NO176043B - Fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett Download PDFInfo
- Publication number
- NO176043B NO176043B NO901183A NO901183A NO176043B NO 176043 B NO176043 B NO 176043B NO 901183 A NO901183 A NO 901183A NO 901183 A NO901183 A NO 901183A NO 176043 B NO176043 B NO 176043B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- cholestyramine
- weight
- agglomerates
- moisture content
- beads
- Prior art date
Links
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 title claims description 106
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 52
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 48
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 39
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 38
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 32
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 20
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 12
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 108
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 34
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 32
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 32
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 21
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 19
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- 229940107170 cholestyramine resin Drugs 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 6
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940073095 questran Drugs 0.000 description 2
- 239000012508 resin bead Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 2
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011436 cob Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett som omfatter
i) en direkte komprimert indre kjerne av kolestyraminagglomerater s.om har en romvekt i pakket tilstand på 0,45-0,5 g/ml og et fuktighetsinnhold på 8-14% og som er fremstilt av mange små, uregelmessig formete partikler med takket kant og med relativt få store, jevne eller flate overflater, hvorved agglomeratene ved direkte komprimering danner en indre kjerne med en hardhet på 18-26 SCU, og
ii) et ytre, løsningsmiddelsfritt belegg som inneholder 60-95 vekt% stearinsyre og 5-40 vekt% polyetylenglykol.
Kolestyramin-harpikspulver, som er kloridsaltet av en basisk anionbytterharpiks, er et kolesterolnedsettende middel beregnet for oral administrering. Selv om kolestyramin er nokså hydrofilt, er det uløselig i vann og absorberes ikke fra fordøy-elseskanalen. Kolestyramin markedsføres av Bristol-Myers Company som et pulver under handelsnavnet QUESTRAN. Pulveret tas ikke i dets tørre form, men blandes alltid med vann eller andre væsker før det inntas. Den anbefalte dose for voksne er 4 g kolestyraminharpiks 1 til 6 ganger daglig. QUESTRAN er tilgjengelig som et pulver i pakker på 9 g, hvorav 4 er forholdsvis vannfri kolestyraminharpiks. De øvrige 5 g omfatter andre tilsetningsmidler, såsom sukrose, smakstoff og andre bestanddeler for å gjøre pulveret mer velsmakende. Det er innlysende at det ville være meget ønskelig dersom kolestyraminharpiksen kunne bringes på tablettform og derved eliminere behovet for både å blande pulveret i vann før det inntas og å tilsette ytterligere stoffer for å gjøre produktet velsmakende. Det ville være enda mer ønskelig dersom kolestyraminharpiksen kunne gjøres direkte komprimerbar til en tablett, idet direkte komprimering er den absolutt mest ønskelige tabletteringsmetode sammenlignet med enten våt- eller tørrgranuleringsmetodene. Imidlertid har bare et meget begrenset antall farmasøytiske substanser tilstrekkelig kohesjonsfasthet og flyteevne til å muliggjøre direkte komprimering uten foregående granulering. Faktisk anslås bare ca. 20% av alle materialer som kan anvendes til tablettering på det farmasøytiske område til å kunne komprimeres direkte. For å benytte denne metode i større grad modifiseres mange flere materialer enten ved å behandle materialet på en spesiell måte i de tidlige trinn av fremstil-lingen eller ved å tilsette en direkte komprimerings-vehikkel som blander seg med den aktive andel og danner en flytbar og lett komprimerbar blanding. Det er selvfølgelig ønskelig å være i stand til å komprimere et materiale direkte uten tilsetning av direkte komprimerings-vehikler. Derfor ville det være ønskelig å kunne være i stand til å komprimere kolestyraminharpiks direkte til en tablett, fortrinnsvis uten hjelp av direkte komprimerings-vehikler .
Selv om man var i stand til å komprimere kolestyramin direkte til en tablett med godt resultat, er det et ytterligere problem som likevel måtte overvinnes. Kolestyramin er ekstremt hygroskopisk, noe som gjør det meget vanskelig å svelge kolestyramintabletter. En kolestyramintablett som anbringes i munnen sveller hurtig ved at den lett tar opp den tilgjengelige fuktighet. Resultatet er en meget tørr munn, og tabletten kleber til tungen og kan derved ikke svelges komfortabelt. Følgelig ville det være ønskelig å belegge tabletten for å gjøre den lett å svelge.
Forsøk på å belegge kolestyramintabletter støter imidlertid på vanskeligheter på grunn av at belegg vanligvis inneholder enten vann eller et organisk løsningsmiddel. Det er umulig å belegge kolestyramintabletter med et vannbasert belegg, på grunn av at de hygroskopiske tabletter vil svelle under beleggings-prosessen. Selv om det ikke er vanskelig å belegge kolestyramin med et løsningsmiddelsbasert belegg, har kolestyramin en affinitet til løsningsmidlet, som holdes tilbake også etter tørk-ingen. Dette betyr at kolestyraminharpiksen holder tilbake løsningsmidlet i selve tablettmatriksen i mengder som vanligvis anses for uakseptable. Slike løsningsmidler omfatter ofte en alkohol (f.eks. etanol) og metylenklorid. Selv om tilbakeholdt alkohol vil kunne være akseptabel, er tilbakeholdt metylenklorid det ikke. Det er således et behov for et belegg som hverken er vann- eller løsningsmiddelsbasert og som bibringer svelgbarhet til tabletter av kolestyramin eller andre farmasøytika.
Fra US patentskrift 3.383.237 er det kjent et løsningsmid-delsfritt belegg påført i smeltet tilstand ved temperaturer på 60°C til 130°C. Belegget ifølge patentskriftet omfatter 60-90 vekt% polyetylenglykol (PEG) med en midlere molekylvekt på 1000-9000 og 10-40 vekt% av én eller flere syntetiske eller naturlige harpikser, som er b.landbare i en løsning av PEG ved temperaturer på 45°C - 200°C. Påføringsmetoden som er beskrevet omfatter om-velting av tablettene i en roterende beleggingspanne, forvarming og bibehold av tablettene ved en temperatur på 30°C-40°C, konti-nuerlig påføring av det smeltede materiale ved temperaturer på 60°C-130°C på tablettene inntil den ønskede beleggtykkelse oppnås samt deretter omvelting/avkjøling av tablettene for størkning av belegget.
