KR20150032759A - 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산 - Google Patents

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펠릭스 메이서
에이드리언 러셀
마크 노레트
에이치. 윌리엄 보쉬
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아이슈티카 피티와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 건식 밀링을 사용하여 생물학적 활성물질의 입자를 생산하는 방법뿐만 아니라 이러한 물질을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 상기 생물학적 활성물질 및/또는 조성물을 사용하여 생산된 의약, 및 상기 의약의 상태로 투여된 상기 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 사용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산{PRODUCTION OF ENCAPSULATED NANOPARTICLES AT HIGH VOLUME FRACTIONS}
본 발명은 건식 밀링방법 (dry milling process)을 사용하여 생물학적 활성물질의 입자를 생산하는 방법뿐만 아니라 이러한 물질을 포함하는 조성물, 미립자 형태의 상기 생물학적 활성물질 및/또는 조성물을 사용하여 생산된 의약, 및 상기 의약의 상태로 투여된 상기 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 사용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
열등한 생체이용율은 치료용, 화장용, 농업용 및 식품 산업에서 조성물, 특히 생리학적 pH에서 수난용성의 생물학적 활성물질을 함유하는 이들 물질의 개발 시에 직면하는 중요한 문제이다. 활성물질의 생체이용율은 활성물질이, 예를 들어, 경구 또는 정맥내 수단을 통해서 전신 투여한 후에 신체 또는 다른 매체 내의 표적 조직에서 이용할 수 있게 되는 정도이다. 투약형의 형태 및 활성물질의 용해도 및 용해율을 포함하는 다수의 인자가 생체이용율에 영향을 미친다.
치료학적 적용에서, 잘 용해되지 않고 서서히 용해되는 물질은 순환계 내로 흡수되기 전에 위장관으로부터 제거되는 경향이 있다. 또한, 난용성인 활성 약제는 약제의 입자가 모세관을 통한 혈류를 차단하는 위험성으로 인하여 정맥내 투여하는데 꺼려지거나 불안전하기까지 한 경향이 있다.
미립자 약물의 용해율은 표면적이 증가함에 따라서 증가할 수 있는 것으로 알려져 있다. 표면적을 증가시키는 한가지 방법은 입자 크기를 감소시키는 것이다. 따라서, 미분되거나 미세한 크기의 약물을 제조하는 방법은 약제학적 조성물을 위한 약물 입자의 크기 및 크기 범위를 조절하는 관점에서 연구되어 왔다.
예를 들어, 건식 밀링기술을 사용하여 입자 크기를 감소시키고, 따라서 약물 흡수에 영향을 미쳤다. 그러나, 통상적인 건식 밀링에서는 일반적으로, 물질이 밀링 챔버 상에서 응고하여 입자 크기의 어떤 추가의 감소도 방해하는 지점인 약 100 미크론 (100,000 ㎚)의 범위에서 미세도 (fineness)의 한계에 도달한다. 대신으로, 습식 분쇄를 사용하여 입자 크기를 감소시킬 수 있지만, 응집 (flocculation)으로 작은 입자 크기가 약 10 미크론 (10,000 ㎚)으로 제한된다. 그러나, 습식 밀링방법은 오염의 경향이 있으며, 이에 의해 약제학적 분야에서는 습식 밀링에 대한 좋지 않은 편견이 초래된다. 또 다른 대체 밀링기술인 상업적 에어제트 (airjet) 밀링은 약 1 내지 약 50 미크론 (1,000-50,000 ㎚) 정도로 낮은 정도로부터의 평균 크기 범위의 입자를 제공하였다.
난용성인 활성 약제를 제제화하기 위해서 현재 사용되는 몇 가지 접근방법이 있다. 한가지 접근방법은 활성 약제를 가용성 염으로 제조하는 것이다. 이 접근방법이 사용될 수 없는 경우에는, 대체 (통상적으로, 물리적) 접근방법을 사용하여 활성 약제의 용해도를 개선시킨다. 대체 접근방법은 일반적으로, 활성 약제를 약제의 물리적 및/또는 화학적 특성을 변화시켜 그의 용해도를 개선시키는 물리적 조건에 적용하는 것이다. 이들에는 미분화 (micro-ionisation), 결정 또는 다형체 구조의 변형, 오일계 용액의 개발, 공용매, 표면 안정화제 또는 컴플렉스화제의 사용, 마이크로-에멀션, 초임계 유체 및 고체 분산액 또는 용액의 생산과 같은 공정 기술이 포함된다. 이들 공정 중의 하나 이상을 조합해서 사용하여 특정한 치료학적 물질의 제제화를 개선시킬 수 있다. 이들 접근방법의 대부분은 통상적으로 약물을 일반적으로 더 큰 용해율을 유도하는 무정형 상태로 전환시킨다. 그러나, 무정형 물질의 생산을 제공하는 제제화 접근방법은 안정성 및 물질이 재결정화하는 가능성에 관한 우려로 인하여 상업적 제제화에서는 통상적이지 않다.
이러한 약제학적 조성물을 제조하는 이들 기술은 복잡한 경향이 있다. 예를 들어, 유화 중합방법이 직면한 주된 기술적 문제는 제조공정의 종료 시에 미반응 모노머 또는 개시제 (바람직하지 않은 레벨의 독성을 가질 수 있다)와 같은 오염물질을 제거하는 것이다.
감소된 입자 크기를 제공하는 또 다른 방법은 미분화 (micronizing), 중합 및 공분산을 포함하는 기술인 약제학적 약물 마이크로캅셀의 형성이다. 그러나, 이들 기술은 적어도, 밀링에 의해서 수득된 것과 같은 충분히 작은 입자를 생산하는 능력이 없음과 값비싼 제조공정을 초래하는 공용매 및/또는 제거하기 어려운 독성 모노머와 같은 오염물질의 존재를 포함하는 다수의 단점이 있다.
지난 10 여년에 걸쳐 밀링 (milling) 및 분쇄 (grinding)와 같은 방법에 의해서 약제를 초미세 분말로 전환시킴으로써 활성 약제의 용해도를 개선시키 위해서 격렬한 과학적 연구가 수행되었다. 이들 기술을 사용하여 전체 표면적을 증가시키고 평균 입자 크기를 감소시킴으로써 미립자 고체의 용해율을 증가시킬 수 있다. 미국 특허 제6,634,576호는 "상승적 공-혼합물"을 생산하기 위한 약제학적 활성 화합물과 같은 고체 기질의 습식-밀링의 예를 기술하였다.
국제특허출원 제PCT/AU2005/001977호 (Nanoparticle Composition(s) and Method for Synthesis Thereof)는 특히, 전구체 화합물을 기계화학적 합성조건 하에서 공-반응물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 기술하였으며, 여기에서 전구체 화합물과 공-반응물 사이의 고체-상 화학반응은 담체 매트릭스 내에 분산된 치료학적 활성 나노입자를 생산한다. 국제특허출원 제PCT/AU2005/001977호에 논의된 바와 같은 기계화학적 합성은 예를 들어, 반응 혼합물을 밀링 매질의 존재 하에서 교반하여 기계적 에너지를 반응 혼합물에 전이시킴으로써 물질 또는 물질의 혼합물 내에서 화학반응, 결정구조 변형 또는 상 변화를 활성화, 개시 또는 촉진시키도록 기계적 에너지를 사용하는 것을 나타내며, 제한이 없이 "기계화학적 활성화", "기계화학적 처리", "반응성 밀링" 및 관련된 공정을 포함한다.
국제특허출원 제PCT/AU2007/000910호 (Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form)는 특히, 랄록시펜을 락토즈 및 NaCl과 함께 건식 밀링하여 상당한 응집 문제가 없이 나노입자 랄록시펜을 생산하는 방법을 기술하였다. 선행기술에 개시된 방법은 15% 또는 그 미만의 용적 분율 (volume fraction)로 나노입자를 생산하며, 이것은 더 작은 입자로 성공적으로 전환될 수 있는 생물학적 활성물질의 용적 분율에 대한 상한선이 25%임을 시사한다.
본 발명은 증가된 표면적을 갖는 활성 화합물의 입자를 생산하지만, 생물학적 활성물질의 더 큰 용적 분율을 고려하는 개선된 밀링공정에 대한 방법을 제공한다.
이 기술이 적용될 수 있는 치료학적 영역의 한가지 예는 급성 통증 관리의 영역이다. 나프록센과 같은 다수의 통증 의약품은 만성 통증에 대한 통증 완화를 제공한다. 그 결과로, 이들은 통상적으로 효과적인 치료학적 레벨을 유지시키기 위해서 매일 복용하여야 한다. 나프록센은 수난용성을 갖기 때문에, 약물 용해 및 신체에 대한 흡수는 느려서 현재 시판 제제의 Tmax는 1-4 시간의 범위이다. 따라서, 개선된 용해를 제공하는 본 발명과 같은 방법은 아마도 훨씬 더 빠른 흡수를 제공하여 치료학적 효과의 더 빠른 발현을 야기할 수 있을 것이다. 더 빠른 흡수를 제공하는 본 발명과 같은 방법을 사용함으로써, 나프록센과 같은 약물은 급성 통증뿐만 아니라 만성 통증을 치료하는데 더 쉽게 사용될 수 있다.
나프록센 투약량은 전형적으로 200-500 ㎎의 활성물질이다. 이러한 대량의 활성 성분에 대한 필요성으로 인하여, 15%에서 나노입자를 생산한 선행기술은 상업용 제제를 생산하기 위해서 사용하기에는 어려울 수 있다. 본 발명은 더 큰 용적 분율로 입자의 생산을 제공하기 때문에, 이것은 나프록센과 같은 의약에 더 적합하다.
또 다른 예는 스켈락신 (Skelaxin®)이라는 명칭으로 상업적으로 판매되는 약물 메탁살론이다. 스켈락신 (Skelaxin®)은 급성 통증성 근육골격 상태와 연관된 고통의 완화를 위한 휴식, 물리 치료법 및 그 밖의 다른 수단에 대한 보조제로서 지시되며, 800 ㎎ 정제로서 1일에 3 내지 4 회 복용한다. 이전의 동물시험은 메탁살론의 크기를 감소시킴으로써 훨씬 더 큰 흡수율 및 전반적인 생체이용율 (AUC로 측정됨)이 달성될 수 있음을 나타내었다. 따라서, 큰 용적 분율로 작은 입자 (증가된 표면적을 갖는)를 생산할 수 있는 본 발명은 메탁살론과 같은 약물에 꽤 적합하다. 따라서, 개선된 용해 및 잠재적으로 더 큰 생체이용율을 제공하는 본 발명과 같은 방법은 동일한 치료학적 효과를 송달하는데 훨씬 더 적은 활성물질을 필요로 하는 메탁살론의 제제를 제공할 수 있다.
본 발명에 대한 배경기술이 수난용성 또는 물에 서서히 용해되는 물질의 생체이용율을 개선시키는 맥락에서 검토되었지만, 본 발명의 방법의 적용은 이하의 발명의 설명으로부터 명백한 바와 같이 이것으로 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 대한 배경기술이 대부분 치료학적 또는 약제학적 화합물의 생체이용율을 개선시키는 맥락에서 검토되었지만, 본 발명의 방법의 적용은 분명히 이것으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이하의 설명으로부터 명백한 바와 같이 본 발명의 방법의 적용분야는 기능성 식품 (nutraceutical) 및 영양적 화합물, 보완 의약 화합물, 수의 치료학적 적용분야, 및 살충제, 살진균제 또는 제초제와 같은 농약 (agricultural chemical) 적용분야를 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다.
더구나, 본 발명의 적용분야는 치료학적 또는 약제학적 화합물, 기능성 식품 또는 영양소와 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 생물학적 활성 화합물, 식물 내의 활성 성분 또는 다른 천연적으로 존재하는 물질과 같은 보완 의약 생성물, 수의과용 치료학적 화합물, 또는 살충제, 살진균제 또는 제초제와 같은 농약 화합물을 함유하는 물질일 수 있다. 구체적인 예는 활성 화합물 커큐민을 함유하는 향신료 강황 (turmeric), 또는 영양소 ALA 오메가 3 지방산을 함유하는 아마씨 (flax seed)일 수 있다. 이들 구체적인 예가 나타내는 바와 같이, 본 발명은 종자, 코코아, 코코아 고체, 커피, 허브 (herbs), 향신료, 생물학적 활성 화합물을 함유하는 그 밖의 다른 식물 물질 또는 식품 물질과 같은 광범한 천연 생성물에 적용될 수 있으나, 이들로 제한되지 않는다. 이들 타입의 물질에 대한 본 발명의 적용은 해당하는 적용분야에서 사용되는 경우에 물질 내의 활성 화합물의 더 큰 이용성이 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 대상 물질이 경구적으로 섭취된 경우에,활성물질은 더 생체이용성이 될 것이다.
한 가지 관점에서, 본 발명은 생물학적 활성물질의 입자가 건식 밀링방법에 의해서 생산될 수 있다는 예기치 않은 발견에 관한 것이며, 여기에서 상기 방법에 의해서 생산된 조성물은 25 v/v%의 용적 분율 또는 그 이상으로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다. 한가지 놀라운 관점에서, 이 방법에 의해서 생산된 입자 크기는 2000 ㎚ 또는 그 미만이다. 또 다른 놀라운 관점에서, 이 방법에 의해서 생산된 입자 크기는 1000 ㎚ 또는 그 미만이다. 또 다른 놀라운 관점에서, 활성물질의 결정도는 변화되지 않거나 실질적으로 변화되지 않는다.
바람직하게는, 상기 방법은 25 v/v%, 30 v/v%, 35 v/v%, 40 v/v%, 45 v/v%, 50 v/v%, 55 v/v% 및 60 v/v%로 구성된 그룹으로부터 선택된 용적 분율 또는 그 이상으로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다. 바람직하게는, 상기 방법은 60 v/v%, 55 v/v%, 50 v/v%, 45 v/v%, 40 v/v% 및 35 v/v%로 구성된 그룹으로부터 선택된 용적 분율 또는 그 이하로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
따라서, 첫 번째 관점에서, 본 발명은 고체 생물학적 활성물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스 (millable grinding matrix)를 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질 내에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 생산하는데 충분한 시간 동안 다수의 밀링 바디 (milling body)를 포함하는 밀링기 (mill) 내에서 건식 밀링하는 단계를 포함하여 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 방법에 의해서 생산된 조성물은 25 v/v%의 용적 분율 또는 그 이상으로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
한가지 바람직한 구체예에서, 입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기는 다음의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만이다: 10,000 ㎚, 8000 ㎚, 6000 ㎚, 5000 ㎚, 4000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 25 ㎚이거나 그보다 크다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 입자는 입자 용적 기준으로 결정된 것으로, 20000 ㎚, 15000 ㎚, 10000 ㎚, 7500 ㎚, 5000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기와 같거나 그 미만인 중앙 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 중앙 입자 크기는 25 ㎚이거나, 그보다 크다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%가 2000 ㎚ 미만 (% <2000 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%가 1000 ㎚ 미만 (% <1000 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%가 500 ㎚ 미만 (% <500 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%가 300 ㎚ 미만 (% <300 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%가 200 ㎚ 미만 (% <200 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 측정된 것으로서 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 ㎚, 5000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚ 및 100 ㎚와 동일하거나 그 미만으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 x는 90과 동일하거나 그보다 크다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 적어도 50%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 60%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 70%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 75%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 85%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 90%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 95%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 98%의 생물학적 활성물질이 결정성인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 물질이 본 발명에 기술된 바와 같은 방법에 적용되기 전의 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 생물학적 활성물질의 무정형 함량은 50% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 40% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 30% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 25% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 15% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 10% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 5% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 2% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 물질을 본 발명에 기술된 바와 같은 방법에 적용한 후에 무정형 함량이 상당히 증가하지 않는다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 밀링기간은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 범위이다: 10 분 내지 2 시간, 10 분 내지 90 분, 10 분 내지 1 시간, 10 분 내지 45 분, 10 분 내지 30 분, 5 분 내지 30 분, 5 분 내지 20 분, 2 분 내지 10 분, 2 분 내지 5 분, 1 분 내지 20 분, 1 분 내지 10 분, 및 1 분 내지 5 분.
또 다른 바람직한 구체예에서, 밀링 매질은 세라믹, 유리, 폴리머, 강자성체 및 금속으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 밀링 매질은 1 내지 20 ㎜, 2 내지 15 ㎜ 및 3 내지 10 ㎜로 구성된 그룹으로부터 선택된 직경을 갖는 강철 볼 (steel ball)이다. 바람직하게는, 건식 밀링기구는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 밀링기이다: 아트리터 (attritor) 밀링기 (수평식 또는 수직식), 누테이팅 (nutating) 밀링기, 타워 (tower) 밀링기, 펄 (pearl) 밀링기, 플래너터리 (planetary) 밀링기, 진동 (vibratory) 밀링기, 편심성 (eccentric) 진동 밀링기, 중력-의존형 볼 (ball) 밀링기, 로드 (rod) 밀링기, 롤러 (roller) 밀링기 및 파쇄 (crush) 밀링기. 바람직하게는, 밀링 기구 내에서 밀링 매질은 1, 2 또는 3 개의 회전 축에 의해서 기계적으로 교반된다. 바람직하게는, 상기 방법은 연속적 방식으로 생물학적 활성물질을 생산하도록 배열된다.
바람직하게는, 소정의 어떤 시점에서라도 밀링기 내에서 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 총 조합량은 200 그램, 500 그램, 1 ㎏, 2 ㎏, 5 ㎏, 10 ㎏, 20 ㎏, 30 ㎏, 50 ㎏, 75 ㎏, 100 ㎏, 150 ㎏, 200 ㎏로 구성된 그룹으로부터 선택된 질량이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 총 조합량은 2000 ㎏ 미만이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 생물학적 활성물질은 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품 (cosmeceuticals), 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 항진균제, 종양 치료제, 진토제, 진통제, 심혈관 약제, NSAIDs 및 COX-2 억제제와 같은 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (최면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 생성물 및 대체물, 심장 변력제, 조영제, 진해제 (거담제 및 점액용해제), 진단제, 진단적 영상제, 이뇨제, 도파민작용제 (항파킨슨제), 지혈제, 면역학적 약제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 자극제 및 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 갑상선 약제, 혈관확장제, 및 크산틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론, 셀레콕시브, 실로스타졸, 시프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 일수화물, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코제브, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 이들의 모든 염 또는 유도체이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 단일 물질, 또는 2 개 또는 그 이상의 물질의 모든 비율의 혼합물이다. 바람직하게는, 단일 물질 또는 2 개 또는 그 이상의 물질의 혼합물은 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨(xylitol), 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 아라비톨, 리비톨, 글루코즈, 프럭토즈, 만노즈, 갈락토즈, 무수 락토즈, 락토즈 일수화물, 슈크로즈, 말토즈, 트레할로즈, 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로즈, 전분, 밀가루, 옥수수 가루, 쌀 가루, 쌀 전분, 타피오카 가루, 타피오카 전분, 감자 가루, 감자 전분, 그 밖의 다른 가루 및 전분, 우유 분말, 탈지 분유, 그 밖의 다른 우유 고체 및 유도체, 대두 가루, 대두분 또는 그 밖의 다른 대두 생성물, 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈 기본 공-블렌딩된 물질, 전호화분 (또는 부분적) 전분, HPMC, CMC, HPC, 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르빈산, 석신산, 나트륨 시트레이트, 나트륨 타르트레이트, 나트륨 말레이트, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 시트레이트, 칼륨 타르트레이트, 칼륨 말레이트, 칼륨 아스코르베이트, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버염 (Glauber's salt), 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 칼륨 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 하이드록사이드, 탄산수소염, 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 실리카, 열성 (thermal) 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 백악, 운모, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 마그네슘 트리실리케이트, 점토 기본 물질 또는 알루미늄 실리케이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리옥실 100 수소화 피마자유, 폴리옥실 200 수소화 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 슈크로즈 라우레이트, 글리코콜산, 나트륨 글리콜레이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 나트륨 타우로콜레이트, 타우로콜산, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 단일 (또는 제1) 물질의 농도는 5-99% w/w, 10-95% w/w, 15-85% w/w, 20-80% w/w, 25-75% w/w, 30-60% w/w, 40-50% w/w로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 제2 또는 후속 물질의 농도는 5-50% w/w, 5-40% w/w, 5-30% w/w, 5-20% w/w, 10-40% w/w, 10-30% w/w, 10-20% w/w, 20-40% w/w, 또는 20-30% w/w로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 제2 또는 후속 물질이 계면활성제 또는 수용성 폴리머인 경우에 농도는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1% w/w, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로부터 선택된다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
(a) 락토즈 무수물 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 락토즈 무수물: 락토즈 일수화물; 자일리톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈(Brij)700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 (Aerosil) R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(b) 만니톨 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 만니톨: 락토즈 일수화물; 자일리톨; 락토즈 무수물; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(c) 슈크로즈 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 슈크로즈: 락토즈 일수화물; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(d) 글루코즈 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 글루코즈: 락토즈 일수화물; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(e) 염화나트륨 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 염화나트륨: 락토즈 일수화물; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(f) 자일리톨 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 자일리톨: 락토즈 일수화물; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(g) 타르타르산 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 타르타르산: 락토즈 일수화물; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(h) 미정질 셀룰로즈 또는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 미정질 셀룰로즈: 락토즈 일수화물; 자일리톨; 락토즈 무수물; 만니톨; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(i) 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 카올린: 락토즈 일수화물; 자일리톨; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 탈크; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
(j) 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 물질과 조합된 탈크: 락토즈 일수화물; 자일리톨; 락토즈 무수물; 만니톨; 미정질 셀룰로즈; 슈크로즈; 글루코즈; 염화나트륨; 카올린; 탄산칼슘; 말산; 타르타르산; 트리나트륨 시트레이트 이수화물; D,L-말산; 나트륨 펜탄 설페이트; 나트륨 옥타데실 설페이트; 브리즈700; 브리즈76; 나트륨 n-라우로일 사르코신; 레시틴; 나트륨 도쿠세이트; 폴리옥실-40-스테아레이트; 에어로실 R972 훈증 실리카; 나트륨 라우릴 설페이트 또는 C5 내지 C18 사이의 쇄 길이를 갖는 그 밖의 다른 알킬 설페이트 계면활성제; 폴리비닐 피롤리돈; 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 3000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 6000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 8000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 PEG 10000, 나트륨 라우릴 설페이트 및 브리즈700, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188; 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 188, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드; 칼슘 도데실벤젠 설포네이트 (분지됨); 디이소프로필 나프탈렌설포네이트; 에리트리톨 디스테아레이트; 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산; 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물; 노닐페놀 에톡실레이트, POE-30; 포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 유리산; 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물; 나트륨 알킬벤젠 설포네이트; 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트; 나트륨 메틸 나프탈렌; 포름알데히드 설포네이트; n-부틸 나프탈렌 설포네이트의 나트륨염; 트리데실 알콜 에톡실레이트, POE-18; 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르; 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르; 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트; 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 약제학적 생성물에 '일반적으로 안전한 것으로 간주되는 (Generally Regarded as Safe; GRAS)' 것으로 생각되는 물질; 농업용 제제에서 사용하는데 허용되는 것으로 생각되는 물질; 및 수의과용 제제에서 사용하는데 허용되는 것으로 생각되는 물질.
