DD292837A5

DD292837A5 - PROCESS FOR PREPARING CHOLESTYRAMINE TABLETS

Info

Publication number: DD292837A5
Application number: DD90338766A
Authority: DD
Inventors: Robert I Bequette; Bruce A Bonenberger; Claude E Gallian; John R Reckelhoff
Original assignee: ��`��@��@��k��
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1991-08-14
Also published as: ZW1890A1; DK0387885T3; AR246012A1; JPH03236326A; AU617601B2; JP2974719B2; CY1899A; ZA902001B; NZ232864A; HU901429D0; HUT54489A; ATE128031T1; NO176043C; YU52390A; MY109744A; RO106953B1; EP0387885A3; IE70591B1; IL93720A0; HK51396A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten, die direkttablettierbar sind und einen loesungsmittelfreien UEberzug aufweisen. Der innere Kern der Tabletten besteht aus Cholestyraminagglomeraten, die aus einer Vielzahl kleiner, unregelmaeszig geformter Fragmente mit gezackten Kanten aufgebaut sind, die relativ wenige ebene oder glatte Flaechenabschnitte besitzen und einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis 14 * aufweisen. Die loesungsmittelfreie Beschichtung umfaszt etwa 60 bis etwa 95 * Stearinsaeure und etwa 5 bis etwa 40% Polyethylenglykol.{Verfahren; Herstellung; Tabletten; Cholestyramin; Cholestyraminagglomerate; Direkttablettierung; loesungsmittelfreie Beschichtung; Cholesterinspiegel}The invention relates to a process for the preparation of cholestyramine tablets which are directly tablettable and have a solvent-free coating. The inner core of the tablets consists of cholestyramine agglomerates, which are composed of a multiplicity of small, irregularly shaped fragments with serrated edges which have relatively few flat or smooth sections and have a moisture content of about 8 to 14 *. The solventless coating comprises about 60 to about 95% stearic acid and about 5 to about 40% polyethylene glycol. {Method; manufacture; tablets; cholestyramine; Cholestyraminagglomerate; direct compression; solvent-free coating; Cholesterol}

Description

Hierzu 7 Seiten ZeichnungenFor this 7 pages drawings

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten, welche zur Senkung des Cholesterinspiegels verabreicht werden.The invention relates to a process for the preparation of cholestyramine tablets, which are administered to lower the cholesterol level.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Cholestyraminharzpulver, das dem Chloridsalz eines basischen Anionenaustauschharzes entspricht, ist eine auf orale Verabreichung ausgelegte Verbindung zur Senkung des Cholesterinspiegels. Obwohl Cholestyramin ziemlich hydrophil ist, ist es dennoch in Wasser unlöslich und wird vom Verdauungstrakt nicht absorbiert. Cholestyramin wird als Pulver unter dem Handelsnamen QUESTRAN durch die Bristol-Myers Company vertrieben. Das Pulver wird jedoch nicht in trockener Form aufgenommen, sondern jeweils mit Wasser oder anderen Flüssigkeiten vor der Einnahme gemischt. Die empfohlene Dosis für einen Erwachsenen beträgt 1-6mal täglich 4g. Questran ist als Pulver in Mengen von 9 g erhältlich, wovon 4g relativ wasserfreies Cholestyramin sind. Die übrigen 5 g umfassen andere Additive wie Sucrose, Geschmackstoffe und andere Zusätze um das Pulver schmackhafter zu machen.Cholestyramine resin powder, which corresponds to the chloride salt of a basic anion exchange resin, is an oral administration compound for lowering the cholesterol level. Although cholestyramine is quite hydrophilic, it is still insoluble in water and is not absorbed by the digestive tract. Cholestyramine is sold as a powder under the tradename QUESTRAN by the Bristol-Myers Company. However, the powder is not taken up in dry form but mixed with water or other liquids before ingestion. The recommended dose for an adult is 4g, 1 to 6 times a day. Questran is available as a powder in quantities of 9 g, of which 4g are relatively anhydrous cholestyramine. The remaining 5 grams include other additives such as sucrose, flavors and other additives to flavor the powder.

Es wäre sehr wünschenswert, das Cholestyraminharz in Tablettenform zu bringen, wodurch sich das Vermischen des Pulvers mit Wasser vor der Einnahme sowie die Zugabe von zusätzlichem Material, um das Produkt schmackhafter zu machen, erübrigen würde. Noch wünschenswerter wäre es, wenn das Cholestyraminharz direkt zu Tabletten verarbeitet werden könnte, da eine Direkttablettierung die weitaus wünschenswerteste Tablettierungsmethode im Vergleich zu Naß- oder Trockengranulierungsmethoden ist. Allerdings besitzt nur eine sehr begrenzte Anzahl von pharmazeutischen Substanzen eine ausreichende Bindungskraft und Fließfähigkeit, die eine Direkttablettierung ohne vorhergehende Granulierung erlauben. Es wird geschätzt, daß nur etwa 20% aller zur Tablettierung verwendeten Materialien auf dem Gebiet der Pharmazie direkt tablettiert werden können. Um dieses Verfahren in größerem Umfang benutzen zu können, werden sehr viel mehr Materialien entwederIt would be highly desirable to tablet the cholestyramine resin, which would eliminate the need to mix the powder with water before ingestion and to add additional material to make the product tastier. It would be even more desirable if the cholestyramine resin could be processed directly into tablets since direct tableting is by far the most desirable tabletting method compared to wet or dry granulation methods. However, only a very limited number of pharmaceutical substances have sufficient binding power and fluidity that allow direct tabletting without prior granulation. It is estimated that only about 20% of all materials used for tabletting can be directly tabletted in the pharmaceutical field. To be able to use this method on a larger scale, many more materials are either

durch Behandlung des Materials auf eine bestimmte Weise im Verlauf der ersten Herstellungsstufen, oder durch Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels, das sich mit dem aktiven Bestandteil mischt und ein fließfähiges und leicht komprimierbares Gemisch bildet, modifiziert. Es ist natürlich erstrebenswert, ein Mittel ohne Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels tablettieren zu können. Es ist somit erstrebenwert, Cholestyraminharz in Tabletten, vorzugsweise ohne Zugabe eines Direkttablettierungs-Vehikels tablettieren zu können.by treating the material in a certain way during the first stages of manufacture, or by adding a direct tableting vehicle which mixes with the active ingredient to form a flowable and easily compressible mixture. Of course, it is desirable to be able to tablet an agent without the addition of a direct tableting vehicle. It is thus desirable to be able to tablet cholestyramine resin in tablets, preferably without the addition of a direct tabletting vehicle.

Selbst wenn man in der Lage wäre, Cholestyramin direkt in Tablettenform zu bringen, dann wäre ein weiteres Problem zu überwinden. Cholestyramin ist extrem hygroskopisch, weshalb es sehr schwierig ist, Cholestyramintabletten zu schlucken. Eine in den Mund genommene Cholestyramintablette quillt schnell auf, indem es die verfügbare Feuchtigkeit direkt aufnimmt. Die Folge ist ein trockener Mund und die Tablette klebt an der Zunge und kann somit nicht bequem geschluckt werden. Demgemäß wäre es wünschenswert, die Tablette zu beschichten, um sie leichter schluckbar zu machen. Versuche zur Beschichtung von Cholestyramintabletten bringen jedoch Schwierigkeiten mit sich, da die Beschichtungsmaterialien normalerweise entweder Wasser oder ein organisches Lösungsmittel umfassen. Es ist nicht möglich, Cholestyramintabletten mit einer Beschichtung auf Wasserbasis zu beschichten, da die hygroskopischen Tabletten während des Beschichtungsvorgangs quellen würden. Es bereitet zwar keine Schwierigkeit, Cholestyramin mit einer Beschichtung auf Lösungsmittelbasis zu beschichten, doch besitzt Cholestyramin eine Affinität für Lösungsmittel, welche dadurch auch nach den Trocknungsschritten zurückgehalten werden. Dies bedeutet, daß Cholestyraminharze das Lösungsmittel direkt in der Tablettenmatrix in im allgemeinen unakzeptablen Mengen zurückhalten. Solche Lösungsmittel sind häufig Alkohol (z. B. Äthanol) und Methylenchlorid. Im Gegensatz zu Alkohol kann zurückgehaltenes Methylenchlorid nicht akzeptiert werden. Es besteht daher das Bedürfnis nach einer Beschichtung, welche weder auf Wasser noch auf einem Lösungsmittel basiert, mit deren Hilfe Cholestyramintabletten oder andere pharmazeutische Tabletten besser schluckbar gemacht werden.Even if you were able to get cholestyramine directly into tablet form, there would be another problem to overcome. Cholestyramine is extremely hygroscopic, which is why it is very difficult to swallow cholestyramine tablets. A cholestyramine tablet taken in the mouth swells quickly by absorbing the available moisture directly. The result is a dry mouth and the tablet sticks to the tongue and thus can not be swallowed easily. Accordingly, it would be desirable to coat the tablet to make it easier to swallow. However, attempts to coat cholestyramine tablets involve difficulties since the coating materials normally comprise either water or an organic solvent. It is not possible to coat cholestyramine tablets with a water-based coating since the hygroscopic tablets would swell during the coating process. Although there is no difficulty in coating cholestyramine with a solvent-based coating, cholestyramine has an affinity for solvents, which are thus retained even after the drying steps. This means that cholestyramine resins retain the solvent directly in the tablet matrix in generally unacceptable amounts. Such solvents are often alcohol (eg, ethanol) and methylene chloride. In contrast to alcohol, retained methylene chloride can not be accepted. There is therefore a need for a coating which is based neither on water nor on a solvent, with the help of cholestyramine tablets or other pharmaceutical tablets are made better swallowable.