I en annen publikasjon, Tuerck et al, "Formula Modifica-tions in a Solvent-Free Tablet Film Coat", "J. Pharm. Sei., Vol 62, 1973, p. 1534-37, beskrives resultatene av en undersøkelse ved screening av 17 materialer, også stearinsyre, anvendt for å modifisere et varmsmelte-grunnmateriale innholdede enten 10% skjellakk og 90% PEG eller 20% skjellakk og 80% PEG. Materialene ble tilsatt inviduelt til i to varmsmelte-grunnmaterialer i mengder på 10% av det totale materiale. Ingen andre mengder ble undersøkt. De modifiserte materialer ble deretter påført på tabletter under anvendelse av utstyret og fremgangsmåten som er beskrevet i ovennevnte US-patentskrift. Av de undersøkte tilsetningsmidler viste det seg at bare ricinusolje, kokosnøttsmør og isopropylmyristat bedret grunnformuleringene.
Polyetylenglykol har en litt ubehaglig, brennende smak. Det har også vist seg at et høyt innhold av polyetylenglykol i
tablettbelegg resulterer i tabletter som har et grovt utseende eller er ujevnt strukturert. Dessuten viser det seg at økning av polyetylenglykolinnholdet utover visse prosentandeler minsker holdbarheten til belegget, noe som viser seg ved sprekkdannelse ved håndtering. Generelt anvendes ikke PEG i tablettbelegg i høye konsentrasjoner på grunn av frastøtende smak og lukt. Det ville derfor være ønskelig å formulere et løsningsmiddelsbelegg som eliminerte ulempene som skyldes høye mengder polyetylenglykol.
Følgelig er det et formål med oppfinnelsen å frembringe en fremgangsmåte til fremstilling av direkte komprimerbare kolestyramintabletter .
Et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe agglomererte kolestyraminpartikler som kan komprimeres direkte til en
tablett som er stort sett uten eksipienser eller tilsetningsmidler.
Enda et annet formål med oppfinnelsen er å frembringe et jevnt, løsningsmiddelfritt belegg som inneholder små mengder polyetylenglykol og kan anvendes til belegging av tabletter, såsom kolestyramin.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved at
a) våte kolestyraminperler føres gjennom et hammermølle-mikropulveriseringsapparat til oppmaling av perlene, b) at de oppmalte perler tørkes ved 48-58°C til et fuktighetsnivå på 8-14 vekt%, c) at det tørkete materiale siktes til dannelse av kolestyraminagglomeratene, d) at den indre kjerne av kolestyraminagglomerater komprimeres direkte, hvor agglomeratene har en romvekt i pakket tilstand 0,45-0,5 g/ml og et fuktighetsinnhold på 8-14% og er dannet av mange små, uregelmessig formete partikler med takket kant og med relativt få store jevne eller flate overflater, og hvor agglomeratene etter den direkte komprimering danner en indre kjerne med hardhet på 18-26 SCU, samt e) at et løsningsfritt materiale inneholdende 60-95 vekt% stearinsyre og 5-40 vekt% polyetylenglykol påføres på den indre
kjerne av kolestyraminagglomerater til dannelse av et ytre løsni-ngsmiddelf ritt belegg.
Oppfinnelsen vil bli nærmere forklart i det etterfølgende under henvisning til medfølgende tegninger, hvor: Fig. 1-4 er diagrammer som viser forholdet mellom fuktighetsinnhold, komprimeringskraft og midlere tabletthardhet for kolestyramintabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen. Fig. 5 er et diagram som viser forholdet mellom komprimeringskraft og midlere tabletthardhet for kolestyramintabletter fremstilt av kolestyraminagglomerater (Z0620) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i forhold til kolestyramintabletter fremstilt av kolestyraminpulverpartikler som ikke er fremstilt ifølge opp-f innelsen. Fig. 6 er et diagram som viser forholdet mellom komprimeringskraft og midlere tabletthardhet for direkte komprimerte kolestyramintabletter fremstilt ifølge oppfinnelsen av kolestyraminagglomerater (Z0620) og "AMBERLITE"-agglomerater oppnådd av
perler av anholdsvis "DOWEX 1-X2" og "AMBERLITE XE-2 68P" og fremstilt av "AMBERLITE XE-268P" harpikspulverpartikler (R1734).
Fig. 7 er et scanning elektronmikrofotografi av "DOWEX 1-X2" kolestyraminperler som kan komprimeres ifølge den foreliggende oppfinnelse til dannelse av kolestyraminagglomerater (fig. 9), som kan komprimeres direkte ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen . Fig. 8 er et scanning elektronmikrofotografi av "AMBERLITE XE-268P" kolestyraminperler som kan bearbeides ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen til dannelse av kolestyraminagglomerater (fig. 10), som kan komprimeres direkte ifølge den foreliggende oppfinnelse. Fig. 9 er et scanning elektronmikrofotografi av kolestyraminagglomerater fremstilt av "DOWEX 1-X2" kolestyraminharpiks-perler som kan komprimeres direkte til en tablett ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Fig. 10 er et scanning elektronmikrofotografi av kolestyraminagglomerater fremstilt av "AMBERLITE XE-268P" harpiksperler som kan komprimeres direkte til en tablett ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Fig. 11 er et scanning elektromikrofotografi av "AMBERLITE XE-268P" kolestyraminharpikspulverpartikler, her benevnt R1734, som ikke kan komprimeres direkte.
Som diskutert ovenfor er kolestyramin ekstremt hygroskopisk og bør derfor beskyttes mot kontakt med slimhinnen i munnen. Følgelig omfatter tabletter fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse en direkte komprimert kolestyramin-"kjernetablett" innkapslet i et løsningsmiddelsbelegg, såsom belegget som er beskrevet nedenfor. Det løsningsfriebelegg frembringer en lett svelgbar tablett.
I Den direkte komprimering av kolestyramin kjerne-tablett.
Det har vist seg at agglomererte partikler av kolestyramin med spesiell form og vanninnhold er direkte komprimerbare til faramasøytiske tabletter som har akseptable hardhetsverdier. Spesielt har det vist seg at kolestyraminpartikler er direkte komprimerbare når de består av agglomererte partikler fremstilt av tallrike små, uregelmessig formede, takkede fragmenter som har få, om noen, jevne eller flate overflater, og et fuktighetsinnhold på 8-14 vekt%. De agglomererte partiklers romvekt er 0,35-037 g/ml i løs form, bestemt med Sargent-Welch-volummåleapparat, og 0,45-0,5 g/ml pakket, bestemt med et Tap-Pak volummåleapparat.