*또 다른 바람직한 구체예에서, 밀링 보조제 또는 밀링 보조제의 조합이 사용된다. 바람직하게는, 밀링 보조제는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 콜로이드성 실리카, 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체. 바람직하게는, 계면활성제는 고체 형태이거나 고체 형태로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 계면활성제는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기본 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 그 밖의 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기본 계면활성제, 레시틴 및 그 밖의 다른 인지질, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 슈크로즈 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 설포석시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합된 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디-알킬 설포석시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소화 탈로우알킬아민, 모노-알킬 석포석시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탈로우알킬아민, 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산.
바람직하게는, 계면활성제는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 407 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리옥실 100 수소화 피마자유, 폴리옥실 200 수소화 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 슈크로즈 라우레이트, 글리코콜산, 나트륨 글리콜레이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 나트륨 타우로콜레이트, 타우로콜산, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민. 바람직하게는, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기본 폴리머 및 아크릴산의 코폴리머의 리스트로부터 선택된다.
바람직하게는, 밀링 보조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 갖는다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서는, 촉진제 (facilitating agent)가 사용되거나 촉진제의 조합이 사용된다. 바람직하게는, 촉진제는 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충진제 (filling agent), 윤활제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제 (effervescent agent), 고체 투약형 또는 건조 분말 흡입제제를 포함하는 의약의 일부분을 형성할 수 있는 성분, 및 특정의 약물 송달에 필요한 그 밖의 다른 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 촉진제는 건식 밀링 중에 첨가된다. 바람직하게는, 촉진제는 총 밀링시간의 1-5%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 1-10%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 1-20%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 1-30%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 2-5%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 2-10%가 남아있는 시점, 총 밀링시간의 5-20%가 남아있는 시점, 및 총 밀링시간의 5-20%가 남아있는 시점으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시점에 건식 밀링물에 첨가한다. 바람직하게는, 붕해제는 교차결합된 PVP, 교차결합된 카멜로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 촉진제를 밀링된 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 첨가하여, 기계적 융합 (mechanofusion) 공정으로 더 처리한다. 기계적 융합 밀링은 마이크로미터 및 나노미터 범위의 분말 또는 입자의 혼합물에 적용될 기계적 에너지를 야기한다.
촉진제를 포함시키는 이유에는 더 나은 분산성의 제공, 응집의 제어, 송달 매트릭스로부터 활성 입자의 방출 또는 체류가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 촉진제의 예로는 교차결합된 PVP (크로스포비돈), 교차결합된 카멜로즈 (크로스카멜로즈), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈 (PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 나트륨 스테아릴 락틸레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트, 올레산, 라우르산, 팔미트산, 에루스산, 베헨산과 같은 그 밖의 다른 고체 상태 지방산, 또는 유도체 (예를 들어, 에스테르 및 염), 류신, 이소류신, 리신, 발린, 메티오닌, 페닐알라닌과 같은 아미노산, 아스파르탐 또는 아세설팜 K가 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 이 제제를 제조하는 바람직한 관점에서는, 촉진제를 생물학적 활성물질과 공-분쇄 매트릭스의 밀링된 혼합물에 첨가하고, 기계적 융합, 사이클로혼합 (cyclomixing), 또는 볼 밀링, 젯트 밀링 또는 고압 균질화기를 사용하는 밀링과 같은 충돌 밀링 (impact milling), 또는 이들의 조합과 같은 또 다른 밀링장치에서 더 처리한다. 매우 바람직한 관점에서, 촉진제는 밀링 공정의 종료 얼마 전에 생물학적 활성물질 및 공-분쇄 매트릭스의 혼합물의 밀링물에 첨가한다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 락토즈 일수화물 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 인도메타신을 만니톨 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 인도메타신을 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 인도메타신을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 락토즈 일수화물 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 나프록센을 만니톨 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 나프록센을 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 나프록센을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 디클로페낙을 만니톨 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 디클로페낙을 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 디클로페낙을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 멜록시캄을 만니톨 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 멜록시캄을 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 멜록시캄을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다.
또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 락토즈 일수화물 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 중탄산나트륨, 폴록사머 407 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 락토즈 일수화물, 중탄산칼륨, 폴록사머 407 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨 및 알킬 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 나트륨 옥타데실 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 알킬 설페이트 및 또 다른 계면활성제 또는 폴리머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 338과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 188과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 고체 폴리에틸렌 글리콜과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 6000과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리에틸렌 글리콜 3000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨 및 폴리에테르 설페이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜 100 스테아레이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨 및 폴리비닐-피롤리딘과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 30,000-40,000의 근사치 분자량을 갖는 폴리비닐-피롤리돈과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨 및 알킬 설포네이트와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 나트륨 도쿠세이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨 및 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 레시틴과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 나트륨 n-라우로일 사르코신과 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르 계면활성제와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 PEG 6000과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 제제에서는, 메탁살론을 만니톨 및 실리카와 함께 밀링한다. 바람직하게는, 메탁살론을 만니톨 및 에어로실 R972 훈증 실리카와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 타르타르산 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 중탄산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트와 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 중탄산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다. 또 다른 바람직한 구체예에서는, 메탁살론을 만니톨, 중탄산칼륨 및 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴록사머 407과 함께 밀링한다.
두 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 생산된 생물학적 활성물질 및 본 발명에 기술된 바와 같은 생물학적 활성물질을 포함하는 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기는 10,000 ㎚, 8000 ㎚, 6000 ㎚, 5000 ㎚, 4000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만이다. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 25 ㎚이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 입자는 입자 용적 기준으로 결정된 것으로서 20000 ㎚, 15000 ㎚, 10000 ㎚, 7500 ㎚, 5000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만인 중앙 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 중앙 입자 크기는 25 ㎚이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 2000 ㎚ 미만이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% (% < 2000 ㎚). 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 1000 ㎚ 미만이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% (% < 1000 ㎚). 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 500 ㎚ 미만이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% (% < 500 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 300 ㎚ 미만이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% (% < 300 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 200 ㎚ 미만이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100% (% < 200 ㎚)인 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 측정된 것으로서 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 ㎚, 5000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚이거나 그 미만으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 x는 90이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 조성물 내에 포함된 생물학적 활성물질은 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 항진균제, 종양 치료제, 진토제, 진통제, 심혈관 약제, NSAIDs 및 COX-2 억제제와 같은 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (최면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 생성물 및 대체물, 심장 변력제, 조영제, 진해제 (거담제 및 점액용해제), 진단제, 진단적 영상제, 이뇨제, 도파민작용제 (항파킨슨제), 지혈제, 면역학적 약제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 자극제 및 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 갑상선 약제, 혈관확장제, 및 크산텐으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론, 셀레콕시브, 실로스타졸, 시프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 일수화물, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코제브, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 이들의 모든 염 또는 유도체이다.
바람직하게는, 생물학적 활성물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 항진균제, 종양 치료제, 진토제, 진통제, 심혈관 약제, NSAIDs 및 COX-2 억제제와 같은 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소 및 기능성 식품은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 글리콜산, 락트산, 카라기난, 아몬드, 마호가니 (Mahogany) 나무, 안드로그라피스 파니쿨라타 (Andrographis Paniculata), 아니스 열매 (Aniseed), 안테미스 노빌리스 (Anthemis nobilis) (카모마일), 행인(apricot kernel), 베어베리 (bearberry)의 잎, 크랜베리 (cranberry)의 잎, 블루베리 (blueberry)의 잎, 배나무의 잎, 베타-카로틴, 블랙 엘더베리 (elderberry), 블랙 라즈베리 (raspberry), 블랙 호두 껍질, 블랙베리 (blackberry), 블래더랙 (bladderwrack), 블레틸라 스트리아타 (Bletilla striata), 보라지 (borage) 종자, 보이센베리 (boysenberry), 브라질 너트 (brazil nut), 우엉 뿌리, 버처스브룸 (butcher's broom) 추출물, 칼라민, 칼슘 글루코네이트, 칼렌둘라 (calendula), 카르노스산, 칸텔라 아시아티카 (Cantella asiatica), 목탄, 체이스트 (chaste) 나무 과일, 치커리 뿌리 추출물, 키토산, 콜린, 치커리 인티부스 (Cichorium intybus), 클레마티스 비탈바 (Clematis vitalba), 코페아 아라비카 (Coffea arabica), 쿠마린, 크리트뭄 마리티뭄 (Crithmum maritimum), 커큐민, 커피, 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스 (cocoa nibs), 코코아 매스, 코코아 리쿼 (cocoa liquor), 코코아 생성물, 도그우드 (dogwood), 에키나세아 (Echinacea), 에키움 라이콥시스 (Echium lycopsis), 아니스 (anise), 아트라갈루스 (atragalus), 빌베리 (bilberry), 비터 오렌지 (bitter orange), 승마 (black cohosh), 고양이 발톱 (cat's claw), 카모마일, 체이스트베리 (chasteberry), 크랜베리 (cranberry), 민들레, 에키나세아 (Echinacea), 마황, 유로피안 엘더 (European elder), 에필로븀 앙구스티폴리움 (Epilobium angustifolium), 칠엽수 (horse chestnut), 클로브 (cloves), 달맞이꽃 (evening primrose), 회향 (fennel) 종자, 호로파 (fenugreek), 휘버휴 (feverfew), 아마씨, 푸마리아 오피시날리스 (fumaria officinalis), 마늘, 제라늄, 생강, 은행, 인삼, 골든실 (goldenseal), 포도씨, 녹차, 구아바, 산사나무 (hawthorn), 헤이플라워 (hayflower), 헤이즐너트 (hazelnut), 헬리크리섬 (helichrysum), 후디아 (hoodia), 호스래디쉬 (horseradish), 멀브 이탈리쿰 (mulbe italicum), 히비스쿠스 (hibiscus), 히에로클로에 오도라타 (hierochloe odorata), 호프, 칠엽수, 마테 (ilex paraguariensis), 인디언 구즈베리 (indian gooseberry), 아이리쉬 모스 (irish moss), 주니퍼 베리 (juniper berry), 쿠드주 (kudzu) 뿌리, 레디스 티슬 (lady's thistle), 라벤더, 레몬그래스 (lemongrass), 렌티우스 오도데스 (lentius ododes), 리코라이스 (licorice), 론지폴렌 (longifolene), 비파, 로투스 (lotus) 종자, 루파 실린드리카 (luffa cylindrica), 루핀 (lupine), 마로인베리 (maroinberry), 마조람 (marjoram), 미도우스위트 (meadowsweet), 밀크 베치 (milk vetch) 뿌리, 미모사 테누이플로라 (mimosa tenuiflora), 겨우살이 (mistletoe), 멀베리 (mulberry), 노니 (noni), 켈프 (kelp), 오트밀, 오레가노 (oregano), 파파야, 파슬리, 피오니 (peony) 뿌리, 석류, 폰가미아 글라브라 (pongamia glabra) 종자, 폰가미아 피나타 (pongamia pinnata), 퀴노아 (quinoa) 종자, 레드 (red) 라즈베리, 로즈힙 (rose hip), 로즈마리, 세이지 (sage), 소팔메토 (saw palmetto), 대두, 쓰촨 페퍼콘 (szechuan peppercorn), 테프로시아 푸르푸레아 (tephrosia purpurea), 터미날리아 카타파 (terminalia catappa), 터미날리아 세리세아 (terminalia sericea), 턴더가드 (thunder god) 덩굴, 백리향 (thyme), 강황, 발레리아나 오피시날리스 (valeriana officinalis), 호두, 화이트티 (white tea)잎, 마 (yam), 위치 헤이즐 (witch hazel), 웜우드 (wormwood), 야로우 (yarrow), 발레리아 (valerian), 요힘베 (yohimbe), 망고스틴 (mangosteen), 수어솝 (sour sob), 고지베리 (goji berry), 스피룰리나 (spirulina) 및 두리안 (durian) 껍질.
한가지 바람직한 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 본 발명에 기술된 바와 같은 농도 및 비로 생물학적 활성성분과 함께 본 발명에 기술된 바와 같은 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 보조제, 밀링 보조제의 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다.
세 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 생산된 생물학적 활성물질 및 본 발명에 기술된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 본 발명에 기술된 바와 같은 농도 및 비로 생물학적 활성성분과 함께 본 발명에 기술된 바와 같은 분쇄 매트릭스, 분쇄 매트릭스 물질의 혼합물, 밀링 보조제, 밀링 보조제의 혼합물, 촉진제 및/또는 촉진제의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 바람직하게는, 입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기는 10,000 ㎚, 8000 ㎚, 6000 ㎚, 5000 ㎚, 4000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만이다. 바람직하게는, 평균 입자 크기는 25 ㎚이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 입자는 입자 용적 기준으로 결정된 것으로서 20000 ㎚, 15000 ㎚, 10000 ㎚, 7500 ㎚, 5000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만인 중앙 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 중앙 입자 크기는 25 ㎚이거나 그보다 크다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 2000 ㎚ 미만 (% < 2000 ㎚)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 1000 ㎚ 미만 (% < 1000 ㎚)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 500 ㎚ 미만 (% < 500 ㎚)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 300 ㎚ 미만 (% < 300 ㎚)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 입자 용적 기준으로 입자의 백분율은 200 ㎚ 미만 (% < 200 ㎚)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
바람직하게는, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 적어도 50%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 60%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 70%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 75%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 85%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 90%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 95%의 생물학적 활성물질이 결정성이고, 적어도 98%의 생물학적 활성물질이 결정성인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일은 물질이 본 발명에 기술된 바와 같은 방법에 적용되기 전의 생물학적 활성물질의 결정도 프로파일과 실질적으로 동일하다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 무정형 함량은 50% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 40% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 30% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 25% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 15% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 10% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 5% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형이고, 2% 미만의 생물학적 활성물질이 무정형인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 물질을 본 발명에 기술된 바와 같은 방법에 적용한 후에 무정형 함량이 상당히 증가하지 않는다.
바람직하게는, 생물학적 활성물질은 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질이 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 그 밖의 다른 식물 물질, 광물, 동물 생성물, 외피 및 그 밖의 다른 골격 물질과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 천연적으로 존재하는 물질 또는 천연적으로 존재하는 물질의 유도체인 경우에, 입자는 입자 용적 기준으로 결정된 것으로서 10,000 ㎚, 8000 ㎚, 6000 ㎚, 5000 ㎚, 4000 ㎚ 및 3000 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만인 중앙 입자 크기를 갖는다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 항진균제, 종양 치료제, 진토제, 진통제, 심혈관 약제, NSAIDs 및 COX-2 억제제와 같은 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (최면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 생성물 및 대체물, 심장 변력제, 조영제, 진해제 (거담제 및 점액용해제), 진단제, 진단적 영상제, 이뇨제, 도파민작용제 (항파킨슨제), 지혈제, 면역학적 약제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 자극제 및 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 갑상선 약제, 혈관확장제, 및 크산텐으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질은 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론, 셀레콕시브, 실로스타졸, 시프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 일수화물, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코제브, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올로 구성된 그룹으로부터 선택되거나 이들의 모든 염 또는 유도체이다.
네 번째 관점에서, 본 발명은 인간에게 본 발명에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하여 이러한 치료를 필요로 하는 인간을 치료하는 방법을 포함한다.
다섯 번째 관점에서, 본 발명은 치료가 필요한 인간의 치료용 의약의 제조에 있어서의 본 발명에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도를 포함한다.
여섯 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질 또는 본 발명에 기술된 바와 같은 조성물의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조합하여 약제학적으로 허용되는 투약형을 생산하는 단계를 포함하여 본 발명에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다.
일곱 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질 또는 본 발명에 기술된 바와 같은 조성물의 치료학적 유효량을 허용되는 부형제와 함께 조합하여 수의학적 사용에 허용되는 투약형을 생산하는 단계를 포함하여 수의학적 생성물을 제조하는 방법을 포함한다.
여덟 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질 또는 본 발명에 기술된 바와 같은 조성물의 유효량을 조합하는 단계를 포함하여 농업용 생성물을 제조하는 방법을 포함한다. 바람직하게는, 농업용 생성물을 허용되는 부형제와 조합하여 농업 분야에서 사용하기 위한 용액을 제조하기 위해서 사용되는 수분산성 과립, 수화성 과립, 건조 유동성 과립 또는 가용성 과립과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 제제를 생산한다. 바람직하게는, 생성물은 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제초제 약해완화제 (safener), 식물 성장 조절제 및 살진균제로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 방법을 사용하여 물 또는 다른 용매 내에서 생물학적 활성물질의 용해를 증가시켜서 더 우수하고, 더 빠르고 더 완전한 제조 및 혼합을 제공할 수 있다. 이것은 더 나은 잡초, 질병 및 해충 제어와 같은 더 일관된 생성물 성능 및 더 빠른 기계, 탱크 및 분무기 청소, 더 적은 세척여액 (rinsate) 및 환경에 대한 감소된 영향과 같은 그 밖의 다른 실용적 이점을 제공할 수 있을 것이다. 본 발명의 방법의 또 다른 관점에서, 본 발명은 큰 표면적을 갖는 활성 입자를 갖는 분말을 생산하는 방법을 제공한다. 이러한 분말은 건조 분말이 살진균제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제 및 그 밖의 다른 처리제로서 종자에 적용되는 경우에 종자 처리와 같은 영역에서 더 우수한 성능을 제공할 수 있다. 더 큰 표면적은 사용된 활성물질의 질량당 더 큰 활성을 제공할 수 있다. 또 다른 바람직한 관점에서, 본 발명의 방법에 적용하는 살충제, 살진균제 및 종자 처리제와 같은 활성물질는 물 또는 다른 용매에 첨가하는 경우에 활성물질의 현탁액을 생산하도록 제제화된다. 이들 현탁액은 매우 작은 입자 및 큰 표면적의 입자를 가질 것이기 때문에, 이들은 적어도 3 가지의 바람직한 특성을 가질 것이다. 첫 번째는 큰 표면적을 갖는 작은 입자가 현탁액이 적용되는 잎 및 그 밖의 다른 잎과 같은 표면에 더 잘 부착할 수 있다는 것이다. 이것은 더 우수한 비 견뢰도 (rain fastness) 및 더 긴 활성 기간을 제공할 수 있다. 두 번째 관점은 더 큰 표면적을 갖는 더 작은 입자가 적용된 활성물질의 단위 질량당 더 탁월한 피복을 제공하는 것이다. 예를 들어, 100 개의 입자가 잎에 필요하고, 입자 직경이 본 발명의 방법에 의해서 이전의 직경의 3분의 1로 감소한다면, 투약량은 이전의 투약량의 약 11%로 감소함으로써 더 작은 비용, 수확한 농작물 상에 더 작은 잔류량, 및 환경적 영향의 완화를 제공할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 더 작은 입자는 더 우수한 생체이용율을 제공할 것이다. 살진균제 및 살충제와 같은 다수의 저용해도 활성물질의 경우에는 식물 물질에 부착한 입자가 며칠 및 몇 주에 걸쳐서 느리게 용해하여 질병 및 해충으로부터의 지속적인 보호를 제공한다. 이에 의해서 본 발명의 방법은 다수의 환경에서 더 우수한 생체이용율을 제공할 수 있으며 이것은 적용되기 위해서 필요한 활성물질의 양을 감소시킬 수 있다. 두 번째 관점에 의한 것과 같이 결과는 비용을 감소시키고, 잔류물을 최소화하고, 환경적 영향을 완화시킬 수 있다. 본 발명의 매우 바람직한 관점에서, 밀링공정에서 생산된 분말은 분말을 자유 유동성이고 가루 함량은 작지만 물 또는 다른 용매에는 쉽게 분산할 수 있도록 만드는 습식 또는 건식 과립화와 같은 공정에 적용할 수 있다.
