4 · · · · • 9 · · »

99

Smáčedla

Celecoxib je silně nerozpustný ve vodném roztoku. V souladu s tím farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu případně ale výhodně zahrnují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčedel jako nosičový materiál. Taková smáčedla jsou výhodně zvolena tak, aby udržovala celecoxib v těsném spojení s vodou, což je podmínka, o které se předpokládá, že zlepšuje relativní biologickou dostupnost farmaceutické kompozice. Vhodná smáčedla zahrnují, buď jednotlivě nebo v kombinaci, kyselinu olejovou; monostearát glycerylu; monooleát sorbitanu; monolaurát sorbitanu;

triethanolaminoleát; polyoxyethylen monooleát polyoxyethylen monolaurát sorbitanu; oleát laurylsulfát sodný. Smáčedla představující povrchově aktivní činidla jsou výhodná. Taková smáčedla, pokud jsou přítomna, představují celkově od přibližně 0,25 % do přibližně 15 %., výhodně od přibližně 0,4 % do přibližně 10 % a výhodněji od přibližně 0,5 % do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice.

sorbitanu; sodný; a anionická

Laurylsulfát sodný je výhodné smáčedlo. Laurylsulfát sodný, pokud je přítomen, představuje od přibližně 0,25 % do přibližně 7 %, výhodněji od přibližně 0,4 % do přibližně 6 % a ještě výhodněji od přibližně 0,5 do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Mazadla nebo

Farmaceutická kompozice podle předloženého vynálezu popřípadě zahrnují jeden nebo více farmaceuticky • · ···· · · * · · ·· « · · · « • · · · · ···« 4> · ···· )t · · · · • | · · · « · · · ···<·* 9 9 9 9 9 9 9 kombinaci, (hořečnatý, sodný; fumaran polyethylenglykoly přijatelných mazadel a/nebo činidel podporujících kluzkost jako nosičový materiál. Vhodná mazadla a/nebo činidla podporující kluzkost zahrnují, buď jednotlivě nebo v glycerylbehapát (Compritol 888); stearany vápenatý a sodný); kyselinu stearovou;

hydrogenované rostlinné oleje (například Sterotex); talek; vosky; Stearowet; kyselinu boritou; benzoát sodný; octan sodný; chlorid sodný; DL-leucin; (například Carbowax 4000 a Carbowax

6000); oleát sodný; laurylsulfát sodný; a laurylsulfát hořečnatý. Taková mazadla, pokud jsou přítomny, představují od přibližně 0,1 % do přibližně 10 %, výhodně od přibližně 0,2 % do přibližně 8 % a výhodněji od přibližně 0,25 % do přibližně 5 % celkové hmotnosti kompozice.

Stearan hořečnatý je výhodné mazadlo používané například pro snížení tření mezi zařízením a granulovanou směsí během lisování přípravku.

Další nosičové materiály (jako jsou činidla zamezující přilnavosti, barviva, ochucovadla, sladidla a konzervační činidla) jsou známy ve farmaceutickém oboru a mohou být použity v kompozicích podle předloženého vynálezu. Například oxid železitý může být přidán do kompozice pro vytvoření žluté barvy.

Kapsle a tablety

V jednom provedení předloženého vynálezu je farmaceutická kompozice ve formě jednotkových dávek ve formě kapslí nebo tablet a obsahuje celecoxib v požadovaném množství a vazebné · · · · · · · · »

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

9 9 * · 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9' 9 9 9 9 činidlo. Kompozice výhodně dále zahrnuje jeden nebo více nosičových materiálů, zvolených ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky přijatelná ředidla, desintegranty, vazebná činidla, smáčedla a mazadla. Výhodněji kompozice obsahuje jeden nebo více nosičových materiálů, zvolených ze souboru, zahrnujícího laktózu, laurylsulfát sodný, polyvinylpyrrolidon, sodnou sůl kroskarmelózy, stearan horečnatý a mikrokrystalickou celulózu. Ještě výhodněji kompozice zahrnuje monohydrát laktózy a sodnou sůl kroskarmelózy. Ještě výhodněji kompozice dále zahrnuje jeden nebo více nosičových materiálů, kterými jsou laurylsulfát sodný, stearan horečnatý a mikrokrystalická celulóza.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a) od přibližně 1 do přibližně 95 hmotnostních procent celecoxibu;

(b) od přibližně 5 do přibližně 99 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného ředidla;

(c) od přibližně 0,5 do přibližně 30 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného desintegrantu; a (d) od přibližně 0,5 do přibližně 25 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného vazebného činidla.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,25 do přibližně 15 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného smáčedla; a/nebo (f) od přibližně 0,1 do přibližně 10 hmotnostních procent farmaceuticky přijatelného mazadla.

Výraz hmotnostní procento, jak je zde užíván, znamená hmotnostní procenta určené složky vzhledem k celkové * * « a 0 · · · · e • A » · · 0 0 0 · * A A··· 0 · 0 0 · • a 00> a··# • 000 00 0' 00 00 hmotnosti všech složek dané kompozice.

V jiném provedení, farmaceutická kompozice obsahuje:

(a)	od přibližně celecoxibu;	1	do	přibližně	95	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně laktózy;	5	do	přibližně	99	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně 2 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; a	6	hmotnostních	procent
(d)	od přibližně	0,	5 do	přibližně	10	hmotnostních	procent

polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,25 do přibližně 7 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného;

(f) od přibližně 0,1 do přibližně 10 hmotnostních procent stearanu hořečnatého; a/nebo (g) od přibližně 1 do přibližně 99 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a) od přibližně 80 do přibližně 220 mg celecoxibu;

(b) od přibližně 30 do přibližně 225 mg laktózy:

(c) od přibližně 0,5 do přibližně 25 mg sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 0,5 do přibližně 25 mg polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,5 do přibližně 25 mg laurylsulfátu sodného;

* · · · · · • · · · · ·

• · · « ·· «« (f) od přibližně 0,2 do přibližně 10 mg stearanu horečnatého; a/nebo (g) od přibližně 1 mg do přibližně 10 mg mikrokrystalické celulózy.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a)	od přibližně 25 do přibližně 55 celecoxibu;	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně 5 do přibližně 85 laktózy;	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně 0,2 do přibližně 5 sodné soli kroskarmelózy; a	hmotnostních	procent
(d)	od přibližně 0,5 do přibližně 7 polyvinylpyrrolidonu.	hmotnostních	procent
Navíc	tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje
(e)	od přibližně 0,4 do přibližně 6 laurylsulfátu sodného;	hmotnostních	procent
(f)	od přibližně 0,2 do přibližně 8 stearanu hořečnatého; a/nebo	hmotnostních	procent
(g)	od přibližně 0,1 do přibližně 15 mikrokrystalické celulózy.	hmotnostních	procent

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě kapslí obsahujících jednotkovou dávku.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a) od přibližně 27 do přibližně 47 hmotnostních procent celecoxibu;

(b) od přibližně 45 do přibližně 65 hmotnostních procent laktózy;

• 4 • 4 · 4

4444 (c) od přibližně 0,5 do přibližně 5 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 0,5 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,25 do přibližně 7 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 0,25 do přibližně 5 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě kapslí obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a)	od přibližně 32 do přibližně celecoxibu;	42	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně 50 do přibližně laktózy;	60	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně 0,5 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; a	3	hmotnostních	procent
(d)	•od přibližně 1 do přibližně polyvinylpyrrolidonu.	5	hmotnostních	procent

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,4 do přibližně 6 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 0,5 do přibližně 3 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.

V tomto provedení, farmaceutická kompozice výhodněji obsahuje:

(a)	od přibližně celecoxibu;	35	do	přibližně	39	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně laktózy;	54	do	přibližně	57	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně	0, 5	do	přibližně	1	hmotnostních	procent

sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e)	od přibližně 2 do přibližně 4 laurylsulfátu sodného; a/nebo	hmotnostních	procent
(f)	od přibližně 0,5 do přibližně 1 stearanu horečnatého.	hmotnostních	procent
V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:
(a)	od přibližně 65 do přibližně 55 celecoxibu;	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně 8 do přibližně 25 laktózy;	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně 0,5 do přibližně 5 sodné soli kroskarmelózy; a	hmotnostních	procent
(d)	od přibližně 0,5 do přibližně 5	hmotnostních	procent

polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,25 do přibližně 7 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 0,25 do přibližně 5 hmotnostních procent stearanu horečnatého.

9 9 9 • · 9 ► 9 9 I

9 1

I 9 9

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě kapslí obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a) od přibližně 69 do přibližně 79 hmotnostních procent celecoxibu;

(b) od přibližně 13,5 do přibližně 23,5 hmotnostních procent laktózy;

(c) od přibližně 0,5 do přibližně 3 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 1 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 0,4 do přibližně 6 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (o přibližně 0,5 do přibližné 3 hmotnostních procent stearanu horečnatého.

V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodněji obsahuje:

(a) od přibližně 72 do přibližně 76 hmotnostních procent celecoxibu;

(b) od přibližně 16,5 do přibližně 20,5 hmotnostních procent laktózy;

(c) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 2 do přibližně 4 hmotnostních procent • 9 · ·* · »» · · * ♦ laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 0,5 do přibližně 1 hmotnostních procent stearanu horečnatého.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a)	od přibližně celecoxibu;	30	do	přibližně	50	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně laktózy;	30	do	přibližně	50	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně	0,5	do	přibližně	6	hmotnostních	procent

sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 0,5 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 1 do přibližně 20 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

(f) od přibližně 0,25 do přibližně 7 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,25 do přibližně 5 hmotnostních procent stearanu horečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě tablet, obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení, farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a)	od přibližně celecoxibu;	35	do	přibližně	45	hmotnostních	procent
(b)	od přibližně laktózy;	35	do	přibližně	45	hmotnostních	procent
(c)	od přibližně	1	do	přibližně	5	hmotnostních	procent

sodné soli kroskarmelózy; a • · 4 4

4 4 9 4 4 «····

4 9 4 9 49··

4444» 4» · 4 * ·· (d) od přibližně 1 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 5 do přibližně 15 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

(f) od přibližně 0,4 do přibližně 6 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,5 do přibližně 3 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.

V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodněji obsahuje:

(a) od přibližně 38 do přibližně 42 hmotnostních procent celecoxibu;

(b) od přibližně 38 do přibližně 42 hmotnostních procent laktózy;

(c) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 8 do přibližně 11 hmotnostních procent mikrokrystalické celulózy;

(f) od přibližně 2 do přibližně 1 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

·· ♦ ··· ·· · · »· • 4 4 ·

9« 9 4 » 4 * ♦ 4 * · 99 9 9 * 9 * • 9 49·· ····· • · ··· ···· ····· ·· · ·· ·· (a) (b) (c) (d)

od přibližně 95 do přibližně 105 mg celecoxibu;
od přibližně 145 do laktózy;	přibližně 155 mg	monohydrátu
od přibližně 0,5 do kroskarmelózy; a	přibližně 8 mg	sodné	soli
od přibližně 2 polyvinylpyrrolidonu.	do přibližně	12	mg

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 3 do přibližně 13 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližné 0,5 do přibližné 8 mg stearanu horečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě kapslí obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a) od přibližně 98 do přibližně 102 mg celecoxibu;

(b)	od přibližně 148 laktózy;	do	přibližně 152 mg	monohydrátu
(c)	od přibližně 1,5 kroskarmelózy; a	do	přibližné 4,5 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně	4,5	do přibližně	5, 5	mg

polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 6 do přibližně 10 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 1 do přibližně 5 mg stearanu hořečnatého.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

9 9

9*9 9 * · (a) od přibližně 195 do přibližně 205 mg celecoxibu;

(b)	od přibližně 45 do laktózy;	přibližně 55 mg	monohydrátu
(c)	od přibližně 0,5 do kroskarmelózy; a	přibližně 8 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně 2 polyvinylpyrrolidonu.	do přibližně	12	mg

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 3 do přibližně 13 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 0,5 do přibližně 8 mg stearanu horečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě kapslí obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a) od přibližně 198 do přibližně 202 mg celecoxibu;

(b)	od přibližně 48 laktózy;	do	přibližně 52 mg	monohydrátu
(c)	od přibližně 1,5 kroskarmelózy; a	do	přibližně 4,5 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně	4,5	do přibližně	8,5	mg

pólyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 6 do přibližně 10 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (f) od přibližně 1 do přibližně 5 mg stearanu horečnatého.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

• A ··♦· ΑΑ ·99· AA ·Α • * A · A A « · A · «Α A A A AAA·

A » A · A A A · A A A • A AAA A A A A

AAAAA AA « A« AA

(a)	od přibližně 95 do přibližně 105 mg celecoxibu;
(b)	od přibližně 92 laktózy;	do	přibližně	112 mg	monohydrátu
(c)	od přibližně 2 kroskarmelózy; a	do	přibližně	13 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně	1	do	přibližně	11	mg

polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 20 do přibližně 30 mg mikrokrystalické celulózy:

(f) od přibližně 3 do přibližně 13 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,5 do přibližně 7 mg stearanu hořečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě tablet, obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a)	od přibližně 98 do	přibližně 102 mg celecoxibu;
(b)	od přibližně 100 laktózy;	do	přibližně 104 mg monohydrátu
(c)	od přibližně 5 kroskarmelózy; a	do	přibližně 10 mg sodné soli
(d)	od přibližně	4	do přibližně 8,5 mg
	polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 23 do přibližně 27 mg mikrokrystalické celulózy;

(f) od přibližně 5 do přibližně 10 mg laurylsulfátu • 99

9· 9 ♦

·· ·· « · 9 ·

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,5 do přibližně 4 mg stearanu hořečnatého.

V jiném provedení farmaceutická kompozice obsahuje:

(a)	od přibližně 195 do	přibližně 205 mg celecoxibu;
(b)	od přibližně 199	do	přibližně 209 mg	monohydrátu
	laktózy;
(c)	od přibližně 10 kroskarmelózy; a	do	přibližně 20 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně	7,5	do přibližně	17,5	mg

polyvinylpyrrolidonu.