Das US-Patent 3383237 von Tuerck beschreibt eine lösungsmittelfreie Beschichtung, welche im geschmolzenen Zustand bei Temperaturen von 60⁰C bis 130⁰C aufgetragen wird. Tuerck beschreibt ein Beschichtungsmittel, welches 60 bis 90Gew.-% Polyethylenglykol (PEG) mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 1000 bis 9000 und 10 bis 40Gew.-% eines oder mehrerer synthetischer oder natürlicher Harze und Gummisorten umfaßt, welche in einer Lösung von PEG bei Temperaturen von 45°C bis 200⁰C mischbar sind. Bei den beschriebenen Applikationsverfahren werden unter anderem die Tabletten in einer rotierenden Beschichtungspfanne gerührt, vorgeheizt und bei einer Temperatur von 3O-40°C gehalten. Das geschmolzene Gemisch wird kontinuierlich bei Temperaturen von 60 bis 130°C auf die Tabletten aufgetragen, bis die gewünschte Beschichtungsdicke erreicht ist. Anschließend wird weitergerührt und gekühlt, um die Beschichtung zu verfestigen. Eine weitere Publikation, nämlich Tuerck et al.. Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sei., Vol.62,1534-37 (1973) beschreibt die Ergebnisse einer Screening-Studie mit 17 Materialien, einschließlich Stearinsäure, die dazu verwendet wurden, um ein 10% Schellack und 90% PEG oder ein 20% Schellack und 80% PEG enthaltendes, heiß schmelzendes Basismittel zu modifizieren. Die Materialien wurden einzeln zu den beiden heiß schmelzenden Basismitteln in einem Anteil von 10% bezogen auf das gesamte Mittel hinzugegeben. Andere Zugabemengen wurden nicht untersucht. Die modifizierten Mittel wurden anschließend unter Anwendung der in dem Patent von Tuerck beschriebenen Ausrüstung und Verfahren auf Tabletten angewendet. Tuerck et al. fanden heraus, daß von den untersuchten Zusätzen lediglich Kastoröl, Kakaobutter und Isopropylmyristat die Basisformulierung verbesserten.Tuerck US Patent 3383237 describes a solventless coating which is applied in the molten state at temperatures of 60 ⁰ C to 130 ⁰ C. Tuerck describes a coating composition which comprises from 60 to 90% by weight of polyethylene glycol (PEG) having an average molecular weight of from 1,000 to 9,000 and from 10 to 40% by weight of one or more synthetic or natural resins and rubbers present in a solution of PEG at temperatures from 45 ° C to 200 ⁰ C are miscible. In the described application methods, among other things, the tablets are stirred in a rotating coating pan, preheated and kept at a temperature of 30-40 ° C. The molten mixture is continuously applied to the tablets at temperatures of 60 to 130 ° C until the desired coating thickness is achieved. It is then further stirred and cooled to solidify the coating. Another publication, Tuerck et al .. Formula Modifications in a Solvent-Free Tablet Film Coat, J. Pharm. Sci., Vol. 62, 1534-37 (1973) describes the results of a screening study with 17 materials including Stearic acid used to modify a hot melt base agent containing 10% shellac and 90% PEG or a 20% shellac and 80% PEG. The materials were individually added to the two hot-melt base agents in a proportion of 10% based on the total agent. Other additions were not investigated. The modified agents were then applied to tablets using the equipment and methods described in the Tuerck patent. Tuerck et al. found out that of the additives studied, only castor oil, cocoa butter and isopropyl myristate improved the base formulation.

Polyethylenglykol besitzt einen etwas unangenehmen, brennenden Geschmack. Es wurden weiterhin gefunden, daß ein hoher Gehalt an Polyethylenglykol in Tablettenüberzügen Tabletten mit rauhem Aussehen oder einer unebenen Texturierung ergibt. Darüber hinaus scheint eine Erhöhung des Polyethylenglycolgehaltes über bestimmt Prozentwerte zu einer Abnahme der Haltbarkeit der Beschichtung zu führen, was sich durch Zerbrechen während der Handhabung äußert. Im allgemeinen wird PEG zur Beschichtung von Tabletten auf Grund des unangenehmen Geschmacks und Geruchs nicht in hohen Konzentrationen verwendet. Es ist daher erstrebenswert, eine lösungsmittelfreie Beschichtung zu formulieren, welche die Nachteile eines hohen Polyethylenglykolgehaltes eliminiert.Polyethylene glycol has a slightly unpleasant, burning taste. It has also been found that a high level of polyethylene glycol in tablet coatings gives tablets having a rough appearance or uneven texture. Moreover, increasing the polyethylene glycol content above certain percentages appears to result in a decrease in the durability of the coating, as manifested by breakage during handling. In general, PEG is not used in high concentrations for coating tablets due to the unpleasant taste and odor. It is therefore desirable to formulate a solventless coating which eliminates the disadvantages of high polyethylene glycol content.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von Cholestyramin in Tablettenform.The aim of the invention is the provision of cholestyramine in tablet form.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Cholestyramintabletten bereitzustellen, welche mit einem lösungsmittelfreien Überzug beschichtet sind.The invention has for its object to provide a method for the preparation of Cholestyramintabletten which are coated with a solvent-free coating.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung direkttablettierbarer Cholestyramintabletten.This object is achieved by a method for the production of direct-to-tablet cholestyramine tablets.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind agglomerierte Cholestyraminpartikel, welche direkt tablettiert werden können und im wesentlichen keine Exzipienten oder Additive enthalten.Another object of the present invention are agglomerated cholestyramine particles, which can be directly tabletted and contain substantially no excipients or additives.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Cholestyramintabletten, die mit einem weichen, lösungsmittelfreien Überzug, der geringe Mengen Polyethylenglykol enthält, versehen sind.Another object of the present invention are cholestyramine tablets, which are provided with a soft, solvent-free coating containing small amounts of polyethylene glycol.

Erfindungsgemäß wird direkttablettierbares, agglomeriertes Cholestyramin (Agglomerate) bereitgestellt. Die Agglomerate bestehen aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Partikel mit gezackten Kanten, welche relativ wenige, flache oder glatte Oberflächenabschnitte aufweisen und einen Feuchtigkeitsgehalt im Bereich von etwa 8 bis etwa 14Gew.-% besitzen.According to the invention, directly tablettable, agglomerated cholestyramine (agglomerates) is provided. The agglomerates consist of a plurality of small, irregularly shaped particles having serrated edges which have relatively few, flat or smooth surface portions and have a moisture content in the range of about 8 to about 14% by weight.

Pharmazeutische Tabletten, welche überwiegend aus den oben beschriebenen agglomerierten Cholestyraminpartikeln bestehen, werden ebenfalls bereitgestellt, ebenso wie ein Verfahren zur Herstellung direkt komprimierbarer (tablettierbarer) Cholestyraminagglomerate.Pharmaceutical tablets consisting predominantly of the agglomerated cholestyramine particles described above are also provided, as well as a process for the preparation of directly compressible (tablettable) cholestyramine agglomerates.

Weiterhin wird eine lösungsmittelfreie Beschichtungsmasse bereitgestellt, welche etwa 60 bis etwa 95Gew.-% Stearinsäure sowie etwa 5 bis etwa 40Gew.-% Polyethylenglykol umfaßt. Diese lösungsmittelfreie Beschichtungsmasse kann zum Beschichten pharmazeutischer Tabletten, einschließlich der erfindungsgemäß bereitgestellten Cholestyramintabletten verwendet werden.Further provided is a solventless coating composition comprising about 60 to about 95 weight percent stearic acid and about 5 to about 40 weight percent polyethylene glycol. This solvent-free coating composition can be used to coat pharmaceutical tablets, including the cholestyramine tablets provided according to the invention.

Kurzbeschreibung der Figuren:Brief description of the figures:

Die Figuren 1 bis 4 sind graphische Darstellungen des Zusammenhangs zwischen Feuchtigkeitsgehalt, Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für die erfindungsgemäß hergestellten Cholestyramintabletten.Figures 1 to 4 are graphs showing the relationship between moisture content, compressive force and average tablet hardness for the cholestyramine tablets prepared according to the present invention.

Figur 5 ist eine graphische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für Cholestyramintabletten, welche aus erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten (Z0620) bestehen, beziehungsweise für Cholestyramintabletten, welche aus nicht erfindungsgemäßen, pulverförmigen Cholestyraminpartikeln (R 1734) hergestellt wurden.Figure 5 is a graphical representation of the relationship between compressive force and average tablet hardness for cholestyramine tablets consisting of cholestyramine agglomerates (Z0620) of the invention and cholestyramine tablets made from non-inventive cholestyramine powdered particles (R 1734).

Figur 6 ist eine graphische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Kompressionskraft und durchschnittlicher Tablettenhärte für direkttablettierte Cholestyramintabletten, welche aus Cholestyraminagglomeraten Z0620 und AMBERLITE Agglomeraten aus DOWEX1-X2 bezhiehungsweise AMBERLITE XE-268P Perlen gemäß der vorliegenden Erfindung beziehungsweise aus pulverförmigen AMBERLITE XE-268 P Harzpartikeln (R 1734) hergestellt wurden.Figure 6 is a graphical representation of the relationship between compressive force and average tablet hardness for direct-tableted cholestyramine tablets made from cholestyramine agglomerates Z0620 and AMBERLITE agglomerates from DOWEX1-X2 and AMBERLITE XE-268P beads of the present invention, respectively AMBERLITE XE-268 P powdered resin particles (R 1734 ) were manufactured.

Figur 7 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von DOWEX 1-X2 Cholestyraminperlen, welche gemäß der vorliegenden Erfindung zu den Cholestyraminagglomeraten (Fig.9) weiter verarbeitet werden können, welche dann erfindungsgemäß direkt tablettierbar sind.FIG. 7 shows a scanning electron micrograph of DOWEX 1-X 2 cholestyramine beads which, according to the present invention, can be further processed into the cholestyramine agglomerates (FIG. 9), which are then directly tablettable according to the invention.

Figur 8 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von AMBERLITE XE-268 P Cholestyraminperlen, welche gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren zu Cholestyraminagglomeraten (Fig. 10) weiterverarbeitet werden können, die dann erfindungsgemäß direkt tablettierbar sind.FIG. 8 shows a scanning electron micrograph of AMBERLITE XE-268 P cholestyramine beads, which according to the method of the invention can be further processed into cholestyramine agglomerates (FIG. 10), which are then directly tablettable according to the invention.