바람직하게는, 생물학적 활성물질은 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제 또는 살진균제이다: 2-페닐페놀, 8-하이드록시퀴놀린 설페이트, 아시벤졸라, 알릴 알콜, 아족시스트로빈, 염기성 베노밀, 벤잘코늄 클로라이드, 비페닐, 블라스티시딘-S, 보르도 (Bordeaux) 혼합물, 보스칼리드 (Boscalid), 부르군디 (Burgundy) 혼합물, 부틸아민, 카덴다짐 (Cadendazim), 칼슘 폴리설파이드, 캡탄 (Captan), 카바메이트 살진균제, 카벤다짐, 카르본, 클로로피크린, 클로로탈로닐, 시클로피록스, 클로트리마졸, 코나졸 살진균제, 수산화구리, 구리 옥시클로라이드, 황산구리, 탄산구리(II), 황산구리(II), 크레졸, 크리프로디닐, 산화제1구리, 사이클로헥시미드, 사이목사닐 (Cymoxanil), DBCP, 데하이드로아세트산, 디카복시미드 살진균제, 디페노코나졸, 디메토모르프, 디페닐아민, 디설피람, 에톡시퀸, 파목사돈, 페나미돈, 플루디옥소닐 (Fludioxonil), 포름알데히드, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 푸르푸랄, 그리세오풀빈, 헥사클로로벤젠, 헥사클로로부타디엔, 헥사클로로펜, 헥사코나졸, 이마잘일, 이미다클로프리드, 요오도메탄, 이프로디온 (Iprodione), 석회황합제 (Lime sulfur), 만코제브, 염화제2수은, 산화제2수은, 염화제1수은, 메탈락실 (Metalaxyl), 메탐, 메틸 브로마이드, 메틸 이소티오시아네이트, 메티람, 나타마이신, 나이스타틴, 유기주석 살진균제, 옥시티오퀴녹스, 펜시쿠론, 펜타클로로페놀, 페닐수은 아세테이트, 칼륨 티오시아네이트, 프로사이미돈, 프로피코나졸, 프로피네브, 피라클로스트로빈, 피라졸 살진균제, 피리딘 살진균제, 피리메타닐, 피리미딘 살진균제, 피롤 살진균제, 퀴놀린 살진균제, 퀴논 살진균제, 나트륨 아지드, 스트렙토마이신, 황, 테부카나졸 (Tebucanazole), 티아벤다졸, 티메로살, 톨나프테이트, 톨릴플루아니드 (Tolylfluanid), 트리아다이머솔, 트리부틸틴 옥사이드, 트리플록시스트로빈 (Trifloxystrobin), 트리플루무론, 운데사이클렌산, 우레아 살진균제, 빈클로졸린, 지람 (Ziram), 3-디하이드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-크실리덴, 4-D 에스테르, 4-DB 에스테르, 4-파라티온 메틸, 아세타미프리드 (Acetamiprid), 아클로니펜, 아크리나트린, 알라클로, 알레트린, 알파-사이퍼메트린, 알루미늄 포스파이드, 아미트라즈, 아닐로포스, 아자코나졸, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 베날락실, 벤플루랄린, 벤푸라카브, 벤푸레세이트, 벤설파이드, 벤족시메이트, 벤조일프로프-에틸, 베타사이플루트린, 베타-사이퍼메트린, 비페녹스, 비펜트린, 비나파크릴, 바이오알레트린, 바이오알레트린 S, 바이오레스메트린, 비테라놀, 브로디파코움 (Brodifacoum), 브로모포스, 브로모프로필레이트, 브로목시닐, 브로목시닐 에스테르, 부피리메이트, 부프로페진, 부타카복심, 부타클로, 부타미포스, 부톡시카복신, 부트랄린, 부틸레이트, 황산칼슘, 캄브다-사이할로트린, 카베타미드, 카복신, 클로르디메폼, 클로르펜빈포스, 클로르플루라주론, 클로르메포스, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로폭심, 클로로프로필레이트, 클로르프로팜, 클로르피리포스 (Chlorpyrifos), 클로르피리포스-메틸, 신메틸린, 클레토딤, 클로마존, 클로피랄리드 에스테르, CMPP 에스테르, 시아노포스, 사이클로에이트, 사이클로프로트린, 사이클록시딤, 사이플루트린, 사이할로트린, 사이퍼메트린, 사이페노트린, 사이프로코나졸, 델타메트린, 데메톤-S-메틸, 데스메디팜, 디클로르프로프 에스테르, 디클로르보스, 디클로포프-메틸디에타틸, 디코폴, 디페노코나졸, 디메타클로, 디메토모프, 디니코나졸, 디니트라민, 디노부톤, 디옥사벤자포스, 디옥사카브, 디설포톤, 디탈림포스, 도데모프, 도다인, 에디펜포스, 에마멕틴, 엠펜트린, 엔도설판, EPN에티오펜카브, 에폭시코나졸, 에스펜발레레이트, 에탈플루랄린, 에토푸메세이트, 에토프로포스, 에톡시에틸, 에토펜프록스, 에트리디아졸, 에트림포스, 파목사돈 (Famoxadone), 페나미포스, 페나리몰, 페나자퀸, 페니트로티온, 페노부카브, 페녹사프로페틸, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모프, 펜티오카브, 펜티온, 펜발레레이트, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루클로랄린, 플루사이트리네이트, 플루페녹심, 플루페녹수론, 플루메트랄린, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜 에틸, 플루오록시피르 에스테르, 플루레콜 부틸, 플루로클로랄린, 플루실라졸, 포모티온, 감마-HCH, 할록시포프, 할록시포프-메틸, 헥사플루무론, 하이드로프렌, 이미벤코나졸, 인독사카브, 이옥시닐 에스테르, 이소펜포스, 이소프로카브, 이소프로팔린, 이속사티온, 말라티온, 마네브, MCPA 에스테르, 메코프로프-P 에스테르, 메포스폴란, 메트알데히드 (Metaldehyde), 메티다티온, 메토밀 (Methomyl), 메토프렌, 메톡시클로, 메톨라클로, 메빈포스, 모날리드, 마이클로부타닐, N-2, 나프로파미드, 니트로펜, 누아리몰, 옥사디아존, 옥시카복신, 옥시플루오르펜, 펜코나졸, 펜디메탈린, 퍼메트린, 페니소팜, 펜메디팜, 페노트린, 펜토에이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 피클로람 에스테르, 피리미카브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 프레틸라클로, 프로클로라즈, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로메카브, 프로파클로, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자포프, 프로파가이트, 프로페탐포스, 피메트로진, 피라클로포스, 피리데이트, 피리페녹스, 퀴날포스, 퀴잘로포프-P, 레스메트린, 스핀에토람 (Spinetoram) J, 스핀에토람 L, 스피노새드 (Spinosad) A, 스피노새드 B, 타우-플루발리네이트, 테부코나졸, 테부페노자이드 (Tebufenozide), 테플루트린, 테메포스, 터부포스, 테트라클로린포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라메트린, 티아메톡삼 (Thiamethoxam), 톨클로포스-메틸, 트랄로메트린, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리아조포스, 트리클로피르 에스테르, 트리데모프, 트리디페인, 트리플루미졸, 트리플루랄린, 크실릴카브, 3-디하이드로-3-메틸-1,3-티아졸-2-일리덴-크실리덴, 4-D 에스테르, 4-DB 에스테르, 4-파라티온 메틸, 아세타미프리드, 아세토클로, 아클로니펜, 아크리나트린, 알라클로, 알레트린, 알파-사이퍼메트린, 알루미늄 포스파이드, 아미트라즈, 아닐로포스, 아자코나졸, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 베날락실, 벤플루랄린, 벤푸라카브, 벤푸레세이트, 벤설라이드(bensulide), 벤족시메이트, 벤조일프로프-에틸, 베타사이플루트린, 베타-사이퍼메트린, 비페녹스, 비펜트린, 비나파크릴, 바이오알레트린, 바이오알레트린 S, 바이오레스메트린, 비테라놀, 브로디파코움, 브로모포스, 브로모프로필레이트, 브로목시닐, 브로목시닐 에스테르, 부피리메이트, 부프로페진, 부타카복심, 부타클로, 부타미포스, 부톡시카복신, 부트랄린, 부틸레이트, 황산칼슘, 캄브다-사이할로트린, 카베타미드, 카복신, 클로르디메폼, 클로르펜빈포스, 클로르플루라주론, 클로르메포스, 클로르니트로펜, 클로로벤질레이트, 클로로폭심, 클로로프로필레이트, 클로르프로팜, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 신메틸린, 클레토딤, 클로마존, 클로피랄리드 에스테르, CMPP 에스테르, 시아노포스, 사이클로에이트, 사이클로프로트린, 사이클록시딤, 사이플루트린, 사이할로트린, 사이퍼메트린, 사이페노트린, 사이프로코나졸, 델타메트린, 데메톤-S-메틸, 데스메디팜, 디클로르프로프 에스테르, 디클로르보스, 디클로포프-메틸디에타틸, 디코폴, 디메타클로, 디메토모프, 디니코나졸, 디니트라민, 디노부톤, 디옥사벤자포스, 디옥사카브, 디설포톤, 디탈림포스, 도데모프, 도다인, 에디펜포스, 에마멕틴, 엠펜트린, 엔도설판, EPN에티오펜카브, 에폭시코나졸, 에스펜발레레이트, 에탈플루랄린, 에토푸메세이트, 에토프로포스, 에톡시에틸, 에톡시퀸, 에토펜프록스, 에트리디아졸, 에트림포스, 페나미포스, 페나리몰, 페나자퀸, 페니트로티온, 페노부카브, 페녹사프로페틸, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜프로피딘, 펜프로피모프, 펜티오카브, 펜티온, 펜발레레이트, 플루아지포프, 플루아지포프-P, 플루클로랄린, 플루사이트리네이트, 플루페녹심, 플루페녹수론, 플루메트랄린, 플루오로디펜, 플루오로글리코펜 에틸, 플루오록시피르 에스테르, 플루레콜 부틸, 플루로클로랄린, 플루실라졸, 포모티온, 감마-HCH, 할록시포프, 할록시포프-메틸, 헥사플루무론, 하이드로프렌, 이미벤코나졸, 인독사카브, 이옥시닐 에스테르, 이소펜포스, 이소프로카브, 이소프로팔린, 이속사티온, 말라티온, 마네브, MCPA 에스테르, 메코프로프-P 에스테르, 메포스폴란, 메트알데히드, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로, 메빈포스, 모날리드, 마이클로부타닐, 마이클로부타닐, N-2, 나프로파미드, 니트로펜, 누아리몰, 옥사디아존, 옥시카복신, 옥시플루오르펜, 펜코나졸, 퍼메트린, 페니소팜, 펜메디팜, 페노트린, 펜토에이트, 포살론, 포스폴란, 포스메트, 피클로람 에스테르, 피리미카브, 피리미포스-에틸, 피리미포스-메틸, 프레틸라클로, 프로클로라즈, 프로페노포스, 프로플루랄린, 프로메카브, 프로파클로, 프로파닐, 프로파포스, 프로파퀴자포프, 프로파가이트, 프로페탐포스, 피메트로진, 피리데이트, 피리페녹스, 퀴날포스, 퀴잘로포프-P, 레스메트린, 스핀에토람 J, 스핀에토람 L, 스피노새드 A, 스피노새드 B, 타우-플루발리네이트, 테부페노자이드, 테플루트린, 테메포스, 터부포스, 테트라클로린포스, 테트라코나졸, 테트라디폰, 테트라메트린, 티아메톡삼, 톨클로포스-메틸, 트랄로메트린, 트리아디메놀, 트리아조포스, 트리클로피르 에스테르, 트리데모프, 트리디페인, 트리플루미졸, 트리플루랄린, 크실릴카브, 및 이들의 모든 조합.
아홉 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질의 유효량을 허용되는 부형제와 함께 조합하여 폐 또는 코 영역에 활성물질의 치료학적 유효량을 송달할 수 있는 제제를 생산하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조방법을 포함한다. 이러한 제제는 폐에 대한 경구 흡입용 건조 분말 제제 또는 비내 흡입용 제제일 수 있으나 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 이러한 제제를 제조하는 방법은 레시틴, DPPC (디팔미토일 포스파티딜콜린), PG (포스파티딜글리세롤), 디팔미토일 포스파티딜 에탄올아민 (DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨 (DPPI) 또는 그 밖의 다른 인지질과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 계면활성제와 함께 공-분쇄 매트릭스로서 락토즈, 만니톨, 슈크로즈, 소르비톨, 자일리톨, 또는 그 밖의 다른 당류 또는 폴리올을 사용한다. 본 발명에 기술된 방법에 의해서 생산된 물질의 입자 크기는 쉽게 에어로졸화되고, 폐 및 코 송달방법을 포함하는, 필요한 대상체에 대한 송달방법에 적합한 물질을 제공한다.
열 번째 관점에서, 본 발명은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 활성물질의 유효량을 허용되는 부형제와 함께 조합하여 고체 형태의 살진균제와 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 활성 입자를 진균 또는 조류와 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 생물학적 물질에 의한 공격에 대해 저항성인 코팅에 송달할 수 있는 조성물을 생산하는 단계를 포함하여, 페인트, 폴리머 또는 다른 기능적 코팅과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 산업적 적용을 위한 조성물의 제조방법을 포함한다. 작은 입자는 통상적인 크기의 입자보다 단위 질량당 활성 약제의 더 큰 표면 피복을 제공하기 때문에, 조성물에서 더 적은 활성물질이 필요하다. 본 발명에 의해서 생성된 입자는 또한, 이들이 코팅 내에 미립상 물질을 갖는 외관이 없이 코팅 제제 내에 혼입될 수 있기 때문에 엄격한 이점을 제공할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 조성물을 제조하는 방법은 이산화티탄, 실리카, 염화나트륨 또는 그 밖의 다른 무기 염류를 적합한 계면활성제 또는 폴리머와 함께 사용한다. 바람직하게는, 활성물질은 상술한 제초제, 살충제, 종자 처리제, 제초제 약해완화제, 식물 성장 조절제 및 살진균제의 리스트로부터 선택된 살진균제이다.
열한 번째 관점에서, 본 발명은 방사선 검사에 사용하기 위한 방사선-조영제의 제조방법을 포함한다. 이러한 약제의 통상적인 예는 위장관의 검사에 통상적으로 사용되는 황산바륨일 수 있다. 황산바륨과 같은 약제는 본질적으로 물에 불용성이며, 검사 영역 전체에 걸쳐서 분산된 별개의 입자로 작용한다. 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 것으로서 방사선-조영제로 사용된 활성물질과 그 밖의 다른 허용되는 부형제와의 제제를 사용하여 입자 크기 감소에 의해서 제공된 증가한 표면적에 기인한 증진된 민감성 및 더 낮은 독성을 제공할 수 있었다. 증가한 표면적은 측정될 조직의 더 큰 피복을 제공하여 더 우수한 대비를 제공할 수 있다. 약제가 독성 부작용을 갖는다면, 단위 질량당 더 큰 대비는 통상적인 제제에 비해서 더 적은 조영제의 사용을 허용한다. 본 발명에 기술된 방법을 사용하여 이러한 제제를 제조하는 것의 또 다른 이점은 그 조영제를 건조 제제로 투여함으로써 액체 제제를 마시는 것의 바람직하지 못한 양상을 제거하는 능력이다.
열두 번째 관점에서, 본 발명은 식품 생성물로서 사용하기 위한 조성물을 제조하는 방법을 포함하며, 여기에서 작은 입자의 생산은 활성물질의 더 빠른 용해 이외에도 다른 기능적 이점을 갖는다. 한가지 예는 활성물질이 코코아 또는 코코아 유도된 고체인 경우일 수 있다. 코코아가 초콜릿의 제조에서 처리될 때에, 초콜릿이 먹었을 때 매끈한 느낌을 갖도록 입자 크기가 반드시 크기 역치 이하로 감소되어야 한다. 동일한 방식으로 더 좋은 향미는 작은 코코아 입자로부터 유래하는 것으로 생각된다. 고급 초콜릿은 작은 입자 크기 분포를 갖는 것으로 알려져 있다. 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매스 또는 코코아 리쿼와 같은 활성물질의 적절한 양을 다른 식품 성분과 함께 조합함으로써 초콜릿과 같은 식품 생성물이 제조될 수 있다. 이것은 초콜릿과 같은 기존의 식품 생성물을 강화시킬 뿐만 아니라 식품 생성물 제조의 일부의 관점에 대해서 더 효율적이고 비용이 덜 드는 공정을 제공하도록 할 수 있다. 본 발명의 또 다른 관점은 본 발명에 기술된 방법에 의해서 제조된 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매스, 코코아 리쿼 또는 커피와 같은 활성물질의 적절한 양을 다른 식품 성분과 함께 조합함으로써 음용하기 위한 식품 생성물을 제조하는 것이다. 본 발명을 사용하여 생산된 매우 작은 입자를 갖는 물질은 생성물에 큰 입자 크기로 인한 잔류물을 남기지 않고 음료 생성물에 직접 사용할 수 있다. 이것의 예는 음료 코코아 또는 음료 초콜릿일 수 있으며, 여기에서는 코코아 물질을 당, 글루코즈 또는 락토즈와 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 매트릭스와 함께 밀링할 수 있다. 향미의 더 큰 방출과는 별도로, 이러한 생성물은 천연 생성물을 직접 사용할 수 있는데, 이 경우에 통상적인 식품 생성물은 단지 수용성 추출물만을 사용한다. 이것의 분명한 예는 커피 생성물이다. 즉석 커피 (instant coffee)는 생성물의 편리한 형태를 제공하지만, 커피 콩으로부터 향미를 추출한 다음에 이것을 가용성 분말로 처리함으로써 만들어진다. 이렇게 하는 중에 커피의 복잡한 향미의 일부가 소실된다. 이와는 대조적으로, 분말 커피로 만든 커피는 증진된 향미가 풍부한 음료를 제공하지만, 더 큰 제조가 필요하고, 종종 비싼 장치를 사용한다. 일부의 커피 스타일은 컵에서 직접 분말 커피를 사용하였지만, 이 방법은 컵의 바닥에 두꺼운 찌꺼기를 남긴다. 본 발명에 기술된 방법에 의해서 생산된 물질은 선행기술의 이러한 규제를 극복할 수 있다. 커피 콩으로부터 조성물을 제조함으로써 완전한 향미를 입수할 수 있고, 본 발명에 의해서 생산된 작은 입자 크기는 두꺼운 찌꺼기를 형성하지 않는 액체 내에 입자가 현탁된 음료를 생산한다. 본 발명의 추가의 이점은 생산된 물질이 건조 분말이며, 이것은 쉽게 포장하거나 판매가능한 제품을 제공하도록 더 처리될 수 있다는 점이다. 본 발명의 추가의 이점은 커피와 같은 천연 생성물이 담체 매트릭스 내에 캅셀화되며, 따라서 그들 자체만으로 밀링된 천연 생성물에 비해서 탁월한 분말 취급 특성을 갖는다는 점이다. 커피와 같은 물질은 고에너지 밀링기에서 밀링하여 작은 크기를 갖는 입자를 생산할 수 있지만, 이 물질은 점착성이며 취급하기 어렵다. 습식 밀링과 같은 다른 기술은 스프레이 건조와 같은 추가의 처리가 분말을 생산하는데 필요할 수 있기 때문에 더 비용이 들 수 있다. 이러한 관점에서 밀링을 위해 사용된 바람직한 매트릭스에는 락토즈, 슈크로즈, 프럭토즈, 만니톨, 글루코즈, 자일리톨, 우유 분말, 그 밖의 다른 우유 고체 및 레시틴이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 입자는 20,000 ㎚ 또는 그 미만의 크기이다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 입자는 10,000 ㎚ 또는 그 미만의 크기이다.
본 발명의 방법은 수난용성인 생물학적 활성물질의 제조에 특별한 적용성을 갖지만, 본 발명의 범위는 이것으로 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 매우 수용성인 생물학적 활성물질의 생산을 가능하게 한다. 이러한 물질은 예를 들어, 더 빠른 치료학적 작용 또는 더 적은 용량에 의해서 통상적인 물질에 비해 이점을 나타낼 수 있다. 이에 반해서, 물 (또는 다른 동등한 극성 용매)을 사용한 습식 분쇄기술은 입자가 용매 중에서 인지할 수 있게 용해하기 때문에 이러한 물질에 적용할 수 없다.
본 발명의 다른 관점 및 이점은 이하의 설명을 검토함으로써 본 기술분야에서 숙련가에게 명백해 질 것이다.
생물학적 활성물질의 더 큰 용적 분율을 고려하는 개선된 밀링공정에 대한 방법을 제공하여, 큰 용적 분율로 캅셀화된 나노입자의 생산을 가능하게 하는 효과가 있다.
도 1a는 용적 백분율 25% 또는 그 이상에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성물 및 입자 크기 분포이다: 예 A 내지 S.
도 1b는 용적 백분율 25% 또는 그 이상에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성물 및 입자 크기 분포이다: 예 T 내지 AL.
도 1c는 용적 백분율 25% 또는 그 이상에서 밀링된 물질의 분말 충전 조성물 및 입자 크기 분포이다: 예 AM 내지 AQ.
도 2a는 1/2 갤론 1S 아트리터 밀링기에서 만니톨 중에서 나프록센산의 분말 충전 조성물 및 입자 크기 분포이다: 예 A 내지 M.
도 3a는 SPEX 밀링기에서 밀링된 나프록센산의 분말 충전 조성물 및 입자 크기 분포 및 여과 후의 입자 크기 분포이다: 예 A 내지 L.
개론
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 명세서에 기술된 발명이 구체적으로 기술된 것 이외로 변이 및 변형이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 변이 및 변형 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한, 명세서에 개별적으로 또는 총괄적으로 언급되거나 나타낸 모든 단계, 특징, 조성 및 물질, 및 단계 또는 특징 중의 어떤 2 개 또는 그 이상의 어떤 또는 모든 조합을 포함한다.
본 발명은 단지 설명을 목적으로 하는 본 명세서에 기술된 특정의 구체예에 의해서 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로 동등한 생성물, 조성물 및 방법은 명백하게 본 명세서에 기술된 바와 같은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 명세서에 기술된 발명은 값 (예를 들어, 크기, 농도 등)의 하나 또는 그 이상의 범위를 포함할 수 있다. 값의 범위는 범위를 규정하는 값, 및 범위에 대한 경계를 규정하는 값에 바로 인접하는 값으로서 동일하거나 실질적으로 동일한 결과를 초래하는 그 범위에 근접한 값을 포함한, 범위 내의 모든 값을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 (특허, 특허출원, 잡지 논문, 실험실 매뉴얼, 책, 또는 다른 서류를 포함)의 전체 기술내용은 이에 의해서 참고로 포함된다. 이러한 포함은 문헌 중의 어떤 것이라도 선행기술을 구성하거나 본 발명이 관련된 분야에서 이들 작업의 통상적인 일반 지식의 일부분임을 자인하는 것을 나타내지 않는다.