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 45 do přibližně 55 mg mikrokrystalické celulózy;

(f) od přibližně 10 do přibližně 20 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 0,5 do přibližně 9 mg stearanu hořečnatého.

Kompozice podle tohoto provedení je výhodně ve formě tablet, obsahujících jednotkovou dávku. V tomto provedení farmaceutická kompozice výhodně obsahuje:

(a) od přibližně 98 do přibližně 102 mg celecoxibu;

(b)	od přibližně 202 laktózy;	do	přibližně 206 mg	monohydrátu
(c)	od přibližně 13 kroskarmelózy; a	do	přibližně 17 mg	sodné	soli
(d)	od přibližně	10,5	do přibližně	14,5	mg

polyvinylpyrrolidonu.

•4 4*«« ·· ·*·*

4* · 44 4 4*44 • 4 44 4 444*

4 4 444 4444

44444 4 · 4 44 44

Navíc tato farmaceutická kompozice popřípadě obsahuje:

(e) od přibližně 48 do přibližně 52 mg mikrokrystalické celulózy:

(f) od přibližně 13 do přibližně 17 mg laurylsulfátu sodného; a/nebo (g) od přibližně 2 do přibližně 6 mg stearanu hořečnatého.

Velikost částic celecoxibu v kapslích a tabletách

Bylo objeveno, že snížení velikosti částic celecoxibu může zlepšit biologickou dostupnost celecoxibu, pokud je podáván orálně ve formě kapslí nebo tablet. V souladu s tím, D_go velikosti částic celecoxibu je výhodně méně než přibližně 200 pm, výhodněji méně než přibližně 100 pm, ještě výhodněji méně než přibližně 75 pm, ještě výhodněji méně než přibližně 40 pm a nej výhodněji méně než přibližně 25 pm. Například, jak je ilustrováno v Příkladu 11, snížení D_go velikosti částic výchozího celecoxibového materiálu z přibližně 60 μιη na přibližně 30 μιη může zlepšit biologickou dostupnost kompozice. Kromě toho nebo alternativně má celecoxib výhodně střední velikost částic v rozmezí od přibližně 1 μιη do přibližně 10 μιη, výhodněji od přibližně 5 μιη do přibližně 7 μπι .

Granulační sekundární velikost částic a sypkost

Ačkoliv farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny například přímou enkapsulací nebo přímým lisováním, připravují se výhodně za využití granulace •9 ·»··

za mokra před krokem enkapsulace nebo lisování. Granulace za mokra, kromě dalších účinků, zahušťuje mletou kompozici, což vede ke zlepšené sypkosti, zlepšeným vlastnostem pro lisování a snadnějšímu odměřování nebo odvažování kompozic pro enkapsulaci nebo tabletování. Sekundární velikost částice vzniklých granulací (to jest velikost granulí) není zcela kritická, důležité je pouze aby střední velikost granulí byla výhodně taková, aby dovolila snadné zacházení a zpracování, a v případě tablet aby dovolovala vytváření

přímo lisovatelné přijatelné tablety.	směsi,	která	vytváří	farmaceuticky
Požadovaná sypná	hustota	granulí	a jejich	hustota po
setřesení jsou normálně od	přibližně	0,3 g/ml	do přibližně
1,0 g ml.

Průběh uvolňování kapslí a tablet

Kompozice ve formě kapslí a tablet podle předloženého vynálezu jsou výhodně kompozice pro okamžité uvolňování, které uvolňují alespoň přibližně 50 % celecoxibu, měřeno in vitro, během přibližně 45 minut po spolknutí. Výhodněji, kompozice uvolňují alespoň přibližně 60 % celecoxibu během přibližně 45 minut po spolknutí. Ještě výhodněji kompozice uvolňují alespoň přibližně 75 % celecoxibu během přibližně 45 minut po spolknutí.

Obzvláště výhodné kompozice ve formě kapslí a tablet podle předloženého vynálezu uvolňují alespoň přibližně 50 % celecoxibu během přibližně 15 minut po spolknutí, a/nebo alespoň přibližně 60 % celecoxibu během přibližně 30 minut • 4 4444 44 ««44 44 44

4 «4 4 «44«

444 4444

4 4444 44444

4 444 4444

44444 44 4 4 4 4 4 po spolknutí.

Průběh desintegrace kapslí a tablet

Nosičové materiály kompozice ve formě kapslí a tablet pro okamžité uvolňování podle předloženého vynálezu jsou výhodně zvoleny tak, aby zaručovaly dobu desintegrace méně než přibližně 30 minut, výhodně přibližně 25 minut nebo méně, výhodněji přibližně 20 minut nebo méně a ještě výhodněji přibližně 15 minut nebo méně.

Tvrdost

V případě tabletových přípravků je úplná směs v množství dostatečném pro vytvoření stejnoměrné dávky tablet vystavena tabletování v obvyklém tabletovacím stroji pro výrobu v produkčním měřítku s použitím normálního lisovacího tlaku (například působení síly od přibližně 1 kN do přibližně 50 kN v typické tabletovací formě). Může být použita libovolná tvrdost tablet, která je vhodná pro zpracování, výrobu, skladování a polykání. V případě 100 mg tablet je tvrdost výhodně alespoň 4 kP, výhodněji alespoň přibližně 5 kP a ještě výhodněji alespoň přibližně 6 kP. V případě 200 mg tablet je tvrdost výhodně alespoň 7 kP, výhodněji alespoň přibližně 9 kP a ještě výhodněji alespoň přibližně 11 kP. Směs by však neměla být stlačována do takové míry, aby došlo k následným problémům s dosažením hydratace po vystavení žaludečním tekutinám.

»4 944« 44 4··4 ·· 44

9 49 4 444«

4« 44 9 4449

4 44 99 44 44 «

9 444 4999

44444 49 9 94 49

Drobivost

V případě tabletových přípravků je drobivost tablet výhodně menší než přibližně 1,0 %, výhodněji méně než 0,5 % a ještě výhodněji méně než přibližně 0,5 % ve standardním testu.

Způsob léčení

Předložený vynález se také týká terapeutických způsobů léčení stavu nebo poruchy, při které je indikováno léčení inhibitorem cyklooxygenázy-2, přičemž způsob zahrnuje orální podávání farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu pacientovi, který má jeho potřebu. Dávkovači režim pro prevenci, dosažení úlevy nebo zlepšení stavu nebo poruchy výhodně odpovídá dávce jednou denně nebo dvakrát denně, jak bylo diskutováno výše, ale může být modifikován v souladu s řadou faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a lékařský stav pacienta a povahu a závažnost poruchy. Skutečně použitý režim se proto může měnit v širokých mezích a může se odchylovat od výhodných dávkových režimů uvedených výše.

Počáteční léčba pacienta trpícího stavem nebo poruchou, při kterých je indikováno použití inhibitoru cyklooxygenázy-2, může začít dávkami uvedenými výše. Léčení obecně pokračuje tak dlouho, jak je to nutné po dobu několika týdnů až několika měsíců nebo roků, dokud stav nebo porucha nebyly zvládnuty nebo eliminovány. Pacienti podstupující léčení kompozicí podle předloženého vynálezu mohou být rutinně monitorováni libovolným ze způsobů dobře známých v oboru pro určení účinnosti terapie. Průběžná analýza takových dat

9999

9999

9

99 9 9 dovoluje modifikaci režimu léčení, tak aby v každý časový okamžik bylo podáváno optimální účinné množství celecoxibu a aby bylo také možno určit dobu trvání léčení. Tímto způsobem může být režim léčení a/nebo dávkovači rozpis racionálně modifikován v průběhu léčení, tak aby bylo podáváno nejmenší množství celecoxibu, které vykazuje uspokojivou účinnost a aby podávání pokračovalo jen po dobu, která je nutná pro úspěšnou léčbu stavu nebo poruchy.

Způsob přípravy kompozic celecoxibu

Předložený vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických kompozic, zahrnujících celecoxib. Konkrétně se předložený vynález týká způsobů přípravy farmaceutických kompozic, zahrnujících celecoxib v částicové formě. Ještě konkrétněji se předložený vynález týká způsobů přípravy kompozic celecoxibu ve formě diskrétních jednotkových dávek tablet nebo kapslí, ve kterých každá tableta nebo kapsle obsahuje množství celecoxibu dostatečné pro dosažení terapeutického účinku po přibližně 12 až 24 hodin. Každá jednotková dávka výhodně obsahuje například od přibližně 100 mg do přibližně 200 mg celecoxibu. Podle předloženého vynálezu mohou být použity způsoby granulace za mokra, granulace za sucha nebo přímé lisování nebo enkapsulace pro přípravu kompozic ve formě tablet nebo kapslí podle předloženého vynálezu.

Granulace za mokra je výhodný způsob přípravy farmaceutických kompozic podle předloženého vynálezu. V procesu granulace za mokra se celecoxib (je-li to požadováno, pak spolu s jedním nebo více nosičovými • 4 *«·« η ···· » »· • » · • t ·

- 55 materiály) nejprve mele nebo mikronizuje na požadovanou velikost částic. Ačkoliv mohou být používány různé obvyklé mlýny nebo drtiče, nárazové mletí jako je mletí celecoxibu čepovým mlýnem přináší zlepšenou stejnoměrnost směsi u kompozice ve srovnání s jinými typy mletí. Ochlazení celecoxibu, například použitím kapalného dusíku, může být v průběhu mletí nutné pro zabránění zahřívání celecoxibu na nežádoucí teploty. Jak bylo diskutováno výše, snížení D₉₀ velikosti částic během tohoto kroku mletí na méně než přibližně 200 μιη, výhodně méně než přibližně 100 μπι, výhodněji méně než přibližně 75 gm, ještě výhodněji méně než přibližně 40 μπι, a nejvýhodněji méně než přibližně 25 μπι může zvýšit biologickou dostupnost celecoxibu.

Mletý nebo mikronizovaný celecoxib se potom míchá, například ve vysokovýkonném mixeru nebo granulátoru, planetovém mixeru, dvouplášťové mísičce nebo sigma mixeru, s jedním nebo více nosičovými materiály, včetně nosičových materiálů, které byly mlety společně s celecoxibem, pro vytvoření suché práškové směsi. Typicky se lék v tomto kroku míchá s jedním nebo více ředidly, desintegranty a/nebo vazebnými činidly a popřípadě s jedním nebo více smáčedly, ale alternativně může být veškerý nebo část jednoho nebo více nosičových materiálů přidána v následujícím kroku. Například v tabletových přípravcích, ve kterých je jako desintegrant použita sodná sůl kroskarmelózy, bylo objeveno, že přidání části sodné soli kroskarmelózy během kroku míchání intragranulární sodnou sůl kroskarmelózy) zbývající části po kroku sušení, který je diskutován dále (což dává extragranulární sodou sůl kroskarmelózy) může zlepšit desintegraci vyrobených tablet. V této situaci (což dává a přidání

9« ··»·

9« *999 • · «99 9 9

9 9 f

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9 • 9 99 výhodně od přibližně 60 % do přibližně 75 % sodné soli kroskarmelózy se přidává intragranulárně a od přibližně 25 % do přibližně 40 % sodné soli kroskarmelózy se přidává extragranulárně. Podobně bylo u tabletových přípravků objeveno, že přidání mikrokrystalické celulózy po kroku sušení, popsaném dále (extragranulární mikrokrystalická celulóza) může zlepšit komprimovatelnost granulí a tvrdost tablet, připravených z granulí.

Tento krok míchání ve způsobu přípravy výhodně zahrnuje míchání celecoxibu, laktózy, polyvinylpyrrolidonu a sodné soli kroskarmelózy. Bylo objeveno, že doba míchání pouhé tři minuty může zajistit suchou práškovou směs, ve které dochází k dostatečně stejnoměrné distribuci celecoxibu. Například suché práškové směsi používané pro přípravu kapslí s dávkou 100 mg (celkové množství míchaných látek 1080 kg) a kapslí s dávkou 200 mg (celkové množství míchaných látek 918 kg) , mělo koncentrace celecoxibu, vykazující změřenou hodnotu relativní standardní odchylky 3,6 % nebo méně, respektive 1,1 % nebo méně.

Voda, výhodně purifikovaná voda, se potom přidá do suché práškové směsi a směs se míchá po dodatečnou dobu pro vytvoření vlhké granulované směsi. Výhodně se použije smáčedlo, které se výhodně nejprve přidá do vody a míchá po alespoň 15 minut, výhodně alespoň 20 minut, před přidáním vody do suché práškové směsi. Voda může být přidána do směsi najednou, postupně v průběhu určité doby nebo v několika dávkách v průběhu určité doby. Voda se výhodně přidává postupně v průběhu určité doby. Alternativně může být smáčedlo přidáno do suché práškové směsi a voda potom může • · · · • · · · být přidána do výsledné směsi.

Například pro ilustraci přípravy kapslí s dávkou 100 mg (celková dávka 1080 kg) může dávat vhodné výsledky rychlost přidávání vody od přibližně 5 do přibližně 25 kg/minutu, výhodně od přibližně 7 do přibližně 20 kg/minutu a ještě výhodněji od přibližně 8 do přibližně 18 kg/minutu. Je výhodné použít dodatečnou dobu pro míchání po dokončení přidávání vody pro zajištění stejnoměrného rozdělení vody ve směsi. U tohoto příkladu dávky dává vhodné výsledky doba dodatečného míchání od přibližně 2 do přibližně 10 minut, výhodně od přibližně 3 do přibližně 9 minut a výhodněji od přibližně 3 do přibližně 7 minut. Vlhká granulovaná směs této dávky výhodně obsahuje od přibližně 2 % hmot. do přibližně 15 % hmot., výhodněji od přibližně 4 % hmot. do přibližně 12 % hmot. a ještě výhodněji od přibližně 6 % hmot. do přibližně 10 % hmot. vody.