Figur 9 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Cholestyraminagglomeraten, welche aus DOWEX 1-X2 Cholestyraminharzperlen hergestellt wurden, die erfindungsgemäß direkt zu Tabletten gepreßt werden können.FIG. 9 shows a scanning electron micrograph of cholestyramine agglomerates prepared from DOWEX 1-X 2 cholestyramine resin beads which can be pressed directly into tablets according to the invention.

Figur 10 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von Cholestyraminagglomeraten, welche aus AMBERLITE XE-268 P Harzperlen hergestellt wurden, die zu den erfindungsgemäßen Tabletten direkt verarbeitet werden können.FIG. 10 shows a scanning electron micrograph of cholestyramine agglomerates prepared from AMBERLITE XE-268 P resin beads, which can be directly processed into tablets according to the invention.

Figur 11 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von pulverförmigen Cholestyramin AMBERLITE XE-268 P Harzpartikeln (R 1734), welche nicht direkt tablettierbar sind.FIG. 11 shows a scanning electron micrograph of pulverulent cholestyramine AMBERLITE XE-268 P resin particles (R 1734), which are not directly tablettable.

Detaillierte Beschreibung der vorliegenden Erfindung:Detailed description of the present invention:

Wie oben bereits erwähnt wurde, ist Cholestyramin extrem hygroskopisch, so daß ein Kontakt mit der Mundschleimhaut vermieden werden sollte. Erfindungsgemäß werden daher Tabletten bereitgestellt, welche einen direkttablettierten Cholestyramin-„Tablettenkern" umfassen, welcher in einem lösungsmittelfreien Überzug, wie z. B. dem im folgenden beschriebenen Überzug eingekapselt ist. Durch die lösungsmittelfreie Beschichtung wird eine leicht schluckbare Tablette bereitgestellt.As mentioned above, cholestyramine is extremely hygroscopic, so that contact with the oral mucosa should be avoided. The present invention therefore provides tablets comprising a direct tableted cholestyramine "tablet core" which is encapsulated in a solventless coating such as the coating described below The solventless coating provides a readily swallowable tablet.

I. Der direkttablettierte CholestyramintablettenkernI. The direct-tableted cholestyramine tablet core

Es wurde gefunden, daß agglomerierte Cholestyraminpartikel von besonderer Form und bestimmtem Wassergehalt zu pharmazeutischen Tabletten mit akzeptierbaren Härtewerten direkttablettierbar sind. Es konnte insbesondere gezeigt werden, daß Cholestyraminpartikel direkttablettierbar sind, wenn sie aus agglomerierten Partikeln aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Fragmente mit gezackten Kanten und, wenn überhaupt vorhanden, wenigen ebenso oder glatten Oberflächenabschnitten und einem Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis 14Gew.-% bestehen. Die Schüttdichte der agglomerierten Partikel beträgt im lose geschütteten Zustand etwa 0,35 bis 0,37g/ml, bestimmt in einem Sargent-Welch Volumeter und im gerüttelten Zustand etwa 0,45 bis 0,5g/ml, bestimmt mit einem Tap-Рак Volumeter.It has been found that agglomerated cholestyramine particles of particular shape and certain water content are directly tablettable to pharmaceutical tablets having acceptable durometer values. In particular, it has been shown that cholestyramine particles are directly tablettable if they consist of agglomerated particles of a multiplicity of small, irregularly shaped fragments with serrated edges and if any, even or smooth surface portions and a moisture content of about 8 to 14% by weight , The bulk density of the agglomerated particles when loosely dumped is about 0.35 to 0.37 g / ml as determined in a Sargent-Welch Volumeter and, when shaken, about 0.45 to 0.5 g / ml as determined with a Tap-Rаk Volumeter ,

Ein Verfahren, welches zur Herstellung der oben beschriebenen Cholestyraminpartikel verwendet werden kann ist im folgenden beschrieben. Nasse Cholestyraminperlen (annähernd 70% Wasser) werden in diesem Zustand in einer Hammermühle gemahlen. Besonders bevorzugtes Ausgangsmaterial für Cholestyraminperlen sind von der Firma Dow Chemical Company unter dem Handelnahmen DOWEX1-X2 Harz (im folgenden als DOWEX-Perlen bezeichnet) erhältlich. Wie in der mikrophotographischen Aufnahme (30Ox) in Figur 7 zu sehen ist, besitzen diese Perlen eine im wesentlichen kugelige Form, wobei wenige der Perlen eine teilweise eingedrückte Oberfläche aufweisen. AMBERLITE XE-268 P Cholestyraminperlen (im folgenden als AMBERLITE Perlen bezeichnet) von Rohm und Haas, Mozzanica, Italien, können ebenfalls verwendet werden, doch benötigen die mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens daraus hergestellten Cholestyraminpartikel einen deutlich höheren Kompressionsdruck, um zu beständigen Tabletten geformt werden zu können. Wie der mikrophotographischen Aufnahme (300x) der Figur 8 zu entnehmen ist, besitzen die AMBERLITE Perlen ebenfalls eine annähernd kugelförmige Gestalt. Sie unterscheiden sich jedoch von den DOWEX Perlen (Fig.7) dadurch, daß die AMBERLITE Perlen Bruchstellen aufweisen, die annähernd zu halbkugelförmigen Perlen führen, welche relativ große, glatte, flache Oberflächenabschnitte im Bereich des Bruches aufweisen während DOWEX Perlen keine sichtbaren Bruchstellen besitzen und nur wenige Perlen teilweise eingedrückte Oberflächenabschnitte zeigen. Die Perlen werden in einem Mikro-Pulverisator des Typs 2-DH oder 1 SH der Firma Pulverizing Machinery, Summit NJ behandelt. Die Mühle ist mit einem 1 /4" Spaltenrost (jump gap screen) und sechs Eingängen für die Mahl kammer ausgestattet. Bei geeigneter Anpassung sind auch andere Typen herkömmlicher Mahlvorrichtungen geeignet.A method which can be used to prepare the cholestyramine particles described above is described below. Wet cholestyramine beads (approximately 70% water) are ground in this state in a hammer mill. Particularly preferred starting material for cholestyramine beads are available from Dow Chemical Company under the scope DOWEX1-X2 resin (hereinafter referred to as DOWEX beads). As can be seen in the photomicrograph (30Ox) in Figure 7, these beads have a substantially spherical shape, with few of the beads having a partially indented surface. AMBERLITE XE-268P Cholestyramine beads (hereinafter referred to as AMBERLITE beads) from Rohm and Haas, Mozzanica, Italy, may also be used, but the cholestyramine particles made therefrom by the present method require significantly higher compression pressures to be formed into stable tablets to be able to. As can be seen from the microphotograph (300x) of FIG. 8, the AMBERLITE beads also have an approximately spherical shape. However, they differ from the DOWEX beads (Figure 7) in that the AMBERLITE beads have fracture points that result in approximately hemispherical beads that have relatively large, smooth, flat surface portions in the region of the fracture while DOWEX beads have no visible breakage and only a few beads show partially indented surface sections. The beads are treated in a 2-DH or 1 SH micro pulverizer from Pulverizing Machinery, Summit NJ. The mill is equipped with a 1/4 "jump gap screen and six inputs for the grinding chamber, but other suitable types of conventional grinding equipment can be suitably adapted.

Das in der Hammermühle gemahlene Perlenmaterial wird dann bis zum gewünschten Feuchtigkeitsgehalt von etwa 8 bis etwa 14Gew.-%, vorzugsweise von etwa 9 bis etwa 13Gew.-% und besonders bevorzugt von etwa 12 bis 13% in einem Fließbett, Wirbelbett oder in einer anderen Vorrichtung getrocknet. Beim Trocknen des gemahlenen Materials in einem Wirbelbett, wie z. B. einem „Aeromatic"oder einem „Procedyne" Trockner, sollte die Einlaßtemperatur vorzugsweise48 bis 58°C und insbesondere 53⁰C betragen. Eine Trocknung außerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches ist jedoch ebenfalls möglich. Beispielsweise können Temperaturen von über 58"C zu Beginn des Trocknungszyklus verwendet werden. Die Temperatur muß jedoch auf 48 bis 58 ⁰C verringert werden, wenn sich der Feuchtigkeitsgehalt des Materials dem Bereich von 8 bis 14% nähert. Versäumt man eine Temperaturverminderung, so führt dies zur Zersetzung des Harzes unter Bildung von Trimethylamin. Temperaturen unter 48°C können ebenfalls verwendet werden, doch verlängert sich damit die Trocknungszeit, so daß diese Temperaturen nicht wirtschaftlich sind. Während des Trocknungsvorganges besitzt das gemahlene Material die Tendenz, Klumpen zu bilden und wird auf die gewünschte Größe agglomerierter Cholestyraminpartikel gebracht. Hierzu verwendet man eine Vorrichtung mit der Bezeichnung Model D Fitzmill, welche mit einer #000 Platte und Schlaghämmern ausgestattet ist und auf hohe Geschwindigkeit eingestellt ist. Es können auch andere Mühlen verwendet werden, welche man üblicherweise zur Zerkleinerung von Partikeln verwendet.The hammered milled bead material is then heated to the desired moisture content of from about 8 to about 14 weight percent, preferably from about 9 to about 13 weight percent, and more preferably from about 12 to 13 percent in a fluidized bed, fluidized bed, or other Device dried. When drying the milled material in a fluidized bed, such as. As an "Aeromatic" or a "Procedyne" dryer, the inlet temperature should preferably be 48 to 58 ° C and especially 53 ⁰ C. However, drying outside the preferred temperature range is also possible. For example, temperatures above 58 ° C. may be used at the beginning of the drying cycle, but the temperature must be reduced to 48-58 ^° C. when the moisture content of the material approaches the range of 8-14% Temperatures below 48 ° C can also be used, but the drying time is increased so that these temperatures are not economical During the drying process, the milled material has a tendency to form and become lumps to the desired size of agglomerated cholestyramine particles, using a Model D Fitzmill device equipped with a # 000 plate and impact hammers set at high speed, or other mills commonly used for comminution of particles used.