En fremgangsmåte som kan benyttes til fremstilling av de ovenfor beskrevene kolestyraminpartikler er som følger: våte (ca. 70% vann) kolestyraminperler males våte i hammermølle. Særlig foretrukket kolestyraminperle-råmateriale kan fås fra Dow Chemical Company under handelsnavnet "DOWEX 1-X2" harpiks (heretter "DOWEX"-perler). Som vist i mikrofotografiet i fig. 7 (300 gangers forstørrelse) er disse perler stort sett sfæriske av form med noen få perler som har en delvis sammenklappet overflate. "AMBERLITE XE-268P" kolestyraminperler (heretter benevnt "AMBERLITE"-perler) levert av Rohm og Haas, Mozzanica, Italia, kan anvendes, men kolestyraminpartikler fremstilt av disse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen krever betydelig større komprimeringskrefter for å frembringe holdbare tabletter. Som vist i mikrofotografiet i fig. 8 (300 gangers forstørrelse) er også "AMBERLITE"-perlene stort sett sfæriske av form, men avviker fra "DOWEX"-perlene (fig. 7) ved at "AMBERLITE"-perlene er spaltet, noe som resulterer i omtrent perlehalvkuler med forholdsvis store, jevne, flate overflater i spalteområdet, mens "DOWEX"-perler ikke har noen synlige spalter, og bare noen få perler har delvis sammenklappede overflater. Perlene ledes gjennom et mikropulveriseringsapparat, enten av type 2-DH eller 1SH fra Pulverizing Machinery, Summit NJ. Møllen er utstyrt med sikt med spalte på ca. 6,4 mm og 6 innløpsåpninger i oppmalings-kammeret. Andre typer av vanlig oppmalingsutsyr er egnet med skikkelig justering.
Det hammermøllebehandlete perlemateriale tørkes deretter til ønsket fuktighetsinnhold på fra 8 vekt% til 14 vekt%, fortrinnsvis fra 9 vekt% til 13 vekt%, og aller helst på fra 12 vekt% til 13 vekt%, i et virvelsjikt eller annet tørkeutstyr. Ved tørking av det møllebehandlete materiale i et virvelsjikt, såsom en "Aeromatic"- eller "Procedyne"-tørke, bør innløpstemperaturen fortrinnsvis innstilles på 48-58°C, helst på 53°C. Men det er mulig å tørke ved temperaturer utenfor det foretrukne område. F.eks. kan det benyttes temperaturer på over 58°C i begynnelsen av tørkesyklusen, men den må senkes til i området 48°C-58°C når materialets fuktighetsinnhold nærmer seg 8-14%. Dersom man lar være å senke temperaturen vil dette resultere i harpiksdekom-ponering med trimetylamindannelse. Temperaturer på under 48°C kan benyttes, men vil forlenge tørketiden og er følgelig ikke økonomisk gjennomførbar. Under tørking har det oppmalte materiale en tilbøyelighet til å danne klumper, og det sorteres til den ønskede agglomererte kolestyraminpartikkelstørrelse ved anvendelse av en Fitzmølle av modell D utstyrt med en plate nr. 100, støthammere og innstilt på høy hastighet. Andre møller som hensiktsmessig anvendes for sortering av partikler kan også benyttes.
Tørking er ikke kritisk for å oppnå tabletter av egnet holdbarhet. Når f.eks. som vist i fig. 1 det ovenfor beskrevne, oppmalte materiale har et fuktighetsinnhold på ca. 9% resulterer komprimering ved 3000 kg i en tablett som har en hardhet på ca. 5 Strong-Cobb-enheter (SCU).
Dersom fuktighetsinnholdet økes til ca. 12,5% resulterer den samme komprimering i en tablett som har en hardhet på ca. 14 SCU. Økning av trykket til 4000-6000 kg gir tabletter med en hardhet på 18-22 SCU, som er i det SCU-området 18-26 som er ønskelig for produksjon i stor skala. Økning av fuktighetsinnholdet til over ca. 12,5% gir liten, om noen, merkbar forskjell i hardhet ved komprimeringskrefter på 6000 kg og over. Fuktighetsinnhold på over ca. 14% kan resultere i smøreproblemer under komprimering.
Kolestyraminpartikler som har blitt tørket til fuktighetsinnhold under de foretrukne områder kan ganske enkelt fuktes igjen til de foretrukne områder for å gi liknende komprimerbarhet som komprimerbarheten av partikler som ikke har blitt tørket for mye, som vist i fig. 2 og 4.
Tilsetning av et smøremiddel, såsom magnesiumstearat, er til hjelp når det gjelder å lette utstøting av tablettene fra pressformene og hindre av klebing av tablettene til stempel-flatene. En mengde på ca. 0,3 vekt% har gitt akseptable resultater, mens høyere mengder har tendens til å gi lavere hardhetsverdier.
Eventuelt kan andre tilsetningsstoffer tilsettes til de direkte komprimerbare kolestyraminpartikler. Men slike tilsetningsstoffer er ikke nødvendige på grunn av at en kjernetablett-blanding av kolestyramin med de ovenfor beskrevne fuktighetsinnhold er tilstrekkelig komprimerbar til å gi akseptable kjerne-tabletter. Dessuten kan nærværet av andre tilsetningsstoffer ha en skadelig virkning på hardhet, hensmuldring og/eller stabi-litet. Andre tilsetningsstoffer omfatter pregelatinert maisstivelse, laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, kalsi-umfosfat, ugelatinert maisstivelse samt dekstrose. Kjernetablett-formuleringen kan også inneholde visse oppløsningsmidler, som er substanser som letter oppløsning av tabletten i nærvær av vann eller biologiske væsker og derved påskynner frigjøringen av de aktive bestanddeler. Kjernetablettblandingene kan også inneholde glidemidler, som er forbindelser som anvendes for å bedre flyten i kjernetablettblandingen og minimalisere tablettvektvariasjon. Slike ytterligere bestanddeler vil lett fremgå for fagfolk på området, og bestemmelsen av de optimale nivåer av slike bestanddeler er innenfor vanlig dyktighet hos personer som benytter rutinemessig eksprimentering.
Kolestyraminagglomeratene sammen med eventuelle ytterligere bestanddeler blandes og tabletteres under anvendelse av konven-sjonelle tabletteringsanordninger, noe som vil fremgå klart for fagfolk på området.
Det løsningsmiddelsfrie belegg.
Som nevnt ovenfor er kolestyramin hygroskopisk og må derfor belegges for å kunne svelges. Uheldigvis kan ikke vanlige beleg-gingsmetoder (vandige og organiske løsingsmidler) anvendes til å belegge kolestyramin på grunn av at harpiksen har høy affinitet for løsningsmidlene. Ifølge oppfinnelsen dannes det et belegg som kan påføres som en varm smelte og som når det er kaldt danner et voksliknende belegg som letter svelging ved at det forsinker
tablettoppløsning noe. Belegget har et smeltepunkt på 55°C-60°C.