Například pro ilustraci přípravy kapslí s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg) může dávat vhodné výsledky rychlost přidávání vody od přibližně 5 do přibližně 25 kg/minutu, výhodně od přibližně 7 do přibližně 23 kg/minutu a ještě výhodněji od přibližně 8 do přibližně 21 kg/minutu. Je výhodné použít dodatečnou dobu pro míchání po dokončení přidáváni vody pro zajištění stejnoměrného rozdělení vody ve směsi. U tohoto příkladu dávky dává vhodné výsledky doba dodatečného míchání od přibližně 2 do přibližně 15 minut, výhodně přibližně 3 do přibližně 12 minut, a výhodněji přibližně 3 do přibližně 10 minut. Vlhká granulovaná směs této dávky výhodně obsahuje od přibližně 2 % hmot. do přibližně 15 % hmot., výhodněji přibližně 6 % hmot. do • · · · • ί» · 9 · — — · · · · · · · · · · * přibližně 14 % hmot. a ještě výhodněji přibližně 8 % hmot. do přibližně 13 % hmot. vody.

Vlhká granulovaná směs se potom výhodně mele za vlhka, například síťovým mlýnem, pro vyloučení velkých aglomerátů materiálu, které se vytvoří jako vedlejší produkt operace granulace za mokra. Pokud by tyto aglomeráty nebyly odstraněny, prodloužily by následnou operaci sušení s fluidním ložem a zvýšily by odchylky vzhledem k vlhkosti směsi. U ilustrativních příkladů kapslí s dávkou 100 mg (celková dávka 1080 kg) a kapslí s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg) se například vhodné granulace dosáhne použitím rychlosti přivádění materiálu do přibližně 50 %, výhodně do přibližně 2 % až přibližně 30 % a ještě výhodněji přibližně do 5 % až přibližně 20 % maximální rychlosti přivádění materiálu.

Vlhká granulovaná nebo vlhká mletá směs se potom suší, například v peci nebo v sušičce s fluidním ložem, výhodně v sušičce s fluidním ložem, pro vytvoření suchých granulí. Jeli to požadováno, vlhká granulovaná směs může být před sušením vytlačována nebo sferonizována. V procesu sušení se podmínky jako jsou teplota vstupujícího vzduchu a doba sušení nastaví pro dosažení požadovaného obsahu vlhkosti suchých granulí. Může být žádoucí kombinovat dva nebo více granulovacích sekcí pro tento krok sušení a následující kroky zpracování materiálu.

V ilustračním příkladu kapslí s dávkou 100 mg (celková dávka 1080 kg) nebo kapslí s dávkou 200 mg (celková dávka 913 kg) , které byly zmíněny výše, může být teplota na vstupu

4 4 4 4 4 • 4 • 444

44 • 4 · ·· · · · 4 · • » 49· 999·

4 444 4444

44449 49 4 44 44 nastavena na 60 °C, i když je možno použít i jiné teploty na vstupu, výhodně v rozmezí od přibližně 50 °C do přibližně 70 °C. Rychlost průtoku vzduchu se může měnit v rozmezí od přibližně 1000 do přibližně 8000 krychlových stop za minutu, výhodně přibližně 2000 do přibližně 7000 krychlových stop za minutu, a výhodněji od přibližně 4000 do přibližně 7000 krychlových stop za minutu, s otvorem od přibližně 10 % do přibližně 90 %, výhodně od přibližně 20 % do přibližně 80 % a ještě výhodněji od přibližně 30 % do přibližně 70 %. Může být použito naplnění sušicího zařízení od přibližně 35 % do přibližně 100 %, výhodně přibližně 50 % do přibližně 100 % a ještě výhodněji přibližně 90 % do přibližně 100 %. Střední úbytek při sušení suchých granulí připravených za těchto podmínek je obecně od přibližně 0,1 % hmot. do přibližně 2,0 % hmot.

V nutném rozsahu se potom sníží velikost suchých granulí na velikost pro lisování nebo enkapsulaci. Mohou být použita obvyklá zařízení pro snižování velikosti částic jako jsou kmitavé nebo nárazové mlýny (jako jsou Fitzovy mlýny). V ilustrativním příkladu kapslí s dávkou 100 mg (celková dávka 1080 kg) může být například dosaženo vhodného snížení velikosti granulí použitím rychlosti přivádění materiálu od přibližně 20 % do přibližně 70 %, výhodně od přibližně 30 % do přibližně 60 %; rychlosti mletí od přibližně 20 % do přibližně 70 %, výhodně od přibližně 40 % do přibližně 60 %; a velikosti třídění od přibližně 0,020 palce (0,5 mm) do přibližně 0,070 palce (1,7 mm), výhodně od přibližně 0,028 palce (0,7 mm) do přibližně 0,040 palce (1,0 mm). V ilustrativním příkladu kapslí s dávkou 200 mg (celková dávka 918 kg)může být například dosaženo vhodného snížení velikosti granulí použitím rychlosti přivádění materiálu od přibližně 10 % do přibližně 70 %, výhodně přibližně 20 % do přibližně 60 %; rychlosti mletí od přibližně 20 % do přibližně 60 %, výhodně přibližně 30 % do přibližně 50 %; a velikosti třídění od přibližně 0,020 palce (0,5 mm) do přibližně 0,080 palce (1,9 mm), výhodně přibližně 0,028 palce (0,7 mm) do přibližně 0,063 palce (1,6 mm). Bylo však pozorováno, že menší velikosti třídění jako jsou 0,028 palce (0,7 mm) vedou k nižšímu výkonu operace. Větší velikosti třídění jako jsou 0,063 palce (1,6 mm) vedou ke zvýšenému výskytu granulí o velikosti větší než 850 μη. Zdá se, že velikosti třídění okolo přibližně 0,040 palce (1,0 mm) zabraňují přílišnému výskytu granulí o velikosti větší než 850 μπι aniž by významněji snižovaly výkon operace.

Změny parametrů granulace za mokra a mletí za mokra, diskutovaných výše, mohou být použity pro úpravu rozdělení velikosti granulí. Například malý pokles velikosti granulí byl pozorován, jestliže doba míšení vzroste u směsí obsahujících nižší množství vody. Předpokládá se, že pokud koncentrace vody je příliš nízká pro úplnou aktivaci použitého vazebného činidla, kohezivní síly mezi primárními částicemi uvnitř granulí nejsou dostatečné k tomu, aby granule přestály působení střihových sil způsobených noži mixéru a místo růstu dochází k poklesu velikosti granulí. Na druhé straně zvýšení množství vody, kterým se dosáhne plné aktivace vazebného činidla dovoluje aby kohezivní síly mezi primárními částicemi způsobily, že granule odolávají působení střihových sil způsobených noži mixéru a dochází k granulí namísto poklesu, což vede ke zvýšené době míchání a/nebo rychlostí přivádění vody. Odchylky velikosti třídění při mletí za vlhka mají tendenci mít větší vliv na velikost granulí než odchylky rychlosti přivádění materiálu a/nebo rychlosti mletí.

Suché granule se potom umístí do vhodné mísičky, jako je dvouplášťová mísička a popřípadě se přidá mazadlo (jako je stearan hořečnatý) a libovolné další nosičové materiály (jako je extragranulární mikrokrystalická celulóza a/nebo extragranulární sodná sůl kroskarmelózy u jistých tabletových přípravků) pro vytvoření konečné směsi. Doba míchání závisí částečně na použitém zařízení. V případě kapslí s dávkou 100 mg a kapslí s dávkou 200 mg (celková dávka 1080 kg respektive 918 kg) které byly diskutovány výše dávají doby míšení alespoň přibližně 5 minut při náplni zařízení od přibližně 15 % do přibližně 60 % a rotační rychlosti zařízení alespoň přibližně 10 otáček za minutu směsný materiál, který byl extrémně uniformní vzhledem ke koncentraci celecoxibu. Relativní střední odchylka měřená pro vzorky jednotkové dávkové směsi byla 3,9 % nebo méně respektive 2,2 % nebo méně pro kapsle s dávkou 100 mg, respektive 200 mg. Pokus ředidlo zahrnovalo mikrokrystalickou celulózu, bylo zjištěno, že přidání části mikrokrystalické celulózy během tohoto kroku zvyšovalo komprimovatelnost granulí a tvrdost tablet. Kromě toho bylo pozorováno, že zvýšení množství stearanu hořečnatého nad přibližně 1 % až přibližně 2 % snižovalo tvrdost tablet a zvyšovalo drobivost a dobu rozpouštění.

Tato konečná směs se potom plní do kapslí (nebo, pokud jsou připravovány tablety, se lisuje na tablety požadované hmotnosti a tvrdosti použitím nástrojů o vhodné velikosti).

·· ·» • ♦ A · f A A

A · A A · · A

Mohu být použity obvyklé techniky lisování a enkapsulace, které jsou dobře známy odborníkům v oboru. Vhodných výsledků je také možno dosáhnout pro kapsle s využitím výšky v rozmezí od přibližně 20 mm do přibližně 60 mm, kompaktifikací v rozmezí od přibližně 0 do přibližně 5 mm a výkonem od přibližně 60.000 kapslí za hodinu hodina do přibližně 130.000 kapslí za hodinu. Bylo pozorováno, že kontrola hmotnosti dávky klesá (i) buď s pomalou rychlostí a vysokým stlačením, nebo (ii) vysokou rychlostí a vysokou výškou.

V souladu s tím jsou kombinace těchto parametrů výhodně pečlivě kontrolovány. Bylo také zjištěno, že vytváření shluků může být minimalizováno nebo odstraněno použití nejnižšího nastavení kompaktifikace, při kterém může být udržována kontrola hmotnosti kapslí. Pokus jsou požadovány potahované tablety, mohou být použity obvyklé techniky potahování, dobře známé odborníkům v oboru.

Tato kombinace jednotkových operací produkuje granule, které jsou stejnoměrné vzhledem k obsahu celecoxibu na úrovní jednotkových dávek, které snadno desintegrují, které jsou dostatečně sypké k tomu, aby odchylky hmotnosti bylo možno snadno kontrolovat v průběhu plnění kapslí nebo tabletování a které mají dostatečnou sypnou hustotu, aby dávka mohla být zpracovávána na zvoleném zařízení a aby jednotlivé dávky vhodně odpovídaly specifikovaným kapslím nebo tabletovým formám.

·» · · · · « · · · • ·

Použití při přípravě léčiv

Předložený vynález se také týká použití kompozic podle předloženého vynálezu pro přípravu léčiv pro léčení a/nebo profylaxi cyklooxygenázou-2 mediovaných stavů a poruch.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují předměty předloženého vynálezu, ale nejsou podávány jako jejich omezení. Experimentální procedury, použité pro získání níže uvedených dat budou detailněji diskutovány v dalším textu. Symboly a konvence, které jsou v těchto příkladech použity jsou v souladu se symboly a konvencemi, které jsou používány v současné farmaceutické literatuře. Pokud není uvedeno jinak, (i) všechna procenta, uváděná v těchto příkladech jsou hmotnostní procenta, vztažená k celkové hmotnosti kompozice, (ii) celková hmotnost kompozice v případě kapslí je celková hmotnost náplně kapslí a nezahrnuje hmotnost použité kapsle, a (iii) potahované tablety jsou pokryty obvyklým potahovým materiálem jako je Opadry White YS-1-18027A a hmotnost frakce, představované potahovým materiálem je přibližně 3 % celkové hmotnosti potahovaných tablet.

Příklad 1: Kapsle s dávkou 100 mg

Byly připraveny kapsle o následujícím složení:

·♦»· • 9 9 9 9 9 «9 9 9 9 9 9

Tabulka 1

Složka	Hmotnostní poměr ( %)	Množství (mg)
Celecoxib	37,04	100
Monohydrát laktózy (NF, Ph Eur)	55,46	149,75
Laurylsulfát sodný (NF, Ph Eur)	3	8,1
Povidon (K29-32 USP)	2,5	6,75
sodná sůl kroskarmelózy (NF, Ph Eur)	1	2,7
Stearan hořečnatý (NF, Ph Eur)	1	2,7
Celková hmotnost náplně kapsle	100	270

Výše uvedená jednotková dávka kompozice byla vložena do tvrdé želatinové kapsle (bílé neprůhledné, velikost #2) zahrnující oxid titaničitý (USP), želatinu (NF) a modré barvivo (SB-6018).

Monohydrát laktózy použitý v každém z příkladů je komerčně dostupný od společnosti Formost Farms, Baraboo, Wisconsin. Ac-Di-Sol směs sodné soli kroskarmelózy použitá v každém z příkladů je komerčně dostupná od společnosti FMC Corporation, Chicago, Illinois. Laurylsulfát sodný použitý v každém z příkladů je komerčně dostupný od společnosti Henkel Coooration, Cincinnati, Ohio. Povidon (polyvinylpyrrolidon) použitý v každém z příkladů je komerčně dostupný od společností International Specialty Products. Stearan hořečnatý použitý v každém z příkladů je komerčně dostupný od společnosti Mallinckrodt lne., St. Louis, Missouri. Opadry White YS-1-18027A, použitý pro přípravu potahovaných tablet popsaných v příkladech této přihlášky vynálezu je k použití připravený potahovací přípravek, komerčně dostupný od společnosti Colorcon, West Point, Pennsylvania.

«444 «9 «4 4 4 « · * · 4 4 * · 4 4 ·· 4 · 4 9994 • · 4499 «449 9 (Z c · · 444 4444 “ OO “ 4444 4 44 4 4* 44

Dávky v kapslích o libovolné požadované hodnotě od 25 mg do 225 mg mohou být upraveny volbou množství celecoxibu a odpovídajícím snížením nebo zvýšením množství laktózy, jak je to nutné pro dosažení celkové hmotnosti 270 mg.

Příklad 2

Kapsle s dávkou 200 mg

Byly připraveny kapsle o následujícím složení:

Tabulka 2

Složka	Hmotnostní poměr ( %)	Množství (mg)
Celecoxib	74,07	200
Monohydrát laktózy (NF, Ph Eur)	18,43	49,75
Laurylsulfát sodný (NF, Ph Eur)	3	8,10
Povidon (K29-32 USP)	2,5	6,75
sodná sůl kroskarmelózy	1	2,7
Stearan horečnatý (NF, Ph Eur)	1	2,7
Celková hmotnost náplně kapsle	100	270

Výše uvedená jednotková dávka kompozice byla vložena do tvrdé želatinové kapsle (bílé neprůhledné, velikost #2) zahrnující oxid titaničitý (USP), želatinu (NF) a modré barvivo (SB-6018).