Der Trocknungsvorgang ist wichtig für die Bereitstellung von Tabletten geeigneter Stabilität. Wie beispielsweise in Figur 1 gezeigt ist, führt eine Kompression mit 3000 kg eines wie oben beschriebenen, gemahlenen Materials mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 9% zu Tabletten, welche eine Härte von 5 Strong Cobb-Einheiten (SCU) aufweisen. Wird der Feuchtigkeitsgehalt auf etwa 12,5% erhöht, so erhält man bei gleichem Druck Tabletten mit einer Härte von etwa 14 SCU. Erhöht man den Druck auf 4000 bis 6000 kg, dann erhält man Tabletten mit einer Härte von 18 bis 22 SCU. Diese Werte liegen in dem für die großtechnische Produktion gewünschten Bereich von 18 bis 26 SCU. Erhöht man den Feuchtigkeitsgehalt auf über 12,5%, so führt dies, wenn überhaupt, zu kaum nennenswerten Unterschieden in der Härte bei Kompressionskräften von 6000kg und darüber. Feuchtigkeitsgehalte oberhalb von etwa 14% können während des Preßvorganges zu Schmierungsproblemen führen. Cholestyraminpartikel, welche auf einen Feuchtigkeitsgehalt gebracht wurden, der unterhalb des bevorzugten Bereiches liegt, können in einfacher Weise auf den bevorzugten Gehalt angefeuchtet werden, so daß man eine Kompressibilität erhält, ähnlich derjenigen von Partikeln, welche nicht übertrocknet wurden. Dies ist in den Figuren 2 und 4 gezeigt. Die Zugabe eines Gleitmittels, wie Magnesiumstearat, erleichtert die Ausstoßung der Tabletten aus der Form nach der Tablettierung und verhindert ein Ankleben der Tabletten an den Stempelflächen. Eine Menge von etwa 0,3Gew.-% ergibt akzeptierbare Resultate, größere Mengen führen jedoch zu verringerten Härtewerten.The drying process is important for providing tablets of suitable stability. For example, as shown in Figure 1, compression with 3000 kg of a 9% moisture milled material as described above results in tablets having a hardness of 5 Strong Cobb Units (SCU). If the moisture content is increased to about 12.5%, tablets with a hardness of about 14 SCU are obtained at the same pressure. Increasing the pressure to 4000 to 6000 kg, then you get tablets with a hardness of 18 to 22 SCU. These values are in the range of 18 to 26 SCU desired for large-scale production. Increasing the moisture content to more than 12.5% results in little, if any, difference in hardness at compression forces of 6000kg and above. Moisture contents above about 14% can cause lubrication problems during the pressing process. Cholestyramine particles which have been brought to a moisture content which is below the preferred range can be easily wetted to the preferred level so as to obtain a compressibility similar to that of particles which have not been overdried. This is shown in FIGS. 2 and 4. The addition of a lubricant, such as magnesium stearate, facilitates the ejection of the tablets from the mold after tableting and prevents sticking of the tablets to the die surfaces. An amount of about 0.3 wt% gives acceptable results, but larger amounts result in reduced hardness values.

Den direkttablettierbaren Cholestyraminpartikeln können gegebenenfalls andere Verdünnungsmittel hinzugegeben werden. Derartige Verdünnungsmittel sind jedoch nicht notwendig, da eine Tablettenkernmischung aus Cholestyramin, welche einen oben beschriebenen Feuchtigkeitsgehalt aufweist, ausreichend komprimierbar ist, um einen akzeptablen Tablettenkern zu bilden. Darüber hinaus kann die Anwesenheit anderer Verdünnungsmittel unter Umständen einen schädlichen Einfluß auf Härte, Zerfall und/oder Stabilität besitzen. Zusätzliche Verdünnungsmittel sind beispielsweise vorgelatinierte Maisstärke, Laktosemonohydrat, mikrokristalline Zellulose, Calcium phosphat, ungelatinierte Maisstärke und Dextrose. Die Tablettenkern-Formulierung kann weiterhin Zerfallbeschleuniger enthalten. Dies sind Substanzen, welche den Zerfall der Tablette in Gegenwart von Wasser oder biologischen Flüssigkeiten erleichtern und somit die Freisetzung der aktiven Komponente beschleunigen. Die Tablettenkern-Mischung kann zusätzlich Gleitmittel enthalten. Dies sind Verbindungen, welche zur Verbesserung der Fließfähigkeit der Tablettenkern-Mischung und zur Minimierung von Gewichtsschwankungen der Tabletten verwendet werden. Derartige Zusätze sind dem Durchschnittsfachmann bekannt, ebenso wie die Bestimmung der optimalen Menge für solche Zusätze unter Verwendung von routinemäßigen Experimenten dem Allgemeinwissen des Durchschnittsfachmannes entspricht. Wie bereits erwähnt, ist das Verfahren zur Herstellung von Cholestyraminagglomeraten aus Cholestyraminperlen, wobei die Agglomerate direkttablettierbar sind, dadurch gekennzeichnet, daß manOptionally, other diluents may be added to the direct-tabletable cholestyramine particles. However, such diluents are not necessary because a cholestyramine tablet core mixture having a moisture content as described above is sufficiently compressible to form an acceptable tablet core. In addition, the presence of other diluents may possibly have a deleterious effect on hardness, disintegration and / or stability. Additional diluents are, for example, pregelatinized maize starch, lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, ungelatinized maize starch and dextrose. The tablet core formulation may further contain disintegrants. These are substances which facilitate disintegration of the tablet in the presence of water or biological fluids and thus accelerate the release of the active component. The tablet core mixture may additionally contain lubricants. These are compounds used to improve the flowability of the tablet core mix and to minimize weight variations in the tablets. Such additives are well known to those of ordinary skill in the art, as well as the determination of the optimum amount for such additives using routine experimentation to the general knowledge of one of ordinary skill in the art. As already mentioned, the process for the preparation of cholestyramine agglomerates from cholestyramine beads, wherein the agglomerates are direct-tabletted, characterized in that

a) die nassen Perlen in einem Hammermühlen-Mikropulverisator vermahlt;a) milling the wet beads in a hammer mill micropulverizer;

b) die gemahlenen Perlen bei 48°C bis 58°C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 8 bis 14Gew.-% trocknet;b) drying the milled beads at 48 ° C to 58 ° C to a moisture content of 8 to 14% by weight;

c) das getrocknete Material siebt, um Cholestyraminagglomerate zu erhalten, welche direkt tablettierbar sind, wobei die Agglomerate eine unregelmäßige Form mit gezackten Kanten und relativ wenigen flachen Oberflächenabschnitten aufweisen.c) sieving the dried material to obtain cholestyramine agglomerates which are directly tablettable, the agglomerates having an irregular shape with serrated edges and relatively few flat surface portions.

Die Cholestyraminagglomerate werden zusammen mit weiteren Zusätzen gemischt und unter Verwendung herkömmlicher Tablettierungsvorrichtungen tablettiert.The cholestyramine agglomerates are mixed together with other additives and tabletted using conventional tableting equipment.

II. Lösungsmittelfreie BeschichtungII. Solvent-free coating

Wie bereits eingangs erwähnt, ist Cholestyramin hygroskopisch und ist daher zu beschichten, um geschluckt werden zu können.As already mentioned, cholestyramine is hygroscopic and therefore has to be coated in order to be swallowed.

Zur Beschichtung von Cholestyramin können jedoch keine herkömmlichen Beschichtungstechniken (wäßrige oder organische Lösungsmittel) verwendet werden, da das Harz eine hohe Lösungsmittelaffinität besitzt. Daher wurde eine neue Beschichtungsmasse entwickelt, welche als Heiß-Schmelzbeschichtung angewendet wird und im abgekühlten Zustand eine wachsähnliche Beschichtung ergibt, welche das Hinunterschlucken erleichtert, indem es den Zerfall der Tablette geringfügig verzögert. Die Beschichtung besitzt einen Schmelzpunkt von etwa 55°C bis 60⁰C.However, conventional coating techniques (aqueous or organic solvents) can not be used to coat cholestyramine since the resin has high solvent affinity. Therefore, a new coating composition has been developed which is used as a hot-melt coating and, when cooled, gives a wax-like coating which facilitates swallowing by slightly delaying disintegration of the tablet. The coating has a melting point of about 55 ° C to 60 ⁰ C.

Die erfindungsgemäße Beschichtungsmasse umfaßt etwa 60 bis 95Gew.-% Stearinsäure und etwa 5 bis 40Gew.-% Polyethylenglykol, das zur Wassermischbarkeit beiträgt. Vorzugsweise umfaßt die Beschichtung 80 bis 95Gew.-% Stearinsäure und 5 bis 20Gew.-% Polyethylenglykol. Die Beschichtung kann außerdem gegebenenfalls etwa 10 bis 20 Gew.-% eines teilweise hydrierten Pflanzenöles wie z. B. Sojabohnen- und Baumwollsamenöl usw. enthalten. Durch Zugabe dieses Zusatzes erhält man eine beschichtete Tablette mit besser definierter Form und besser definierten Kanten. Ein geeignetes teilweise hydriertes Sojabohnenöl ist unter dem Handelsnamen DURKEE 17 von Durkee Foods erhältlich. Eine besonders geeignete Beschichtungsmasse umfaßt etwa 80% Stearinsäure, etwa 15% teilweise hydriertes Sojabohnenöl und etwa 5% Polyethylenglykol.The coating composition of the invention comprises about 60 to 95% by weight of stearic acid and about 5 to 40% by weight of polyethylene glycol which contributes to water miscibility. Preferably, the coating comprises 80 to 95% by weight of stearic acid and 5 to 20% by weight of polyethylene glycol. The coating can also optionally contain about 10 to 20 wt .-% of a partially hydrogenated vegetable oil such. B. soybean and cottonseed oil, etc. included. Addition of this additive gives a coated tablet with better defined shape and better defined edges. A suitable partially hydrogenated soybean oil is available under the trade name DURKEE 17 from Durkee Foods. A particularly suitable coating composition comprises about 80% stearic acid, about 15% partially hydrogenated soybean oil, and about 5% polyethylene glycol.

Die Beschichtungsmasse kann natürlich weitere Zusätze wie Farbstoffe, Geschmackstoffe und Verarbeitungsstoffe enthalten.The coating composition may of course contain other additives such as dyes, flavorings and processing materials.

Derartige Zusätze sind dem Durchschnittsfachmann bekannt.Such additives are known to those of ordinary skill in the art.