Belegget omfatter som nevnt 60-95 vekt% stearinsyre og 5-40 vekt% polyetylenglykol, som bevirker vannblandbarhet. Fortrinnsvis omfatter belegget 80-95 vekt% stearinsyre og 5-20 vekt% polyetylenglykol. Eventuelt kan belegget også inneholde 10-20 vekt% delvis hydrogenert vegetabilsk olje, såsom soyaolje, linolje etc. Tilsetningen av den sistnevnte bestanddel bevirker et belegg som har bedre definert form og kanter. En egnet delvis hydrogenert soyaolje er tilgjengelig under varemerket "DURKEE 17". Et særlig godt belegg omfatter ca. 80 vekt% stearinsyre, ca. 15 vekt% delvis hydrogenert soyaolje og ca. 5 vekt% polyetylenglykol. Belegget kan selvfølgelig inneholde andre tilsetningsmidler, såsom fargestoffer, smaksstoffer og bearbeidingshjelpemidler. Slike tilsetningsmidler vil fremgå klart for fagfolk på området.
Den generelle fremgangsmåte til påføring av belegget er beskrevet i US-patentskrift 3.383.237 og består i å smelte og blande beleggbestanddelene, oppvarming av tablettene og påføring av det smeltede belegg under anvendelse av en sprøyteapparatur inntil tilstrekkelig belegg er påført til å bevirke den ønskede tablettoppløsningstid. Generelt er et belegg på 50-150 mg pr. gram tablett tilstrekkelig, mens en gjennomsnittlig beleggvekt på 80-100 mg foretrekkes. Grunnutstyret for denne prosess omfatter en beleggspanne (fortrinnsvis utstyrt med ledeplater) med en kilde for oppvarmet luft, et oppvarmet apparat til smelting og pumping/resirkulering av beleggsmaterialene, samt et sprøyte-system hvor det anvendes oppvarmet forstøvingsluft til påføring av beleggsmaterialene.
I eksemplene 1 og 2 belyses den dramatiske virkning av fuktighetinnhold på komprimerbarhet av kolestyraminagglomerater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1.
Virkning av fuktighet på tabletter fremstilt av kolestyramin-ag glomerater oppnådd ved våt oppmaling av " DOWEX"- perler.
Det ble utført et forsøk for å bestemme innvirkningen av fuktighetsinnhold på komprimeringskarakteristika av kolestyraminagglomerat fremstilt ifølge oppfinnelsen. Oppmalt, tørket kolstyramin ble fremstilt av "DOWEX"-perler slik som beskrevet ovenfor, fuktighetsinnholdet var 8,8% bestemt ved vekt-tap ved tørking (16 timer, 70°C, vakuumovn). En del av materialet ble oppbevart som det var. Fuktighetsinnholdet i andre deler ble forandret for å oppnå fuktighetsinnhold på ca. 5,0%, 7,5%, 12,0% eller 15,0%. Dette ble oppnådd ved å tørke materialet i en ovn med forsert trekk (22 timer ved 53°C, deretter 8 timer ved 65°C) eller ved tørking i en vakuumovn ved 70°C i 5,5 timer eller ved tilsetning av beregnete mengder vann. Når vann ble tilsatt ble materialet blandet i 5 minutter i en ca. 19 dm<3> Lodige-blander ved 210 omdr./min med huggeren av. Det fuktete materiale ble deretter håndsiktet gjennom en 30 mesh-sikt og blandet i ytterligere 5 minutter. I tillegg ble fuktighetsinnholdet i det vakuumtørkete materiale brakt tilbake til det opprinnelige fuktighetsinnhold ved tilsetning av en beregnet mengde vann og blandet som beskrevet ovenfor. Alle prøver ble oppbevart i en lukket glassbeholder i minst 24 timer før bruk. Tablettblandingene ble fremstilt ved å blande en felles blanding av inaktive eksipienser med hver porsjon kolestyramin i Lodige-blander i 5 minutter ved 21 omdr./min med huggeren av. Blandingene ble komprimert i en instrumentert Manestry D3B tablettpresse ved forskjellige komprimeringskrefter under anvendelse av et 21,2 cm x 9,1 cm kapselformet verktøy. Komprimerings-kreftene som ble benyttet for å fremstille tabletter ble regi-strert. De resulterende tabletters hardhet ble målt med et Pharmatest hardhetsprøveapparat (modell HT-300).
Re sultater og diskusjon.
Komprimeringsprofiler hvor komprimeringskraft ble sammen-liknet med resulterende tabletthardhet for hver tablettblanding er vist i fig. 1. Disse resultater viser klart at kolestyramins fuktighetsinnhold påvirker tablettblandingens komprimerbarhet, dvs. at når fuktighetsinnholdet øker vil hardere tabletter kunne fremstilles, og mindre komprimeringskraft var nødvendig for å oppnå sammenlignbar tabletthardhet. Denne virkning avtok imidlertid når fuktighetsinnholdet overskred 12,6%, og ingen betydelig forskjell var klar mellom blandinger som inneholdt kolestyramin med 12,6% eller 14,1% fuktighetsinnhold.
Det eneste tabletteringsproblem opptrådte ved komprimering av blandingen som inneholdt kolestyramin med det høyeste fuktighetsinnhold (14,1%). Denne blanding forårsaket at tablettverk-tøyet ble bundet i pressformene. Magnesiumstearatkonsentrasjonen ble øket til 7 mg pr. tablett, noe som eliminerte stempelfastbinding, men som påvirket komprimering ugunstig. Den høyest oppnåelige hardhet var 10,5 SCU.
Når fuktighetsinnholdet i den tørreste kolestyramindel (5,2%) ble gjenopprettet til nær dens opprinnelige fuktighetsinnhold (9,9%) hadde den resulterende blanding en komprimer-ingsprofil nær den samme som blandingen fremstilt med det opprinnelige kolestyramin. Dette fenomen er belyst i fig. 2 og indikerer at for mye tørkete satser av kolestyramin kan gjøres komprimerbare ved tilsetning av passende mengder vann. Lukt av trimetylamin (TMA) ble påvist fra det for mye tørkete kolestyramin (5,2%). TMA-innholdet for materialet med 5,2% var 41 ppm og 17 ppm for det opprinnelige materiale. For mye tørking av kolestyramin vil således resultere i høyere TMA-konsentrasjoner.
Som konklusjon viser dette eksempel hvordan fuktighetsinnholdet i kolestyraminagglomerater fremstilt ifølge oppfinnelsen påvirker komprimeringskarakteristika for tabletter fremstilt derav. Komprimeringskarakteristika for tablettblandinger vil bedres når fuktighetsinnholdet økes opptil ca. 12,6%. For mye tørkete satser av kolestyramin kan reddes når det gjelder komprimerbarhet ved tilsetning av passende mengder vann.
Eksempel 2.
Virkning på tabletthardhet av tilsetning av fuktighet til for mye tørkete kolestyraminagglomerater oppnådd ved våtoppmaling av " DOWEX"- perler.