본 명세서 전체에 걸쳐서 문맥이 다른 식으로 요구하지 않는 한, 단어 "포함한다 (comprise)" 또는 "포함한다 (comprises)" 또는 "포함하는 (comprising)"과 같은 이형은 언급된 정수, 또는 정수의 그룹을 포함하지만 어떤 다른 정수 또는 정수의 그룹을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 기술내용, 특히 특허청구범위 및/또는 단락에서 "포함한다", "이루어지다 (comprised)" 또는 "포함하는"과 같은 용어는 미국 특허법에 기인하는 의미를 가질 수 있음을 알아야 하며; 예를 들어, 이들은 "포함한다 (includes)", "포함된다 (included)", "포함하는 (including)" 등을 의미할 수 있다.
치료의 방법, 특히 약물 투약량에 관해서 본 명세서에서 사용된 것으로서 "치료학적 유효량"은 이러한 치료가 필요한 상당한 수의 대상체에서 그 약물이 투여되는 특정의 약물학적 반응을 제공하는 투약량을 의미하여야 한다. 특별한 경우에 특정의 대상체에게 투여된 "치료학적 유효량"은 본 발명에 기술된 질병을 치료하는데 항상 효과적이지는 않을 수 있지만, 이러한 투약량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 "치료학적 유효량"으로 생각된다고 강조된다. 더구나, 약물 투약량은 특별한 경우에 경구 투약량으로, 또는 혈액 내에서 측정되는 바와 같은 약물 레벨에 관하여 측정되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "억제한다 (inhibit)"는 제지, 방지, 규제하고, 진행 또는 중증도를 저하시키거나, 중지시키거나 반전시키는 것을 포함하는 그의 일반적으로 인정되는 의미, 및 결과적인 증상에 대한 이러한 작용을 포함하는 것으로 정의된다. 그 자체로서 본 발명은 경우에 따라 의학적인 치료학적 및 예방적 투여 둘 다를 포함한다.
용어 "생물학적 활성물질"은 생물학적 활성 화합물, 또는 생물학적 활성물질을 포함하는 물질을 의미하는 것으로 정의된다. 이 정의에서, 화합물은 일반적으로, 화학식 또는 식들을 사용하여 물질을 묘사할 수 있는 뚜렷한 화학적 실체를 의미하는 것으로 채택된다. 이러한 화합물은 일반적으로 CAS 번호와 같은 독특한 분류 시스템에 의해 문헌에서 확인될 수 있지만, 반드시 그렇지는 않다. 일부의 화합물은 더 복잡할 수 있으며, 혼합된 화학구조를 가질 수 있다. 이러한 화합물의 경우에, 이들은 단지 실험식만을 가질 수 있거나, 정량적으로 확인될 수 있다. 화합물은 일반적으로 순수한 물질일 수 있지만, 물질의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%까지가 다른 불순물 등일 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 생물학적 활성 화합물의 예는 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체이지만, 이들로 제한되지 않는다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질은 그의 성분 중의 하나로서 생물학적 활성 화합물을 갖는 어떤 물질이라도 된다. 생물학적 활성 화합물을 함유하는 물질의 예는 약제학적 제제 및 생성물, 화장용 제제 및 생성물, 산업용 제제 및 생성물, 농업용 제제 및 생성물, 식품, 종자, 코코아 및 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 그 밖의 다른 식물 물질, 광물, 동물 생성물, 외피 및 그 밖의 다른 골격 물질이며, 단 이들로 제한되지 않는다.
용어 "생물학적(으로) 활성", "활성제", "활성물질" 중의 어떤 것도 생물학적 활성물질과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "분쇄 매트릭스"는 생물학적 활성물질과 함께 조합하여 밀링될 수 있거나 조합하여 밀링되는 모든 불활성 물질로 정의된다. 용어 "공-분쇄 매트릭스" 및 "매트릭스"는 "분쇄 매트릭스"와 상호교환할 수 있다.
입자 크기
물질의 입자 크기를 특정화하기 위해서 이용할 수 있는 광범한 기술이 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 또한, 이들 기술이 거의 모두 실제 입자 크기를 누구나 어떤 것을 자로 측정하는 것과 같이 물리적으로 측정하지 않지만, 입자 크기를 나타내는 것으로 해석되는 물리적 현상을 측정한다는 것을 이해한다. 해석 과정의 일부분으로서, 수학적 계산이 이루어질 수 있도록 만들기 위해서 약간의 가정이 필요하다. 이들 가정은 등가 구형 입자 크기 또는 유체역학 반경과 같은 결과를 산출한다.
이들 다양한 방법 중에서, 2 가지 타입의 측정이 가장 통상적으로 사용된다. '동적광산란 (dynamic light scattering; DLS)'으로도 공지되어 있는 광자상관분광법 (photon correlation spectroscopy; PCS)은 통상적으로, 10 미크론 미만의 크기를 갖는 입자를 측정하기 위해서 사용된다. 전형적으로, 이 측정은 종종 수분포의 평균 크기로 표현되는 등가 유체역학 반경을 제공한다. 그 밖의 다른 통상적인 입자 크기 측정은 통상적으로 100 ㎚ 내지 2000 미크론의 입자 크기를 측정하기 위해서 사용되는 레이저 회절이다. 이 기술은 중앙 입자 크기 또는 소정의 크기 아래의 입자의 %와 같은 기술어 (descriptor)를 사용하여 표현될 수 있는 등가의 구형 입자의 용적 분포를 계산한다.
본 기술분야에서 숙련된 전문가는 광자상관분광법 및 레이저 회절과 같은 상이한 특정화 기술은 입자 전체의 상이한 특성을 측정한다는 것을 인식한다. 그 결과, 다수의 기술은 "입자 크기가 무엇인지"라는 질문에 대해서 다수의 대답을 제공할 것이다. 이론적으로, 전문가는 다양한 파라미터를 전환시켜 각각의 기술 척도와 비교할 수 있지만, 현실 세계에서 이것은 실행가능하지 않다. 그 결과, 본 발명을 서술하기 위해서 사용된 입자 크기는 측정이 어느 하나의 기술에 의해서 이루어진 다음에 본 발명의 묘사에 대해서 평가될 수 있도록, 각각이 이들 두가지 통상적인 측정기술과 관련한 2 가지 상이한 세트로 제시될 것이다.
광자상관분광법 기구 또는 본 기술분야에서 공지된 동등한 방법를 사용하여 이루어진 측정의 경우에, 용어 "수평균 입자 크기"는 수를 기본으로 하여 결정된 평균 입자 직경으로 정의된다.
레이저 회절 기구 또는 본 기술분야에서 공지된 동등한 방법를 사용하여 이루어진 측정의 경우에, 용어 "중앙 입자 크기"는 등가 구형 입자 용적을 기준으로 하여 결정된 중앙 입자 직경으로 정의된다. 용어 중앙이 사용되는 경우에, 이것은 집단의 50%가 해당 크기보다 크거나 작도록 집단을 절반으로 나눈 입자 크기를 설명하는 것으로 이해된다. 중앙 입자 크기는 종종 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 이와 유사하게 기록된다. 본 발명에서 사용된 것으로서 D50, D(0.50) 또는 D[0.5] 또는 이와 유사한 것은 '중앙 입자 크기'를 의미하는 것으로 간주되어야 한다.
용어 "입자 크기 분포의 Dx"는 분포의 x번째 백분위를 나타내며; 따라서, D90은 90번째 백분위를 나타내고, D95는 95번째 백분위를 나타내는 등이다. 예로서 D90의 경우에, 이것은 종종 D(0.90) 또는 D[0.9] 또는 이와 유사하게 기록될 수 있다. 중앙 입자 크기 및 Dx에 관해서 대문자 D 또는 소문자 d는 상호교환할 수 있으며, 동일한 의미를 갖는다. 레이저 회절 또는 본 기술분야에서 공지된 동등한 방법에 의해서 측정된 입자 크기 분포를 기술하는 또 다른 통상적으로 사용된 방식은 분포의 몇 %가 공칭 크기 (nominated size) 아래인지 또는 위인지를 기술하는 것이다. "%<"로 또한 기록되는 용어 "미만의 백분율"은 용적을 기준으로 하는, 공칭 크기 이하 (예를 들어, %<1000 ㎚)의 입자 크기 분포의 백분율로 정의된다. "%>"로 또한 기록되는 용어 "보다 큰 백분율"은 용적을 기준으로 하는, 공칭 크기보다 큰 (예를 들어, %>1000 ㎚) 입자 크기 분포의 백분율로 정의된다.
본 발명을 설명하기 위해서 사용된 입자 크기는 사용 시점에 또는 사용 시점 직전에 측정된 입자 크기를 의미하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 입자 크기는 물질을 본 발명의 밀링방법에 적용한 지 2 개월 후에 측정된다. 바람직한 형태에서, 입자 크기는 다음의 경우로 구성된 그룹으로부터 선택된 시간에 측정된다: 밀링 후 1일, 밀링 후 2일, 밀링 후 5일, 밀링 후 1 개월, 밀링 후 2 개월, 밀링 후 3 개월, 밀링 후 4 개월, 밀링 후 5 개월, 밀링 후 6 개월, 밀링 후 1 년, 밀링 후 2 년, 밀링 후 5 년.
본 발명의 방법에 적용하는 대부분의 물질의 경우에 입자 크기는 쉽게 측정될 수 있다. 활성물질이 수난용성을 갖고, 이것이 밀링되는 매트릭스가 우수한 수용성을 갖는 경우에, 분말은 수성 용매에 쉽게 분산될 수 있다. 이 시나리오에서, 매트릭스는 용해하여 용매에 분산된 활성물질을 남긴다. 그 후, 이 현탁액을 PCS 또는 레이저 회절과 같은 기술에 의해서 측정할 수 있다.
활성물질이 상당한 수용성을 갖거나 매트릭스가 물을 기초로 한 분산제 중에서 낮은 용해도를 갖는 경우에 정확한 입자 크기를 측정하기 위한 적합한 방법은 이하에 개요를 기술하였다:
1. 미정질 셀룰로즈와 같은 불용성 매트릭스가 활성물질의 측정을 방해하는 환경에서는, 여과 또는 원심분리와 같은 분리기술을 사용하여 활성물질 입자로부터 불용성 매트릭스를 분리시킬 수 있다. 어떤 활성물질이라도 분리기술에 의해서 제거되었는지 여부를 측정하여 이것을 참작하기 위해서 다른 보조기술이 필요할 수도 있다.
2. 활성물질이 물에 지나치게 가용성인 경우에는, 다른 용매가 입자 크기의 측정을 위해서 평가될 수 있다. 용매가 활성물질은 그 중에서 난용성이지만 매트릭스에 대해서는 우수한 용매인 것으로 확인된 경우에, 측정은 비교적 단순할 수 있다. 이러한 용매를 찾기 어렵다면, 또 다른 접근방법은 매트릭스 및 활성물질 둘 다가 불용성인 용매 (예를 들어, 이소-옥탄) 중에서 매트릭스 및 활성물질의 전체를 측정하는 것일 수 있다. 그 후, 분말은 활성물질은 가용성이지만 매트릭스는 그렇지 않은 또 다른 용매 중에서 측정할 수 있다. 이렇게 하여, 매트릭스 입자 크기의 측정 및 매트릭스와 활성물질을 합한 크기의 측정에 의해서 활성물질 입자 크기의 해석이 얻어질 수 있다.
3. 일부의 환경에서는 영상 분석을 사용하여 활성물질의 입자 크기 분포에 대한 정보를 수득할 수 있다. 적합한 영상 측정기술은 투과전자현미경법 (TEM), 주사전자현미경법(SEM), 광학현미경법 및 공초점 현미경법을 포함할 수 있다. 이들 표준기술 이외에도, 활성물질과 매트릭스 입자를 구별하기 위해서 몇 가지 추가의 기술을 병행하여 사용하는 것이 필요할 수 있다. 포함된 물질의 화학적 구성에 따라서 사용가능한 기술은 원소분석, 라만 분광법, FTIR 분광법 또는 형광 분광법일 수 있다.
기타 정의
본 명세서 전체에 걸쳐서 문맥이 다른 식으로 요구하지 않는 한, 문구 "건식 밀링 (dry mill)" 또는 "건식 밀링 (dry milling)"와 같은 이형어는 적어도 액체의 실질적인 부재 하에서의 밀링을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 액체가 존재한다면, 이들은 밀링기의 내용물이 건조 분말의 특징을 유지할 정도의 양으로 존재한다.
"유동성 (flowable)"은 분말이 약제학적 조성물 및 제제의 제조에 사용하는 전형적인 장치를 사용한 추가의 처리에 적합하도록 하는 물리적 특성을 갖는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 선택된 용어에 대한 다른 정의는 본 발명의 상세한 설명에서 찾을 수 있으며, 전체적으로 적용한다. 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 다른 과학적 및 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "제분가능한 (millable)"은 분쇄 매트릭스가 본 발명의 방법의 건식 밀링조건 하에서 물리적으로 분해할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 밀링된 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질과 동등한 입자 크기의 것이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 매트릭스의 입자 크기는 생물학적 활성물질만큼 작지는 않지만 상당히 감소된다.
본 명세서에서 사용되는 선택된 용어에 대한 다른 정의는 본 발명의 상세한 설명에서 찾을 수 있으며, 전체적으로 적용한다. 다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 다른 과학적 및 기술적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
상세한 설명
한가지 구체예에서, 본 발명은 고체 생물학적 활성물질 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 물질 내에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 생산하기에 충분한 시간 동안, 다수의 밀링 바디 (milling body)를 포함하는 밀링기 내에서 건식 밀링하는 단계를 포함하여 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 방법에 의해서 생산된 조성물은 25 v/v% 또는 그 이상의 용적 분율로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
그 후, 활성물질과 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하고, 밀링기로부터 떼어낼 수 있다.
한가지 관점에서, 활성물질과 매트릭스의 혼합물은 그 후에 더 처리된다. 또 다른 관점에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질의 입자로부터 분리시킨다. 추가의 관점에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분을 미립자 생물학적 활성물질로부터 분리시킨다.
밀링 바디는 본질적으로 건식 밀링공정에서 파손 (fracture) 및 마식 (erosion)에 대해서 저항성이다. 미립자 형태인 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링의 정도는 활성물질의 입자의 재-응집을 억제하기에 충분하다.
본 발명은 또한, 상기 방법에 의해서 생산된 생물학적 활성물질, 상기 생물학적 활성물질을 사용하여 생산된 의약, 및 상기 의약의 상태로 투여된 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 사용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
용적 분율 부하의 증가
본 발명은 생물학적 활성물질의 입자가 건식 밀링공정에 의해서 생산될 수 있으며, 여기에서 상기 방법에 의해서 생산된 조성물은 25 v/v% 또는 그 이상의 용적 분율로 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다는 예기치 못한 발견에 관한 것이다. 한가지 놀라운 관점에서, 상기 공정에 의해서 생산된 입자 크기는 2000 ㎚이거나 그 미만이다. 또 다른 놀라운 관점에서, 상기 공정에 의해서 생산된 입자 크기는 1000 ㎚이거나 그 미만이다. 이것은 더 효율적이고 경제적인 방법을 제공할 수 있다.
용해 프로파일의 개선
상기 방법은 개선된 용해 프로파일을 갖는 생물학적 활성물질을 제공한다. 개선된 용해 프로파일은 생체내에서 생물학적 활성물질의 생체이용율의 개선을 포함한 상당한 이점을 갖는다. 바람직하게는, 개선된 용해 프로파일은 시험관내에서 관찰된다. 대신으로, 개선된 용해 프로파일은 개선된 생체이용율 프로파일을 관찰함으로써 생체내에서 관찰된다. 시험관내에서 물질의 용해 프로파일을 결정하는 표준 방법은 본 기술분야에서 이용할 수 있다. 시험관내에서 개선된 용해 프로파일을 결정하는 적합한 방법은 용액 내의 샘플 물질의 농도를 일정 기간에 걸쳐서 측정하고, 샘플 물질로부터의 결과를 대조 샘플과 비교하는 것을 포함할 수 있다. 샘플 물질에 대한 피크 용액 농도가 대조 샘플보다 더 적은 시간 내에 달성된다는 관찰결과는 샘플 물질이 개선된 용해 프로파일을 갖는다는 것을 나타낼 수 있다 (이것은 통계학적으로 유의적인 것으로 추정된다). 측정 샘플은 본 발명에서 본 발명에 기술된 방법에 적용된, 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스 및/또는 다른 첨가제의 혼합물로 정의된다. 여기에서, 대조 샘플은 측정 샘플과 동일한 활성물질, 매트릭스 및/또는 첨가제의 상대적 비율을 갖는 측정 샘플 내의 성분의 물리적 혼합물 (본 발명에 기술된 방법에 적용되지 않음)로 정의된다. 용해시험을 목적으로, 측정 샘플의 원형 (prototype) 제제가 또한 사용될 수도 있다. 이 경우에, 대조 샘플은 동일한 방식으로 제제화될 수 있다. 생체내에서 물질의 개선된 용해 프로파일을 결정하는 표준 방법은 본 기술분야에서 이용할 수 있다. 인간에게서 개선된 용해 프로파일을 결정하는 적합한 방법은 활성물질 흡수 속도를 측정하기 위한 용량을 송달한 후에, 일정 기간에 걸쳐서 샘플 화합물의 혈장 농도를 측정하고, 샘플 화합물로부터의 결과를 대조군과 비교함으로써 이루어질 수 있다. 샘플 화합물에 대한 피크 혈장 농도가 대조군보다 더 적은 시간 내에 달성된다는 관찰결과는 샘플 화합물이 개선된 생체이용율 및 개선된 용해 프로파일을 갖는다는 것을 나타낼 수 있다 (이것은 통계학적으로 유의적인 것으로 추정된다). 바람직하게는, 개선된 용해 프로파일은, 이것이 시험관내에서 관찰되는 경우에 적절한 위장관 pH에서 관찰된다. 바람직하게는, 개선된 용해 프로파일은 측정 샘플을 대조 화합물과 비교하는 경우에 용해에 있어서 개선을 나타내는데 바람직한 pH에서 관찰된다. 시험관내 샘플 또는 생체내 샘플에서 화합물의 농도를 정량하는 적합한 방법은 본 기술분야에서 광범하게 이용할 수 있다. 적합한 방법은 분광법 또는 방사성동위원소 표지의 사용을 포함할 수 있다. 한가지 바람직한 구체예에서, 용해의 정량화 방법은 다음을 구성된 그룹으로부터 선택된 pH를 갖는 용액 중에서 결정된다: pH 1, pH 2, pH 3, pH 4, pH 5, pH 6, pH 7, pH 7.3, pH 7.4, pH 8, pH 9, pH 10, pH 11, pH 12, pH 13, pH 14, 또는 이 그룹 중의 어떤 것의 pH 단위의 0.5를 갖는 pH.
결정도 프로파일
생물학적 활성물질의 결정도 프로파일을 결정하는 방법은 본 기술분야에서 광범하게 이용할 수 있다. 적합한 방법에는 X-선 회절, 시차주사열량법, 라만 또는 IR 분광법이 포함될 수 있다.
무정형 프로파일
생물학적 활성물질의 무정형 함량을 결정하는 방법은 본 기술분야에서 광범하게 이용할 수 있다. 적합한 방법에는 X-선 회절, 시차주사열량법, 라만 또는 IR 분광법이 포함될 수 있다.
분쇄 매트릭스
이하에 기술되는 바와 같이, 적절한 분쇄 매트릭스의 선택은 본 발명의 방법의 특별히 유리한 적용을 제공한다.
본 발명의 방법의 매우 유리한 적용은 수난용성인 생물학적 활성물질과 함께 수용성 분쇄 매트릭스의 사용이다. 이것은 적어도 2 가지 이점을 제공한다. 첫 번째는, 분말이 경구용 의약의 일부분으로 복용하는 경우와 같이 생물학적 활성물질을 함유하는 분말이 물에 존재하는 경우에, 매트릭스가 용해하여 용액에 최대 표면적이 노출되도록 미립상 활성물질을 방출함으로써 활성 화합물의 빠른 용해를 허용하는 것이다. 두 번째 주된 이점은 필요한 경우에 추가의 처리 또는 제제화 이전에 매트릭스를 제거하거나 부분적으로 제거하는 능력이다.
본 발명의 방법의 또 다른 유리한 적용은 살진균제와 같은 생물학적 활성물질이 통상적으로 건조 분말 또는 현탁액의 일부분으로 송달되는 경우에, 특히 농업적 사용의 영역에서의 수불용성 분쇄 매트릭스의 사용이다. 수불용성 매트릭스의 존재는 증가된 비 견뢰도와 같은 이점을 제공할 수 있다.
*이론적으로 구속되는 것을 원하지는 않지만, 제분가능한 분쇄 매트릭스의 물리적 분해 (입자 크기 감소를 포함하나, 이것으로 제한되지 않는다)는 더 큰 입자 크기의 분쇄 매트릭스보다 더 효과적인 희석제로 작용함으로써 본 발명의 이점을 제공하는 것으로 믿어진다.