Das allgemeine Verfahren zur Auftragung der Beschichtung ist in dem US-Patent 3383237 von Tuerck, auf das hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, beschrieben und besteht aus dem Schmelzen und Mischen der Beschichtungsbestandteile, dem Vorwärmen der Tabletten und dem Auftragen der Beschichtung unter Verwendung einer Sprühapparatur, bis eine ausreichend starke Schicht aufgetragen ist, um die gewünschte Tabletten-Zerfallszeit zu erreichen. Im allgemeinen ist eine Beschichtungsmasse von 50 bis 150mg pro Gramm Tablette ausreichend, wobei ein durchschnittliches Beschichtungsgewicht von 80 bis 100 mg bevorzugt ist. Die Grundausstattung für dieses Verfahren umfaßt eine Beschichtungspfanne (vorzugsweise mit Einbauten [baffled]) mit einer Quelle für erhitzte Prozeßluft, einem heizbaren Apparat zum Schmelzen und Pumpen/ Rezirkulieren des Beschichtungsmaterials und einem Sprühsystem, das erhitzte Zerstäubungsluft verwendet, um das Beschichtungsmaterial aufzutragen.The general method of applying the coating is described in US Patent 3383237 to Tuerck, which is hereby incorporated by reference, and consists of melting and mixing the coating ingredients, preheating the tablets, and applying the coating using a coating Spray apparatus until a sufficiently strong layer is applied to achieve the desired tablet disintegration time. In general, a coating weight of 50 to 150 mg per gram of tablet is sufficient, with an average coating weight of 80 to 100 mg being preferred. The basic equipment for this process comprises a coating pan (preferably baffled) with a source of heated process air, a heatable apparatus for melting and pumping / recirculating the coating material, and a spray system which uses heated atomizing air to apply the coating material.

Die Beispiele 1 und 2 veranschaulichen den Einfluß des Feuchtigkeitsgehaltes auf die Kompressibilität der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate.Examples 1 and 2 illustrate the influence of the moisture content on the compressibility of the cholestyramine agglomerates according to the invention.

-5- 292 837 Ausführungsbeispiele-5- 292 837 embodiments

example 1

Einfluß der Feuchtigkeit auf Tabletten, hergestellt aus Cholestyraminagglomeraten, erhalten durch Naßvermahlung von DOWEX-Perlen.Influence of moisture on tablets made from cholestyramine agglomerates obtained by wet milling of DOWEX beads.

Es wird ein Experiment durchgeführt, um den Einfluß des Feuchtigkeitsgehaltes auf dieTablettierungscharakteristikvon erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten zu bestimmen. Zerkleinertes, getrocknetes Cholestyramin wird, wie oben beschrieben, aus Dowexperlen hergestellt. Der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 8,8%, bestimmt durch den Trocknungsverlust (16 Stunden, 70°C, Vakuumofen). Ein Teil des Materials läßt man unbehandelt. Der Feuchtigkeitsgehalt weiterer Portionen wird verändert, um Feuchtigkeitsgehalte von etwa 5%, 7,5%, 12,0% oder 15% zu erhalten. Dies erreicht man dadurch, daß man das Material in einem Umluftopfen (22 Stunden bei 53⁰C und anschließend 8 Stunden bei 65°C) oder durch Trocknung in einem Vakuumofen bei 70⁰C und einer Dauer von 5,5 Stunden erhitzt oder eine berechnete Wassermenge zugibt. Nach einer Zugabe von Wasser wird das Material 5 Minuten in einem Lödige Mischer (18,961) bei 210Upm ohne Anwendung des Zerhackers gemischt. Das befeuchtete Material wird durch ein 30mesh Sieb (600pm Maschenweite) gesiebt und weitere 5 Minuten gemischt. Zusätzlich wird der Feuchtigkeitsgehalt des vakuumgetrockneten Materials durch Zugabe einer berechneten Wassermenge und durch Mischen, wie oben beschrieben, auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt eingestellt. Sämtliche Proben werden mindestens 24 Stunden vor der Verwendung in einem geschlossenen Glasbehälter aufbewahrt. Die Tablettenmischungen werden hergestellt, indem man eine herkömmliche Mischung von inaktiven Exzipienten mit jeweils einer Portion Cholestyramin in dem Lödige Mischer 5 Minuten bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Die Mischungen werden unter Verwendung eines 0,835" χ 0,366" (0,914cm x 2,121 cm) kapseiförmigen Preßwerkzeugs in einer instrumentierten Manestry D3 B Tablettenpresse unter Verwendung unterschiedlicher Druckkräfte tablettiert. Die jeweils zur Herstellung der Tablette verwendete Druckkraft wird aufgezeichnet. Die Härte der gebildeten Tabletten wird mit einem Pharmatest Härtetester (Modell HT-300) bestimmt.An experiment is performed to determine the effect of moisture content on the tableting characteristics of cholestyramine agglomerates of the invention. Crushed, dried cholestyramine is prepared from Dowex beads as described above. The moisture content is 8.8%, determined by the loss of drying (16 hours, 70 ° C, vacuum oven). Part of the material is left untreated. The moisture content of further portions is changed to obtain moisture contents of about 5%, 7.5%, 12.0% or 15%. This is achieved by heating the material in a recirculating air plug (22 hours at 53 ⁰ C and then 8 hours at 65 ° C) or by drying in a vacuum oven at 70 ⁰ C and a duration of 5.5 hours or a calculated Adds amount of water. After adding water, the material is mixed for 5 minutes in a Lödige mixer (18,961) at 210 rpm without chopper application. The moistened material is sieved through a 30 mesh sieve (600pm mesh) and mixed for a further 5 minutes. In addition, the moisture content of the vacuum-dried material is adjusted to the original moisture content by adding a calculated amount of water and mixing as described above. All samples are stored in a closed glass container for at least 24 hours prior to use. The tablet mixtures are prepared by mixing a conventional mixture of inactive excipients with one portion of cholestyramine in the Lodige mixer for 5 minutes at 210 rpm without a chopper. The blends are tabletted using a 0.835 "χ 0.366" (0.914 cm x 2.121 cm) capsule press tool in an instrumented Manestry D3 B tablet press using different compression forces. The compressive force used to make the tablet is recorded. The hardness of the tablets formed is determined with a Pharmatest hardness tester (model HT-300).

Ergebnisse und DiskussionResults and discussion

Druckprofile, welche die Druckkraft und die resultierende Tablettenhärte für jede Tablettenmischung vergleichen, sind in Figur 1 dargestellt. Diese Ergebnisse zeigen deutlich, daß der Feuchtigkeitsgehalt von Cholestyramin die Kompressibilität der Tablettenmischung beeinflußt, d. h., daß mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt härtere Tabletten hergestellt werden können und daß eine geringere Druckkraft erforderlich ist, um vergleichbare Tablettenhärten zu erzeugen. Dieser Effekt wird jedoch geringer, wenn der Feuchtigkeitsgehalt 12,6% überschreitet, so daß kein nennenswerter Unterschied zwischen Mischungen beobachtet werden kann, welche Cholestyramin mit 12,6% oder 14,1 % Feuchtigkeitsgehalt enthalten. Schwierigkeiten bei der Tablettierung sind nur beim Pressen derjenigen Mischung zu beobachten, welche Cholestyramin mit dem höchsten Feuchtigkeitsgehalt (14,1 %) enthält. Diese Mischung bewirkt, daß der Druckstempel von dem Tablettierwerkzeug zurückgehalten wird. Erhöht man die Magnesiumstearatkonzentration auf 7mg pro Tablette, wodurch ein Festsetzen des Stempels vermieden wird, erhält man eine ungünstige Beeinflussung der Tablettierung. Die höchste erzielbare Härte beträgt 10,5SCU.Pressure profiles comparing the compressive force and the resulting tablet hardness for each tablet mixture are shown in FIG. These results clearly show that the moisture content of cholestyramine affects the compressibility of the tablet mixture, i. h. that harder tablets can be made with increasing moisture content and that a lower compressive force is required to produce comparable tablet hardnesses. However, this effect diminishes when the moisture content exceeds 12.6%, so that no appreciable difference can be observed between mixtures containing cholestyramine at 12.6% or 14.1% moisture content. Difficulties in tableting are observed only when pressing that mixture containing cholestyramine with the highest moisture content (14.1%). This mixture causes the plunger to be retained by the tabletting tool. Increasing the magnesium stearate concentration to 7 mg per tablet, thereby avoiding stoppage of the stamper, gives an unfavorable effect on tableting. The highest achievable hardness is 10.5SCU.

Wenn der Feuchtigkeitsgehalt der am meisten getrockneten Cholestyraminprobe (5,2%) annähernd auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt (9,9%) zurückgebracht wird, so zeigt die resultierende Mischung ein Druckprofil, welches annähernd dem des ursprünglichen Cholestyramins entspricht. Dieses Phänomen wird durch Figur 2 veranschaulicht, die zeigt, daß zu stark getrocknete Cholestyraminchargen durch Zugabe einer geeigneten Wassermenge wieder tablettierungsfähig gemacht werden können. Bei zu stark getrocknetem Cholestyramin (5,2%) konnte Trimethylamin (TMA)-Geruch festgestellt werden. Der TMA-Gehalt für das Material mit 5,2% Feuchtigkeit beträgt 41 ppm gegenüber 17ppm für das ursprüngliche Material. Übermäßiges Trocknen von Cholestyramin führt somit zu höheren TMA-Konzentrationen.When the moisture content of the most dried cholestyramine sample (5.2%) is returned to approximately the original moisture content (9.9%), the resulting mixture exhibits a pressure profile approximately equal to that of the original cholestyramine. This phenomenon is illustrated by Figure 2, which shows that excessively dried cholestyramine batches can be re-tabletted by adding a suitable amount of water. Excessively dry cholestyramine (5.2%) was found to cause trimethylamine (TMA) odor. The TMA content for the 5.2% moisture material is 41 ppm versus 17 ppm for the original material. Excessive drying of cholestyramine thus results in higher TMA concentrations.