Eksempel 1 ble gjentatt under anvendelse av en annen sats av "DOWEX"-perler for å bestemme reproduserbarheten av resultatene. Fuktighetsinnholdet var 9,1% bestemt ved vekt-tap ved tørking (16 timer, 70°C, vakuumovn). En del av materialet ble oppbevart som det var. Fuktighetsinnholdet i andre deler ble forandret for å oppnå fuktighets innhold på ca. 5,0%, 7,5%, 12,0% eller 15,0%. Dette ble oppnådd ved å tørke materialet i en vakuumovn ved 70°C i enten 2,5 timer eller 5,5 timer eller ved tilsetning av beregnete mengder vann. Når vann ble tilsatt ble materialet blandet i 5 minutter i en ca. 19 cm<3> Lodige-blander ved 210 omdr./min med huggeren av. Det fuktete materiale ble deretter håndsiktet gjennom en 30 mesh-sikt og blandet i ytterligere 5 minutter. I tillegg ble fuktighetsinnholdet i det vakuumtørkete materiale brakt tilbake til nær dets opprinnelige fuktighetsinnhold ved tilsetning av en beregnet mengde vann og blanding slik som beskrevet ovenfor. Alle prøver ble oppbevart i en lukket glassbeholder i minst 24 timer før bruk. Tablettblandinger ble fremstilt ved å blande en felles blanding av inaktive eksipienser med hver del av kolestyramin i Lodige-blanderen i 5 minutter ved 210 omdr./min med huggeren av. Blandingene ble komprimert i en instrumentert Manestry D3B tablettpresse ved forskjellige komprimeringskrefter under anvendelse av 21,2 cm x 9,1 cm kapselformet verktøy. Komprimerings-kreftene som ble benyttet til å fremstille tablettene ble regi-strert. Hardheten av de resulterende tabletter ble målt med et pharmatest hardhetsprøveapparat (modell HT-300).
Resultater og diskusjoner.
Komprimeringsprofiler hvor komprimeringskraft ble sammen-liknet med resulterende tabletthardhet for hver tablettblanding er vist i fig. 3. Profilene var tilsvarende til de fra eksempel 1 (fig. 1) og viser klart at kolestyramins fuktighetsinnhold påvirker komprimerbarheten av kolestyraminagglomerat fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse, dvs. at når fuktighetsinnholdet økte kunne det fremstilles hardere tabletter og at mindre komprimerings kraft var nødvendig for å oppnå sammenlignbare tabletthardheter. Denne virkning avtok imidlertid når fuktighetsinnholdet overskred 12,0%, og ingen bemerkelsesverdig forskjell var klar mellom blandingene som inneholdt kolestyramin med 12,0% eller 14,9% fuktighetsinnhold.
Det eneste tabletteringsproblem opptrådte ved komprimering av blandingen som inneholdt kolestyramin med det høyeste fuktighetsinnhold (14,9%). Denne blanding forårsaket at tablettverk-tøyet ble bundet fast i pressformene. Magnesiumstearatinnholdet ble økt opptil 6 mg pr. tablett, men eliminerte ikke fastbinning av stempelet. Dessuten ble komprimering påvirket ved økning av magnesiumsteratet, dvs. at den høyest oppnåelige hardhet var 12,5 SCU. Resultater fra eksempel 1 indikerte at 7 mg pr. tablett eliminerte stempelfastbinding, men at komprimering ble påvirket i større grad. Dette betyr at bare en hardhet på 10,5 SCU var oppnåelig.
Når fuktighetsinnholdet i den tørreste kolestyramindel (5,8%) ble gjenopprettet til nær dens opprinnlige fuktighetsinnhold (8,8%) hadde den resulterende blanding en komprimerings-profil som var nesten den samme som blandingen fremstilt med det opprinnlige kolestyramin. Profilene er vist i fig. 4 og er i overenstemmelse med eksempel 1 (fig. 2), som antyder at for mye tørkete satser av kolestyramin kan gjøres komprimerbare ved tilsetning av passende mengder vann. TMA-lukt ble igjen påvist fra det for mye tørkete kolestyramin (5,8%). TMA-innholdet i materialet med 5,8% var 48 ppm og 10 ppm for det opprinnlige materiale. Som iakttatt eksempel 1 vil således for mye tørket kolestyramin resultere i høyere TMA-konsentrasjoner.
Som konklusjon viser eksempel 2 at fuktighetsinnholdet i de oppmalte, tørkete kolestyraminpartikler fremstilt ifølge oppfinnelsen påvirker komprimeringskarakteristikken til tabletter fremstilt derav. Komprimeringskarakteristikkene for tablettblandinger vil bedres når fuktighetsinnholdet økes opptil ca. 12,0%. For mye tørkete satser av kolestyramin kan reddes når det gjelder komprimerbarhet ved tilsetning av passende mengder vann. Resultatene av denne undersøkelse er sammenlignbare med resultatene fra eksempel 1.
Eksemplene 3, 4 og 5 viser at kolestyraminagglomerater fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er direkte komprimerbare og at kolestyraminpartikler som ikke er fremstilt i overenstemmelse med oppfinnelsen ikke har tilsvarende egenskaper.
I disse eksempler ble pulverisert "AMBERLITE"-harpiks
sammenlignet med kolestyraminagglomerater oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Som vist nedenfor er partikelstørrel-sen til "DOWEX"-agglomeratene (Z0620), "AMBERLITE"-agglomeratene og den pulveriserte harpiks av "AMBERLITE" (R1734) omtrent den samme.
Imidlertid indikerer scanning elektronmikrofotografier (fig. 9, 10 og 11) av agglomeratene og R1734 harpikspulver tatt med en forstørrelse på 250 ganger betydelige forskjeller når det gjelder partiklenes utseende. Som vist i fig. 9 er den totale størrelse på Z0620-partiklene tilsvarende eller litt større enn "AMBERLITE"-agglomeratene eller Rl734-harpikspulveret. Fig. 10 viser at "AMBERLITE"-agglomeratene består av små partikler festet til en større kjernepartikkel. Som vist i fig. 11 har R1734-pulveret en dominerende andel av store enkeltpartikler med meget lite agglomerert materiale. Forskjeller i form er også vist på mikrofotografiene. Z0620-partiklene (fig. 9) er uregelmessige i form, noe også partiklene av de andre to pulver er. Men Z0620-partiklene har takkede kanter og relativt få store jevne, flate overflater. "AMBERLITE"-partiklene (fig. 10) er mer like Z0620-agglomeratene enn Rl734-harpikspulveret, men viser tegn til noen partikler som har jevne/flate overflater. Rl734-pulveret (fig. 11) består overveiende av partikler med forholdsvis store, jevne/flate overflater. Det er derfor klart at partikler som er egnet for direkte komprimering bør bestå av agglomerater dannet av mange små, uregelmessig formete partikler med takkede kanter. Disse partikler oppviser større kohesjon og har derved tilbøye-lighet til å agglomere og lettvint bindes sammen under komprimering til dannelse av holdbare tabletter ved lave komprimeringskrefter.