또한, 이하에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 관점은 본 발명의 방법에서 사용하는데 적절한 특정의 분쇄 매트릭스는 또한 의약에서 사용하기에도 적절하다는 점이다. 본 발명은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스, 또는 일부의 경우에는 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 일부분을 둘 다 포함시켜 의약을 제조하는 방법, 이렇게 제조된 의약, 및 상기 의약의 상태로 상기 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 사용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
유사하게, 이하에 기술되는 바와 같이, 본 발명의 매우 유리한 관점은 본 발명의 방법에서 사용하기에 적절한 특정의 분쇄 매트릭스가 또한 살충제, 살진균제 또는 제초제와 같은 농약을 위한 담체로 사용하는데도 적절하다는 점이다. 본 발명은 미립자 형태의 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스, 또는 일부의 경우에는 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 일부분을 둘 다 포함시켜 농약 조성물을 제조하는 방법, 및 이렇게 하여 제조된 농약 조성물을 포함한다. 의약은 단지 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 생물학적 활성물질만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는 생물학적 활성물질과 밀링된 분쇄 매트릭스를 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 뿐만 아니라 어떤 바람직한 부형제 또는 의약의 제조에 통상적으로 사용되는 그 밖의 다른 유사한 성분과 조합할 수 있다.
유사하게, 농약 조성물은 단지 밀링된 분쇄 매트릭스와 함께 생물학적 활성물질만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는 생물학적 활성물질과 밀링된 분쇄 매트릭스를 하나 또는 그 이상의 담체 뿐만 아니라 어떤 바람직한 부형제 또는 농약 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 그 밖의 다른 유사한 성분과 조합할 수 있다.
본 발명의 한가지 특별한 형태에서, 분쇄 매트릭스는 의약에서 사용하기에 적절할 뿐만 아니라 입자 크기와는 무관한 방법에 의해서 생물학적 활성물질로부터 쉽게 분리할 수도 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하의 본 발명의 상세한 설명에 기술된다. 이러한 분쇄 매트릭스는, 이들이 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성물질과 함께 의약에 혼입될 수 있을 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점이다.
매우 바람직한 형태로, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질보다 경질이며, 따라서 본 발명의 건식 밀링조건 하에서 활성물질의 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 또한 이론적으로 구속되는 것을 바라지는 않지만, 이들 환경 하에서 제분가능한 분쇄 매트릭스는 두 번째 경로를 통해서 본 발명의 이점을 제공하는 것으로 믿어지는데, 여기에서 건식 밀링조건 하에서 생산된 분쇄 매트릭스의 작은 입자는 생물학적 활성물질과 더 큰 상호작용을 할 수 있다. 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해의 정도는 활성물질의 입자의 재-응집을 억제하도록 개선하는데 충분하다. 바람직하게는, 생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 물리적 분해의 정도는 나노입자 형태의 활성물질의 입자의 재-응집을 억제하는데 충분하다.
분쇄 매트릭스는, 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 겪도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 일반적으로 본 발명의 밀링조건 하에서 생물학적 활성물질과 화학적으로 반응하는 것을 선택하지 않는다. 이러한 반응은 유리 염기 또는 산을 염으로, 또는 그 반대로 전환시키는 것일 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 생물학적 활성물질과 함께 밀링될 분쇄 매트릭스를 필요로 한다; 즉, 분쇄 매트릭스는 본 발명의 건식 밀링조건 하에서 물리적으로 분해하여 감소된 입자 크기를 갖는 생물학적 활성물질의 미립자의 제제화 및 보존을 촉진시킬 수 있다. 필요한 분해의 정확한 정도는 분쇄 매트릭스 및 생물학적 활성물질의 특정한 특성, 분쇄 매트릭스에 대한 생물학적 활성물질의 비, 및 생물학적 활성물질을 포함하는 입자의 입자 크기 분포에 따라 좌우될 것이다.
필요한 분해를 달성하는데 필요한 분쇄 매트릭스의 물리적 특성은 정확한 밀링조건에 의존적이다. 예를 들어, 더 경질의 분쇄 매트릭스는 이것이 더 격렬한 건식 밀링조건에 적용된다면 충분한 정도까지 분해할 수 있다. 성분이 건식 밀링조건 하에서 분해하는 정도와 관련된 분쇄 매트릭스의 물리적 특성에는 경도, 파손 (fracture) 인성 (toughness) 및 취성 (brittleess) 지수와 같은 지표에 의해서 측정되는 바와 같은 경도, 마손도 (friability)가 포함된다.
생물학적 활성물질의 낮은 경도 (일반적으로 7 미만의 모스 (Mohs) 경도)가 복합 미세구조가 밀링 중에 나타나도록 공정 중에 입자의 파손을 보장하는데 바람직하다. 바람직하게는, 경도는 모스 경도 스케일을 사용하여 결정된 것으로서 3 미만이다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 낮은 마모성 (abrasivity)을 갖는다. 낮은 마모성은 밀링 바디 및/또는 매질 밀링기 (media mill)의 밀링 챔버에 의한 분쇄 매트릭스 내의 생물학적 활성물질의 혼합물의 오염을 최소화시키는데 바람직하다. 마모성의 간접적인 증거는 밀링-기본 오염물의 레벨을 측정함으로써 수득될 수 있다.
바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 건식 밀링 중에 낮은 응집 경향을 갖는다. 밀링 중에 응집하는 경향을 객관적으로 정량하기는 어렵지만, 건식 밀링을 진행함에 따라 매질 밀링기의 밀링 챔버 및 밀링 바디 상에서 분쇄 매트릭스의 "케이킹 (caking)"의 레벨을 관찰함으로써 주관적 측정치를 수득할 수 있다.
분쇄 매트릭스는 무기 또는 유기 물질일 수 있다.
한가지 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 다음으로부터 단일 물질로서 또는 두 개 또는 그 이상의 물질의 조합으로 선택된다: 폴리올 (당 알콜), 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 만니톨, 소르비톨, 이소말트, 자일리톨, 말티톨, 락티톨, 에리트리톨, 아라비톨, 리비톨, 모노사카라이드, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 글루코즈, 프럭토즈, 만노즈, 갈락토즈, 디사카라이드 및 트리사카라이드, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 무수 락토즈, 락토즈 일수화물, 슈크로즈, 말토즈, 트레할로즈, 폴리사카라이드, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 말토덱스트린, 덱스트린, 이눌린, 덱스트레이트, 폴리덱스트로즈, 그 밖의 다른 탄수화물, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 전분, 밀가루, 옥수수 가루, 쌀 가루, 쌀 전분, 타피오카 가루, 타피오카 전분, 감자 가루, 감자 전분, 그 밖의 다른 가루 및 전분, 대두 가루, 대두분 또는 그 밖의 다른 대두 생성물, 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈 기본 공-블렌딩된 부형제, 전호화분 (또는 부분적) 전분과 같은 화학적으로 변형된 부형제, HPMC, CMC, HPC와 같은 변형된 셀룰로즈, 하이프로멜로즈 프탈레이트 (hypromellose phthalate), 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 (Aquacoat®), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (Sureteric®), 하이프로멜로즈 아세테이트 석시네이트 (AQOAT®) 및 폴리메타크릴레이트 (Eudragit® 및 Acryl-EZE®)와 같은 장용성 폴리머 코팅, 우유 생성물, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 우유 분말, 탈지 우유 분말, 그 밖의 다른 우유 고체 및 유도체, 그 밖의 다른 기능적 부형제, 유기산, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 시트르산, 타르타르산, 말산, 말레산, 푸마르산, 아스코르빈산, 석신산, 유기산의 컨주게이트 염, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 나트륨 시트레이트, 나트륨 타르트레이트, 나트륨 말레이트, 나트륨 아스코르베이트, 칼륨 시트레이트, 칼륨 타르트레이트, 칼륨 말레이트, 칼륨 아스코르베이트, 무기물, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 및 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산나트륨, 염화나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 염화암모늄, 글라우버염, 탄산암모늄, 중황산나트륨, 황산마그네슘, 칼륨 명반, 염화칼륨, 황산수소나트륨, 수산화나트륨, 결정성 하이드록사이드, 탄산수소염, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 및 바륨과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 약제학적으로 허용되는 알칼리 금속의 탄산수소염, 암모늄염 (또는 휘발성 아민의 염), 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 염화암모늄, 메틸아민 하이드로클로라이드, 브롬화암모늄, 그 밖의 다른 무기물, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 열성 실리카, 백악, 운모, 실리카, 알루미나, 이산화티탄, 탈크, 카올린, 벤토나이트, 헥토라이트, 마그네슘 트리실리케이트, 그 밖의 다른 점토 또는 점토 유도체 또는 알루미늄 실리케이트, 계면활성제, 예를 들어 (단, 이들로 제한되지 않는다), 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리옥실 100 수소화 피마자유, 폴리옥실 200 수소화 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 슈크로즈 라우레이트, 글리코콜산, 나트륨 글리콜레이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 나트륨 타우로콜레이트, 타우로콜산, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
바람직한 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 GRAS (generally regarded as safe)인 것으로 간주되는 매트릭스이다.
또 다른 바람직한 관점에서, 상기 열거한 것과 같은 두 개 또는 그 이상의 적합한 매트릭스의 조합을 분쇄 매트릭스로 사용하여 케이킹의 감소 및 입자 크기 감소의 더 큰 개선과 같은 개선된 특성을 제공할 수 있다. 조합 매트릭스는 또한, 매트릭스가 상이한 용해도를 가져서 하나의 매트릭스의 제거 또는 부분적 제거를 허용하면서 다른 것 또는 다른 것의 일부는 남겨서 생물학적 활성물질의 캅셀화 또는 부분적 캅셀화를 제공하도록 하는 경우에 유리할 수 있다.
상기 방법의 또 다른 매우 바람직한 관점은 밀링 성능을 개선시키기 위해서 매트릭스 내에 적합한 밀링 보조제를 포함시키는 것이다. 밀링 성능의 개선은 케이킹의 감소 또는 밀링기로부터 분말의 더 큰 회수와 같은 것 (단, 이들로 제한되지 않는다)일 수 있다. 적합한 밀링 보조제의 예로는 계면활성제, 폴리머, 및 실리카 (콜로이드성 실리카를 포함), 알루미늄 실리케이트 및 점토와 같은 무기물이 포함된다.
적합한 밀링 보조제가 될 수 있는 광범한 계면활성제가 있다. 매우 바람직한 형태는 계면활성제가 고체이거나 고체로 제조될 수 있는 경우이다. 바람직하게는, 계면활성제는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴록사머, 폴록사민, 사르코신 기본 계면활성제, 폴리소르베이트, 지방족 알콜, 알킬 및 아릴 설페이트, 알킬 및 아릴 폴리에테르 설포네이트 및 그 밖의 다른 설페이트 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기본 계면활성제, 레시틴 및 그 밖의 다른 인지질, 담즙산염, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 슈크로즈 지방산 에스테르, 알킬 글루코피라노사이드, 알킬 말토피라노사이드, 글리세롤 지방산 에스테르, 알킬 벤젠 설폰산, 알킬 에테르 카복실산, 알킬 및 아릴 포스페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 설폰산, 알킬 페놀 포스페이트 에스테르, 알킬 페놀 설페이트 에스테르, 알킬 및 아릴 포스페이트, 알킬 폴리사카라이드, 알킬아민 에톡실레이트, 알킬-나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 설포석시네이트, 리그노설포네이트, 세토-올레일 알콜 에톡실레이트, 축합된 나프탈렌 설포네이트, 디알킬 및 알킬 나프탈렌 설포네이트, 디-알킬 설포석시네이트, 에톡실화 노닐페놀, 에틸렌 글리콜 에스테르, 지방 알콜 알콕실레이트, 수소화 탈로우알킬아민, 모노-알킬 석포석시나메이트, 노닐 페놀 에톡실레이트, 나트륨 올레일 N-메틸 타우레이트, 탈로우알킬아민, 선형 및 분지된 도데실벤젠 설폰산. 바람직하게는, 계면활성제는 다음의 물질로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 설페이트, 나트륨 세틸 설페이트, 나트륨 세토스테아릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨염, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 디스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 카프릴레이트, 글리세릴 올리에이트, 벤잘코늄 클로라이드, CTAB, CTAC, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 폴록사머 338, 폴록사머 407, 폴리옥실 2 스테아릴 에테르, 폴리옥실 100 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 스테아릴 에테르, 폴리옥실 10 스테아릴 에테르, 폴리옥실 20 세틸 에테르, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유, 폴리옥실 60 피마자유, 폴리옥실 100 피마자유, 폴리옥실 200 피마자유, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 60 수소화 피마자유, 폴리옥실 100 수소화 피마자유, 폴리옥실 200 수소화 피마자유, 세토스테아릴 알콜, 마크로겔 15 하이드록시스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 슈크로즈 팔미테이트, 슈크로즈 스테아레이트, 슈크로즈 디스테아레이트, 슈크로즈 라우레이트, 글리코콜산, 나트륨 글리콜레이트, 콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 데옥시콜산, 나트륨 타우로콜레이트, 타우로콜산, 나트륨 타우로데옥시콜레이트, 타우로데옥시콜산, 대두 레시틴, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, PEG4000, PEG6000, PEG8000, PEG10000, PEG20000, 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물/리그노설포네이트 블렌드, 칼슘 도데실벤젠 설포네이트, 나트륨 도데실벤젠 설포네이트, 디이소프로필 나프탈렌설포네이트, 에리트리톨 디스테아레이트, 나프탈렌 설포네이트 포름알데히드 축합물, 노닐페놀 에톡실레이트 (poe-30), 트리스티릴페놀 에톡실레이트, 폴리옥시에틸렌 (15) 탈로우알킬아민, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 알킬 나프탈렌 설포네이트 축합물, 나트륨 알킬벤젠 설포네이트, 나트륨 이소프로필 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 포름알데히드 설포네이트, 나트륨 n-부틸 나프탈렌 설포네이트, 트리데실 알콜 에톡실레이트 (poe-18), 트리에탄올아민 이소데칸올 포스페이트 에스테르, 트리에탄올아민 트리스티릴포스페이트 에스테르, 트리스티릴페놀 에톡실레이트 설페이트, 비스(2-하이드록시에틸)탈로우알킬아민.
바람직하게는, 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 아크릴산 기본 폴리머 및 아크릴산의 코폴리머의 리스트로부터 선택된다.
바람직하게는, 밀링 보조제는 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 갖는다.
밀링 바디
본 발명의 방법에서, 밀링 바디는 바람직하게는 화학적으로 불활성이며, 강성이다. 본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 "화학적으로-불활성"은 밀링 바디가 생물학적 활성물질 또는 분쇄 매트릭스와 화학적으로 반응하지 않음을 의미한다.
상술한 바와 같이, 밀링 바디는 본질적으로 밀링공정에서 파손 및 마식에 대해서 저항성이다.
밀링 바디는 바람직하게는, 다양한 평탄하거나 규칙적인 형상, 평평하거나 만곡된 표면, 및 날카롭거나 융기된 테두리가 없는 다양한 것들 중의 어떤 것이라도 가질 수 있는 형태로 제공된다. 예를 들어, 적합한 밀링 바디는 타원형, 난형, 구형 또는 수직 원통형 형상을 갖는 바디의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 밀링 바디는 비드 (bead), 볼 (ball), 구체, 로드 (rod), 수직 원통, 드럼 또는 래디우스-엔드 (radius-end) 수직 원통형 (즉, 원통과 동일한 반경을 갖는 반구형 기부를 갖는 수직 원통) 중의 하나 또는 그 이상의 형태로 제공된다.
생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 성질에 따라서, 밀링 매질 바디는 바람직하게는 약 0.1 내지 30 ㎜, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 15 ㎜, 더 더욱 바람직하게는 약 3 내지 10 ㎜의 유효 평균 입자 직경 (즉, "입자 크기")을 갖는다.
밀링 바디는 미립자 형태의 세라믹, 유리, 금속 또는 폴리머 조성물과 같은 다양한 물질을 포함할 수 있다. 적합한 금속 밀링 바디는 전형적으로 구형이며, 일반적으로 우수한 경도 (즉, RHC 60-70), 원형도 (roundness), 큰 내마모성 및 좁은 크기 분포를 갖고, 예를 들어, 타입 52100 크롬강, 타입 316 또는 440C 스테인레스강 또는 타입 1065 고탄소강으로부터 제작된 볼을 포함할 수 있다.
바람직한 세라믹은 예를 들어, 바람직하게는 이들이 밀링 중에 부서지거나 파쇄되는 것을 피할 수 있도록 충분한 경도 및 파손에 대한 저항성을 갖고, 또한 충분히 큰 밀도를 갖는 세라믹의 광범한 어레이 (array)로부터 선택될 수 있다. 밀링 매질에 적합한 밀도는 약 1 내지 15 g/㎤, 바람직하게는 약 1 내지 8 g/㎤의 범위일 수 있다. 바람직한 세라믹은 스테아타이트 (steatite), 산화알루미늄, 산화지르코늄, 지르코니아-실리카, 이트리아-안정화된 산화지르코늄, 마그네시아-안정화된 산화지르코늄, 질화규소, 탄화규소, 코발트-안정화된 탄화텅스텐 등뿐만 아니라 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
바람직한 유리 밀링 매질은 구형이며 (예를 들어, 비드), 좁은 크기 분포를 가지고, 내구성이 있으며, 예를 들어, 무연 소다 라임 유리 및 보로실리케이트 (borosilicate) 유리를 포함한다. 폴리머 밀링 매질은 바람직하게는, 실질적으로 구형이며, 이들이 밀링 중에 부서지거나 파쇄되는 것을 피할 수 있도록 하는 충분한 경도 및 파손에 대한 저항성, 생성물의 오염을 야기하는 마찰을 최소화하는 마모-저항성을 갖고, 금속, 용매 및 잔류 모노머와 같은 불순물을 갖지 않는 폴리머 수지의 광범한 어레이로부터 선택될 수 있다. 바람직한 폴리머 수지는 예를 들어, 디비닐벤젠과 교차결합된 폴리스티렌과 같은 교차결합된 폴리스티렌, 스티렌 코폴리머, 폴리메틸메타크릴레이트와 같은 폴리아크릴레이트, 폴리카보네이트, 폴리아세탈, 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머, 폴리우레탄, 폴리아미드, 고밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등으로부터 선택될 수 있다. 물질을 매우 작은 입자 크기로 분쇄하기 위한 폴리머 밀링 매질의 사용 (기계화학적 합성과 대조적임)은 예를 들어, 미국 특허 제5,478,705 및 5,500,331호에 기술되어 있다. 폴리머 수지는 전형적으로 0.8 내지 3.0 g/㎤ 범위의 밀도를 가질 수 있다. 더 고밀도의 폴리머 수지가 바람직하다. 대신으로, 밀링 매질은 폴리머 수지가 그 위에 부착되어 있는 치밀한 코어 입자를 포함하는 복합 입자일 수 있다. 코어 입자는 밀링 매질로 유용한 것으로 공지된 물질, 예를 들어, 유리, 알루미나, 지르코니아 실리카, 산화지르코늄, 스테인레스강 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 코어 물질은 약 2.5 g/㎤보다 큰 밀도를 갖는다.
본 발명의 한가지 구체예에서, 밀링 매질은 강자성 물질로부터 형성될 수 있으며, 이에 의해서 자성 분리기술을 사용함으로써 밀링 매질의 마모로 인하여 발생한 오염물질의 제거를 용이하게 한다.
밀링 바디의 각각의 타입은 그 자신의 이점을 갖는다. 예를 들어, 금속은 최고의 비중을 가지며, 이것은 증가한 충격 에너지에 기인하여 분쇄 효율을 증가시킨다. 금속 비용은 낮은 것부터 높은 것까지이지만, 최종 생성물의 금속 오염물질은 문제일 수 있다. 유리는 낮은 비용 및 0.004 ㎜ 정도로 작은 비드 크기의 이용가능성의 관점에서 유리하다. 그러나, 유리의 특정 비중은 다른 매질보다 낮으며, 상당히 더 많은 밀링시간이 필요하다. 마지막으로, 세라믹은 낮은 마모 및 오염, 세척의 용이성, 및 큰 경도의 관점에서 유리하다.
건식 밀링
본 발명의 건식 밀링공정에서는, 결정, 분말 등의 형태인 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스를 예정된 교반 강도에서 예정된 시간 동안 기계적으로 교반되는 (즉, 교반이 있거나 없이) 밀링 챔버 내에서 다수의 밀링 바디에 의해 적합한 비율로 조합한다. 전형적으로, 밀링 장치는 교반의 외부 적용에 의해 (이에 의해서 다양한 해독, 회전 또는 반전 운동 또는 이들의 조합이 밀링 챔버 및 그의 내용물에 적용된다), 또는 칼날, 프로펠러, 임펠러 (impeller) 또는 패들로 끝나는 회전축을 통한 교반의 내부 적용에 의해, 또는 두 가지 작용의 조합에 의해 밀링 바디에 운동이 부여되도록 사용된다.
밀링 중에, 밀링 바디에 부여된 운동은 밀링 바디와 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 입자 사이에 전단력뿐만 아니라 상당한 강도를 갖는 다수의 충격 또는 충돌을 적용을 제공할 수 있다. 밀링 바디에 의해서 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 적용되는 힘의 성질 및 강도는 다음을 포함하는 광범한 종류의 공정 파라미터에 의해서 영향을 받는다: 밀링 장치의 타입; 생성된 힘의 강도, 공정의 운동적 관점; 밀링 바디의 크기, 밀도, 형상 및 조성; 밀링 바디에 대한 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스 혼합물의 중량비; 밀링의 지속기간; 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스 둘 다의 물리적 특성; 활성화 중에 존재하는 대기 등.
유리하게는, 매질 밀링은 기계적 압축력 및 전단 응력을 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 반복적으로 또는 연속적으로 적용할 수 있다. 적합한 매질 밀링은 다음을 포함하나 이들로 제한되지 않는다: 고-에너지 볼, 모래, 비드 또는 펄 밀링기, 바스켓 (basket) 밀링기, 플래너터리 밀링기, 진동작용 볼 밀링기, 다축 진탕기 (multi-axial shaker)/믹서, 교반된 볼 밀링기, 수평 소형 매질 밀링기, 다환 분말화 밀링기 (multi-ring pulverizing mill), 및 소형 밀링 매질을 포함하는 유사한 것.