Zusammenfassend kann gesagt werden, daß dieses Beispiel veranschaulicht, in welcher Weise der Feuchtigkeitsgehalt der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate die Tablettierungseigenschaften der daraus hergestellten Tabletten beeinflußt. Die Tablettierungseigenschaften von Tablettenmischungen werden durch Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes auf Werte von bis zu 12,6% verbessert. Zu stark getrocknete Cholestyraminchargen können hinsichtlich ihrer Tablettierbarkeit durch Zugabe geeigneter Wassermengen wieder brauchbar gemacht werden.In summary, this example illustrates how the moisture content of the cholestyramine agglomerates of the invention affects the tabletting properties of the tablets made therefrom. The tableting properties of tablet blends are improved by increasing the moisture content to levels of up to 12.6%. Too much dried Cholestyraminchargen can be made useful again in terms of their tablettability by adding appropriate amounts of water.

Example 2

Einfluß von zugesetzter Feuchtigkeit auf die Tablettenhärte von stark getrockneten Cholestyraminagglomeraten, hergestellt durch Naßvermahlung von DOWEX-Perlen.Influence of added moisture on the tablet hardness of highly dried cholestyramine agglomerates prepared by wet milling of DOWEX beads.

Beispiel 1 wird unter Verwendung einer anderen Charge von DOWEX-Perlen wiederholt, um die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse zu bestimmen. Der Feuchtigkeitsgehalt beträgt 9,1 %, bestimmt durch den Trocknungsverlsut (16 Stunden, 70⁰C, Vakuumofen). Ein Teil des Materials wurde nicht weiter modifiziert, während der Feuchtigkeitsgehalt anderer Proben verändert wurde, um Feuchtigkeitsgehalte von 5,0%, 7,5%, 12,0% oder 15,0% einzustellen. Dies wurde erreicht durch Trocknen des Materials in einem Vakuumofen bei 70°C entweder über einen Zeitraum von 2,5 Stunden oder 5,5 Stunden oder durch Zugabe vorausberechneter Wassermengen. Nach Zugabe des Wassers wird das Material 5 Minuten in einem Lödige Mischer (18,96 Liter) bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Das angefeuchtete Material wird anschließend durch ein 30mesh-Sieb (600 μνη Maschenweite) handgesiebt und weitere 5 Minuten gemischt. Außerdem wird der Feuchtigkeitsgehalt des vakuumgetrockneten Materials wieder in etwa auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt zurückgebracht, indem man eine vorher berechnete Wassermenge hinzugibt und wie oben beschrieben mischt. Sämtliche Proben werden wenigstens 24 Stunden vor der Verwendung in einem geschlossenen Glasgefäß aufbewahrt.Example 1 is repeated using a different batch of DOWEX beads to determine the reproducibility of the results. The moisture content is 9.1%, determined by the drying process (16 hours, 70 ^° C., vacuum oven). Part of the material was not further modified while the moisture content of other samples was changed to adjust moisture contents of 5.0%, 7.5%, 12.0% or 15.0%. This was achieved by drying the material in a vacuum oven at 70 ° C either over a period of 2.5 hours or 5.5 hours or by adding pre-calculated amounts of water. After adding the water, the material is mixed for 5 minutes in a Lödige mixer (18.96 liters) at 210 rpm without chopper. The moistened material is then hand-screened through a 30 mesh sieve (600 μνη mesh size) and mixed for a further 5 minutes. In addition, the moisture content of the vacuum-dried material is returned to approximately the original moisture content by adding a previously calculated amount of water and mixing as described above. All samples are stored in a closed glass jar for at least 24 hours prior to use.

Man stellt Tablettenmischungen her, indem man eine herkömmliche Mischung inaktiver Exzipienten mit jeder Cholestyraminprobe in dem Lödige-Mischer 5 Minuten bei 210Upm ohne Zerhacker gemischt. Die Mischungen werden unter Anwendung unterschiedlicher Druckkräfte in einer instrumentierten Manesty D3B Tablettenpresse mit einem kapseiförmigen 0,835 inch x 0,360 inch (0,914cm χ 2,121 cm) Preßwerkzeug tablettiert. Die zur Herstellung der Tabletten verwendete Druckkraft werden aufgezeichnet. Die Härte der hergestellten Tabletten wird mit einem Pharmatest Härtetester (Modell HT-300) bestimmt.Tablets are prepared by mixing a conventional mixture of inactive excipients with each cholestyramine sample in the Lodige mixer for 5 minutes at 210 rpm without a chopper. The blends are tabletted using different compressive forces in an instrumented Manesty D3B tablet press with a 0.835 inch x 0.360 inch (0.914 cm χ 2,121 cm) capsular press. The compressive force used to make the tablets is recorded. The hardness of the tablets produced is determined using a Pharmatest hardness tester (model HT-300).

Ergebnisse und DiskussionResults and discussion

Druckprofile, welche Kompressionskraft und resultierende Tablettenhärte für jede Tablettenmischung vergleichen, sind in Figur 3 dargestellt. Die Profile verlaufen ähnlich wie diejenigen des Beispiels 1 (Fig. 1) und zeigen deutlich, daß der Feuchtigkeitsgehalt von Cholestyramin die Tablettierbarkeit (Kompressibilität) von erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten beeinflußt, d.h., daß mit zunehmendem Feuchtigkeitsgehalt härtere Tabletten hergestellt werden können und daß weniger Druckkraft erforderlich ist, um vergleichbare Tablettenhärten zu erreichen. Dieser Effekt verschwindet jedoch, wenn der Feuchtigkeitsgehalt 12,0% überschreitet und man erhält keine nennenswerte Differenz der einzelnen cholestyraminhaltigen Mischungen bei 12% oder 14,9% Feuchtigkeitsgehalt.Pressure profiles comparing compression force and resulting tablet hardness for each tablet mixture are shown in FIG. The profiles are similar to those of Example 1 (Figure 1) and clearly show that the moisture content of cholestyramine influences the tablettability (compressibility) of cholestyramine agglomerates according to the invention, ie that harder tablets can be produced with increasing moisture content and that less compressive force is required to achieve comparable tablet hardness. However, this effect disappears when the moisture content exceeds 12.0% and there is no appreciable difference between the individual cholestyramine-containing mixtures at 12% or 14.9% moisture content.

Schwierigkeit beim Tablettieren ergeben sich lediglich beim Komprimieren desjenigen Gemisches, welches Cholestyramin mit dem höchsten Feuchtigkeitsgehalt (14,9%) enthält. Diese Mischung bewirkt nämlich, daß das Tablettierwerkzeug den Preßstempel zurückhält. Eine Erhöhung des Magnesiumstearatgehaltes auf 6mg pro Tablette verhindert ein Festsetzen des Stempels nicht. Darüber hinaus wird die Kompression durch Erhöhung des Magnesiumstearatgehaltes nachteilig beeinflußt, d.h. die höchste erzielbare Härte beträgt 12,5SCU. Beispiel 1 ergab, daß 7mg pro Tablette ein Festsetzen des Stempels verhindern, die Kompression aber in stärkerem Ausmaß beeinflussen, da eine Härte von nur 10,5SCU erreichbar war. Wird der Feuchtigkeitsgehalt der am stärksten getrockneten Cholestyraminprobe (5,8%) in etwa auf den ursprünglichen Feuchtigkeitsgehalt eingestellt (8,8%), so zeigt das resultierende Gemisch annähernd das gleiche Druckprofil wie das ursprüngliche Cholestyramin. Die Profile sind in Figur 4 dargestellt und stimmen mit Beispiel 1 überein (Fig. 2), was darauf hinweist, daß zu stark getrocknete Chargen von Cholestyramin durch Zugabe einer geeigneten Wassermenge wieder tablettierbar gemacht werden können. Bei zu stark getrocknetem Cholestyramin (5,8%) ist erneut TMA-Geruch feststellbar. Der TMA-Gehalt für Material mit 5,8% Feuchtigkeit beträgt 48ppm gegenüber 10ppm für ursprüngliches Material. In Übereinstimmung mit Beispiel 1 führt somit eine zu starke Trocknung von Cholestyramin zu höheren TMA-Konzentrationen. Beispiel 2 verdeutlicht somit, daß der Feuchtigkeitsgehalt von zerkleinerten, getrockneten erfindungsgemäßen Cholestyraminpartikeln die Kompressionseigenschaften der daraus hergestellten Tabletten beeinflußt. Die Kompressionseigenschaften von Tablettenmischungen werden durch Erhöhung des Feuchtigkeitsgehaltes bis auf etwa 12,0% verbessert. Zu stark getrocknete Chargen von Cholestyramin können hinsichtlich ihrer Kompressibilität durch Zugabe geeigneter Wassermengen wieder verwendet werden. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind mit den Ergebnissen des Beispiel 1 vergleichbar.Difficulty in tableting results only in compressing the mixture containing cholestyramine with the highest moisture content (14.9%). This mixture causes namely that the tableting tool holds back the ram. Increasing the magnesium stearate content to 6 mg per tablet does not prevent setting of the stamper. In addition, compression is adversely affected by increasing the magnesium stearate content, i. the highest achievable hardness is 12.5SCU. Example 1 showed that 7mg per tablet prevent stoppage of the stamper, but affect compression to a greater extent since a hardness of only 10.5SCU was achievable. When the moisture content of the most heavily dried cholestyramine sample (5.8%) is adjusted to about the original moisture content (8.8%), the resulting mixture exhibits approximately the same pressure profile as the original cholestyramine. The profiles are shown in Figure 4 and are consistent with Example 1 (Figure 2), indicating that excessively dried batches of cholestyramine can be re-tabletted by adding a suitable amount of water. If the cholestyramine (5.8%) is too dry, TMA odor is again detectable. The TMA content for material with 5.8% moisture is 48ppm versus 10ppm for the original material. Thus, in accordance with Example 1, excessive drying of cholestyramine results in higher TMA concentrations. Example 2 thus illustrates that the moisture content of comminuted, dried cholestyramine particles according to the invention influences the compression properties of the tablets produced therefrom. The compression properties of tablet blends are improved by increasing the moisture content to about 12.0%. Too much dried batches of cholestyramine can be reused for their compressibility by adding appropriate amounts of water. The results of this study are comparable to the results of Example 1.