Romvektene til "DOWEX"- og "AMBERLITE"-agglomeratene og "AMBERLITE"-harpikspulveret ble bestemt for sammenligningsformål. Typiske resultater i tabell II nedenfor viser at Z0620 er minst tett, etterfulgt av "AMBERLITE"-agglomeratene og til slutt Rl734-pulveret, som har den høyeste (pakket) romvekt.
Kolestyraminagglomeratene som er egnet for direkte komprimering har således en romvekt i løs tilstand på 0,35-0,37 g/ml og en romvekt i pakket tilstand på 0,45-0,5 g/ml med en foretrukket romvekt i pakket tilstand på 0,47-0,49 g/ml.
Eksempel 3.
Komprimerbarhetssammenligning mellom "AMBERLITE R1734" harpikspulver og kolestyraminagglomerater ifølge den foreliggende oppfinnelse.
To forskjellige porsjoner av "AMBERLITE R1734" harpikspulver ble anvendt til fremstilling av to satser av 1 g kolestyramintabletter. Den første porsjon inneholdt ca. 9,2 vekt% fuktighet, og den andre porsjon inneholdt ca. 8,4 vekt% fuktighet. Den høyest oppnåelige hardhet for tablettsatsene var 7,0 SCU og 7,5 SCU, og de fremstilte tabletter var ikke holdbare på grunn av at de sviktet i en oppsmuldringsprøve med 100 fall. Når derimot partiklene ifølge den foreliggende oppfinnelse ble anvendt med nær identiske sammensetninger kunne det oppnåes en tabletthardhet på 21 SCU. Tabletter som er komprimert i området 18 SCU - 26 SCU oppfylte oppsmuldringsprøven.
En annen porsjon "AMBERLITE R1734"-harpikspulver med et gjennomsnittlig fuktighetsinnhold på 9,0 vekt% vann ble anvendt i et ikke velykket forsøk på å fremstille 1 g kolestyramin-kjerne-tabletter. Den høyest oppnåelige tabletthardhet ved komprimeringskraft på 7-9 kg var bare 10 SCU, og tablettene var ikke holdbare. Derimot ble det fremstilt atskillige satser av kjerne-tabletter med godt resultat med kolestyraminagglomerater ifølge oppfinnelsen med fuktighetsinnhold på fra 7,6 til 9,5 vekt%. Tablettene ble komprimert til 22 SCU (ansett for å være optimal hardhet) og var tilstrekkelig holdbare til å oppfylle oppsmuldr-ingsprøven og tåle en beleggingsprosess.
Denne undersøkelse vist at valg av kolestyraminagglomerater ifølge oppfinnelsen er kritisk når det gjelder å oppnå direkte komprimerte tabletter med passende hardhet.
Eksempel 4.
Komprimerbarhetssammenligning av virkningen av fuktighet på
tabletter fremstilt av "AMBERLITE R1734"-harpikspulver og kolestyraminpartikler ifølge oppfinnelsen.
Det ble utført et forsøk for å sammenligne komprimerings-egenskapene til tabletter fremstilt av kolestyraminagglomerater ifølge oppfinnelsen som hadde 12,5 vekt% fuktighet, med tre porsjoner "AMBERLITE R1734"-harpikspulver som hadde 10 vekt%, 12,5 vekt% og 15 vekt% fuktighet. Resultatene er vist i fig. 5.
Denne undersøkelse viser at komprimeringskarakteristikka for "AMBERLIT R1734"-harpikspulver er uakseptable uavhengig av fuktighetsinnhold. Den høyest oppnåelige hardhet på 12-13 SCU ble oppnådd bare ved anvendelse av meget høy komprimeringskraft. Derimot tilfredstilte direkte komprimerte tabletter fremstilt med kolestyraminagglomerater (her betegnet "DOWEX Z0620") oppnådd med "DOWEX"-perler ifølge oppfinnelsen lettvint komprimeringskri-terier på 18-26 SCU, og kunne faktisk komprimeres til hardhetsverdier på over 18 SCU uten for høy komprimeringskraft.
Eksempel 5.
Komprimerbarhetssammenligning mellom kolestyraminagglomerater oppnådd med "DOWEX"- og "AMBERLITE"-perler ifølge oppfinnelsen og " AMBERLITE R1734"- harpikspulver .
Det ble utført et forsøk for å sammeligne komprimerings-egenskaper til kolestyraminagglomerater ifølge oppfinnelsen med "AMBERLITE"-harpikspulver (R1734). Kolestyraminagglomeratene og "AMBERLITE R1734"-harpikspulveret hadde et fuktighetsinnhold på 9-10%.
Ved fremstilling i stor skala må tabletter ha gjennomsnitt-lige SCU-hardhetsverdier på 18-26, fortrinnsvis 20-24 og helst 22-23 for å tåle håndtering under belegging og pakking.
Fig. 6 viser resultatene av den undersøkelse, og det er klart at i det akseptable harpiksområde kan bare "DOWEX"-agglomeratene (Z0620) og "AMBERLITE"-agglomeratene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen komprimeres direkte til dannelse av tabletter som har den ønskete hardhet. Fig. 6 viser også at "DOWEX"-perler foretrekkes i forhold til "AMBERLITE"-perler som råmateriale ved at det oppnås forholdsvis hardere tabletter med "DOWEX"-partikler.
Denne sammanligningsundersøkelse viser klart at direkte komprimerte tabletter fremstilt med "AMBERLITE Rl734"-harpikspulver er klart dårligere når det gjelder tabletthardhet og holdbarhet sammenlignet med tabletter fremstilt av kolestyraminagglomerater ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 6.
Fremstilling av direkte komprimerte, belagte kolestyramintabletter på 1, 0 g.
Det ble fremstilt tabletter ved å komprimere en blanding av kolestyramin (99,7%) og magnesiumstearat (0,3%) i 9,1 cm x 21,2 cm kapselformete tabletter som hver veide ca. 1120 mg.
Det smeltede beleggsmateriale, som besto av stearinsyre (80%), delvis hydrogenert soyaolje (15%) og 5% polyetylenglykol 3350 (molekylvektområde 3015-3685), ble fremstilt ved å blande bestanddelene i en beholder og varme dem opp til en temperatur på 90-100°C under omrøring, hvorved det ble dannet en homogen, smeltet blanding.