Příklad 3:

Tableta s dávkou 100 mg

Byly připraveny tablety následujícího složení:

·· 4444 44 4444 «4 44 • 4 4 · · 4 4 · · 4

444 44··

4 4444 44 >4· • 4 444 4444 • 4444 44 · 4· 44

Tabulka 3

Složka	Množství/tableta (mg)	Hmotnostní poměr ( %)	Množství/dávka (kg)
Celecoxib	100	40	6,40
Monohydrát laktózy (NF)	101,88	40,75	6, 52
Laurylsulfát sodný (NF)	7,5	3	0,48
Povidon (K29/32, USP)	6,25	2,5	0,40
sodná sůl kroskarmelózy (Typ A, NI)	7,5	3	0,48
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH-102, NF)	25	10	1, 60
Stearan horečnatý (NF)	1,88	Ó, 75 .	0,12
Celkově	250,01	100	16
Opadry White YS-1-18027A	7,50

Připravené tablety byly modifikované tablety oválného tvaru o velikosti 0,210 palce x 0,465 palce (5,0 mm x 11,2 mm).

Mikrokrystalická celulózy typu Avicel byla použita pro přípravu tablet podle Příkladů 3 a 4 a je komerčně dostupná od společnosti FMC Corporation, Philadelphia, Pennsylvania.

Velikost dávky v tabletě v rozmezí od 25 mg do 225 mg může být upravena zvýšením nebo snížením množství celecoxibu a každého z výše uvedených nosičových materiálů tak, aby byly dodrženy hmotnostní poměry ve výše uvedených příkladech.

Příklad 4:

Tablety s dávkou 200 mg

Byly připraveny tablety následujícího složeni:

*4» ··«« ·· ·««· ·« ·· • · · · ♦ 9 9 · * * • · ··· 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · ··· · 9 · 9

999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Tabulka 4

Složka	Množství/tableta (mg)	Hmotnostní poměr ( %)	Množství/dávka (kg)
Celecoxib	200	40	6, 40
Monohydrát laktózy (NF)	203,75	40,75	6,52
Laurylsulfát sodný (NF)	15	3	0,48
Povidon (K29/32, USP)	12,5	2,5	0, 40
sodná sůl kroskarmelózy (Avicel PH-102, NF)	15	3	0, 48
Mikrokrystalická celulóza (Typ A, NF)	50	10	1,60
Stearan horečnatý (NF)	3, 75	0,75	0,12
Celkově	500	100	16
Opadry White YS-1-18027A	15,0

Připravené tablety byly modifikované tablety ve tvaru kapslí o rozměrech 0,275 palce x 0,496 palce (6,6 mm x 11,9 mm).

Příklad 5: Testy desintegrace

Tablety byly připraveny stejným způsobem jako v Příkladech 3 a 4, avšak byly ponechány nepotažené. Šest identických tablet bylo odděleně umístěno do jedné ze šesti zkumavek, které měly desintegrační košík se dnem z drátěné síťky. Vodní lázeň byla předem zahřáta na 37 °C ± 2 °C a udržována při této teplotě po celou dobu trvání desintegračního testu. Do vodní lázně byl vložen 1000 ml kádinky. Kádinka byla naplněna dostatečným množstvím vody, aby bylo zajištěno, že drátěná síťka ve zkumavce zůstala v průběhu provádění testu alespoň 2,5 cm pod hladinou vody. Desintegrační košík byl vložen do vody a opakovaně s ním bylo pohybováno vzhůru a dolů, dokud nebyl test ukončen, zatímco drátěná síťka ve • 000 • * 0 00 0 0 · 0 0 •0 000 000· • · 0000 00 00 · • 0 000 0000 ··♦« 0 00 0 0< 00 zkumavce byla udržována alespoň 2,5 cm pod hladinou vody. Doba desintegrace pro každou tabletu byla doba, měřeno od okamžiku vložení košíku, za kterou zcela poslední část tablety prošla síťkou na dně zkumavky. Střední hodnoty pro nepokrývané tablety podle Příkladů 3 a 4 jsou uvedeny v Tabulce 5.

Tabulka 5

Tableta	Dobu desintegrace
Příklad 3: tableta s dávkou 100 mg (nepotahované)	4 minuty 35 sekund
Příklad 4: tableta s dávkou 200 mg (nepotahované)	7 minuty 40 sekund

Příklad 6: Testy rozpouštění

Bylo použito zařízení pro USP způsob 2 (s lopatkami) pro určení rychlosti rozpouštění kapslí podle Příkladů 1 a 2 a tablet podle Příkladů 3 a 4, které byly pro účely těchto testů ponechány nepotahované. Jako kapalina pro rozpouštění byl použit roztok 1 % laurylsulfátu sodného/0,04M Na₃PO4 (pH = 12), 1000 ml. Roztok byl udržován při teplotě 37 °C ± 5 °C a míchán během testu rychlostí 50 otáček za minutu. Bylo testováno dvanáct identických tablet nebo kapslí. 12 tablet nebo kapslí bylo odděleně umístěno do jedné z 12 standardních nádob pro rozpouštění a po 15, 30, 45 a 60 minutách později byl z každé nádoby odebrán 5 ml alikvot roztoku. Vzorek z každé nádoby byl filtrován a byla měřena absorbce vzorku (UV spektrofotometr; 2 mm křemenná buňka; 243 nm nebo vlnová délka UV maxima; prázdný; rozpouštěcí medium). Procento rozpouštění bylo vypočteno na základě •9 9 99 9

9999 99 99

9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 9

9 9 9 9 9 9

9 99 99 změřené absorbce. Střední výsledky testů rozpouštění jsou uvedeny v Tabulce 6. Stojí za povšimnutí, že rozpustnost při zvýšeném pH za těchto testovacích podmínek není indikativní pro rozpustnost v gastrointestinálním traktu.

Tabulka 6

Kompozice	% rozpuštění
	15 minut	30 minut	45 minut	60 minut
Příklad 1: 100 mg kapsle	89	99	100	100
Příklad 2: 200 mg kapsle	55	82	89	92
Příklad 3: 100 mg tableta	81	93	94	95
Příklad 4: 200 mg tableta	60	96	98	98

Příklad 7: Analýza velikosti částic

Tabulka 7A ukazuje výsledky analýzy třídění velikosti částic farmaceutických kompozic granulovaných za mokra z Příkladů 1 respektive 2 před enkapsulací. Procento zadržené na síti znamená hmotnostní procento celkové dávky, které má velikost částic větší než je uvedená velikost síta.

Tabulka 7A

Velikost síta (pm)	Procento zadržené na síti
	Příklad 1: 100 mg kapsle	Příklad 2: 200 mg kapsle
	Spodní hranice	Horní hranice	Spodní hranice	Horní hranice
850	0	1,3	1,1	10,7
425	2, 8	14,9	4,3	25,4
250	10,0	25,5	10, B	35,4
180	15,3	39,0	17,3	39,2
106	32,5	64,5	35,2	58,2
75	37,1	77,5	39,5	71,8
0	100	100	100	100

·· ···· • · · · · ·

• · ···· · · · · · • · ··· · » · · • · · · · ·· · φ· ··

Tabulka 7Β ukazuje výsledky analýzy třídění velikosti částic farmaceutických kompozic granulovaných za mokra z Příkladů 3 respektive 4 před lisováním na tablety. Procento dávky znamená hmotnostní procento celkové hmotnosti dávky, které má velikost částice mezi uvedenou velikostí síta a uvedenou následující menší velikostí síta. Kumulativní procento dávky znamená hmotnostní procento celkové hmotnosti dávky, které má velikost částice větší než uvedená velikost síta.

Tabulka 7B

Velikost síta (jum)	Příklad 3: 100 mg tableta	Příklad 4: 200 mg tableta
	Procento dávky	Kumulativní procento dávky	Procento dávky	Kumulativní procento dávky
840 (síto 20 mesh)	1	1	0,79	0,79
420 (síto 40 mesh)	24,6	25, 6	24,85	25, 64
250 (síto 60 mesh)	18,4	44	19,13	44,77
177 (síto 80 mesh)	9,6	53, 6	11,05	55,82
149 (síto 100 mesh)	6, 6	60,2	6, 9	62,72
105 (síto 140 mesh)	11, 6	71,8	11,44	74,16
74 (síto 200 mesh)	8,8	80, 6	8,28	82,45
Jemnější	19, 4	100	17,55	100

»· ····

Příklad 8:

Analýza sypné hustoty

Tabulka 8 ukazuje výsledky analýzy za mokra granulovaných farmaceutických kompozic podle Příkladů 1, 2, 3 a 4 před enkapsulací nebo lisováním na tablety.

Tabulka 8

Kompozice	Sypná hustota (g/ml)	Hustota po setřepání (g/ml)	Ztráta sušením ( %)
Příklad 1: 100 mg kapsle	0,77	1,02	0,6
Příklad 2: 200 mg kapsle	0,61	0, 96	0,5
Příklad 3: 100 mg tableta	0,73	0, 87	1,37
Příklad 4: 200 mg tableta	0,72	0,86	1,4

Příklad 9: Program analýzy tablet

Tabulka 9 ukazuje výsledky programu analýzy tablet (tablet analysis program - TAP analysis) pro vzorky 10 tablet, které mají složení tablet z Příkladů 3 a 4.

Tabulka 9

Tableta	Průměrná hmotnost (mg)	Průměrná tloušťka (mm)	Tvrdost (kP)
Příklad 3: 100 mg tableta	248	3, 85	8,2
Příklad 4: 200 mg tableta	500	5,22	14,6

Příklad 10: Test drobivosti

Tablety o celkové hmotnosti 12 g byly umístěny do otáčejícího se bubnu. Z tablet a bubnu byl předem odstraněn • 9 9 99 9

9··9 vnější prach. Bylo započato otáčení bubnu, které pokračovalo po deset minut minimální rychlostí 25 otáček za minutu. Otáčení bubnu bylo zastaveno a tablety byly odebrány. Byl odstraněn volný prach na tabletách stejně tak jako zlomené tablety a neporušené tablety byly zváženy. Bylo vypočteno procento úbytku hmotnosti vzorků tablet z Příkladů 3 a 4, které je uvedeno níže v Tabulce 10.

Tabulka 10

Tableta	Procento ztráty
Příklad 3: 100 mg tableta	0,33
Příklad 4: 200 mg tableta	0,16

Příklad 11-1: Biologická dostupnost v psím modelu

Zdravé feny psa beagle o hmotnosti 9 až 13 liber (4,1 až 5,9 kg) dostaly následující jednoduché dávky celecoxibu:

(1) intravenózní infúze 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti celecoxibu následovaná druhou intravenózní infúzí 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti celecoxibu;

(2) 5 mg/kg tělesné hmotnosti celecoxibu ve formě orálního roztoku; a (3) 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti čistého neupraveného celecoxibu ve formě orální kapsle.

Vehikulum pro intravenózní a orální roztok byla směs polyethylenglykolu o střední molekulové hmotnosti 400 (PEG400) a vody v objemovém poměru 2:1. Každá intravenózní infúze byla podávána v průběhu doby 15 minut s 15 až 30 minutami mezi oběma infúzemi.

4444 •4 4444

4 4 4

4 44 4 4444

444 4444

44 44 44 · 4 4

444 4444

4·· 4444

Každému zvířeti byly odebráno množství vzorků krve venipunkturou nebo stálým katetrem do heparinizovaných zkumavek. Koncentrace celecoxibu v krevním séru byla měřena pomocí HPLC a výsledná data byla použita pro výpočet farmakokinetických parametrů uvedených níže v Tabulce 11-1.

Tabulka 11-1

Farmakokinetický parametr	Intravenózní infúze	Orální roztok	Kapsle, neupravený celecoxib
Cjnax (ng/ml)	6950	2190	517
Tmax (h)	neurčitelné	0,5	3,0
AUCo-oo (ng/ml)h	31200	16200	4800
Clearance (ml/min.kg)	3,08	5,14	17,4
Τι/z (h)	8,84	9,15	11,8
Biologická dostupnost (%)	neurčitelné	57,1	16,9

Příklad 11-2: Relativní biologická dostupnost přípravků ve psím modelu

Účinek takových parametrů přípravku jako jsou velikost částic celecoxibu, zvýšená koncentrace smáčedla, pH a disperze celecoxibu jako suspenze byl určován ve srovnání s orálním roztokem vzhledem k biologické dostupnosti ve psím modelu. Účinek mikronizace celecoxibu (střední velikost částic 10-20 μπι) před výrobou přípravku byl testován na kompozici A. Kombinovaný účinek mikronizace, přidání smáčedla (laurylsulfát sodný) a zvýšeného mikroenvironmentálního pH (Na₃PO₄ . 12 H₂O) byl testován u kompozice B. Účinek uvedení smáčedla (Tween 80) do těsného kontaktu s celecoxibem (koprecipitace ve srovnání s prostým • 9 9999 •9 9 9·9

9 9 9 9 ···· 9 99 9

9

9 9 9

9 9 9

9< 9 • 9 9 9

99 mícháním za sucha) byl testován u kompozice C. Účinek dalšího snížení velikosti částic (přibližně 1 μιη) a disperze částic v suspenzi byl testován u kompozice D. Roztok celecoxibu, podobný roztoku použitému v Příkladu 11-1 (kompozice E) byl zahrnut jako referenční. Kromě toho byla jako reference uvažována také data z Příkladu 11-1 pro nemletý a neupravený celecoxib v kapsli (kompozice F). Složení specifických kompozic přípravků A, B, C, D, E a F jsou přehledně uvedeny v Tabulce 11-2A.