밀링 장치는 또한 한개 이상의 회전축을 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 건식 밀링은 볼 밀링기 내에서 수행된다. 명세서의 나머지 부분 전체에 걸쳐서, 언급은 볼 밀링기를 사용하여 수행된 건식 밀링에 대해서 이루어질 것이다. 이러한 타입의 밀링기의 예는 아트리터 밀링기, 누테이팅 밀링기, 타워 밀링기, 플래너터리 밀링기, 진동 밀링기 및 중력-의존형 볼 밀링기이다. 본 발명의 방법에 따르는 건식 밀링은 또한, 볼 밀링 이외의 어떤 적합한 방법에 의해서라도 달성될 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 예를 들어, 건식 밀링은 또한 제트 밀링기, 로드 밀링기, 롤러 밀링기 및 파쇄 밀링기를 사용하여 달성될 수도 있다.
생물학적 활성물질
생물학적 활성물질은 약제학적 활성물질, 기능성 식품, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 팹타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 및 살충제, 제초제 및 살진균제와 같은 농약, 발아제 (germinating agent) 등과 같은 (단, 이들로 제한되지 않는다) 수의과 및 인간에게 사용하기 위한 화합물을 포함한 활성 화합물을 포함한다. 그 밖의 다른 생물학적 활성물질에는 식품, 종자, 코코아, 코코아 분말, 코코아 닙스, 코코아 매스, 코코아 리쿼, 코코아 고체, 커피, 허브, 향신료, 그 밖의 다른 식물 물질, 광물, 동물 생성물, 외피 및 그 밖의 다른 골격 물질이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 생물학적 활성물질은 유기 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 생물학적 활성물질은 수의과 또는 인간에게 사용하기 위한 유기, 치료학적 활성 화합물이다.
본 발명의 바람직한 형태에서, 생물학적 활성물질은 무기 화합물이다. 본 발명의 매우 바람직한 형태에서, 생물학적 활성물질은 황, 수산화구리, 유기금속 컴플렉스 또는 구리 옥시클로라이드이다.
생물학적 활성물질은 통상적으로 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 그에 대한 개선된 용해 프로파일을 바라는 물질이다. 생물학적 활성물질은 통상적인 활성 약제 또는 약물일 수 있지만, 본 발명의 방법은 그들의 통상적인 형태에 비해서 이미 감소된 입자 크기를 갖는 제제 또는 약제에 대해서 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 생물학적 활성물질은 활성 약물, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체을 포함한다. 생물학적 활성물질은 항비만 약물, 중추신경계 자극제, 카로티노이드, 코르티코스테로이드, 엘라스타제 억제제, 항진균제, 종양 치료제, 진토제, 진통제, 심혈관 약제, NSAIDs 및 COX-2 억제제와 같은 소염제, 구충제, 항부정맥제, 항생제 (페니실린을 포함), 항응고제, 항우울제, 항당뇨병제, 항간질제, 항히스타민제, 항고혈압제, 항무스카린제, 항마이코박테리아제, 항종양제, 면역억제제, 항갑상선제, 항바이러스제, 항불안제, 진정제 (최면제 및 신경이완제), 수렴제, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 혈액 생성물 및 대체물, 심장 변력제, 조영제, 진해제 (거담제 및 점액용해제), 진단제, 진단적 영상제, 이뇨제, 도파민작용제 (항파킨슨제), 지혈제, 면역학적 약제, 지질 조절제, 근육 이완제, 부교감신경흥분제, 부갑상선 칼시토닌 및 비포스포네이트, 프로스타글란딘, 방사성 의약품, 성호르몬 (스테로이드 포함), 항알레르기제, 자극제 및 식욕감퇴제, 교감신경흥분제, 갑상선 약제, 혈관확장제, 및 크산틴을 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 다양한 공지된 클래스의 약물로부터 선택될 수 있다.
이들 클래스의 활성 약제의 설명 및 각각의 클래스 내의 종류의 리스트는 구체적으로 참고로 포함된 문헌 [Martindale's The Extra Pharmacopoeia, 31st Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1996)]에서 볼 수 있다. 활성 약제의 또 다른 출처는 본 기술분야에서 숙련된 전문가에게 친밀한 문헌 [Physicians Desk Reference, 60th Ed., pub. 2005]이다. 활성 약제는 상업적으로 입수할 수 있고/있거나 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 방법이 적합한 약물의 철저한 리스트는 본 명세서의 경우에 부담스럽게 길 수 있다; 그러나, 상기 열거된 일반적인 약전에 대한 언급은 본 기술분야에서 숙련된 전문가가 본 발명의 방법이 적용될 수 있는 어떤 약물을 실질적으로 선택할 수 있도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법이 적합한 새로운 화학적 물질 (NCE) 및 그 밖의 다른 활성 약제가 창작되거나 미래에 상업적으로 이용할 수 있게 될 것으로 예상된다.
본 발명의 방법의 일반적인 적용가능성에도 불구하고, 생물학적 활성물질의 더 구체적인 예에는 다음의 물질들이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다: 할로페리돌 (도파민 길항제), DL 이소프로테레놀 하이드로클로라이드(β-아드레날린 아고니스트), 터페나딘 (H1-길항제), 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 (β-아드레날린 길항제), 데시프라민 하이드로클로라이드 (항우울제), 실데나필 시트레이트, 타달라필 및 바르데나필. 약한 진통제 (사이클로옥시게나제 억제제), 페남산, 피록시캄, Cox-2 억제제 및 나프록센 등이 모두 제조되는 것이 유익할 수 있다.
본 발명에 대한 배경기술의 맥락에서 거론된 바와 같이, 위장관 pH에서 수난용성인 생물학적 활성물질이 제조되는데 특히 유익할 것이며, 본 발명의 방법은 위장관 pH에서 수난용성인 물질에 대해서 특히 유리하게 적용된다.
이러한 물질에는 다음의 물질들이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다: 알벤다졸, 알벤다졸 설폭사이드, 알팍살론, 아세틸 디곡신, 아시클로버 유사체, 알프로스타딜, 아미노포스틴, 아니파밀, 안티트롬빈 III, 아테놀롤, 아지도티미딘, 베클로브레이트, 베클로메타손, 벨로마이신, 벤조카인 및 유도체, 베타 카로틴, 베타 엔도르핀, 베타 인터페론, 베자피브레이트, 비노붐, 비페리덴, 브로마제팜, 브로모크립틴, 부신돌롤, 부플로메딜, 부피바카인, 부설판, 카드랄라진, 캄프토테신, 칸타크산틴, 캡토프릴, 카바마제핀, 카보프로스트, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세파제돈, 세플루오록심, 세피넨옥심, 세포페라존, 세포탁심, 세폭시틴, 세프술로딘, 세프티족심, 클로람부실, 크로모글리신산, 시클로니케이트, 시글리타존, 클로니딘, 코르텍솔론, 코르티코스테론, 코르티솔, 코르티손, 사이클로포스파마이드, 사이클로스포린 A 및 그 밖의 다른 사이클로스포린, 사이타라빈, 데소크립틴, 데소게스트렐, 덱사메타손 에스테르 (예를 들어, 아세테이트), 데조신, 디아제팜, 디클로페낙, 디데옥시아데노신, 디데옥시이노신, 디기톡신, 디곡신, 디하이드로에르고타민, 디하이드로에르고톡신, 딜티아젬, 도파민 길항제, 독소루비신, 에코나졸, 엔드랄라진, 엔케팔린, 에날라프릴, 에포프로스테놀, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토피브레이트, 에토포사이드, 인자 ix, 인자 viii, 펠바메이트, 펜벤다졸, 페노피브레이트, 펙소페네딘, 플루나리진, 플루르비프로펜, 5-플루오로우라실, 플루라제팜, 포스포마이신, 포스미도마이신, 푸로세마이드, 갈로파밀, 감마 인터페론, 겐타마이신, 게페프린, 글리클라자이드, 글리피자이드, 그리세오풀빈, 햅토글로불린, 간염 B 백신, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로코르티손, 이부프로펜, 이부프록삼, 인디나비르, 인도메타신, 요오다미드와 같은 요오드화 방향족 x-선 조영제, 이프라트로피움 브로마이드, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토티펜, 케토티펜 푸마레이트, K-스트로판틴, 라베탈롤, 락토바실루스 백신, 리도카인, 리도플라진, 리수라이드, 리수라이드 하이드로겐 말리에이트, 로라제팜, 로바스타틴, 메페남산, 멜팔란, 메만틴, 메술레르긴, 메트에르골린, 메토트렉세이트, 메틸 디곡신, 메틸프레드니솔론, 메트로니다졸, 메티소프레놀, 메티프라놀롤, 메트케파마이드, 메톨라존, 메토프롤롤, 메토프롤롤 타르트레이트, 미코나졸, 미코나졸 니트레이트, 미녹시딜, 미소니다졸, 몰시도민, 나돌롤, 나피베린, 나파자트롬, 나프록센, 천연 인슐린, 네사피딜, 니카르디핀, 니코란딜, 니페디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니트라제팜, 니트렌디핀, 니트로캄프토테신, 9-니트로캄프토테신, 올란자핀, 옥사제팜, 옥스프레놀롤, 옥시테트라사이클린, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 O와 같은 페니실린, 페닐부타존, 피코타마이드, 핀돌롤, 피포설판, 피레타나이드, 피리베딜, 피록시캄, 피르프로펜 (pirprofen), 플라스미노게니시 (plasminogenici) 활성화제, 프레드니솔론, 프레드니손, 프레그네놀론, 프로카르바신, 프로카테롤, 프로게스테론, 프로인슐린, 프로파페논, 프로파놀롤, 프로펜토필린, 프로포폴, 프로프라놀롤, 랄록시펜, 리파펜틴, 심바스타틴, 반합성 인슐린, 소브레롤, 소마스토틴 및 그의 유도체, 소마트로핀, 스틸아민, 설피날롤 하이드로클로라이드, 설핀피라존, 술록티딜, 수프로펜, 술프로스톤, 합성 인슐린, 탈리놀롤, 탁솔, 탁소테레, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 테스토스테론 운데카노에이트, 테트라케인 HI, 티아라마이드 HCl, 톨메틴, 트라닐라스트, 트리퀼라르, 트로만타딘 HCl, 유로키나제, 발륨, 베라파밀, 비다라빈, 비다라빈 포스페이트 나트륨염, 빈블라스틴, 빈부린, 빈카민, 빈크리스틴, 빈데신, 빈포세틴, 비타민 A, 비타민 E 석시네이트, 및 x-선 조영제. 약물은 천연 종이거나 염기성 또는 산성일 뿐만 아니라 산 또는 염기의 염일 수 있다. 특히, 화학적 구성, 및 산 또는 염기 그룹을 포함한 기능적 그룹은 특정의 매트릭스와의 가능한 화학적 반응을 제외하고는, 일반적으로 감소된 입자 크기를 갖는 생물학적 활성물질의 성공적인 창조를 위한 결정인자가 아니다. 본 발명은 어떤 약물의 특정한 클래스, 적용 타입, 화학적 타입 또는 기능적 그룹으로 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명에서 사용하기 위한 생물학적 활성물질의 적합성은 주로 물질의 기계적 특성에 의해서 결정된다. 또한, 일부의 생물학적 활성물질은 입자 제제에 존재한다면 피부를 통한 흡수의 이점을 가질 수 있다. 이러한 생물학적 활성물질은 볼타렌 (Voltaren; 디클로페낙), 로페콕시브 및 이부프로펜을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.
편리하게는, 생물학적 활성물질은 80℃를 초과할 수 있는, 냉각되지 않은 건조 밀링에서의 전형적인 온도를 견딜 수 있다. 따라서, 약 80℃ 또는 그 이상의 융점을 갖는 물질이 매우 적합하다. 더 낮은 융점을 갖는 생물학적 활성물질의 경우에는, 매질 밀링기를 냉각시킴으로써 상당히 더 낮은 융점을 갖는 물질을 본 발명의 방법에 따라 처리할 수 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 단순한 물-냉각된 밀링기는 50℃ 이하의 온도를 유지시킬 수 있거나, 냉수를 사용하여 밀링 온도를 더 저하시킬 수 있다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 고에너지 볼 밀링기를 -30 내지 200℃ 사이의 어떤 온도에서라도 작동하도록 디자인할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 생물학적 활성물질의 경우에, 밀링 온도를 생물학적 활성물질의 융점보다 상당히 낮은 온도로 조절하는 것이 이로울 수 있다.
생물학적 활성물질은 상업적으로 통상적인 형태로 수득되고/되거나 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조된다.
생물학적 활성물질의 입자 크기는 체 분석에 의해서 결정된 것으로서 약 1000 ㎛ 미만인 것이 바람직하지만 필수적인 것은 아니다. 생물학적 활성물질의 거친 입자 크기가 약 1000 ㎛보다 크다면, 생물학적 활성물질의 입자는 또 다른 밀링방법을 사용하여 1000 ㎛ 미만으로 크기를 감소시키는 것이 바람직하다.
처리된 생물학적 활성물질
바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용된 생물학적 활성물질은 입자 수 기준으로 결정된 것으로 10,000 ㎚, 8000 ㎚, 6000 ㎚, 5000 ㎚, 4000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만인 평균 입자 크기의 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용된 생물학적 활성물질은 입자 용적 기준으로 결정된 것으로서 20000 ㎚, 15000 ㎚, 10000 ㎚, 7500 ㎚, 5000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기이거나 그 미만인 중앙 입자 크기의 생물학적 활성물질의 입자를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 방법에 적용된 생물학적 활성물질은 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는데, 여기에서 입자 용적 기준으로 측정된 것으로서 입자 크기 분포의 Dx는 10,000 ㎚, 5000 ㎚, 3000 ㎚, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚이거나 그 미만으로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 x는 90이거나 그보다 크다. 이들 크기는 완전히 분산되거나 부분적으로 응집된 입자를 나타낸다.
처리 후의 생물학적 활성물질의 응집체
상기 명시된 범위 내의 입자 크기를 갖는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집체는 응집체가 상기 명시된 범위를 초과하는지 여부와는 관계없이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 명시된 범위 내의 총 응집체 크기를 갖는, 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집체는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집체는, 사용시 또는 추가의 처리시에 응집체의 입자 크기가 상기 명시된 범위 내에 속한다면 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
사용시 또는 추가의 처리시에 상기 명시된 범위 내의 입자 크기를 갖는 생물학적 활성물질의 입자를 포함하는 응집체는, 응집체가 상기 명시된 범위를 초과하는지 여부와는 관계없이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
처리 시간
바람직하게는, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스는 활성물질이 매질 밀링기 및/또는 다수의 밀링 바디로부터의 어떤 가능한 오염이라도 최소화하기 위해 개선된 용해를 갖도록 분쇄 매트릭스 내의 생물학적 활성물질의 혼합물을 형성하는데 필요한 가장 짧은 시간 동안 건식 밀링한다. 이 시간은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스에 따라 크게 변화하며, 1 분 정도로 짧은 시간부터 몇 시간까지의 범위일 수 있다. 2 시간을 초과하는 건식 밀링시간은 생물학적 활성물질의 분해 및 바람직하지 않은 오염물질의 증가된 레벨을 초래할 수 있다.
적합한 교반의 속도 및 총 밀링시간은 밀링장치의 타입 및 크기뿐만 아니라 밀링 매질, 다수의 밀링 바디에 대한 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스 혼합물의 중량비, 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 화학적 및 물리적 특성, 및 실험적으로 최적화될 수 있는 그 밖의 다른 파라미터에 따라 조정된다.
생물학적 활성물질에 의한 분쇄 매트릭스의 내포 및 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스의 분리
바람직한 관점에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리되지 않으며, 최종 생성물에서 생물학적 활성물질과 함께 유지된다. 바람직하게는, 분쇄 매트릭스는 약제학적 생성물에 대해서 일반적으로 안전한 것으로 간주되는 (GRAS) 것으로 생각된다.
대체 관점에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 한가지 관점에서, 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우에 비밀링된 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 추가의 관점에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분은 생물학적 활성물질로부터 분리된다.
분쇄 매트릭스의 10%, 25%, 50%, 75% 또는 실질적으로 모두를 포함한 분쇄 매트릭스의 어떤 부분이라도 제거될 수 있다.
본 발명의 일부의 구체예에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 상당 부분은 생물학적 활성물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 더 작은 크기의 입자를 포함할 수 있다. 생물학적 활성물질을 포함하는 입자로부터 분리되는 밀링된 분쇄 매트릭스의 부분이 생물학적 활성물질을 포함하는 입자와 유사하고/하거나 더 작은 크기의 입자를 포함하는 경우에, 크기 분포를 기준으로 하는 분리기술은 적용할 수 없다.
이들 상황에서 본 발명의 방법은 정전기적 분리, 자기적 분리, 원심분리 (밀도 분리), 유체역학적 분리, 포말 부선 (froth flotation)를 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 기술에 의해서 생물학적 활성물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분을 제거하는 것을 포함할 수 있다.
유리하게는, 생물학적 활성물질로부터 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분을 제거하는 단계는 선택적 용해, 세척 또는 승화와 같은 수단을 통해서 수행될 수 있다.
본 발명의 유리한 관점은 적어도 하나의 성분은 수용성이고, 적어도 하나의 성분은 물에서 낮은 용해도를 갖는 두 개 또는 그 이상의 성분을 갖는 분쇄 매트릭스를 사용하는 것일 수 있다. 이 경우에는, 세척을 사용하여 물에 가용성인 매트릭스 성분은 제거하고 나머지 매트릭스 성분 내에 캅셀화된 생물학적 활성물질은 남도록 할 수 있다. 본 발명의 매우 유리한 관점에서, 낮은 용해도를 갖는 매트릭스는 기능적 부형제이다.
본 발명의 매우 유리한 관점은 본 발명의 방법에서 사용하는데 적합한 특정의 분쇄 매트릭스 (이들은 건식 밀링조건 하에서 바람직한 정도까지 물리적으로 분해한다)는 또한 약제학적으로 허용되며, 따라서 의약에서 사용하기에 적절하다는 점이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우에, 본 발명은 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분 둘 다를 혼입시킨 의약을 제조하는 방법, 이렇게 생산된 의약, 및 상기 의약의 형태로 상기 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 사용하여 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
의약은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스를 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체뿐만 아니라 모든 바람직한 부형제, 또는 의약의 제조에 통상적으로 사용되는 성분과 같은 다른 성분과 함께 조합할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 매우 유리한 관점은 본 발명의 방법에서 사용하는데 적합한 특정의 분쇄 매트릭스 (이들은 건식 밀링조건 하에서 바람직한 정도까지 물리적으로 분해한다)는 또한 농약 조성물에서 사용하기에 적절하다는 점이다. 본 발명의 방법이 생물학적 활성물질로부터 분쇄 매트릭스의 완전한 분리를 포함하지 않는 경우에, 본 발명은 생물학적 활성물질 및 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분 둘 다를 혼입시킨 농약 조성물을 제조하는 방법, 이렇게 생산된 농약 조성물, 및 이러한 조성물을 사용하는 방법을 포함한다.
농약 조성물은 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스만을 포함할 수 있거나, 더욱 바람직하게는 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스를 하나 또는 그 이상의 허용되는 담체뿐만 아니라 모든 바람직한 부형제, 또는 농약 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 성분과 같은 다른 성분과 함께 조합할 수 있다.
본 발명의 한가지 특별한 형태에서, 분쇄 매트릭스는 의약에서 사용하기에 적절할 뿐만 아니라 입자 크기와는 무관한 방법에 의해서 생물학적 활성물질로부터 쉽게 분리할 수 있다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이하의 발명의 상세한 설명에 기술된다. 이러한 분쇄 매트릭스는 이들이 분쇄 매트릭스가 생물학적 활성물질과 함께 의약에 혼입될 수 있을 정도로 상당한 유연성을 제공한다는 점에서 매우 유리하다.
그 후, 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 혼합물을 밀링 바디로부터 분리하고, 밀링기로부터 떼어낼 수 있다.
한가지 구체예에서, 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 혼합물로부터 분리시킨다. 분쇄 매트릭스가 완전히 밀링되지 않은 경우에 비밀링된 분쇄 매트릭스는 생물학적 활성물질로부터 분리된다. 추가의 관점에서, 밀링된 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분은 생물학적 활성물질로부터 분리된다.
밀링 바디는 본질적으로 건식 밀링공정에서 파손 및 마식에 대해서 저항성이다.
생물학적 활성물질의 양에 대비한 분쇄 매트릭스의 양, 및 분쇄 매트릭스의 밀링의 정도는 생물학적 활성물질의 감소된 입자 크기를 제공하는데 충분하다.
분쇄 매트릭스는, 예를 들어, 매트릭스가 기계-화학적 반응을 겪도록 의도적으로 선택되는 경우를 제외하고는, 본 발명의 방법의 건식 밀링조건 하에서 약제학적 물질과 화학적으로도 기계적으로도 반응하지 않는다. 이러한 반응은 유리 염기 또는 산을 염으로, 또는 그 반대로 전환시키는 것일 수 있다.
바람직하게는, 의약은 고체 투약형이지만, 다른 투약형이 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 제조될 수도 있다.
한가지 형태로, 다수의 밀링 바디로부터 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 상기 혼합물을 분리시키는 단계 후, 및 의약의 제조시에 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 상기 혼합물을 사용하는 단계 전에 방법은 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 상기 혼합물로부터 분쇄 매트릭스의 일부분을 제거하여 생물학적 활성물질이 풍부한 혼합물을 제공하는 단계; 및 의약의 제조시에 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 상기 혼합물을 사용하는 단계를 포함할 수 있으며, 더욱 특히는 의약의 제조시에 생물학적 활성물질 형태가 풍부한 생물학적 활성물질과 분쇄 매트릭스의 혼합물을 사용하는 단계를 포함한다.