Die Beispiele 3,4 und 5 zeigen, daß die erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate direkt tablettierbar sind und daß nicht erfindungsagemäße Cholestyraminpartikel keine ähnlichen Eigenschaften besitzen. In diesen Beispielen wird ein pulverförmiges AMBERLITE-Harz mit den erfindungsgemäß erhältlichen Cholestyraminagglomeraten verglichen. Wie aus folgender Tabelle I hervorgeht, ist die Partikelgröße der DOWEX-Agglomerate (Z0620), der AMBERLITE-Agglomerate und des pulverförmigen AMBERLITE-Harzes (R 1734) annähernd gleich.Examples 3,4 and 5 show that the cholestyramine agglomerates according to the invention are directly tablettable and that cholestyramine particles which are not in accordance with the invention have no similar properties. In these examples, a pulverulent AMBERLITE resin is compared with the cholestyramine agglomerates obtainable according to the invention. As shown in the following Table I, the particle size of the DOWEX agglomerates (Z0620), the AMBERLITE agglomerates and the powdery AMBERLITE resin (R 1734) are approximately the same.

Tabelle ITable I Z 0620Z 0620 Zurückgehaltener Anteil (%)Withheld share (%) R 1734R 1734 55 AMBERLITEAMBERLITE 00 Verteilung der TeilchengrößeDistribution of particle size 22 Agglomerateagglomerates 00 (Alpine Siebapparatur)(Alpine sieve apparatus) 66 00 33 3737 66 3030 3333 22 3434 Mesh-GrößeMesh Size 3636 6060 4646 8080 100100 200200 325325

325Durchlauf 17 10 33325 pass 17 10 33

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen (25Ox) Fig. 9,10 und 11) der Agglomerate und des pulverformigen R1734 Harzes ergaben jedoch bei einer 250fachen Vergrößerung signifikante Unterschiede im Aussehen der Partikel. Wie in Figur 9 veranschaulicht, ist die Gesamtgröße der Z0620 Partikel gleich der oder geringfügig größer als die Größe der AMBERLITE-Agglomerate oder des pulverförmigen R1734 Harzes. Figur 10 zeigt, daß das AMBERLITE-Agglomerat aus kleinen Partikeln besteht, welche an einen größeren Partikelkern angelagert sind. Wie der Figur 11 zu entnehmen ist, liegen im R1734 Pulver überwiegend große Einzelpartikel und sehr wenig agglomeriertes Material vor. Unterschiede in der Form sind den mikrophotographischen Aufnahmen ebenfalls zu entnehmen. Die Z0620 Partikel (Fig. 9) besitzen eine unregelmäßige Form, ebenso wie die Partikel der beiden anderen Pulversorten. Die Z0620 Partikel weisen jedoch gezackte Kanten auf und besitzen relativ wenige glatte/ebene Oberflächenabschnitte. Die AMBERLITE-Partikel (Fig. 10) sind den Z0620 Agglomeraten ähnlicher als die pulverförmigen R1734 Harzpartikel, wobei jedoch einige Partikel offensichtlich ebene/flache Oberflächenabschnitte aufweisen. Das R1734 Pulver (Fig. 11) besteht überwiegend aus Partikeln mit relativ großen, ebenen/flachen Oberflächenabschnitten. Daraus geht hervor, daß Partikel, welche zur Direkttablettierung geeignet sind, aus Agglomeraten bestehen sollten, welche aus einer Vielzahl kleiner, unregelmäßig geformter Partikel mit gezackten Kanten gebildet werden. Diese Partikel sind kohäsiver und besitzen somit die Neigung zu agglomerieren und während der Kompression leicht aneinander zu binden, wodurch dauerhafte Tabletten bei niedrigen Druckkräften entstehen.Scanning electron micrographs (25Ox) Figs. 9, 10 and 11) of the agglomerates and the powdered R1734 resin, however, showed significant differences in the appearance of the particles at 250X magnification. As illustrated in FIG. 9, the total size of the Z0620 particles is equal to or slightly larger than the size of the AMBERLITE agglomerates or the powdered R1734 resin. Figure 10 shows that the AMBERLITE agglomerate consists of small particles attached to a larger particle core. As can be seen from FIG. 11, in the R1734 powder predominantly large individual particles and very little agglomerated material are present. Differences in shape are also evident from the photomicrographs. The Z0620 particles (Figure 9) have an irregular shape, as do the particles of the other two types of powder. However, the Z0620 particles have serrated edges and relatively few smooth / flat surface sections. The AMBERLITE particles (Figure 10) are more similar to the Z0620 agglomerates than the powdered R1734 resin particles, however, some particles apparently have flat flat surface portions. The R1734 powder (Figure 11) consists predominantly of particles with relatively large, flat / flat surface sections. It can be seen that particles suitable for direct tableting should consist of agglomerates formed from a multiplicity of small, irregularly shaped particles with serrated edges. These particles are more cohesive and thus have a tendency to agglomerate and easily bond to each other during compression, resulting in permanent tablets at low compressive forces.

Die Schüttdichte für DOWEX- und AMBERLITE-Agglomerate und das pulverförmige AMBERLITE-Harz wird zu Vergleichszwecken bestimmt. Typische Ergebnisse sind in folgender Tabelle Il zusammengestellt und zeigen, daß Z0620 die geringste Dichte aufweist, gefolgt von den AMBERLITE-Agglomeraten und schließlich vom R1734 Pulver, welches die höchste (gerüttelte) Dichte besitzt.The bulk density for DOWEX and AMBERLITE agglomerates and the powdered AMBERLITE resin is determined for comparison. Typical results are summarized in the following Table II and show that Z0620 has the lowest density, followed by the AMBERLITE agglomerates and finally the R1734 powder which has the highest (shaken) density.

Tabelle IITable II lose*loose * Dichte (g/l)Density (g / l) Schüttdichtebulk density 0,3630.363 gerüttelt···· shaken Pulverpowder 0,3700.370 0,4780,478 0,3820,382 0,4850.485 Z 0620Z 0620 0,5250.525 AMBERLITE-AgglomerateAMBERLITE agglomerates R 1734R 1734 * Sargent Welch Volumeter* Sargent Welch Volumeter ·· Тар-Рак Volumeter·· Тар-Рак Volumeter

Die zur Direkttablettierung geeigneten Cholestyraminagglomerate besitzen somit eine lose Schüttdichte von 0,35 bis 0,37g/ml und eine gerüttelte Schüttdichte von 0,45 bis 0,5g/ml mit der bevorzugten gerüttelten Schüttdichte von 0,47 bis 0,49g/ml.The cholestyramine agglomerates suitable for direct tableting thus have a bulk bulk density of 0.35 to 0.37 g / ml and a shaken bulk density of 0.45 to 0.5 g / ml with the preferred shaken bulk density of 0.47 to 0.49 g / ml.

Example 3

Vergleich der Kompressibilität des pulverförmigen AMBERLITE R1734 Harzes und der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate.Comparison of the compressibility of the powdered AMBERLITE R1734 resin and the cholestyramine agglomerates according to the invention.

Zwei verschiedene Lots des pulverförmigen AMBERLITE R1734 Harzes werden verwendet um zwei Chargen von Cholestyramintabletten zu 1 g herzustellen. Die erste Charge enthält etwa 9,2 Gew.-% Feuchtigkeit und die zweite Charge enthält etwa 8,4 Gew.-% Feuchtigkeit. Die höchste erzielbare Härte für die beiden Tablettenchargen beträgt 7,0 SCU und 7,5 SCU und die hergestellten Tabletten sind nicht beständig, da sie die 100-Tropfen-Bindigkeitsprüfung nicht bestehen. Wenn dagegen erfindungsgemäße Partikel in nahezu identischen Zusammensetzungen verwendet werden, erhält man eine Tablettenhärte von 21SCU. Die Tabletten, welche im Prozeßbereich von 18SCU bis 26SCU hergestellt wurden, bestehen die Bindigkeitsprüfung. Ein weiteres pulverförmiges AMBERLITE R1734 Harz-Lot mit einem durchschnittlichen Feuchtigkeitsgehalt von 9 Gew.-% Wasser wird in einem erfolglosen Versuch zur Herstellung von Cholestyramintablettenkernen zu 1 g verwendet. Die höchste erzielbare Tablettenhärte bei einer Kompressionskraft von etwa 7 bis 9kg beträgt lediglich 10SCU und die Tabletten sind nicht dauerhaft. Dem gegenüber können mehrere Chargen von Tablettenkernen mit den erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten mit Feuchtigkeitsgehalten im Bereich von 7,6 bis 10,5 Gew.-% erfolgreich hergestellt werden. Die Tabletten werden auf 22 SCU komprimiert (dies wird als optimale Härte betrachtet) und zeigen eine vorteilhafte Beständigkeit, so daß sie die Bindigkeitsprüfung bestehen und dem Beschichtungsvorgang standhalten.Two different lots of powdered AMBERLITE R1734 resin are used to make two batches of cholestyramine tablets at 1 g. The first batch contains about 9.2 wt.% Moisture and the second batch contains about 8.4 wt.% Moisture. The highest achievable hardness for the two tablet lots is 7.0 SCU and 7.5 SCU, and the tablets produced are not stable because they do not pass the 100-drop binding test. In contrast, when particles of the invention are used in almost identical compositions, a tablet hardness of 21SCU is obtained. The tablets made in the process range from 18SCU to 26SCU pass the binding test. Another powdered AMBERLITE R1734 resin solder having an average moisture content of 9% by weight of water is used in an unsuccessful attempt to produce cholestyramine tablet cores of 1 g. The highest achievable tablet hardness with a compression force of about 7 to 9kg is only 10SCU and the tablets are not permanent. On the other hand, several batches of tablet cores can be successfully made with the cholestyramine agglomerates of the present invention having moisture contents in the range of 7.6 to 10.5% by weight. The tablets are compressed to 22 SCU (this is considered to be optimum hardness) and show advantageous resistance so that they pass the integrity test and withstand the coating process.

Die Studien zeigen, daß die Auswahl der erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomerate entscheidend für die Bereitstellung voln direktkomprimierbaren Tabletten mit geeigneter Härte ist.The studies show that the selection of the cholestyramine agglomerates of the invention is crucial to the provision of directly compressible tablets of suitable hardness.