Tabulka 11-2Ά

Složka	Hmotnostní poměr ( % suchá báze)
	A	B	C	D	E	F
celecoxib (mikronizovaný)	25	25
celecoxib/tween 80|JJ		25
celecoxib (dispergovaný) lz|			100
celecoxib (roztok) lz'				100
celecoxib (nemletý)						100
laurylsulfát sodný	2	25
Avicel 101	13	25	75
Na3PO4.H2O		25
Celkově	100	100	100	100	100	100

(1) Precipitován z ethanolového roztoku použitím vodného roztoku 5 % polysorbátu 80 jako antirozpouštědla.

(2) Připraven jako suspenze kuličkovým mletím léku v kaši polysorbátu 80 a polyvinylpyrrolidonu, dokud částice neměly průměr přibližně 1 pm, jak bylo odhadnuto pozorováním pod mikroskopem.

(3) Roztok ve směsi PEG-400/voda (2:1 objemově).

Kompozice byly podávány skupině tří psů a tří fen. Skupině 1 bylo podáváno 5 mg na jeden kg tělesné hmotnosti celecoxibu *«*·♦ *· «9 ·' · « 9 • · · · ··· · • <9 ·· 9· v roztoku Ε a v kapslích přípravků A a B v nerandomizovaném křížovém rozpisu. Skupině 2 bylo podáváno 5 mg na jeden kg tělesné hmotnosti celecoxibu v kapslích přípravku C a v suspenzi D v nerandomizovaném křížovém rozpisu. Vzorky plazmy byly odebírány po 24 hodinový interval a analyzovány na obsah celecoxibu pomocí HPLC.

Výsledky studie (Tabulky 11-2B, 11-2C a 11-2D) ukazují, že pokles velikosti částic (kompozice A) nebo koprecipitace celecoxibu se smáčedlem (kompozice C) zvyšují biologickou dostupnost celecoxibu (jak bylo měřeno na základě AUC₍₀-24)) ve srovnání s předchozí studií neupraveného celecoxibu, ukázané v Příkladu 11-1. Biologická dostupnost celecoxibu byla vyšší v roztoku PEG-40/voda (kompozice E) a suspenzi (kompozice D) . Biologická dostupnost suspenze s velikostí částic 1 pm byla podobná dostupnosti roztoku a dala silnou indikaci, že dostupnost celecoxibu z pevných kompozic granulovaných za vlhka může být zlepšena snížením velikosti částic celecoxibu (například mletí celecoxibu čepovým mlýnem před výrobou přípravku), zvýšeným smáčením celecoxibu (například přidáním laurylsulfátu sodného do granulační tekutiny) a zlepšenou dispergovatelností (například přidáním sodné soli kroskarmelózy do granulace). Data o biologické dostupnosti jsou uvedena v Tabulkách 11-2C a 11-2D pro každý přípravek a představují biologickou dostupnost daného přípravku jako procento biologické dostupnosti experimentálně změřené pro intravenózní podávání celecoxibu, používajíce data pro roztok (kompozice E) jako spojeni mezi studiemi z Příkladů 11-1 a 11-2.

• ·» · • · • · • · · ·· · ·«·· • · ··· ···· • · · · · » ····· • · · · · ···· ····(» * · »· » ·

Tabulka 11-2Β

Doba (h)	Koncentrace celecoxibu v krevním séru (pg/ml)
	A	B	C	D	E	F
0	0	0	0	0	0	0
0,5	0,0143	0,247	0, 0635	0,453	0,824	0,205
1,0	0,244	0,228	0,443	0,826	0, 820	0, 333
2,0	0,318	0, 138	0,717	0,865	0, 604	0,262
3,0	0,189	0,0860	0,492	0,741	0,517	0,517
4,0	0,145	0,0707	0,384	0,576	0,413	0,234
6,0	0, 107	0,0664	0,233	0,354	0,286	—
7,0	--	—	—	—	—	0,197
O co	0,0828	0,0624	0,160	0,234	0,187	—
12,0	0,0939	0,0431	0,0865	0,142	0,0802	—
24,0	—	0,0404	0,0408	0,0394	0,0159	—

Tabulka 11-2C

Farmakokinetick ý	Hodnota pro samice psa
parametr	A	B	C	D	E	F
Cmax (ng/ml)	360±60	250110	7901190	10101270	8401240	500
^max (H)	1,310,2	0,710,2	1,510,3	1,710,44	0,6710,18	3,0
Biologická dostupnost ( %)	31,212,9	24,911,4	46,319,5	69,519,6	62,419	16, 9

Tabulka 11-2D

Farmakokinetick Ý	Hodnota pro samce psa
parametr	A	B	C	D	E	F
Cmax (ng/ml)	5201110	4501180	6401260	8301330	115201200	500
Tmax (h)	5,313,3	3,311,3	1,510,5	5,713,42	11,5	3,0
Biologická dostupnost ( %)	49,4112,0	54,2113,1	42,9113,1	87,5120,6	89,414,5	L6, 9

• · · · · · • · · ·

Příklad 11-3

Různé přípravky obsahující laurylsulfát sodný (0-5 % hmot.) a sodnou sůl kroskarmelózy (0-5 % hmot.) byly testovány na relativní smáčitelnost a tendenci k desintegraci. Relativní smáčitelnost byla určena měřením doby požadované k tomu, aby voda pronikla do sloupce granulovaného materiálu, připraveného z každého přípravku. Tendence k desintegraci byla určována měřením hmotnosti granulovaného materiálu, zadrženého na sítu 20 mesh (850 mm) po nasáknutí materiálu ve vodě o teplotě 37 °C po dobu 5 minut. Specifická složení hodnocených kompozic A až H jsou přehledně uvedeny v Tabulce 11-3Ά.

Tabulka 11-3A

Kompozice	Hmotnostní poměr ( %)
	Au>	B	C	D	E	F	G	H
Celecoxib	74,7	74,7	74,7	74,7	74,7	74,7	74,7	74,7
Laktóz.a	15, 8	15,8	21, 8	19, 8	17,8	15, 8	17,8	11, 8
Polyvinylpyrrolidon	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5	2,5
Laurylsulfát sodný	3,0	3,0	O o	1,0	1,0	1,0	3,0	5,0
Ac-di-sol	3,0	3,0	0,0	1,0	3,0	5,0	1,0	5,0
Stearan horečnatý	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0

⁽¹⁾ Laurylsulfát sodný byl přidán jako suchý prášek

Výsledky jsou přehledně uvedeny v Tabulce 11-3B. Penetrační testy byly prováděny třikrát.

Desintegrační testy byly prováděny dvakrát. Výsledky • · · 9

penetrační studie naznačují, že laurylsulfátu sodného za mokra (Kompozice B) dávala lepší výsledky než aplikace za sucha (Kompozice A) a že. přípravky obsahující 3 % až 5 % laurylsulfátu sodného (Kompozice B, G a H) dávaly lepší výsledky než přípravky s menším množstvím laurylsulfátu sodného (Kompozice C až F) . Přípravky obsahující 3 % laurylsulfátu sodného (Kompozice B a G) byly podobné kompozicím obsahujícím 5 % laurylsulfátu sodného (Kompozice H) . Výsledky desintegrační studie naznačují, že je možno dosáhnout úplné desintegrace použitím koncentrací sodné soli kroskarmelózy tak nízkých, jako je 1 % (Kompozice G) při koncentraci smáčedla 3 %. Úplné desintegrace může být dosaženo s většími množstvími desintegrantu (Kompozice B, F a H) bez ohledu na koncentraci smáčedla. Kompozice · G vykazuje jak vynikající penetraci, tak i úplnou desintegraci s minimálním množstvím požadovaného excipientu.

Tabulka 11-3B

Kompozice	% Laurylsulfát sodný/ % Ac-di-sol	Doba penetrace	Desintegrace
A(i>	3/3	>18 hodin	0,1-0,5 %
B	3/3	5-60 minut	nebyla pozorována
C	0/0	>4 až >18 hodin	20-26 %
D	1/1	>4 až >18 hodin	10-13 %
E	1/3	2 až 4 hodin	4-6 %
F	1/5	1 až 4 hodin	nebyla pozorována
G	3/1	10 až 40 minut	nebyla pozorována
H	5/5	10 až 55 minut	nebyla pozorována

β · · · * · • ·· · • ·

Příklad 12

Následující přípravky byly hodnoceny na účinek smáčení a stejnoměrnost směsi:

Tabulka 12

Složka	Hmotnostní poměr ( %)
	Laktóza suchá směs	Mikrokrystalick á celulóza suchá směs	Granulace polyvinyl- pyrrolidonu1	Granulace polysorbátu 802
Celecoxib	5	60	5	60	5	60	5	60
Laktóza	94,5	39,5	— —	—	92	37	93,5	38,5
Mikrokrystalická celulóza			94,5	39, 5
Polysorbát 80						—	1,0	1,0
Povidon (K29-32)					2,5	2,5
Stearan horečnatý	0, 5	0, 5	0,5	0, 5	0,5	0,5	0, 5	0,5

¹ V tomto přípravku byl polyvinylpyrrolidon přidán do směsi jako suchý prášek před granulaci s vodou.

² V tomto přípravku byly celecoxib a laktóza granulovány ve vodném roztoku polysorbátu 80.

% směs celecoxibu vykazovala lepší homogenitu směsi než 60 % směsi celecoxibu. Naměřená relativní standardní odchylka pro 5 % směs celecoxibu byla v rozmezí od 0,4 % do 3,5 %, zatímco naměřená relativní standardní odchylka pro 60 % směsi celecoxibu byla v rozmezí od 4,7 % do 6,3 %. Kromě toho, že byly méně homogenní, obsahovaly 60 % směsi celecoxibu relativně velké granule (větší než 420 μια), které ·· · · · · * « · · • · «·· 9 9 9 9 byly superpotentní (obsahující 124 % až 132 % vyšší koncentrace celecoxibu ve srovnání s ostatními granulemi).

Byly připraveny čtyři podobné přípravky, obsahující 25 % celecoxibu namísto 5 % nebo 60 % celecoxibu uvedeného výše. Biologická dostupnost těchto přípravků byla hodnocena ve psím modelu za použití postupu podobného postupu uvedeného pro Příklady 11-1 a 11-2. Přípravek s polyvinylpyrrolidonovou granulací za mokra vykazoval nejvyšší biologickou dostupnost (přibližně 74 %).

Příklad 13

Byly připraveny a hodnoceny kapsle s následujícím složením:

Tabulka 13A

Složka	Množství (mg)
	5 mg kapsle	20 mg kapsle	100 mg kapsle
Celecoxib	5	20	100
Laktóza	92	77	61, 9
Povidon (K29-32)	2,5	2,5	4
Stearan horečnatý	0,5	0, 5	0, 8
Celkově	100	100	166,7
Pouzdro kapsle	1	1	1
Velikost kapsle	#3	#3	#3

Celecoxib byl rozemlet několikanásobným průchodem přes kmitavý mlýn opatřený síty s postupně se zmenšujícími velikostmi ok (#14, #20, #40). Dg₀ velikosti částic celecoxibu přidaných do této směsi byla méně než přibližně 37 pm. Celecoxib, laktóza a polyvinylpyrrolidon byly smíchány v nádobě planetové mísičky a za mokra granulcvanány • 4 4 9« 4 4 · · ·

9 44 4944

9 4444 4 4 4 4 4

4 4 · 4 4444

44444 44 4 4· 44 vodou. Granulát byl potom sušen na podložce za teploty 60 °C, rozemlet přes síto s velikostí ok 40 mesh, opatřen stearanem horečnatým jako mazadlem ve V-mísičce a vložen do kapslí v dávkovacím zařízení. Průběh rozpouštění kapslí in vitro byl určen použitím způsobu USP 2 a 15 mM fosfátového pufru pH 10 jako rozpouštěcího media. Přibližně 50 % in vitro rozpuštění bylo dosaženo po přibližně 15 minutách s přibližně 95 % in vitro rozpuštěním po přibližně 30 minutách.

Absorpce, distribuce, metabolismus a průběh eliminace těchto kapslí s 100 mg jednotkovou dávkou byl porovnán s průběhem pro suspenzi ¹⁴C-celecoxibu. Studie byla otevřená randomizovaná křížová studie prováděná u deseti zdravých připravena rozpuštěním 5 % polysorbátu 80 a šťávy před podáváním.

mužských subjektů. Suspenze byla celecoxibu v ethanolu, obsahujícím přidáním této směsi do jablečné

Subjekty, kterým byla podána suspenze, polkly 300 mg dávku celecoxibu. Subjekty, kterým byl podáván celecoxib ve formě kapslí, dostaly kapsle s 100 mg jednotkovou dávkou s celkovou dávkou 300 mg celecoxibu. Rychlost absorpce z kapslí byla menší než ze suspenze, suspenzi, pokud bylo měřeno AUCo-48· uvedeny v Tabulce 13B níže. Celecoxib byl do velké míry metabolizován a pouze přibližně 2,56 % radioaktivní dávky bylo nalezeno v moči nebo stolici.

ale byla ekvivalentní Střední výsledky jsou

I»

Tabulka 13B

Farmakokinetický parametr	Suspenze	Kapsle
AUCo-48 ( (ng/ml) h)	8706,7	8763,1
Cmax (ng/ml)	1526,5	1076,5
Tmax (h)	1,42	1,94
Ti/2 (h)	11, 53	15,57

Příklad 14

Byla připraveny a hodnoceny kapsle o následujícím složení:

Tabulka 14

Složka	Množství (mg)
	100 mg kapsle	200 mg kapsle
Celecoxib	100	200
Laktóza	223,4	120,1
Povidon (K29-32)	8,3	8,3
Stearan hořečnatý	1,7	5
Celkově	333, 4	333, 4
Velikost kapslí	#1	#1

Tyto přípravky byly získány způsobem podobným tomu, který byl uveden u přípravků podle Příkladu 13, byl však použit čepový mlýn nárazového typu namísto kmitavého mlýnu. Velikost částic byla dále snížena použitím čepového mlýnu. U 100 mg kapslí bylo dosaženo přibližně 30 % in vitro rozpouštění po uplynutí přibližně 15 minut a více než 85 % in vitro rozpouštění po uplynutí přibližně 30 minut. U 200 •4 9944 mg kapsle bylo dosaženo přibližně 50 % in vitro rozpouštění po uplynutí přibližně 15 minut a více než 85 % in vitro rozpouštění po uplynutí přibližně 30 minut.