본 발명은 상기 방법에 의해서 제조된 의약, 및 상기 의약의 형태로 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 투여함으로써 인간을 포함한 동물을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서는, 촉진제 또는 촉진제의 조합이 또한 밀링될 혼합물 내에 포함된다. 본 발명에서 사용하는데 적절한 이러한 촉진제에는 희석제, 계면활성제, 폴리머, 결합제, 충진제, 윤활제, 감미제, 향미제, 보존제, 완충제, 습윤제, 붕해제, 발포제, 및 고체 투약형을 포함한 의약의 일부분을 형성할 수 있는 성분, 또는 제목 '의약 및 약제학적 조성물' 이하에 열거된 성분 및 매질과 같은 그 밖의 다른 특정한 약물 송달에 필요한 그 밖의 다른 부형제, 또는 이들의 모든 조합이 포함된다.
생물학적 활성물질 및 조성물
본 발명은 본 발명의 방법에 따라 생산된 약제학적으로 허용되는 물질, 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분을 갖거나 분쇄 매트릭스로부터 분리된 것으로, 밀링 보조제, 촉진제가 있거나 없이 분쇄 매트릭스와 함께 이러한 물질을 포함하는 조성물을 포함한, 이러한 물질을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물 내의 약제학적으로 허용되는 물질은 약 0.1 중량% 내지 약 99.0 중량%의 농도로 존재한다. 바람직하게는, 조성물 내의 약제학적으로 허용되는 물질의 농도는 약 5 중량% 내지 약 80 중량%일 수 있지만, 10 중량% 내지 약 50 중량%의 농도가 매우 바람직하다. 바람직하게는, 농도는 분쇄 매트릭스의 어떤 부분이라도 후에 제거 (필요한 경우)하기 이전의 조성물에 대해서 약 10 내지 15 중량%, 15 내지 20 중량%, 20 내지 25 중량%, 25 내지 30 중량%, 30 내지 35 중량%, 35 내지 40 중량%, 40 내지 45 중량%, 45 내지 50 중량%, 50 내지 55 중량%, 55 내지 60 중량%, 60 내지 65 중량%, 65 내지 70 중량%, 70 내지 75 중량%, 또는 75 내지 80 중량%의 범위일 수 있다. 일부 또는 전체 분쇄 매트릭스가 제거되는 경우에, 조성물 내의 약제학적으로 허용되는 물질의 상대적 농도는 제거되는 분쇄 매트릭스의 양에 따라서 상당히 더 높아질 수 있다. 예를 들어, 전체 분쇄 매트릭스가 제거되는 경우에, 제제 내의 입자의 농도는 100 중량%에 접근할 수 있다 (촉진제의 존재를 가정하여).
본 발명에 따라 생산된 조성물은 단일 종의 약제학적으로 허용되는 물질을 내포하는 것으로 제한되지 않는다. 따라서, 하나 이상의 종의 약제학적으로 허용되는 물질이 조성물 내에 존재할 수 있다. 하나 이상의 종의 약제학적으로 허용되는 물질이 존재하는 경우에, 이렇게 형성된 조성물은 건식 밀링단계에서 제조될 수 있거나, 약제학적으로 허용되는 물질을 별도로 제조한 다음에 조합하여 단일 조성물을 형성시킬 수 있다.
의약
본 발명의 의약은 밀링 보조제, 촉진제가 있거나 없이 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분과 함께, 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체뿐만 아니라 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 그 밖의 다른 약제와 조합된 약제학적으로 허용되는 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 것으로서 "약제학적으로 허용되는 담체"는 어떤 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장화 및 흡수지연제, 및 생리학적으로 적합한 유사한 물질을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하, 폐, 경피, 또는 경구 투여에 적합하다. 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균 수용액 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 의약의 제조를 위한 이러한 매질 및 성분의 사용은 본 기술분야에서 잘 알려져 있다. 어떤 통상적인 매질 또는 성분이라도 약제학적으로 허용되는 물질과 비상호적인 것을 제외하고는 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 그의 사용이 고려된다.
본 발명에 따르는 약제학적으로 허용되는 담체에는 다음의 예 중의 하나 또는 그 이상이 포함될 수 있다:
(1) 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리비닐알콜, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리비닐아크릴레이트 코폴리머, 셀룰로즈 유도체, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 우레아, 당, 폴리올스 (polyols) 및 이들의 폴리머, 유화제, 슈가 검 (sugar gum), 전분, 유기산 및 이들의 염, 비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트를 포함하는 (단, 이들로 제한되지 않는다) 계면활성제 및 폴리머; 및/또는
(2) 다양한 셀룰로즈 및 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 미정질 셀룰로즈와 같은 결합제; 및/또는
(3) 락토즈 일수화물, 락토즈 무수물, 미정질 셀룰로즈 및 다양한 전분과 같은 충진제; 및/또는
(4) 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 실리카겔을 포함하는, 압축될 분말의 유동성에 영향을 미치는 성분과 같은 윤활제; 및/또는
(5) 슈크로즈, 자일리톨, 나트륨 사카린, 사이클라메이트, 아스파르탐, 및 아세설팜 K를 포함하는, 모든 천연 또는 인공 감미제와 같은 감미제; 및/또는
(6)방향제; 및/또는
(7) 칼륨 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라하이드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 또는 벤질 알콜과 같은 알콜, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 또는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 4급 화합물과 같은 보존제; 및/또는
(8) 완충제; 및/또는
(9) 미정질 셀룰로즈, 락토즈, 이염기성 인산칼슘, 사카라이드, 및/또는 전술한 것 중의 어떤 것의 혼합물과 같은 약제학적으로 허용되는 불활성 충진제와 같은 희석제; 및/또는
(10) 옥수수 (corn) 전분, 감자 전분, 옥수수 (maize) 전분, 및 변형된 전분, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물과 같은 습윤제; 및/또는
(11) 붕해제; 및/또는
(12) 유기산 (예를 들어, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 석신산, 및 알긴산 및 무수물 및 산 염) 또는 카보네이트 (예를 들어, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘, 나트륨 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트, 및 아르기닌 카보네이트) 또는 비카보네이트 (예를 들어, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨)와 같은 발포성 커플과 같은 발포제; 및/또는
(13) 그 밖의 다른 약제학적으로 허용되는 부형제.
동물, 및 특히 인간에게서 사용하기에 적합한 본 발명의 의약은 전형적으로, 제조 및 저장의 조건 하에서 무균상태이고, 안정하여야 한다. 생물학적 활성물질을 포함하는 본 발명의 의약은 고체, 용액, 마이크로에멀션, 리포좀, 또는 높은 약물 농도에 적합한 그 밖의 다른 정렬된 구조로 제제화될 수 있다. 본 발명의 의약에서 생물학적 활성물질의 실제 투약량 레벨은 생물학적 활성물질의 성질뿐만 아니라 생물학적 활성물질을 제공하고 투여하는 이점 (예를 들어, 증가한 용해도, 더욱 빠른 용해, 생물학적 활성물질의 증가한 표면적 등)에 기인한 잠재적인 증가된 효능에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 것으로서 "치료학적 유효량"은 동물에게서 치료학적 반응을 일으키는데 필요한 생물학적 활성물질의 양을 나타내는 것일 수 있다. 이러한 사용에 효과적인 양은 다음에 따를 수 있다: 원하는 치료학적 효과; 투여의 경로; 생물학적 활성물질의 효력; 치료의 원하는 지속기간; 치료할 질병의 단계 및 중증도; 환자의 체중 및 일반적 건강상태; 및 처방하는 의사의 판단.
또 다른 구체예에서, 임의로 분쇄 매트릭스 또는 분쇄 매트릭스의 적어도 일부분과 함께, 본 발명의 생물학적 활성물질은 또 다른 생물학적 활성물질, 또는 동일한 생물학적 활성물질과 함께 의약으로 조합될 수 있다. 후자의 구체예로는, 상이한 방출 특징, 즉 생물학적 활성물질로부터의 초기 방출 및 더 큰 평균 크기의 생물학적 활성물질의 후기 방출을 제공하는 의약을 수득할 수 있다.
생물학적 활성물질을 포함하는 의약의 투여 모드
본 발명의 의약은 경구, 직장, 폐, 질내, 국소 (분말, 연고 또는 점적제), 경피, 비경구 투여, 정맥내, 복강내, 근육내, 설하 또는 구강 (buccal) 또는 비내 스프레이와 같은 어떤 약제학적으로 허용되는 방식으로나 인간을 포함한 동물에게 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약형은 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 펠릿, 및 과립을 포함한다. 또한, 전술한 바와 같은 통상적으로 사용되는 부형제 중의 어떤 것과 일반적으로 5-95%, 더욱 바람직하게는 10%-75%의 농도의 생물학적 활성물질 포함시킴으로써 약제학적으로 허용되는 비-독성 경구용 조성물을 형성시킬 수 있다.
본 발명의 의약은 허용되는 담체, 바람직하게는 수성 담체 중에 현탁된 생물학적 활성물질의 용액으로서 비경구적으로 투여될 수 있다. 다양한 수성 담체, 예를 들어, 물, 완충된 물, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신, 히알우론산 등이 사용될 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 잘 알려진 멸균기술에 의해서 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 그 자체로 사용하기 위해서 포장될 수 있거나, 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여하기 전에 멸균 용액과 조합된다.
에어로졸 투여의 경우에, 본 발명의 의약은 바람직하게는 계면활성제 또는 폴리머 및 추진제 (propellant)와 함께 공급된다. 계면활성제 또는 폴리머는 물론, 반드시 비-독성이어야 하고, 바람직하게는 추진제에 가용성이어야 한다. 이러한 성분의 대표적인 것은 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테린산 및 올레산과 같은 6 내지 22 개의 탄소 원자를 함유하는 지방산과 지방족 다가 알콜 또는 그의 사이클릭 무수물의 에스테르 또는 부분적 에스테르이다. 혼합 또는 천연 글리세라이드와 같은 혼합 에스테르가 사용될 수 있다. 계면활성제 또는 폴리머는 조성물의 중량 기준으로 0.1%-20%, 바람직하게는 0.25-5%를 구성할 수 있다. 조성물의 나머지는 통상적으로 추진제이다. 담체는 또한, 필요에 따라 예를 들어, 비내 송달을 위한 레시틴으로서 포함될 수도 있다.
본 발명의 의약은 또한, 활성 약제를 림프 조직과 같은 특별한 조직에 대해 표적화하는 작용을 하는 리포좀을 통해서 투여되거나 세포에 대해 선택적으로 표적화될 수 있다. 리포좀은 에멀션, 포움 (foams), 미셀 (micelles), 불용성 단일층, 액정, 인지질 분산액, 라멜라층 (lamellar layers) 등을 포함한다. 이들 제제에서, 복합 미세구조 조성물은 단독으로, 또는 다른 치료학적 또는 면역원성 조성물에 또는 그와 결합하는 분자와 함께 리포좀의 일부분으로 혼입된다.
상술한 바와 같이, 생물학적 활성물질은 분쇄 매트릭스 또는 그의 적어도 일부분과 함께 고체 투약형 (예를 들어, 경구적 또는 좌제 투여용)으로 제제화될 수 있다. 이 경우에는 분쇄 매트릭스가 효과적으로 고체-상태 안정화제로서 작용할 수 있기 때문에 안정화제를 첨가할 필요가 거의 또는 전혀 없을 수 있다.
그러나, 생물학적 활성물질이 액체 (또는 가스상) 현탁액에서 이용되는 경우에, 고체 담체가 입자 응집의 배제 또는 적어도 최소화를 보장하도록 실질적으로 제거되면 생물학적 활성물질을 포함하는 입자는 추가의 안정화가 필요할 수 있다.
치료학적 용도
본 발명의 의약의 치료학적 용도는 통증 완화, 소염, 편두통, 천식, 및 활성 약제가 큰 생체이용율로 투여되는 것이 필요한 그 밖의 다른 장애를 포함한다.
생물학적 활성물질의 빠른 생체이용율이 필요한 주된 영역 중의 하나는 통증의 완화이다. 사이클로옥시게나제 억제제 (아스피린 관련된 약물)와 같은 약한 진통제가 본 발명에 따르는 의약으로 제조될 수 있다.
본 발명의 의약은 또한, 눈의 장애를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 즉, 생물학적 활성물질은 눈에 투여하기 위해서 생리식염수 중의 수성 현탁액, 또는 겔로 제제화될 수 있다. 또한, 생물학적 활성물질은 빠른 중추신경계 침투를 위해서 코를 통해 투여하기 위한 분말 형태로 제조될 수 있다.
협심증의 치료와 같은 심혈관 질환의 치료는 또한, 본 발명에 따르는 생물학적 활성물질로부터 효과를 볼 수 있으며, 특히 몰시도민은 더 우수한 생체이용율의 효과를 볼 수 있다.
본 발명의 의약의 그 밖의 다른 치료학적 용도는 탈모, 성기능부전의 치료, 또는 건선의 피부 치료를 포함한다.
본 발명은 이제 이하의 비-제한적 실시예를 참고로 하여 기술될 수 있다. 실시예의 설명은 본 명세서의 선행하는 단락들에 대해 결코 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 방법 및 조성물의 예로 제공된다.
실시예
기본적인 발명의 개념을 벗어나지 않고 상술한 방법에 대해서 다수의 강화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 밀링 및 약제학적 기술분야에서 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 예를 들어, 일부의 적용에서 생물학적 활성물질은 전처리되고, 전처리된 형태로 공정에 공급될 수 있다. 이러한 변형 및 강화는 모두 그의 본질이 전술한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 의해서 결정되는 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 더구나, 이하의 실시예는 단지 설명을 목적으로 제공되며, 본 발명의 방법 또는 조성물의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
이하의 물질들이 실시예에서 사용되었다.
활성 약제학적 성분들은 상업적 공급자들로부터 공급되었으며, 부형제들은 Sigma-Aldrich와 같은 상업적 공급자 또는 소매 상인들로부터 공급되는 한편, 식품 성분들은 소매 상인들로부터 공급되었다.
이하의 밀링기가 분쇄실험을 위해서 사용되었다.
스펙스 ( Spex )-타입 밀링기:
소규모 밀링실험은 진동 스펙스 8000D 믹서/밀링기를 사용하여 수행하였다. 12 개의 3/8" 스테인레스강이 분쇄 매질로서 사용되었다. 분말 충전물 및 분쇄 매질은 약 75 ㎖의 내부 용적을 갖는 경화 강철 바이알 내로 부하시켰다. 밀링 후에, 밀링된 물질을 바이알로부터 배출시키고, 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
아트리터 -타입 밀링기:
소규모 아트리터 밀링실험은 110 ㎖ 분쇄 챔버를 갖는 1HD 유니온 프로세스 (Union Process) 아트리터 밀링기를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 330 g 5/16" 스테인레스강 볼로 구성되었다. 밀링기는 부하 포트 (loading port)를 통해, 우선 첨가되는 건조 물질에 이어서 분쇄 매질로 부하시켰다. 밀링공정은 10-20℃로 냉각된 자켓 (jacket) 및 500 rpm으로 회전하는 축 (shaft)을 사용하여 수행되었다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀링기로부터 배출시키고, 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
중규모 아트리터 밀링실험은 1 ℓ 분쇄 챔버를 갖는 1HD 유니온 프로세스 아트리터 밀링기 또는 750 ㎖ 분쇄 챔버를 갖는 1S 유니온 프로세스 아트리터 밀링기를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 3 ㎏의 5/16" 스테인레스강 볼, 또는 1S 아트리터에 대해서는 1.5 ㎏의 3/8" 스테인레스강 볼로 구성되었다. 1HD 밀링기는 부하 포트를 통해, 우선 첨가되는 건조 물질에 이어서 분쇄 매질로 부하시키는 반면에, 1S 아트리터 밀링기에는 분쇄 매질을 우선 첨가하고 이어서 건조 물질을 첨가하였다. 밀링공정은 1HD 아트리터에서는 350 rpm으로 또는 1S 아트리터에서는 550 rpm으로 회전하는 축을 갖는 10-20℃로 냉각된 자켓을 사용하여 수행되었다. 밀링이 완료되면, 밀링된 물질을 밀링기로부터 배출시키고, 체질하여 분쇄 매질을 제거하였다.
중 내지 대규모 아트리터 밀링실험은 ½ 갤론 분쇄 챔버를 갖는 1S 유니온 프로세스 아트리터 밀링기를 사용하여 수행하였다. 분쇄 매질은 7 ㎏의 3/8" 스테인레스강 볼로 구성되었다. 밀링기는 부하 포트를 통해, 우선 첨가되는 분쇄 매질에 이어서 건조 분말로 부하시켰다. 밀링공정은 18℃로 냉각된 자켓 및 550-555 rpm으로 회전하는 축을 사용하여 수행되었다. 밀링이 완료되면, 밀링된 분말을 5 분 동안 77 rpm에서 하부 배출 포트를 통해 밀링기로부터 배출시켰다.
시몰로이어 ( Simoloyer ) 밀링기:
중규모 밀링실험은 2 ℓ 밀링 챔버를 갖는 시몰로이어 CM01 (ZOZ GmbH, Germany)에서 수행하였다. 분쇄 매질은 5 ㎜의 직경을 갖는 2.5 ㎏ 스테인레스강 매질로 구성되었다. 매질을 부하 포트를 통해 부하시키고, 이어서 건조 물질을 부하시켰다. 밀링용기는 약 18℃의 온도에서 물을 사용하여 냉각시켰다. 밀링 속도는 사이클 방식으로 작동시켰다: 2 분 동안 1300 rpm 및 0.5 분 동안 500 rpm 등등. 밀링이 완료되면, 매질을 분쇄 매질을 보유하도록 격자 밸브 (grated valve)를 사용하여 밀링기로부터 배출시켰다.
하이콤 ( Hicom ) 밀링기:
밀링은 480 g의 분말 충전물과 함께 14 ㎏의 스테인레스강 0.25" 분쇄 매질을 사용하는 누테이팅 하이콤 밀링기에서 수행하였다. 밀링기는 매질과 분말을 전-혼합시킨 다음에 혼합물을 밀링기 상부의 부하 포트를 통해서 분쇄 챔버에 첨가함으로써 부하시켰다. 밀링은 1000 rpm에서 수행하였으며, 밀링물은 밀링기를 뒤집어서 부하 포트를 통해서 비움으로써 배출시켰다. 회수된 물질은 체질하여 분말로부터 분쇄 매질을 분리시켰다.
상기 설정된 밀링조건에 대한 변화는 데이터 표에서 변화 칼럼에 나타내었다. 이들 변화에 대한 주안점은 표 A에 나타낸다.
입자 크기 측정:
입자 크기 분포 (PSD)는 몰번 하이드로 (Malvern Hydro) 2000S 펌프 유니트가 장착된 몰번 매스터사이저 (Malvern Mastersizer) 2000을 사용하여 결정되었다. 사용된 측정 세팅: 측정 시간: 12 초, 측정 사이클: 3. 최종 결과는 3 회 측정을 평균함으로써 산출하였다. 샘플은 10 mM 염산 (HCl) 중의 1% PVP 5.0 ㎖에 200 ㎎의 밀링된 물질을 첨가하고, 1 분 동안 소용돌이를 일으킨 다음에 초음파분해시킴으로써 제조하였다. 이 현탁액으로부터, 원하는 불투명 (obscuration) 레벨을 수득하기에 충분한 양을 분산제 (10 mM HCl)에 첨가하였다. 필요한 경우에, 측정 셀 (cell) 내에서 내부 초음파분해 프로브를 사용하여 추가로 1-2 분의 초음파분해를 적용하였다. 측정될 활성 성분의 굴절률은 1.49-1.73의 범위였다. 이 일반적인 방법에 대한 모든 변화는 표 B에 요약하였다.
<표 A>
밀링조건의 변화: 표에 보고된 조건만을 상기 보고된 조건에 비해서 변경시켰다.
Figure pat00001
<표 B>
입자 크기 측정 조건에 대한 변화
Figure pat00002
약어:
HCl: 염산
Nap: 나프록센산
PSD: 입자 크기 분포
PVP: 폴리비닐 피롤리돈
RI: 굴절률
Rpm: 분당 회전 (revolutions per minute)
SLS: 나트륨 라우릴 설페이트
SSB: 스테인레스강 볼
XRD: X-선 회절
데이터 표에서 사용된 그 밖의 다른 약어는 이하의 표 C (활성물질에 대한 것), 표 D (매트릭스에 대한 것) 및 표 E (계면활성제에 대한 것)에 열거한다. 데이터 표에서는 실시예 번호를 갖는 단일 문자 약어를 사용하여 표 내의 특정한 샘플 번호를 나타내었다. 도면에 나타낸 데이터 표에서 계면활성제, 매트릭스의 사용은 상호교환할 수 있으며, 반드시 해당 물질의 성질을 정의하는 것은 아니다.
<표 C>
활성 약제학적 성분에 대해서 사용된 약어
Figure pat00003
<표 D>
*부형제에 대해 사용된 약어
Figure pat00004
<표 E>
계면활성제에 대해 사용된 약어
Figure pat00005

실시예 1: 큰 용적 분율의 밀링
다양한 조합의 광범한 활성물질, 매트릭스 및 계면활성제를 다양한 밀링기를 사용하여 밀링하였다. 이들 밀링의 상세한 내용은 밀링된 활성물질의 입자 크기 분포와 함께 도 1A-C에 나타낸다.