Example 4

Vergleich der Kompressibilität von Tabletten aus pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz und erfindungsgemäßen Cholestyraminpartikeln mit unterschiedlichem FeuchtigkeitsgehaltComparison of the Compressibility of Tablets of Powdered AMBERLITE R1734 Resin and Cholestyramine Particles of the Invention with Different Moisture Content

Ein Experiment wird durchgeführt, um die Kompressionseigenschaften von Tabletten, welche aus erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 12,5 Gew.-% hergestellt wurden, mit 3 Lots von pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz zu vergleichen, welche Feuchtigkeitsgehalte von 10,12,5 und 15 Gew.-% aufweisen. Die Ergebnisse sind in Figur5 zusammengefaßt.An experiment is performed to compare the compression properties of tablets made from cholestyramine agglomerates of the invention having a moisture content of 12.5% by weight with 3 lots of powdered AMBERLITE R1734 resin having moisture contents of 10, 12.5 and 15 % By weight. The results are summarized in FIG.

Diese Untersuchung zeigt, daß das Kompressionsverhalten von pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz unabhängig vom Feuchtigkeitsgehalt unakzeptabel ist. Lediglich bei einer übermäßigen Kompressionskraft beträgt die höchste erzielbare Tablettenhärte 12 bis 13 SCU. Dem gegenüber erfüllen die direkttablettierten Tabletten aus Cholestyraminagglomeraten (mit der Bezeichnung DOWEX Z0620), erfindungsgemäß hergestellt aus DOWEX Perlen, das Tablettierkriterium von 18 bis 26SCU, wobei Härtewerte oberhalb von 18SCU ohne übermäßige Kompressionskraft erreicht werden können.This study shows that the compression behavior of powdered AMBERLITE R1734 resin is unacceptable regardless of the moisture content. Only with excessive compression force is the highest tablet hardness attainable 12 to 13 SCU. On the other hand, the directly tableted tablets of cholestyramine agglomerates (designated DOWEX Z0620), produced according to the invention from DOWEX beads, fulfill the tabletting criterion of 18 to 26SCU, whereby hardness values above 18 SCU can be achieved without excessive compression force.

Example 5

Vergleich der Kompressibilität von Cholestyraminagglomeraten aus DOWEX und AMBERLITE Perlen gemäß der vorliegenden Erfindung und pulverförmigem AMBERLITE R1734 HarzComparison of compressibility of cholestyramine agglomerates of DOWEX and AMBERLITE beads according to the present invention and powdered AMBERLITE R1734 resin

Zum Vergleich der Kompressionseigenschaften von erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten und pulverförmigem AMBERLITE Harz (R 1734) wird ein weiteres Experiment durchgeführt. Die Cholestyraminagglomerate und das pulverförmige R1734 Harz besitzen jeweils einen Feuchtigkeitsgehalt von 9 bis 10%.To compare the compression properties of cholestyramine agglomerates according to the invention and powdered AMBERLITE resin (R 1734), a further experiment is carried out. The cholestyramine agglomerates and the powdered R1734 resin each have a moisture content of 9 to 10%.

Für die großtechnische Produktion müssen Tabletten durchschnittliche SCU-Härtewerte von 18 bis 26, vorzugsweise von 20 bis 24 und besonders bevorzugt von 20 bis 23 aufweisen, um die Handhabung während der Beschichtung und der Verpackung zu überstehen.For large scale production, tablets must have average SCU hardness values of 18 to 26, preferably 20 to 24, and more preferably 20 to 23, to survive handling during coating and packaging.

Figur 6 zeigt das Ergebnis der Untersuchung und es wird deutlich, daß lediglich die mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens erhältlichen DOWEX-Agglomerate (Z0620) und AMBERLITE-Agglomerate in einem akzeptierbaren Härtebereich direkttablettiert werden können, wobei man Tabletten mit der gewünschten Härte erhält. Figur 6 zeigt außerdem, daß DOWEX-Perlen gegenüber AMBERLITE-Perlen als Rohmaterial bevorzugt werden, da härtere Tabletten aus DOWEX-Partikeln hergestellt werden können.Figure 6 shows the result of the test and it is clear that only the DOWEX agglomerates (Z0620) and AMBERLITE agglomerates obtainable by the present process can be directly tabletted within an acceptable hardness range to give tablets of the desired hardness. Figure 6 also shows that DOWEX beads are preferred over AMBERLITE beads as a raw material because harder tablets can be made from DOWEX particles.

Diese vergleichende Untersuchung zeigt deutlich, daß direkttablettierte Tabletten aus pulverförmigem AMBERLITE R1734 Harz hinsichtlich der Tablettenhärte und Dauerhaftigkeit im Vergleich zu den erfindungsgemäßen Cholestyraminagglomeraten deutlich unterlegen sind.This comparative study clearly shows that direct-tableted tablets of powdered AMBERLITE R1734 resin are significantly inferior in terms of tablet hardness and durability compared to the cholestyramine agglomerates according to the invention.

Example 6

Herstellung von direkttablettierten, beschichteten Cholestyramintabletten zu 1,0g Durch Komprimieren eines Gemisches aus Cholestyramin (99,7%) und Magnesiumstearat (0,3%) stellt man kapseiförmige Tabletten (0,835 inch χ 0,360 inch; 0,914cm x 2,121cm) mit einem Gewicht von jeweils etwa 1120mg her. Die geschmolzene Beschichtungsmasse, welche aus Stearinsäure (80%) teilweise hydriertem Sojabohnenöl (15%) und 5% Polyethylenglykol 3350 (Molekulargewichtsbereich 3015 bis 3685) besteht, wird durch Vereinigung der Komponenten in einem Behälter und deren Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von 90 bis 100⁰C unter Rühren hergestellt, wobei man eine einheitlich geschmolzene Mischung erhält.Preparation of Direct-Tableted, Coated Cholestyramine Tablets at 1.0g By compressing a mixture of cholestyramine (99.7%) and magnesium stearate (0.3%), weight capsule-shaped tablets (0.835 in. X 0.360 in.; 0.914cm x 2.121cm) are prepared each about 1120mg ago. The molten coating composition consisting of stearic acid (80%) partially hydrogenated soybean oil (15%) and 5% polyethylene glycol 3350 (molecular weight range 3015 to 3685) is prepared by combining the components in a container and heating them to a temperature in the range of 90 to 100 ⁰ C prepared under stirring to obtain a uniformly melted mixture.

Etwa 6000 Tabletten (6,7 kg) werden in einer Accela-Cota Pfanne (61 cm) vorgelegt und auf eine Temperatur von 44 bis 45"C durch Einleiten von erwärmter Luft in die Pfanne aufgewärmt. Die aufgewärmten Tabletten werden anschließend in der Pfanne gewendet (Drehung mit 10Upm) und unter weiterer Zufuhr von erwärmter Luft in die Pfanne mit dem geschmolzenen Beschichtungsmaterial beschichtet. Die Apparatur zum Auftragen der Beschichtung auf die Tabletten besteht aus einem beheizten System mit Pump/Transferleitungen, welche mit einem 4düsigen pneumatischen Sprühsystem verbunden sind. Das Sprühsystem wird mit erhitzter Luft von 110 bis 120°C zur Beheizung der Düsen und zur Zerstäubung des geschmolzenen Beschichtungsmaterials versorgt. Das Auftragen der Beschichtung wird so lange fortgesetzt bis eine Beschichtung mit einem Gewicht von etwa 130mg/Tablette aufgetragen ist. Die Auftragung ist nach etwa 40 bis 45 Minuten beendet. Die beschichteten Tabletten werden anschließend etwa 10 Minuten durchgerührt und abgekühlt.Approximately 6000 tablets (6.7 kg) are placed in an Accela-Cota pan (61 cm) and warmed to a temperature of 44 to 45 "C by introducing heated air into the pan, and the warmed tablets are then turned in the pan (Heated at 10 rpm) and with further supply of heated air to the ladle with the molten coating material The apparatus for applying the coating to the tablets consists of a heated system with pump / transfer lines connected to a 4-nozzle pneumatic spray system The spray system is heated with heated air from 110 to 120 ° C to heat the nozzles and to atomize the molten coating material, and the application of the coating continues until a coating weighing about 130 mg / tablet is applied 40 to 45 minutes, the coated tablets are then about 10 mi stirred and cooled.

Claims

1. Process for the preparation of cholestyramine tablets

a) a directly tabletted inner core of cholestyramine agglomerates, the agglomerates having a shaken bulk density of 0.45 to 0.5 g / ml and a moisture content of 8 to 14%, and a plurality of small, irregularly shaped particles with serrated edges and relatively few flat or smooth surface sections are formed and in direct tabletting form an inner core with a hardness of 18 to 26SCU; and

b) an outer solvent-free coating containing about 60 to 95% by weight of stearic acid and about 5 to 40% by weight of polyethylene glycol,

characterized in that the cholestyramine agglomerates are compressed into tablets and subsequently coated with the solvent-free coating agent.

2. The method according to claim 1, characterized in that one produces the Cholestyraminagglomerate by

a) adding wet cholestyramine beads through a hammer mill micropulverizer to crush the beads;

b) drying the ground beads at 48 ° C to 58 ° C to a moisture content of 8 to 14% by weight; and

c) classifying the dried material to provide the cholestyramine agglomerates.

3. The method according to claim 1, characterized in that the cholestyramine beads generally have a spherical shape, wherein a few beads have a, as shown in Figure 7, partially depressed surface.

4. The method according to claim 1, characterized in that the moisture content of the cholestyramine agglomerates is 8-14%.

5. The method according to claim 1, characterized in that the moisture content of the cholestyramine agglomerates is 12 to 13%.

6. The method according to claim 1, characterized in that the outer solvent-free coating contains about 80 to 95 wt .-% stearic acid and 5 to 20Gew .-% polyethylene glycol.

7. The method of claim 1, characterized in that the outer solvent-free coating contains about 10 to 20 wt .-% of at least one partially hydrogenated vegetable oil.

A process according to claim 1, characterized in that the outer solventless coating comprises about 80% by weight of stearic acid, about 15% by weight of partially hydrogenated soybean oil and about 5% by weight of polyethylene glycol.