Příklad 15: Příprava kapslí s dávkou 100 mg

Kapsle s dávkou 100 mg nebo 200 mg celecoxibu a o složení ukázaném v Příkladech 1 respektive 2 mohou být připraveny podle přijatelných farmaceutický výrobních postupů způsobem, který je ilustrován na Obr. 1 nebo Obr. 2. Tablety obsahující 100 mg nebo 200 mg dávku celecoxibu a o složení ukázaném v Příkladech 3 respektive 4 mohou být připraveny vhodnou modifikací způsobu podle Obr. 1 nebo Obr. 2 se započtením extragranulárního přidání sodné soli kroskarmelózy a mikrokrystalické celulózy a tabletování namísto enkapsulace kompozice.

Ilustrativní způsob pro hromadnou přípravu kapslí s dávkou 100 mg s použitím výchozích materiálů uvedených dále a typické dávky spočívá v použití čtyř identických granulovacích sekcí, ačkoliv počet granulovacích sekci není kritický a závisí do velké míry na zpracovací kapacitě zařízení a požadované velikosti celkové dávky.

Mletí.

Celecoxib byl rozemlet v čepovém mlýnu nárazového typu s proti sobě rotujícími disky. Při rychlostech mletí v rozmezí od přibližně 8960 otáček za minutu/5600 otáček za minutu do přibližně 11200 otáček za minutu/5600 otáček za minutu (otáčky ve směru za minutu/otáčky v protisměru za minutu), se velikost částic měnila v relativně velmi úzkém rozmezí • 9 4 4 4 4 •4 4444 • 4 44 · 4 ♦ 4 4

4 44 4 4 4 4 4 (D90 30 pm nebo méně) , což naznačovalo, že rychlost mletí není kritická pro velkoobjemovou mikronizaci léčiva. Obr. 2 je blokový diagram znázorňující výhodné provedení, ve kterém se celecoxibový výchozí materiál nárazově mele, výhodně pomocí čepového mlýnu, před smícháním s nosičovými materiály.

Míšení za sucha.

Celecoxib, laktóza, polyvinylpyrrolidon a sodná sůl kroskarmelózy vloženy do 1200 1 vysokorychlostního granulátoru Niro Fielder PMA-1200 a míchány po přibližně 3 minut s velkou rychlostí sekacího nože a kola. Tato doba míchání za sucha je dostatečná pro adekvátní smíchání celecoxibu s nosičovými materiály před započetím kroku granulace za mokra.

Granulace za mokra.

Laurylsulfát sodný (8,1 kg) byl rozpuštěn v čisté USP vodě (23,7 kg). Výsledný roztok byl postupně přidáván do granulátoru rychlostí přibližně 14 kg/minutu. Celková doba granulace byla přibližně 6,5 minut. V průběhu této granulace byly hlavní nůž a sekací nůž granulátoru nastaveny na vysokou rychlost. Vlhká granulovaná směs obsahovala přibližně 8,1 % hmot. vody. Alternativně může být laurylsulfát sodný smíchán s celecoxibem, laktózou, polyvinylpyrrolidonem a sodnou solí kroskarmelózy v tomto kroku míšení za sucha a čistá USP voda může být přidána do této suché směsi, obsahující laurylsulfát sodný.

Sušení.

Produkt operace granulace za mokra byl zbaven hrudek • * ··· ·

9 999· • ♦ · ·♦ · ···· • ♦ · · · 9 9 9 9 • · · · · · · 9 9 9 9 použitím síťového mlýnu Quadro Comil Model 198 S vybaveného rotujícím oběžným kolem a hrubým sítem. Mletí za mokra bylo použito pro odstranění velkých hrudek materiálu, které se vytvořily jako vedlejší produkt operace granulace za mokra. Pokud by nebyly odstraněny, tyto hrudky by prodlužovaly dobu potřebnou k následné operaci sušení ve fluidním loži a zvyšovaly by odchylky vzhledem k vlhkosti. Hrudek zbavené granule byly přeneseny do sušičky Aeromatic Fluid Bed Dryer T-8. Teplota vstupního vzduchu a jeho průtok byly nastaveny na přibližně 60 °C a přibližně 5000 až 6000 krychlových stop za minutu (přibližně 140 až 170 m³/minutu). Granule byly sušeny v sušičce s fluidním ložem pro snížení obsahu vlhkosti na 0,5 % na 2,5 %. Obsah vlhkosti byl monitorován použitím přístroje Computrac Moisture Analyzer. Sušení pokračovalo, dokud úbytek při sušení granulátu byl nejvýše 1,0 %. Může být žádoucí zkombinovat dva nebo více granulačních sekcí do tohoto kroku sušení a následujících kroků zpracování.

Mletí za sucha.

Suché granule byly ponechány procházet přes nárazový mlýn Fluid Air Milí Model 007 (obvyklý kladívkový) , vybavený sítem 0,028 palce až 0,063 palce (0,7 mm až 1,5 mm) a čelným nožem, který pracoval při rychlosti 2400 otáček za minutu. Suchý mletí bylo využíváno v kombinaci s krokem granulace za mokra pro kontrolu konečného rozdělení velikosti granulí.

Míchání a přidávání mazadla.

Rozemleté granule byly umístěny do difuzního mixeru/Vmísičky PK Cross-Flow Blender 75 Cubic Foot. Byl přidán stearan hořečnatý a směs byla míchána po přibližně 5 minut.

·· ··*·

Doba míchání zaručila, že byl získán materiál, který byl stejnoměrný vzhledem ke koncentraci celecoxibu. Rychlost otáčení mísičky byla 10,6 otáček za minutu. Výsledná směs byla použita pro kombinaci materiálů z více granulačních sekcí do jediné stejnoměrné směsi a pro dobrou distribuci mazadla do materiálu před enkapsulací.

Enkapsulace.

Granulovaná prášková směs byla plněna do kapslí použitím enkapsulátoru MG2 G100 nebo G120. Kapsle byly leštěny.

Výše uvedená posloupnost jednotkových operací vedla k vytvoření granulí, které byly vysoce stejnoměrné vzhledem k obsahu celecoxib na úrovni jednotkové dávky, které se snadno rozpouštěly in vitro, které byly dostatečně sypké, aby v průběhu plnění kapslí bylo možno snadno kontrolovat odchylky hmotnosti a které měly dostatečnou sypnou hustotu, aby celá dávka mohla být zpracovávána zvoleným zařízením a aby jednotlivé dávky bylo možno umístit do určených kapslí.

Příklad 16: Studie biologické ekvivalence

Biologická ekvivalence a bezpečnost 200 mg dávky celecoxibu byla hodnocena v otevřené randomizované třícestné křížové studii s jednoduchou dávkou ve skupině 46 zdravých dospělých osob. Subjekty dostávaly tři jednoduché dávky 200 mg celecoxibu podávané jako (A) jedna kapsle s dávkou 200 mg, (B) dvě kapsle s dávkou 100 mg, nebo (C) dvě kapsle s dávkou 100 mg (z odlišné přípravy).

Ošetření byla oddělena sedmidenními intervaly. Specifické •4 4444 •4 444· farmaceutické kompozic kapslí s dávkou 100 mg a kapslí s dávkou 200 mg jsou popsány v Příkladech 1 a 2. Subjekty, které přes noc hladověly, dostaly jednoduchou orální dávku studovaného léčiva společně s přibližně 180 ml vody v 08,00 hodin. Subjekty pokračovaly v hladovění a zůstaly ve vzpřímené poloze po čtyři hodiny po podání dávky. Vzorky krve byly odebírány -0,25 (před dávkou), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 a 48 hodin po podání dávky. Analýza separované plazmy byla prováděna v PPD Farmako, Richmond, VA. Koncentrace celecoxibu v plazmě byly určeny kontrolovány pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) se spodní hranicí detekce 10,0 ng/ml. Každý subjekt byl odděleně testován. Minimální sedmídenní perioda pro vymizení látky byla dodržována mezi podáváními jednotlivých dávek 200 mg. Střední hodnoty získané od testovaných 46 subjektů jsou uvedené níže v Tabulkách 16A a 16B.

• 9 9999 44 4994 94 49 • ♦ ··· 4 9 4 4 4 ·· 999 9999

Tabulka 16Α

Doba (h)	Koncentrace celecoxibu v plazmě (ng/ml)
	jedna 200 mg kapsle	dvě 100 mg kapsle (šarže 1)	dvě 100 mg kapsle (šarže 2)
-0,25	0,22	0, 00	0,00
0,5	103,74	117,89	212,61
1,0	418,24	446, 39	647,00
1,5	575,68	606,97	826,90
2,0	646,83	656,98	862,23
3,0	686,19	666,55	781,13
4,0	621,02	595,21	660,15
6, 0	389,00	387,41	383,81
O co	322,24	332,51	323,59
12,0	214,63	208,06	209,96
16,0	149,11	146,40	144,23
24,0	116,09	111,77	113,21
36,0	52,76	48,27	46, 98
48,0	27,24	26,47	22,44

·· ···· ·· ·»··

Tabulka 16B

Farmakokinetick ý parametr	Hodnota farmakokinetického parametru
	jedna 200 mg kapsle	dvě 100 mg kapsle (šarže 1)	dvě 100 mg kapsle (šarže 2)
AUC (0-48) ((ng/ml)h)	8107,07	7976,56	8535,49
AUC (0-LQC) ( (ng/ml)h)	8063,17	7953,71	8501,94
AUC (o-») ((ng/ml)h)	8828,64	8640,46	9229,52
Cmax (ng/ml)	801,19	815,21	959,50
Tmax (h)	2,46	2,84	2,23
T1/2 (h)	12,22	13,52	10,67
Cmax /AUC (0-LQC)	0,10	0,10	0,10

Příklad 17: Studie účinku potravy

Otevřená randomizovaná čtyřcestná křížová studie s jednoduchou dávkou byla použita pro zhodnocení proporcionality dávky a účinku potravy na farmakokinetický profil celecoxibu u zdravých dospělých subjektů. Bezpečnost byla určována na základě nepříznivých jevů, vitálních znaků a klinických laboratorních testů. Dvacet čtyři zdravých subjektů bylo náhodně rozděleno pro podávání následujících jednoduchých dávek celecoxibu:

(A) kapsle s dávkou 50 mg za podmínek hladovění, (B) kapsle s dávkou 50 mg okamžitě následující po vysoce tučné snídani,

- 90 A · · ** · • * ···» • ·· · · # · · • · · « · 9 A · • AA·· · · A · ·

A A·· A A · · • ·· A A A t A (C) kapsle s dávkou 100 mg za podmínek hladovění, a (D) kapsle s dávkou 100 mg okamžitě následující po vysoce tučné snídani.

Subjekty dostávaly studované léčivo ve dnech 1, 8, 15 a 22 v jedné ze čtyř posloupností ošetření (ADBC; BACD; CBDA; a DCAB). Specifická kompozice v kapsli s dávkou 100 mg byla popsána v Příkladu 1. Specifická kompozice v kapsli s dávkou 50 mg je popsána v následující Tabulce 17A:

Tabulka 17A

Složka	Množství (mg)
Celecoxib	50,00
Monohydrát laktózy	199,8
Laurylsulfát sodný	8,1
Povidon (K29-32)	6,8
sodná sůl kroskarmelózy	2,7
Stearan hořečnatý	2,7
Celková hmotnost náplně kapsle	270,0

Výše uvedená jednotková dávka kompozice byla vložena do tvrdé želatinové kapsle (bílé neprůhledné, velikost #2).

Vzorky krve byly odebírány -0,25 (před dávkou), 0,5, l_r 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36 a 48 hodin po dávce. Analýza separované plazmy byla prováděna v PPD Farmako, Richmond, VA. Koncentrace celecoxibu v plazmě byly určeny kontrolovány pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) se spodní hranící detekce 10,0 ng/ml. Nedošlo k žádným klinicky významným změnám ve vitálních znacích nebo při fyzikálních vyšetřeních. Všechny nepříznivé události byly ve své ·« ·**» »<· «· * 9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 • ** «· závažnosti mírné. Střední hodnoty získané od 24 testovaných subjektů jsou uvedeny v Tabulkách 17B a 17C uvedených níže.

Tabulka 17B

Doba (h)	Koncentrace celecoxibu v plazmě (ng/ml)
	100 mg kapsle (hladovění)	100 mg kapsle (vysoce tučná snídaně)	50 mg kapsle (hladovění)	50 mg kapsle (vysoce tučná snídaně)
-0,25	0, 00	0,00	0,00	0, 00
0, 5	63, 96	1,35	52,90	2,38
1,0	225,65	14,00	155,07	11,98
1,5	344,77	49,37	202,22	29, 85
2,0	354,45	139,43	220,15	63,00
3,0	348,03	438,99	253,85	186,94
4,0	333,86	600,00	244,80	298,23
6, 0	196,53	355,65	118,55	188,90
O 00	152,35	314,54	91,79	165,85
12,0	121,08	179,04	61,13	88,76
16, 0	86,13	102,12	39,51	51,86
24,0	61,77	49, 31	28,22	22,81
36,0	38,00	17,88	10, 69	8,75
48,0	17,77	7,91	5,77	3, 80

• · · ·· · · ♦ · · ·· ··· 9 · 9 ·

- Q? - ·· 9 · 9 · ····· £·* · · ··· 9 9 9 9 ····· 9 9 · 9· · <

Tabulka 17C

Farmakokinetick ý parametr	Hodnota farmakokinetického parametru
	100 mg kapsle (hladovění)	100 mg kapsle (vysoce tučná snídaně)	50 mg kapsle (hladovění)	50 mg kapsle (vysoce tučná snídaně)
AUC (0-48) ((ng/ml)h)	4463,28	5214,86	2426,23	2601,10
AUC (0-LQC) ((ng/ml)h)	4415,59	5105,50	2352,65	2501,56
AUC (o-oo) ((ng/ml)h)	5126,74	5419,21	2693,80	2759,42
Umax (mg/ml)	455,00	746,96	321,46	354,17
Tmax (h)	2,60	5, 00	2,92	4,46
Ti/2 (h)	16, 02	6, 86	11, 01	6,49
Cmax/AUC (0-LQC)	0,11	0,15	0,16	0,16

Příklad 18: Farmakokinetika suspenze ve srovnání s přípravkem ve formě kapsle

Famakokinetika a biologická dostupnost orální jemné suspenze a dvou orálních kapslí, obsahujících celecoxib, byla hodnocena v otevřené randomizované křížové studii s jednoduchou dávkou. Třicet šest zdravých osob bylo náhodně rozděleno pro podávání následujících jednoduchých dávek celecoxibu:

(A) jedna kapsle s dávkou 200 mg, (B) dvě kapsle s dávkou 100 mg, a (C) 200 mg orální jemná suspenze.

Ošetřování probíhalo celkově po 18 dní. Ve dnech 1, 8 a 15 • · • · · 9 • · • · subjekty dostaly tři ošetření podle náhodného rozpisu. Mezi ošetřeními byla přestávka sedmi dní. Specifická farmaceutická kompozice ve formě kapsle s dávkou 200 mg byla popsána v Příkladu 2. Specifická farmaceutická kompozice ve formě kapsle s dávkou 100 mg je popsána v Tabulce 18A uvedené níže.

Tabulka 18A

Složka	Množství (mg)	Hmotnostních %
Celecoxib	100,0	60,0
Monohydrát laktózy	61,7	37,0
Povidon, K29-32	4,20	2,51
Stearan hořečnatý	0,80	0, 48

Farmaceutická kompozice použitá v kapsli s dávkou 100 mg byla připravena prosíváním celecoxibového výchozího materiálu přes kmitající síto s velikostí ok 40 mesh (nebylo prováděno žádné další mletí), granulací celecoxibu, laktózy a povidonu za mokra v nízkostřihovém planetovém misiči, sušením na podložce a mletím granulované směsi, přidáním stearanu hořečnatého do granulované směsi a smícháním pro vytvoření konečné farmaceutické kompozice.

Jemná orální suspenze byla připravena rozpuštěním celecoxibu v ethanolu obsahujícím 5 % polysorbátu 80 a přidáním této směsi do jablečné šťávy před podávání.

Vzorky krve byly odebírány -0,25 hodin (před dávkou) a do 72 hodin po dávce. Každý subjekt byl odděleně testován po podání kapsle s dávkou 200 mg, kapsle s dávkou 100 mg a

9* **** 9* ···· ·· 99 · 9 <9 9 9 « 9 · • 9 · 9 9 9 · · ·

9 9999 99 ·9 9 * * *9* **** • 99« 9 99 9 ·· 99 orální jemné suspenze. Minimální sedmidenní přestávka byla provedena mezi jednotlivými podáními každé 200 mg dávky. Střední hodnoty získané od 36 testovaných subjektů jsou uvedeny v Tabulce 18B níže.

Tabulka 18B

Farmakokinetický parametr	Hodnota farmakokinetického parametr
	Dvě 100 mg kapsle	Jedna 200 mg kapsle	200 mg jemná orální suspenze
AUC(0-72) ((ng/ml)h)	7247,5±2427,5	7648,1±2412,1	7736,2±2488,2
AUC (o-oo) ((ng/ml)h)	7562,4±2494,0	7830,3±2448,4	8001,2±2535,6
Cmax (ng/ml)	619,7±249,4	704,6±265,7	1228,5±452,0
Tmax (h)	3,00±0,99	2,83±1,06	0,79±0,32
Tl/2 (h)	13,96±5,27	11,92±3,60	13,33+6,69
Clearance (o-72) (1/h)	30,4±9,8	28,4±7,8	28,1±7,8

Obecně byla rychlost absorpce celecoxibu (vyšší C_max a kratší Tmax) vyšší pro jemnou orální suspenze než pro kapsle. Celkové množství absorbovaného celecoxibu pro jemnou orální suspenzi, měřené jako AUC₍₀-72) nebo AUC₍o-oo), však bylo podobné jako celkové množství absorbovaného celecoxibu pro kapsle.

Jelikož mohou být provedeny různé obměny u výše uvedených přípravků a způsobů, aniž by tím došlo k vybočení z rozsahu předmětu předloženého vynálezu, všechny údaje uvedené výše v popisné části mají pouze ilustrativní charakter a nepředstavují omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.

Claims (74)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kompozice zahrnující jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání, každá zahrnující celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že jednotlivá jednotková dávka po orálním podání hladovějícímu subjektu vyvolá časový průběh koncentrace celecoxibu v krevním séru, který má alespoň jednu z následujících vlastností (a) doba pro dosažení koncentrace 100 ng/ml není větší než přibližně 0,5 hodin po podání;

   (b) doba pro dosažení maximální koncentrace (T_max) není větší než přibližně 3 hodiny po podání;

   (c) doba po kterou koncentrace zůstává vyšší než 100 ng/ml není menší než přibližně 12 hodin;

   (d) terminální poločas (Ti/₂) není menší než přibližně 10 hodin; a (e) maximální koncentrace (C_max) není menší než přibližně 200 ng/ml.
2. 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že časový průběh koncentrace celecoxibu v krevním séru je charakterizován T_max, které není větší než přibližně 3 hodiny, výhodně není větší než přibližně 2 hodiny a výhodněji není větší než přibližně 1,7 hodin po podání.
3. 3. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že C_max není • · · · menší než přibližně 200 ng/ml, výhodně není menší než přibližně 400 ng/ml.
4. 4. Farmaceutická kompozice zahrnující jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání, každá zahrnující celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že má relativní biologickou dostupnost, která není menší než přibližně 50 %, výhodně není menší než přibližně 70 %, ve srovnání s orálně podávaným roztokem, obsahujícím ekvivalentní množství celecoxibu.
5. 5. Farmaceutická kompozice zahrnující jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání, každá zahrnující celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že má rozdělení velikosti částic takové, že Dgo částic je menší než 200 μπι, výhodně méně než 100 μπι, výhodněji méně než 40 μπι a nej výhodně ji méně než 25 μπι, ve směru největšího rozměru uvedených částic.
6. 6. Farmaceutická kompozice zahrnující jednu nebo více jednotkových dávek pro orální podávání, každá zahrnující celecoxib ve formě částic v množství od přibližně 10 mg do přibližně 1000 mg v dokonalé směsi s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty, vyznačující se tím, že má střední velikost částic celecoxibu od přibližně 1 μπι do přibližně 10 μπι.

   ·· ····

   - 98 - ·ϊ··
7. 7. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že množství celecoxibu v každé jednotkové dávce je od přibližně 50 mg do přibližně 800 mg, výhodně od přibližně 75 mg do přibližně 400 mg a výhodněji od přibližně 100 mg do přibližně 200 mg.
8. 8. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je vhodná při orálním podávání subjektu v jednotkové dávce jednou nebo dvakrát denně, pro dosažení terapeuticky nebo profylakticky účinné inhibice cyklooxygenázy-2.
9. 9. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je vhodná při orálním podávání subjektu v jednotkové dávce jednou nebo dvakrát denně, pro léčení nebo prevenci cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu nebo poruchy.
10. 10. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že uvedené jednotkové dávky jsou ve formě diskrétních pevných objektů.
11. 11. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedené objekty jsou tablety, pilulky, tvrdé nebo měkké kapsle, sáčky nebo pastilky.
12. 12. Kompozice podle nároku 10, vyznačující se tím, že je ve formě kapslí nebo tablet s jednotkovou dávkou.
13. 13. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že • · ··· · uvedené excipienty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího farmaceuticky přijatelná ředidla, desintegranty, vazebná činidla, smáčedla a mazadla.
14. 14. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené excipienty zahrnují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel v celkovém množství od přibližně 5 % hmot. do přibližně 99 % hmot., výhodně od přibližně 10 % hmot. do přibližně 85 % hmot. kompozice.
15. 15. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedená ředidla jsou zvolena ze souboru, zahrnujícího laktózu, škrob, manitol, sorbitol, dextrózu, mikrokrystalickou celulózu, dibázický fosforečnan vápenatý, ředidla na bázi sacharózy, cukrářský cukr, monobazický monohydrát síranu vápenatého, dihydrát síranu vápenatého, trihydrát laktátu vápenatého, dextráty, Celutab, inositol, hydrolyzované pevné látky cereálního původu, amylózu, Rexcel, práškovou celulózu, uhličitan vápenatý, glycin a bentonit.
16. 16. Kompozice podle nároku 14, vyznačující uvedená ředidla jsou zvolena ze souboru, laktózu a mikrokrystalickou celulózu.

    se tím, že zahrnuj ícího
17. 17. Kompozice podle nároku 14, vyznačující se tím, že uvedená ředidla zahrnují laktózu.
18. 18. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené excipienty zahrnují jeden nebo více farmaceuticky přijatelných desintegrantů v celkovém množství od přibližně

    - 100 • · · · • · 4 4 · 4

    0,2 % hmot. do přibližně 30 % hmot., výhodně od přibližně 0,2 % hmot. do přibližně 10 % hmot. kompozice.
19. 19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené desintegranty jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího škroby, sodný glykolát škrobu, jíly, celulózy, algináty, preželatinované kukuřičné škroby, krospovidon a gumy.
20. 20. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené desintegranty zahrnují sodnou sůl kroskarmelózy (karboxymethylcelulózy).
21. 21. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené excipienty zahrnují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných vazebných činidel v celkovém množství od přibližně 0,5 % hmot. do přibližně 25 % hmot., výhodně od přibližně 0,75 % hmot. do přibližně 15 % hmot. kompozice.
22. 22. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedená vazebná činidla jsou zvolena ze souboru, zahrnujícího arabskou gumu, tragant, sacharózu, želatinu, glukózu, škrob, celulózy, methylcelulózu, sodnou karboxymethylcelulózu, kyselinu alginovou a její soli, hořečnato-hlinité křemičitany, polyethylenglykoly, guarovou gumu, polysacharidové kyseliny, bentonity, polyvinylpyrrolidon, polymetakryláty, hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ethylcelulózu a preželatinovaný škrob.
23. 23. Kompozice podle nároku 21, vyznačující se tím, že uvedená vazebná činidla zahrnují polyvinylpyrrolidon.

    ·· 4449

    49 4944

    - 101
24. 24. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím., že uvedené excipienty zahrnují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčedel v celkovém množství od přibližně 0,25 % hmot. do přibližně 15 % hmot., výhodně od přibližně 0,4 % hmot. do přibližně 10 % hmot. kompozice.
25. 25. Kompozice podle nároku 24, vyznačující se tím, že uvedená smáčedla zahrnují anionické povrchově aktivní činidlo, výhodně laurylsulfát sodný.
26. 26. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedené excipienty zahrnují jedno nebo více farmaceuticky přijatelných mazadel v celkovém množství od přibližně 0,1 % hmot. do přibližně 10 % hmot., výhodně od přibližně 0,2 % hmot. do přibližně 8 % hmot. kompozice.
27. 27. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená mazadla jsou zvolena ze souboru, zahrnujícího glycerylbehapát, stearany, kyselinu stearovou, hydrogenované rostlinné oleje, talek, vosky, Stearowet, kyselinu borltou, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný, DL-leucin, polyethylenglykoly, oleát sodný, laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý.
28. 28. Kompozice podle nároku 26, vyznačující se tím, že uvedená mazadla zahrnují stearan hořečnatý.
29. 29. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných ředidel v • 9

    102 • 99 9 • 9 99 celkovém množství od přibližně 10 % hmot. do přibližně 85 % hmot. kompozice;

    (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných desintegrantů v celkovém množství od přibližně 0,2 % hmot. do přibližně 10 % hmot. kompozice; a (c) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných vazebných činidel v množství od přibližně 0,5 % hmot. do přibližně 10 % hmot. kompozice.
30. 30. Kompozice podle nároku 29, vyznačující se tím, že dále zahrnuj e (d) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných smáčedel v celkovém množství od přibližně 0,4 % hmot. do přibližně 10 % hmot. kompozice.
31. 31. Kompozice podle nároku 29 nebo nároku 30, vyznačující se tím, že dále zahrnuje (e) jedno nebo více farmaceuticky přijatelných mazadel v celkovém množství od přibližně 0,2 % hmot. do přibližně 8 % hmot. kompozice.
32. 32. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 29 až 31, vyznačující se tím, že uvedená ředidla zahrnují laktózu.
33. 33. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 29 až 32, vyznačující se tím, že uvedené desintegranty zahrnují sodnou sůl kroskarmelózy (karboxymethylcelulózy).
34. 34. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 29 až 33, vyznačující se tím, že uvedená vazebná činidla zahrnují polyvinylpyrrolidon.

    •4 4444

    - 103 • 4 4 4 ♦ « * 4 « 4 · «

    4 * 4 4

    4 · « 4 • · · ·

    35. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 30 až 34, vyznačující se tím , že uvedená smáčedla zahrnuj i laurylsulfát sodný. 36. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 31 až 35, vyznačující se tím, že uvedená i mazadla zahrnují stearan hořečnatý. 37. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 12 až 36,

    vyznačující se tím, že celecoxib je přítomen v množství od přibližně 1 % hmot. do přibližně 95 % hmot., výhodně od přibližně 25 % hmot. do přibližně 85 % hmot. kompozice.

    38. Kompozice podle zahrnuje nároku 12, vyznačující se tím, že (a) od přibližně 1 celecoxibu; do přibližně 95 hmotnostních procent (b) od přibližně 5 laktózy; do přibližně 99 hmotnostních procent (c) od přibližně 2 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; 10 hmotnostních procent (d) od přibližně 0, 5 do přibližně 10 hmotnostních procent

    polyvinylpyrrolidonu;

    (e) od 0 do přibližně 7 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a (f) od 0 do přibližně 5 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.
35. 39. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e

    - 104 ·· ·«·· ·· ·♦·· ·· ·· • » · « ♦ ♦ ♦ ♦ • · ♦ 9 • 9 9 « • · · ·

    (a) od přibližně 25 do přibližně celecoxibu; 85 hmotnostních procent (b) od přibližně 5 do přibližně laktózy; 70 hmotnostních procent (c) od přibližně 0,2 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; 6 hmotnostních procent (d) od přibližně 0,5 do přibližně polyvinylpyrrolidonu; 10 hmotnostních procent (e) od přibližně 0,4 do přibližně laurylsulfátu sodného; a 6 hmotnostních procent (f) od přibližně 0,2 do přibližně 8 hmotnostních procent stearanu hořečnatého. 40. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) od přibližně 27 do přibližně celecoxibu; 47 hmotnostních procent (b) od přibližně 45 do přibližně laktózy; 65 hmotnostních procent (c) od přibližně 0,5 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; a 5 hmotnostních procent (d) od přibližně 0,5 do přibližně polyvinylpyrrolidonu. 5 hmotnostních procent 41. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) od přibližně 32 do přibližně celecoxibu; 42 hmotnostních procent (b) od přibližně 50 do přibližně laktózy; 60 hmotnostních procent (c) od přibližně 0,5 do přibližně 3 hmotnostních procent

    ·* ···· ·· ··· ·

    - 105 sodné soli kroskarmelózy;

    (d) od přibližně 1 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu; a (e) od přibližně 0,4 do přibližně 6 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného.
36. 42. Kompozice podle zahrnuj e (a) nároku 12, vyznačující se od přibližně 35 do přibližně 39 hmotnostních celecoxibu;

    (b) od přibližně 54 do přibližně 57 hmotnostních laktózy;

    (c) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních sodné soli kroskarmelózy;

    (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních polyvinylpyrrolidonu;

    (e) od přibližně 2 do přibližně 4 hmotnostních laurylsulfátu sodného; a (f) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních stearanu hořečnatého.

    tím, že procent procent procent procent procent procent
37. 43. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) od přibližně S5 do přibližně 85 hmotnostních procent celecoxibu;

    (b) od přibližně 8 do přibližně 28 hmotnostních procent laktózy;

    (c) od přibližně 0,5 do přibližně 5 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy; a (d) od přibližně 0,5 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu.

    •9 4999

    - 106 94 4444

    4 ·

    9 9

    9 4

    4 4 4 9 4
38. 44. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e (a) od přibližně 69 do přibližně 79 hmotnostních procent celecoxibu;

    (b) od přibližně 13,5 do přibližně 23,5 hmotnostních procent laktózy;

    (c) od přibližně 0,5 do přibližně 3 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy;

    (d) od přibližně 1 do přibližně 5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu; a (e) od přibližně 0,4 do přibližně 6 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného.
39. 45. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) od přibližně 72 do přibližně 76 hmotnostních procent celecoxibu;

    (b) od přibližně 16,5 do přibližně 20,5 hmotnostních procent laktózy;

    (c) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních procent sodné soli kroskarmelózy;

    (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent polyvinylpyrrolidonu;

    (e) od přibližně 2 do přibližně 4 hmotnostních procent laurylsulfátu sodného; a (f) od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.
40. 46. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuj e ·· ····

    - 107 - »!·< i ·· *··· *» 99 • # * · · > · « · ♦ ♦ · · 9 9

    9 9 9 9

    99 99

    (a) od přibližně 30 do přibližně celecoxibu; 50 hmotnostních procent (b) od přibližně 30 do přibližně laktózy; 50 hmotnostních procent (c) od přibližně 0,5 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; a 10 hmotnostních procent (d) od přibližně 0,5 do přibližně 5 polyvinylpyrrolidonu. hmotnostních procent 47. Kompozice podle nároku 12, zahrnuje vyznačující se tím, že (a) od přibližně 35 do přibližně celecoxibu; 45 hmotnostních procent (b) od přibližně 35 do přibližně laktózy; 45 hmotnostních procent (c) od přibližně 1 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; 5 hmotnostních procent (d) od přibližně 1 do přibližně polyvinylpyrrolidonu; a 5 hmotnostních procent (e) od přibližně 5 do přibližně mikrokrystalické celulózy. 15 hmotnostních procent 48. Kompozice podle nároku 12, zahrnuj e vyznačující se tím, že (a) od přibližně 38 do přibližně celecoxibu; 42 hmotnostních procent (b) od přibližně 38 do přibližně laktózy; 42 hmotnostních procent (c) od přibližně 1,5 do přibližně sodné soli kroskarmelózy; 4,5 hmotnostních procent (d) od přibližně 1,5 do přibližně 4,5 hmotnostních procent

    *· ··«·

    - 108 ··«« ····

    9 9 • 9 • 9

    9 9

    (e) polyvinylpyrrolidonu; od přibližně 8 do přibližně 12 hmotnostních procent (f) mikrokrystalické celulózy; přibližně 2 do přibližně 4 hmotnostních procent (g) laurylsulfátu sodného; a od přibližně 0,5 do přibližně 2 hmotnostních procent stearanu hořečnatého.
41. 49. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje v každé jednotkové dávce, (a) od přibližně 80 do přibližně 220 mg celecoxibu;

    (b) od přibližně 30 do přibližně 225 mg laktózy;

    (c) od přibližně 0,5 do přibližně 25 mg sodné soli kroskarmelózy;

    (d) od přibližně 0,5 do přibližně 25 mg polyvinylpyrrolidonu;

    (e) od 0 do přibližně 70 mg mikrokrystalické celulózy;

    (f) od 0 do přibližně 25 mg laurylsulfátu sodného; a (g) od 0 do přibližně 10 mg stearanu hořečnatého.
42. 50. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kapsle s jednotkovou dávkou, každá obsahující (a) přibližně 100 mg celecoxibu;

    (b) přibližně 149,75 mg monohydrátu laktózy;

    (c) přibližně 2,7 mg sodné soli kroskarmelózy;

    (d) přibližně 6,75 mg polyvinylpyrrolidonu;

    (e) přibližně 8,1 mg laurylsulfátu sodného; a (f) přibližně 2,7 mg stearanu hořečnatého.
43. 51. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kapsle s jednotkovou dávkou, každá obsahující

    44 4444 • 4 4444

    109 ♦ 4 · · • 44

    44 4 • 4 <4 4 • 4 4 4 ·· 44 (a) přibližně 200 mg celecoxibu;

    (b) přibližně 49,75 mg monohydrátu laktózy;

    (c) přibližně 2,7 mg sodné soli kroskarmelózy;

    (d) přibližně 6,75 mg polyvinylpyrrolidonu;

    (e) přibližně 8,1 mg laurylsulfátu sodného; a (f) přibližně 2,7 mg stearanu hořečnatého.

    51. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahující (a) přibližně 100 mg celecoxibu;

    (b) přibližně 101,88 mg monohydrátu laktózy;

    (c) přibližně 7,5 mg sodné soli kroskarmelózy;

    (d) přibližně 6,25 mg polyvinylpyrrolidonu;

    (e) přibližně 25 mg mikrokrystalické celulózy;

    (f) přibližně 7,5 mg laurylsulfátu sodného; a (g) přibližně 1,88 mg stearanu hořečnatého.
44. 52. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahující (a) přibližně 200 mg celecoxibu;

    (b) přibližně 203,8 mg monohydrátu laktózy;

    (c) přibližně 15 mg sodné soli kroskarmelózy;

    (d) přibližně 12,5 mg polyvinylpyrrolidonu;

    (e) přibližně 50 mg mikrokrystalické celulózy;

    (f) přibližně 15 mg laurylsulfátu sodného; a (g) přibližně 3,75 mg stearanu hořečnatého.
45. 53. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje kapsle nebo tablety s jednotkovou dávkou, každá obsahující dávku 100 mg nebo 200 mg celecoxibu.

    44 4444 •9 999·

    110 » 9 9 9 9 • 9 9 9 4 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 · *999 9 9· 9 • 4 4«

    9 4 4 ·

    9 · 9 9

    9 4 4 4 4

    9 9 9 9

    44 44
46. 54. Kompozice podle nároku 12, celecoxib, společně s jedním nebo více excipienty, enkapsuluje nebo přímo lisuje na tablety.

    vyznačující se tím, že se přímo
47. 55. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že celecoxib, společně s jedním nebo více excipienty, se granuluje za mokra před enkapsulací nebo lisováním do tablet.
48. 56. Kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že celecoxib, společně s jedním nebo více excipienty, se granuluje za sucha před enkapsulací nebo lisováním do tablet.
49. 57. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že představuje v zásadě sypkou nebo tekutou hmotu, ze které jsou jednotlivé jednotkové dávky měřitelným způsobem odebíratelné.

    Kompozice podle nároku 57, vyznačující se tím, že uvedený sypká nebo tekutá hmota je pevná látka ve formě částic nebo granulí.
50. 59. Kompozice podle nároku 57, vyznačující se tím, že uvedený sypká nebo tekutá hmota je suspenze obsahující celecoxib ve formě pevné částicové fáze dispergované ve vodné fázi.
51. 60. Kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, že uvedené excipienty zahrnují farmaceuticky přijatelné

    44 4444

    - 111 4 4 4 4 4

    4 4 4 4 • · 4 4 4 • 4 4 4

    4 4

    4 4 4 4

    4 4 4 4

    4 4 4 4

    4 4 4 4 •4 44 smáčedlo.
52. 61. Kompozice podle nároku 60, vyznačující se tím, že uvedené smáčedlo je polysorbát 80.
53. 62. Kompozice podle nároku 60 nebo 61, vyznačující se tím, že dále zahrnuje rozpouštědlo ze kterého celecoxib precipituje pro přípravu suspenze.
54. 63. Kompozice podle nároku 62, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je alkohol, výhodně ethanol.
55. 64. Kompozice podle nároku 59, vyznačující se tím, fáze zahrnuje chutné vehikulum, zvolené ze zahrnujícího vodu, sirup a ovocnou šťávu.
56. 65. Kompozice podle nároku 64, vyznačující se vehikulum je ovocná šťáva, výhodně jablečná šťáva.

    že vodná souboru, tím, že
57. 66. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 65, vyznačující se tím, že přináší po orálním podání terapeutický účinek inhibice cyklooxygenázy-2 v průběhu časového intervalu od přibližně 12 do přibližně 24 hodin po požití.
58. 67. Kompozice podle nároku 66, vyznačující se tím, že k terapeutickému účinku dochází v průběhu časového intervalu přibližně 24 hodin po požití.
59. 68. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 65, »99

    - 112 ···«

    9 9 9 • 9

    9 9

    9 9

    9 9*9 9 ·· 9» • 9 9 9 • 9 9 9 * 9 9 9 9 • 9 9 9 ♦ « 99 vyznačující se tím, že po orálním podání se alespoň přibližně 50 % celecoxibu uvolňuje, jak je určeno in vitro, v průběhu přibližně 15 minut po požití.
60. 69. Kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 68, vyznačující se tím, že dále zahrnuje jeden nebo více opioidů nebo analgetických látek.
61. 70. Kompozice podle nároku 69, vyznačující se tím, že uvedený opioid nebo analgetická látka jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího narkotická analgetika, antagonisty Mu receptorů, antagonisty Kapa receptorů, nenarkotická analgetika, inhibitory příjmu monaminu, adenosinová regulační činidla, kanabinoidové deriváty, antagonisty substance P, antagonisty receptorů neurokininu-1 a blokátory sodíkových kanálů.

    pentacozin, hydrokodon,

    Enadolin, acetaminofen,
62. 71. Kompozice podle nároku 69, vyznačující se tím, že uvedený opioid nebo analgetická látka jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího morfium, meperidin, kodein, buprenorfin, butorfanol, dexocin, meptazinol, oxykodon, methadon, DuP 747, Dynorfin A, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, propoxyfen, nalbufen, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptylin, DuP 631, GP-531, acadesin, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, tramadol racemát a izolované (-) a (+) enantiomery, AXC-3742, SNX-111, ADL21294, CT-3 a CP-99994.
63. 72. Způsob léčení zdravotního stavu nebo poruchy u subjektu, u kterého je indikováno ošetřování inhibitorem *· »999

    - 113 • · • »· t • · · • · · • *99 • 9 9 • 99 »* ··«« ·· 99

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 9

    9 9 9 cyklooxygenázy-2, vyznačující se tím, že zahrnuje orální podávání kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 71 jednou nebo dvakrát denně uvedenému subjektu.
64. 73. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že stav nebo porucha je revmatická artritida.
65. 74. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že stav nebo porucha je osteoartritida.
66. 75. Způsob podle nároku 72, vyznačující se tím, že stav nebo porucha nebo symptom stavu nebo poruchy je bolest.
67. 76. Způsob použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 9 pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi cyklooxygenázou-2 mediovaného stavu nebo poruchy.
68. 77. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, porucha je revmatická artritida.
69. 78. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, porucha je osteoartritida.

    že stav nebo že stav nebo
70. 79. Způsob podle nároku 76, vyznačující se tím, že porucha nebo symptom stavu nebo poruchy je bolest.

    stav nebo
71. 80. Způsob přípravy kompozice podle nároku 12, vyznačující se tím, že zahrnuje (a) granulací celecoxibu za mokra společně s jedním nebo více excipienty pro vytvoření vlhké granulované směsi;

    - 114 (b) sušení vlhké granulované směsi; a (c) enkapsulace sušené granulované směsi nebo lisování sušené granulované směsi na tablety.
72. 81. Způsob podle nároku 80, vyznačující se tím, že před krokem granulace za mokra se celecoxib mele tak, aby D_g0 vzniklých částic bylo menší než 200 μιη, výhodně méně než 100 μιη, výhodněji méně než 40 μιη a nej výhodně ji méně než 25 μη ve směru největšího rozměru uvedených částic.
73. 82. Způsob podle nároku 81, vyznačující se tím, že uvedené mletí se provádí pomocí čepového mlýnu pro získání částic celecoxibu s D₉o méně než 25 μιη ve směru největšího rozměru uvedených částic.
74. 83. Způsob podle nároku 82, vyznačující se tím, že uvedené mletí vede ke střední velikosti částic celecoxibu od přibližně 1 μπι do přibližně 10 μπι, výhodně od přibližně 5 μιη do přibližně 7 μηι.