Ca. 6000 tabletter (6,7 kg) ble anbrakt i en 61 cm Accela-Cota-blander og oppvarmet til en temperatur på 40-45°C ved inn-føring av oppvarmet luft i pannen. De oppvarmete tabletter ble deretter veltet rundt i pannen (som roterte med 10 omdr./min) og med fortsatt tilførsel av den oppvarmete luft til pannen ble tablettene belagt med det smeltete beleggmateriale. Apparaturen som ble anvendt for å påføre belegget på tablettene besto av et oppvarmet pumpe/overføringsledningssystem forbundet med et pneu-matisk sprøytesystem med fire dyser. Oppvarmet luft til 100-120°C ble tilført til sprøytesystemet for oppvarming av dysene og for-støving av det smeltede beleggsmateriale. Påføringen av belegget fortsatte inntil det var påført et belegg som veide ca. 130 mg/tablett. Denne påføring krevde 40-45 minutter til fullføring. De belagte tabletter fikk deretter velte rundt og kjølne i ca. 10 minutter.
Claims (7)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett som omfatter i) en direkte komprimert indre kjerne av kolestyraminagglomerater som har en romvekt i pakket tilstand på 0,45-0,5 g/ml og et fuktighetsinnhold på 8-14% og som er fremstilt av mange små, uregelmessig formete partikler med takket kant og med relativt få store, jevne eller flate overflater, hvorved agglomeratene ved direkte komprimering danner en indre kjerne med en hardhet på 18-26 SCU, og ii) et ytre, løsningsmiddelsfritt belegg som inneholder 60-95 vekt% stearinsyre og 5-40 vekt% polyetylenglykol, karakterisert ved at a) våte kolestyraminperler føres gjennom et hammermølle-mikropulveriseringsapparat til oppmaling av perlene, b) at de oppmalte perler tørkes ved 48-58°C til et fuktighetsnivå på 8-14 vekt%, c) at det tørkete materiale siktes til dannelse av kolestyraminagglomeratene, d) at den indre kjerne av kolestyraminagglomerater komprimeres direkte, hvor agglomeratene har en romvekt i pakket tilstand 0,45-0,5 g/ml og et fuktighetsinnhold på 8-14% og er dannet av mange små, uregelmessig formete partikler med takket kant og med relativt få store jevne eller flate overflater, og hvor agglomeratene etter den direkte komprimering danner en indre kjerne med hardhet på 18-26 SCU, samt e) at et løsningsfritt materiale inneholdende 60-95 vekt% stearinsyre og 5-40 vekt% polyetylenglykol påføres på den indre kjerne av kolestyraminagglomerater til dannelse av et ytre løsni-ngsmiddelfritt belegg.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at kolestyraminperlene er stort sett sfærisk av form med noen få perler med en delvis sammensunket overflate som vist i fig. 7.
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at kolestyraminagglomeratenes fuktighetsinnhold er 8-14%.
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at kolestyraminagglomeratenes fuktighetsinnhold er 12-13%
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det ytre, løsningsmiddelsfrie belegg inneholder 80-95 vekt% stearinsyre og 5-20 vekt% polyetylenglykol.
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det ytre, løsningsmiddelsfrie belegg inneholder 10-20 vekt% delvis hydrogenert vegetabilsk olje.
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det ytre, løsningsmiddelsfrie belegg inneholder ca. 80 vekt% stearinsyre, 15 vekt% delvis hydrogenert soyaolje og ca. 5 vekt% polyetylenglykol.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/324,167 US4956182A (en) | 1989-03-16 | 1989-03-16 | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO901183D0 NO901183D0 (no) | 1990-03-14 |
NO901183L NO901183L (no) | 1990-09-17 |
NO176043B true NO176043B (no) | 1994-10-17 |
NO176043C NO176043C (no) | 1995-01-25 |
Family
ID=23262387
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO901183A NO176043C (no) | 1989-03-16 | 1990-03-14 | Fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4956182A (no) |
EP (1) | EP0387885B1 (no) |
JP (1) | JP2974719B2 (no) |
KR (1) | KR0140211B1 (no) |
CN (1) | CN1047935C (no) |
AR (1) | AR246012A1 (no) |
AT (1) | ATE128031T1 (no) |
AU (1) | AU617601B2 (no) |
BG (1) | BG60501B1 (no) |
CA (1) | CA2012300A1 (no) |
CS (1) | CS277488B6 (no) |
CY (1) | CY1899A (no) |
DD (1) | DD292837A5 (no) |
DE (1) | DE69022452T2 (no) |
DK (1) | DK0387885T3 (no) |
EG (1) | EG19669A (no) |
ES (1) | ES2078917T3 (no) |
FI (1) | FI92464C (no) |
GR (1) | GR3017460T3 (no) |
HK (1) | HK51396A (no) |
HU (1) | HU209958B (no) |
IE (1) | IE70591B1 (no) |
IL (1) | IL93720A0 (no) |
MY (1) | MY109744A (no) |
NO (1) | NO176043C (no) |
NZ (1) | NZ232864A (no) |
OA (1) | OA09198A (no) |
PL (1) | PL163301B1 (no) |
PT (1) | PT93452B (no) |
RO (1) | RO106953B1 (no) |
RU (1) | RU2069558C1 (no) |
YU (1) | YU52390A (no) |
ZA (1) | ZA902001B (no) |
ZW (1) | ZW1890A1 (no) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5372823A (en) * | 1989-03-16 | 1994-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof |
US5262167A (en) * | 1990-12-20 | 1993-11-16 | Basf Corporation | Edible, non-baked low moisture cholestyramine composition |
CA2129079C (en) * | 1993-08-03 | 2006-01-17 | Tatsuo Nomura | Orally administrable cholesterol lowering agent |
ATE236639T1 (de) * | 1994-09-22 | 2003-04-15 | Akzo Nobel Nv | Verfahren zur herstellung von dosierungsformen durch feuchtgranulierung |
TW592727B (en) * | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
JP4613275B2 (ja) | 1998-11-02 | 2011-01-12 | エラン ファーマ インターナショナル,リミティド | 多粒子改質放出組成物 |
US6733780B1 (en) | 1999-10-19 | 2004-05-11 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
US20020054903A1 (en) * | 1999-10-19 | 2002-05-09 | Joseph Tyler | Direct compression polymer tablet core |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
KR20130010512A (ko) | 1999-10-29 | 2013-01-28 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
KR100960200B1 (ko) | 2000-10-30 | 2010-05-27 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
CA2434835A1 (en) * | 2001-02-13 | 2002-08-22 | Astrazeneca Ab | Novel modified released formulation |
US7838026B2 (en) | 2001-09-28 | 2010-11-23 | Mcneil-Ppc, Inc. | Burst-release polymer composition and dosage forms comprising the same |
US6982094B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-01-03 | Mcneil-Ppc, Inc. | Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms |
US7323192B2 (en) * | 2001-09-28 | 2008-01-29 | Mcneil-Ppc, Inc. | Immediate release tablet |
US20040062804A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-04-01 | Der-Yang Lee | Modified release dosage forms |
US7122143B2 (en) | 2001-09-28 | 2006-10-17 | Mcneil-Ppc, Inc. | Methods for manufacturing dosage forms |
US7807197B2 (en) | 2002-09-28 | 2010-10-05 | Mcneil-Ppc, Inc. | Composite dosage forms having an inlaid portion |