도 1A-C는 다양한 활성물질이 본 명세서에 기술된 발명에 의해 높은 용적 분율 (v/v% ≥25%)로 밀링되고, 나노입자를 생산할 수 있음을 나타낸다. 높은 용적 분율에서의 밀링은 스펙스 밀링기에서 밀링된 샘플 A, H-L, O, P, S, AG-AQ; 1/2 갤론 1S 아트리터 밀링기에서 밀링된 샘플 B, D, X-AC; 시몰로이어 수평식 아트리터 밀링기에서 밀링된 샘플 C, E, G; 110 ㎖ HD01 아트리터 밀링기에서 밀링된 샘플 M; 1 ℓ HD01 아트리터 밀링기에서 밀링된 샘플 N; 750 ㎖ 1S 아트리터 밀링기에서 밀링된 샘플 Q, R, T-W; 및 하이콤 밀링기에서 밀링된 샘플 AD-AF에 의해서 입증되는 바와 같이 다양한 밀링기에서 달성될 수 있다.
실시예 2: 나프록센
나프록센을 1/2 갤론 1S 밀링기를 사용하여 광범한 계면활성제와 함께 만니톨 중에서 밀링하였다. 이들 밀링의 상세한 내용은 밀링된 활성물질의 입자 크기 분포와 함께 도 2A에 나타낸다.
계면활성제와 함께 만니톨 중에서 밀링된 나프록센산 (도 2A에서 샘플 A, D-J)은 계면활성제가 없이 만니톨 중에서 밀링된 나프록센산 (샘플 K, 도 2A)에 비해서 더 큰 수율을 제공한다. 만니톨 및 미정질 셀룰로즈 또는 붕해제 프리멜로즈 중에서 밀링된 나프록센산 (샘플 L 또는 M, 도 2A)은 두 경우에 모두 대략 0.25의 D(0.5)를 갖는 작은 입자 크기를 제공한다.
실시예 3: 여과
본 발명에 의해서 사용된 일부의 매트릭스, 밀링 보조제 또는 촉진제는 수용성이 아니다. 이들의 예는 미정질 셀룰로즈, 및 크로스카멜로즈 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제이다. 이들 물질과의 밀링 후에 활성물질의 입자 크기를 더 쉽게 특정화하기 위해서 여과방법을 사용하여 이들을 분리시켜 활성물질의 특정화가 이루어지도록 할 수 있다. 이하의 실시예에서는 나프록센을 락토즈 일수화물 및 미정질 셀룰로즈 (MCC)와 함께 밀링하였다. 입자 크기는 여과하기 전 및 후에 특정화하고, 나프록센을 통과시키는 필터의 능력은 HPLC 분석을 사용하여 입증되었다. 밀링의 상세한 내용 및 입자 크기는 도 3a에 나타낸다. 이 표에서 주목할 것은 밀링의 상세한 내용이 있는 경우의 입자 크기는 비-여과된 것이다. 밀링의 상세한 내용이 없는 경우의 열에서의 입자 크기는 여과 후의 것이다. 여과된 샘플은 활성물질 항목에 나타낸다. HPLC 분석은 10 미크론 포로플라스트 필터를 통한 여과의 전 및 후에 샘플을 취함으로써 수행되었다. 채취된 샘플을 희석하여 100 ㎍/㎖의 공칭 (nominal) 농도를 제공하였다. HPLC 분석 데이터는 표 3에 나타낸다.
샘플 A는 5% MCC와 함께 밀링하였다. 여과하기 전의 D50은 2.5 ㎛였고, 여과 후 (샘플 B)의 D50은 183 ㎚였다. 샘플 B를 분석하였을 때 농도는 94 ㎍/㎖였으며, 이것은 여과공정이 약간의 나프록센을 보유하였음을 시사한다. 두 번째 밀링 (샘플 C)은 MCC가 없이 수행되었다. D50은 예상될 수 있는 바와 같이 160 ㎚였다. 여과 후 (샘플 D)에, 입자 크기는 변화하지 않았으며, 이것은 여과공정이 나프록센을 얼마간 제거한다면 이것은 동등한 방법으로 제거되었음을 시사한다. 그 후, 샘플 C의 일부를 MCC와 함께 1 분 동안 밀링하였다. 이것은 MCC를 분말에 혼입시키는데 충분히 길지만 입자 크기 분포에 영향을 미칠 정도로 길지는 않은 것이다. 2 가지 밀링을 수행하였다. 샘플 E는 5% w/w MCC를 분말에 혼입시켰으며, 샘플 F는 9% w/w를 혼입시켰다. MCC를 혼입시킨 후에, 입자 크기는 극적으로 증가하였다. 그 후, 이들 샘플을 여과하고 (샘플 E 및 F), 크기를 측정하였다. 여과한 후에 입자 크기는 출발물질인 샘플 C와 동일하다. 샘플 E-H의 분석은 여과가 어떤 의미를 갖는 나프록센을 전혀 제거하지 않았음을 나타낸다. 입자 크기와 분석 데이터의 조합은 MCC와 같은 물질이 쉽게 성공적으로 제거될 수 있어서 활성물질의 실제 (true) 입자 크기를 측정할 수 있도록 함을 분명하게 나타낸다.
샘플 I 및 J는 10 및 20% w/w MCC와 함께 수행된 밀링이었다. 여과 후의 입자 크기는 샘플 K 및 L로서 나타낸다. 역시 여과는 MCC 성분의 제거로 인한 입자 크기의 감소를 제공하였다. 한편, 샘플 I-L의 HPLC 분석은 또한 약간의 나프록센이 여과 중에 소실되었음을 나타낸다.
이 데이터는 또한, MCC가 본 명세서에 기술된 발명에서 공-매트릭스로 성공적으로 사용될 수 있음을 입증한다.
<표 3>
샘플의 여과 전 및 후의 나프록센의 HPLC 분석
Figure pat00006

실시예 4: 나프록센 나노제제화 캅셀제의 용해
실시예 4(a) 나프록센 (200 ㎎) 나노제제화 캅셀제의 제조
나프록센 나노제제화 밀링된 분말의 9 개의 서브로트 (sublots)를 조합하고, 롤러 압축하고, 쿠아드로 코밀 (Quadro® Comil®)에서 처리하고, 캅셀화하였다. 각각의 밀링 서브로트에 대해서, 334 g의 나프록센, 599 g의 만니톨, 9.55 g의 포비돈 K30, 및 9.55 g의 나트륨 라우릴 설페이트를 8-qt V 블렌더 (blender) 내에 충전하고, 10 분 동안 혼합시켜 35% 나프록센, 63% 만니톨, 1% 포비돈 K30, 및 1% 나트륨 라우릴 설페이트의 대략의 조성을 갖는 분말을 수득하였다.
그 후, 블렌드를 개별적으로 밀링하고, 밀링공정 중에 비밀링된 물질 및 샘플은 주기적으로 배출시켜 그들의 양을 기록하였다. 각각의 개별적인 밀링의 완료 후에, 일정량의 크로스카멜로즈 나트륨을 각각의 밀링물에 첨가하였다. 첨가된 크로스카멜로즈 나트륨의 양은, 분말 내의 크로스카멜로즈 나트륨의 최종 농도가 계산된 양의 첨가시에 5.38% w/w가 될 수 있도록 밀링기 내에 잔류하는 밀링된 분말의 이론적 양을 기준으로 하였다. 아트리터 밀링기에 크로스카멜로즈 나트륨을 첨가한 후에, 밀링기를 2 분 동안 작동하였다. 그 후, 대략적인 최종 조성이 33.11% 나프록센, 59.61% 만니톨, 0.95% 나트륨 라우릴 설페이트, 0.95% 포비돈 K30 및 5.38% 크로스카멜로즈 나트륨인 밀링된 분말을 밀링기로부터 배출시켰다.
수득된 물질을 1 ct. ft V-블렌더 내에서 조합하고, 20 분 동안 혼합시켰다. 혼합된 분말을 프로인트 모델 (Freund Model) TF-156 롤러 압축기 (스크류 속도 = 13.4, 롤 속도 = 4.1, 압력 = 55 ㎏/㎠)에서 처리하였다. 분말은 약 55 분 동안 처리하여 2.3 내지 2.7 ㎜ 두께의 리본을 수득하였다.
롤러 압축된 리본을 수동으로 파쇄 (crush)하고, 1143 미크론 스크린 및 0.225 인치 스페이서 (spacer)가 장치되고, 2000 rpm에서 작동하는 쿠아도르 코밀 (Quador® Comil®) 197의 호퍼 (hopper)에 공급하였다. 밀링된 과립상 물질의 순수율은 4.183 ㎏이었다.
밀링된 롤러 압축 과립을 사이즈 00의 변경 부분 (change part)이 장치된 미니캡 (MiniCap) 100 캅셀 충전기 (Capsule Filling Machine)를 사용하여 사이즈 00의 백색 불투명 경질 젤라틴 캅셀에 캅셀화하였다. 캅셀을 스크레이퍼 (scraper)를 사용하여 수동으로 충전하고, 총중량, 폐쇄부 완전성 (closure integrity) 및 외관에 대해서 주기적으로 검사하였다. 표적 충전 중량은 604 ㎎이었으며, 공캅셀 외피의 평균 중량은 117 ㎎이었다. 그 후, 충전된 캅셀을 캅셀 광택기에서 광택을 내었다. 광택을 낸 충전 캅셀제의 순수율은 4,183 g (약 6,925 캅셀제)이었다.
실시예 4(b) 밀링된 나프록센의 용해율 ( dissolution rate )
밀링된 나프록센 (200 ㎎) 캅셀제 (참조: 실시예 4a) 및 시판 나프로신 (Naprosyn®) 250 ㎎ (나프록센) 정제 (Roche Pharmaceuticals®, Inc., USA)의 용해를 USP 장치 II (패들)로서 조립된 용해장치를 사용하여 50 rpm의 교반기 속도로 결정하였다. 용해 매질은 pH 5의 0.1 M 인산나트륨 완충액 중의 0.3% SLS 900 ㎖였다. 용기 온도는 37℃였다. 캅셀은 와이어 싱커 (wire sinker)에 의해서 눌러주었다. 6 개의 시험 제품을 시험하였으며, 데이터는 각각의 시점에 대해서 평균하였다. 각 시점에서, 1 ㎖의 샘플을 각각의 용해 용기로부터 채취하고, 0.45 ㎛ 필터를 통해서 여과하고, HPLC에 의해서 분석하였다. 이하의 표 4a에서의 데이터는 명시된 시점에 대한 각각의 시험 제품에서의 활성물질의 양의 용해된 %를 보고한다.
<표 4a>
나프로신 (Naprosyn®) 정제 250 ㎎ 및 나프록센 나노제제화 캅셀제 200 ㎎의 용해 프로파일
Figure pat00007

결과는 밀링된 나프록센 캅셀이 시판 기준 나프록센보다 더 빠르고 더 완전하게 용해하는 것을 입증한다. 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 더 빠른 용해에 의해서 부여된 이점, 즉 더 많은 활성 약제를 어떤 소정의 시점에서라도 이용할 수 있다는 것을 쉽게 이해할 수 있을 것이다. 다른 방식으로 나타내면, 동등한 양의 용해된 나프록센이, 동일한 양의 용해된 나프록센에 도달하는데 필요한 기준 나프록센의 더 큰 초기 용량과는 반대로 밀링된 나프록센의 더 적은 초기 투약량에 의해서 수득될 수 있다. 추가로, 결과를 분명히 만드는 것으로서 기준 나프록센은 최종 시점까지도 완전한 용해를 달성하지 못하는 반면에 밀링된 나프록센은 20 분 이내에 90% 이상의 용해를 달성하고, 45분 시점까지 실질적으로 완전한 용해를 달성한다. 또한, 동등하도록 하는데 더 큰 용량의 기준 나프록센을 필요로 하는 용해된 나프록센의 양을 더 작은 용량의 밀링된 나프록센이 제공한다.

Claims (34)

  1. 고체 생물학적 활성물질, 촉진제 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를, 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 매트릭스 중에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 생산하기에 충분한 시간 동안 밀링기 내에서 건식 밀링하는 단계를 포함하는 조성물을 제조하는 방법으로서,
    입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기 또는 입자 용적 기준으로 결정된 중앙 입자 크기가 5000 ㎚와 같거나 그 미만이고,
    상기 방법으로 제조된 조성물은 30 v/v% 범위의 용적 분율로 생물학적 활성물질의 입자를 포함하며,
    상기 분쇄 매트릭스가 락토즈 일수화물, 무수 락토즈 및 만니톨로 구성된 군중에서 선택되고,
    상기 촉진제가 계면활성제이며,
    주어진 시간에서 밀링기 내 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 총 조합량이 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg 및 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 질량과 같거나 그보다 큰 것인, 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기가 25 ㎚와 같거나 그보다 큰 범위이고, 8000 nm, 6000 nm, 5000 nm, 4000 nm, 3000 nm, 2000 nm, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚로 구성된 그룹으로부터 선택된 크기와 같거나 그 미만인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 입자 용적 기준으로 결정된 중앙 입자 크기가 25 ㎚와 같거나 그보다 큰 범위이고, 7500 nm, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚로 구성된 그룹으로부터 선택된 크기와 같거나 그 미만인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 입자 용적을 기준으로 한 입자의 백분율이 a) 2000 ㎚ 미만 (% <2000 ㎚) 또는 b) 1000 ㎚ 미만 (% <1000 ㎚)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, c) 500 ㎚ 미만 (% <500 ㎚), d) 300 ㎚ 미만 (% <300 ㎚), 또는 e) 200 ㎚ 미만 (% <200 ㎚)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제3항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정된 입자 분포의 Dx가 3000 nm, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚ 및 100 ㎚와 동일 또는 그 미만인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 x는 90 내지 100 사이의 범위인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 밀링 시간 기간이 10분 내지 2시간, 10분 내지 90분, 10분 내지 1시간, 10분 내지 45분, 10분 내지 30분, 5분 내지 30분, 5분 내지 20분, 2분 내지 10분, 2분 내지 5분, 1분 내지 20분, 1분 내지 10분, 및 1분 내지 5분으로 구성된 그룹으로부터 선택된 범위인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 건식 밀링이 기계적으로 교반된 아트리터 밀링기 (수평식 또는 수직식), 진동 밀링기 또는 누테이팅 밀링기에서 수행되고, 여기에서 밀링 매질은 1 내지 20 ㎜, 2 내지 15 ㎜ 및 3 내지 10 ㎜로 구성된 그룹으로부터 선택된 직경을 갖는 강철 볼인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 생물학적 활성물질이 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 생물학적 활성물질이 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론, 셀레콕시브, 실로스타졸, 시프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 일수화물, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코제브, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이들의 모든 염 또는 유도체인 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 밀링 보조제 또는 밀링 보조제의 조합이 사용되며, 여기에서 밀링 보조제는 콜로이드성 실리카, 고체 또는 반고체 계면활성제, 액체 계면활성제, 고체 또는 반고체로 제조될 수 있는 계면활성제, 폴리머, 스테아르산 및 그의 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴록사머, 사르코신 기본 계면활성제, 폴리소르베이트, 알킬 설페이트 및 그 밖의 다른 설페이트 계면활성제, 에톡실화 피마자유, 폴리비닐피롤리돈, 데옥시콜레이트 기본 계면활성제, 트리메틸 암모늄 기본 계면활성제, 레시틴 및 그 밖의 다른 인지질 및 담즙산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 나트륨 데옥시콜레이트, N-라우로일사르코신 나트륨염, 벤잘코늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 세틸피리디늄 브로마이드, 벤제토늄 클로라이드, PEG 40 스테아레이트, PEG 100 스테아레이트, 폴록사머 188, 브리즈 72, 브리즈 700, 브리즈 78, 브리즈 76, 크레모포어 EL, 크레모포어 RH-40, 데스코픽스920, 콜리돈 25, 크래프트스퍼스 1251, 레시틴, 폴록사머 407, 폴리에틸렌글리콜 3000, 폴리에틸렌글리콜 8000, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 도데실벤젠설폰산, 나트륨 옥타데실 설페이트, 나트륨 펜탄 설포네이트, 솔루플러스 HS15, 테릭305, 터스퍼스 2700, 터위트 1221, 터위트 3785, 트윈 80 및 폴리소르베이트 61로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 계면활성제가 나트륨 라우릴 셀페이트인 방법.
  14. 제10항에 있어서, 밀링 보조제가 0.1-10% w/w, 0.1-5% w/w, 0.1-2.5% w/w, 0.1-2% w/w, 0.1-1%, 0.5-5% w/w, 0.5-3% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5%, 0.5-1% w/w, 0.75-1.25% w/w, 0.75-1% 및 1% w/w로 구성된 그룹으로부터 선택된 농도를 갖는 방법.
  15. 제1항에 있어서, 촉진제가 건식 밀링 중에 총 밀링 시간의 100%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 1-5%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 1-10%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 1-20%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 1-30%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 2-5%가 남아있는 시점, 총 밀링 시간의 2-10%가 남아있는 시점, 및 총 밀링 시간의 5-20%가 남아있는 시점으로 구성된 그룹으로부터 선택된 시점에 첨가하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 촉진제가 교차결합된 PVP (크로스포비돈), 교차결합된 카멜로즈 (크로스카멜로즈), 나트륨 전분 글리콜레이트, 포비돈 (PVP), 포비돈 K12, 포비돈 K17, 포비돈 K25, 포비돈 K29/32 및 포비돈 K30으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질을 포함하는 조성물.
  18. 고체 생물학적 활성물질, 촉진제 및 제분가능한 분쇄 매트릭스를, 적어도 부분적으로 밀링된 분쇄 매트릭스 중에 분산된 생물학적 활성물질의 입자를 생산하기에 충분한 시간 동안 밀링기 내에서 건식 밀링하는 단계를 포함하는, 조성물을 제조하는 방법으로서,
    입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기 또는 입자 용적 기준으로 결정된 중앙 입자 크기가 10000 ㎚와 같거나 그 미만이고,
    상기 방법으로 제조된 조성물은 30 v/v% 범위의 용적 분율로 또는 그 이상으로 생물학적 활성물질의 입자를 포함하며,
    상기 분쇄 매트릭스가 락토즈 일수화물, 무수 락토즈 및 만니톨로 구성된 군중에서 선택되고,
    상기 촉진제가 계면활성제이며,
    주어진 시간에 밀링기 내 상기 생물학적 활성물질 및 분쇄 매트릭스의 총 조합량이 200 g, 500 g, 1 kg, 2 kg, 5 kg, 10 kg, 20 kg, 30 kg, 50 kg, 75 kg, 100 kg, 150 kg 및 200 kg으로 구성된 군중에서 선택되는 방법에 의해 제조된 생물학적 활성물질을 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 입자 수 기준으로 결정된 평균 입자 크기가 25 ㎚와 같거나 그보다 큰 범위이고, 8000 nm, 6000 nm, 5000 nm, 4000 nm, 3000 nm, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기와 같거나 그 미만인 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 입자 용적 기준으로 결정된 중앙 입자 크기가 25 ㎚와 같거나 그보다 큰 범위이고, 7500 nm. 5000 nm, 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚, 및 100 ㎚의 그룹으로부터 선택된 크기와 같거나 그 미만인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 입자 용적을 기준으로 한 입자의 백분율은 a) 2000 ㎚ 미만 (% <2000 ㎚) 또는 b) 1000 ㎚ 미만 (% <1000 ㎚)이 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, c) 500 ㎚ 미만 (% <500 ㎚), d) 300 ㎚ 미만 (% <300 ㎚), 또는 e) 200 ㎚ 미만 (% <200 ㎚)이 0%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 및 100%인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 입자 용적 기준으로 측정된 것으로서 입자 분포의 Dx가 2000 ㎚, 1900 ㎚, 1800 ㎚, 1700 ㎚, 1600 ㎚, 1500 ㎚, 1400 ㎚, 1300 ㎚, 1200 ㎚, 1100 ㎚, 1000 ㎚, 900 ㎚, 800 ㎚, 700 ㎚, 600 ㎚, 500 ㎚, 400 ㎚, 300 ㎚, 200 ㎚ 및 100 ㎚와 동일 또는 그 미만인 경우로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기에서 x는 90 내지 100 사이의 범위인 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 생물학적 활성물질이 살진균제, 살충제, 제초제, 종자 처리제, 약용화장품, 화장품, 보완 의약, 천연 생성물, 비타민, 영양소, 기능성 식품, 약제학적 활성물질, 생물학적 물질, 아미노산, 단백질, 펩타이드, 뉴클레오타이드, 핵산, 첨가제, 식품 및 식품 성분 및 그의 유사체, 동족체 및 일차 유도체로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 생물학적 활성물질이 인도메타신, 디클로페낙, 나프록센, 멜록시캄, 메탁살론, 사이클로스포린 A, 프로게스테론, 셀레콕시브, 실로스타졸, 시프로플록사신, 2,4-디클로로페녹시아세트산, 안트라퀴논, 크레아틴 일수화물, 글리포세이트, 할루설푸론, 만코제브, 메트설푸론, 살부타몰, 황, 트리베누란 및 에스트라디올로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 이들의 모든 염 또는 유도체인 조성물.
  25. 제18항에 있어서, 제13항의 방법에 의해 제조된 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 락토즈 일수화물 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 무수 락토즈 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 만니톨 및 나트륨 라우릴 설페이트를 포함하는 조성물.
  29. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항의 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 이를 필요로 하는 인간의 치료를 위한 제18항의 조성물을 포함하는 키트.
  31. 이를 필요로 하는 인간의 치료를 위한 제29항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트.
  32. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 조합하여 약제학적으로 허용되는 투약 형태를 생산하는 단계를 포함하는, 제29항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  33. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 허용되는 부형제와 함께 조합하여 수의학적 사용에 허용되는 투약 형태를 생산하는 단계를 포함하는, 수의학적 생성물을 제조하는 방법.
  34. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 따르는 방법에 의해서 제조된 생물학적 활성물질의 치료학적 유효량을 허용되는 부형제와 함께 조합하여 농업 용도로 허용되는 투약 형태를 생산하는 단계를 포함하는, 농업용 생성물을 제조하는 방법.
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