EP1765307B1 (de) * | 2004-05-24 | 2012-11-21 | Mepha Schweiz AG | Trockenbeschichtungsverfahren |
CA2584547C (en) * | 2004-10-19 | 2014-07-08 | Miha Vrbinc | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil hydrochloride |
US20060177415A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-08-10 | Burke Steven K | Once a day formulation for phosphate binders |
US7985418B2 (en) | 2004-11-01 | 2011-07-26 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
US8986669B2 (en) | 2005-09-02 | 2015-03-24 | Genzyme Corporation | Method for removing phosphate and polymer used therefore |
EP3000460A1 (en) | 2005-09-15 | 2016-03-30 | Genzyme Corporation | Sachet formulation for amine polymers |
DE102005060377A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Donepezilhydrochlorid, Tablette hieraus und Verfahren zu deren Herstellung |
WO2008018556A1 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Tablet |
JP2010504975A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ゲンズイメ コーポレーション | アミドデンドリマー組成物 |
BRPI0720234A2 (pt) | 2006-12-14 | 2013-12-24 | Genzyme Corp | Composição farmacêutica |
CA2864738C (en) | 2012-04-18 | 2017-07-18 | Mallinckrodt Llc | Immediate release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
EP3064352B1 (en) | 2013-10-25 | 2018-04-18 | Kuraray Co., Ltd. | Multilayer film and intermediate film for laminated glass formed of same |
JP6850131B2 (ja) | 2014-07-03 | 2021-03-31 | スペックジーエックス エルエルシー | 非セルロース多糖を含む、乱用抑止性即時放出製剤 |
CA3011595C (en) * | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
WO2017138877A1 (en) * | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
US11478426B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-10-25 | SpecGx LLC | Abuse deterrent immediate release capsule dosage forms |
CN114053234A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-02-18 | 江苏省药物研究所有限公司 | 一种阿卡波糖片及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB595444A (en) * | 1945-07-09 | 1947-12-04 | Gwilym Lloyd Thomas | Improvements in or relating to medicaments, and to the preparation thereof |
US3383237A (en) * | 1964-01-29 | 1968-05-14 | Richardson Merrell Inc | Tablet coating |
JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
US4895723A (en) * | 1986-09-08 | 1990-01-23 | Amer And Company | Cholestyramine compositions and method for preparation thereof |
ZA876640B (en) * | 1986-09-26 | 1988-03-08 | Warner-Lambert Company | Treated lipid regulator |
IT1200217B (it) * | 1986-09-30 | 1989-01-05 | Valducci Roberto | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
-
1989
- 1989-03-16 US US07/324,167 patent/US4956182A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-02-21 ZW ZW18/90A patent/ZW1890A1/xx unknown
- 1990-03-09 NZ NZ232864A patent/NZ232864A/en unknown
- 1990-03-13 IL IL93720A patent/IL93720A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-03-13 HU HU901429A patent/HU209958B/hu unknown
- 1990-03-13 FI FI901241A patent/FI92464C/fi active IP Right Grant
- 1990-03-13 AR AR90316365A patent/AR246012A1/es active
- 1990-03-14 CN CN90101577A patent/CN1047935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-14 BG BG91463A patent/BG60501B1/bg unknown
- 1990-03-14 NO NO901183A patent/NO176043C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-14 MY MYPI90000401A patent/MY109744A/en unknown
- 1990-03-15 ES ES90104945T patent/ES2078917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 RO RO144462A patent/RO106953B1/ro unknown
- 1990-03-15 PL PL90284320A patent/PL163301B1/pl unknown
- 1990-03-15 JP JP2065496A patent/JP2974719B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 DK DK90104945.2T patent/DK0387885T3/da active
- 1990-03-15 OA OA59750A patent/OA09198A/xx unknown
- 1990-03-15 EP EP90104945A patent/EP0387885B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 KR KR1019900003498A patent/KR0140211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 AT AT90104945T patent/ATE128031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 ZA ZA902001A patent/ZA902001B/xx unknown
- 1990-03-15 CA CA002012300A patent/CA2012300A1/en not_active Abandoned
- 1990-03-15 CY CY189990A patent/CY1899A/xx unknown
- 1990-03-15 AU AU51367/90A patent/AU617601B2/en not_active Expired
- 1990-03-15 EG EG17290A patent/EG19669A/xx active
- 1990-03-15 PT PT93452A patent/PT93452B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 DD DD90338766A patent/DD292837A5/de unknown
- 1990-03-15 IE IE94190A patent/IE70591B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 DE DE69022452T patent/DE69022452T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-15 CS CS901254A patent/CS277488B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-03-15 RU SU904830001A patent/RU2069558C1/ru active
- 1990-03-16 YU YU00523/90A patent/YU52390A/xx unknown
-
1995
- 1995-09-21 GR GR950402376T patent/GR3017460T3/el unknown
-
1996
- 1996-03-21 HK HK51396A patent/HK51396A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO176043B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av en kolestyramintablett | |
CA2152795C (en) | Readily available konjac glucomannan sustained release excipient | |
US6495163B1 (en) | Moisture barrier film coating composition, method and coated form | |
KR100359043B1 (ko) | 수분차단필름피복조성물,방법,및피복제형 | |
EP0933079B1 (en) | Free-flowable, directly compressible starch as binder, disintegrant and filler for compression tablets and hard gelatine capsules | |
US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
CA2043864A1 (en) | Direct compression cyclophosphamide tablet | |
US5372823A (en) | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating thereof | |
DK2512455T3 (en) | Co-treated tablet adjuvant composition, its preparation and use | |
CA2045680C (en) | High ibuprofen content granulations | |
CA3023478C (en) | Method for manufacturing acetaminophen preparation | |
EP1954770A1 (en) | Aqueous film coating composition containing sodium alginate and preparation thereof | |
JP2004531467A (ja) | 可食性pga被覆組成物 | |
Sopanrao Muley et al. | Formulation and optimization of lansoprazole pellets using factorial design prepared by extrusion-spheronization technique using carboxymethyl tamarind kernel powder | |
US6066336A (en) | Cholesterol-lowering tablets | |
JP4306965B2 (ja) | 増量及び分解組成物、その達成方法及びその使用 | |
US11458102B2 (en) | Acetaminophen preparation, and method for producing same | |
EP3488869A1 (en) | Composition for solid preparation comprising hydroxypropyl methyl cellulose, solid preparation, and method for producing the same | |
CN111053753A (zh) | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |