CN1159315C - 4,5-吡咯并羟吲哚 - Google Patents

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Abstract

新的式I的4，5-吡咯并羟吲哚，其中R1、R2、Y、Z和a具有说明书中指出的意义，抑制依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)，特别是CDK2，并可用于治疗或控制细胞增生新疾病，尤其是癌症。

Description

4，5-吡咯并羟吲哚
不受控制的细胞增生是癌症的标志。癌肿瘤细胞典型地对直接或间接调节细胞-分裂周期的基因有某种形式的损伤。
依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)是对于细胞周期控制至关重要的酶。见，例如，Coleman等，“依赖细胞周期蛋白激酶的化学抑制剂”医学化学年度报告，32卷，1997，171-179页。这些酶调节细胞周期的不同相之间的转换，如从G1相渐进至S相(活性DNA合成的周期)，或从G2相渐进至M相，其中发生有丝分裂和细胞分裂。参见例如科学，274卷，1996年12月6日，1643-1677页中出现的该主题的文章。
CDKs由催化性CDK亚基和调节性细胞周期蛋白亚基组成。细胞周期蛋白亚基是CDK活性的关键调节物，各CDK与特定子集的细胞周期蛋白相互作用：例如细胞周期蛋白A(CDK1，CDK2)。不同的激酶/细胞周期蛋白对经细胞周期的特定阶段调节进程。参见，例如Coleman的上述文献。
细胞周期控制系统中的失常与不受控制的癌细胞生长有关。参见，例如，Kamb“细胞周期与癌症”Trends in Genetics，11卷，1995，136-140页；和Coleman的上述文献。另外，编码CDK’s的基因或其调节物的表达的改变已经在多种肿瘤中被观察到。参见，例如Webster的“治疗周期靶向的治疗潜在性”Exp.Opin.Invest.Drugs，7卷，865-887页(1998)，和其所引用的文献。这样就有使抑制CDKs的化合物作为抗增生治疗剂的用途被证实的文献的外延体。参见，例如xiong等人的美国专利US-5621082；EP0666270；WO 97/16447；和在Coleman的上述文献中引用的文参考献，尤其是参考文献10。因此，需要识别CDK激酶活性的化学抑制剂。
特别需要识别容易合成，并能有效抑制一种或多种CDKs或CDK/细胞周期蛋白配合物，用于治疗一种或多种肿瘤的小分子化合物。
据称对于经酪氨酸激酶抑制而调节异常细胞增生有用的二氢吲哚酮(也称为羟吲哚)在WO 96/40116，WO 98/07695，WO 95/01349，WO96/32380，WO 96/22976 WO 96/16964(酪氨酸激酶抑制剂)，和WO98/50356(作为蛋白激酶活性调节剂的2-二氢吲哚酮衍生物)。羟吲哚衍生物已经描述了各种其它治疗用途：5206261(改善大脑功能)；WO92/07830(肽拮抗剂)；EP 580502 A1(抗氧化剂)。
一直需要容易地合成，尤其是通过调节CDKs用于治疗一种或多种肿瘤的小分子化合物。本发明的一个目的是提供这类化合物和含有这类化合物的组合物。
本发明涉及可以抑制依赖细胞周期蛋白的激酶(CDKs)，尤其是CDK2的新颖的4，5-吡咯并羟吲哚。这些化合物和其药物可接受的盐，和所述化合物的前药是可用于治疗或控制细胞增生疾病，尤其是癌症的抗增生剂。本发明也涉及含有这类化合物的药物组合物，并涉及这些化合物在制备用于治疗和/或预防癌症，尤其是治疗或控制固体肿瘤的药物中的用途。本发明的化合物在治疗或控制乳腺和结肠肿瘤方面特别有用。
本发明也涉及可用于合成上述化合物的新化合物。
本发明化合物是下式的4，5-吡咯并羟吲哚：
和式I化合物的前药和药学活性代谢物；和上述化合物药物可接受的盐，其中
R1是氢，-OR3，-COR3，-COOR3，-CONR4R5，-NR4R5；
低级烷基(任选被一个或多个(b)，环烷基，杂环，芳基，杂芳基取代，其中环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
环烷基(任选被一个或多个(b)，低级烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
杂环(任选被一个或多个(b)，低级烷基，环烷基，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
芳基(任选被一个或多个(b)，-NO2，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，或
杂芳基(任选被一个或多个(b)，-NO2，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基，环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)；
(b)是-OR3，-NR4R5，卤素，-COR3，-COOR3，-OCOR3，-CONR4R5，-CN，-SO2R3，-SO2NR4R5；
R2是氢，-OR3，-COR3，-COOR3，-OCOR3，-CONR4R5，卤素，-CN，全氟烷基，-NR4R5；或低级烷基(任选被一个或多个-OR3，-OCOR3，和-NR4R5取代)；R3是氢，
低级烷基(任选被一个或多个(c)，环烷基，杂环，芳基，杂芳基取代，其中环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
环烷基(任选被一个或多个(c)，低级烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
杂环(任选被一个或多个(c)，环烷基，低级烷基，芳基，和杂芳基取代，其中环烷基和低级烷基各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
芳基(任选被一个或多个(c)，-NO2，卤素，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，或
杂芳基(任选被一个或多个(c)，-NO2，卤素，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)；
(c)是-OR7，-COOR6，-COR6，-CONR4R5，-NR4R5，-SO2R6，-SO2NR4R5，R4和R5各自独立地是
氢，-COR6，-COOR6，-CONR6R8，
低级烷基(任选被一个或多个(d)，环烷基，杂环，芳基，杂芳基取代，其中环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
环烷基(任选被一个或多个(d)，低级烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
杂环(任选被一个或多个(d)，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，
芳基(任选被一个或多个(d)，-NO2，卤素，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)，或
杂芳基(任选被一个或多个(d)，-NO2，卤素，全氟烷基，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环各自任选被R11取代，而芳基和杂芳基各自任选被R12取代)；
(d)是-OR7，-COOR6，-COR6，-CONR6R7，-NR6R7，-SO2R6，-SO2NR6R7；
或者，-NR4R5形成具有3至7个原子的环，所说的环任选包括一个或多个其它杂原子，并且任选被一个或多个低级烷基，-OR7，-COR6，-COOR6，-CONR6R8，和-NR7R8取代；
R6是氢或低级烷基(任选被一个或多个环烷基，杂环，芳基，杂芳基，-OR8，和-NR7R8取代)；
R7是氢，-COR8，-CONR9R8或低级烷基(任选被R11取代)；
R8和R9各自独立地是氢或低级烷基；
R11是-OR8，-COR8，-COOR8，-OCOR8，-CONR8R9，-NR8R9，-N(COR8)R9，-SO2R8，或-SO2NR8R9；
R12是-OR8，-COR8，-COOR8，-OCOR8，-CONR8R9，-NR8R9，-N(COR8)R9，-SO2R8，-SO2NR8R9，卤素，-CN，-NO2，或全氟烷基；
X是＝N-或＝C(R5)-；
Y和Z各自独立地是N，O，或S；条件是Y和Z至少有一个是N；还有条件是如果Y和Z都是N，则其中的一个可以被低级烷基所取代，其中该低级烷基任选被一个或多个-OR7，-NR4R5，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代；和
a是在Y-C或Z-C之间的双键。
本文所用的术语具有如下定义。
“芳基”指具有5至10个原子并由1或2个环组成的芳香基。芳基的例子包括苯基和1-或2-萘基。
“环烷基”指由3至8个原子组成的非芳香的、部分或完全饱和的环状脂肪烃。环烷基的例子包括环丙基，环戊基和环己基。
“有效量”指明显抑制人肿瘤细胞，包括人肿瘤细胞系的增生和/或预防其分化作用的至少一种式I化合物，或其药物可接受的盐，前药或其代谢物的量。
“卤素”指氟，氯，溴或碘。
“杂芳基”是具有5至10个原子，1或2个环，并含有一个或多个杂原子的芳香基。杂芳基的例子有2-，3-或4-吡啶基，四唑基，恶二唑基，吡嗪基，喹啉基，吡咯基，和咪唑基。
“杂原子”指选自N，O和S的原子。
“杂环”指3-至10-元非芳香的，含有一个或两个环和至少一个杂原子的部分或完全饱和的烃基，如四氢喹啉基。
“IC50”指特定测量活性的50％抑制所需要的具体4，5-吡咯并羟吲哚的浓度。IC50可以如下文实施例47所述测量。
“低级烷基”指具有1至6个，优选1至4个碳原子的直链或支链饱和脂肪烃。典型的低级烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。
“药物可接受的盐”指保留了式I化合物的生物效力和性质，并由合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成的普通酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的例子包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的盐，和从有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等衍生的盐。碱加成盐的例子包括从钾、钠、铵和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲基铵衍生的盐。
“药学上可接受的”，如药学上可接受的载体、赋形剂、前药等，指药理学可接受的，并对给药具体化合物的患者基本上无毒。
“药学活性代谢物”指药学上可接受并有效的式I化合物的代谢产物。
“前药”指在生理条件下或通过溶剂解可以转化为任何式I化合物或转化为式I化合物的药物可接受的盐的化合物。当对患者给药时，前药可以是无活性的，但其在体内转化为式I的活性化合物。
“取代的”，如取代的烷基，除非另外说明，指取代基可以在一个或多个位置存在，取代基独立地选自具体的选项。
在式I化合物优选的方案中，R5是氢。
在另一式I化合物优选的方案中，R1是氢，-NR4R5，
低级烷基(任选被一个或多个R11，环烷基，杂环，芳基，杂芳基取代，其中环烷基和杂环任选被R11取代，而芳基和杂芳基任选被R12取代)，
环烷基(任选被一个或多个R11，低级烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和杂环任选被R11取代，而芳基和杂芳基任选被R12取代)，
杂环(任选被一个或多个R11，低级烷基，环烷基，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基和环烷基任选被R11取代，而芳基和杂芳基任选被R12取代)，
芳基(任选被一个或多个R12，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基、环烷基和杂环任选被R11取代，而杂环和杂芳基任选被R12取代)，或
杂芳基(任选被一个或多个R12，低级烷基，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代，其中低级烷基，和环烷基任选被R11取代，而杂环和芳基任选被R12取代)。
在另一式I化合物优选的方案中，R2是氢，-OR3，-NR4R5，或低级烷基(任选被一个或多个-OR3，-NR4R5取代)。
在式I化合物一个更优选的方案中，R1是氢，-NR4R5，
低级烷基(任选被一个或多个R11，杂环，芳基和杂芳基取代，其中杂环任选被R11取代，而芳基和杂芳基任选被R12取代)，
芳基(任选被一个或多个R12和低级烷基取代，其中低级烷基再任选被R11取代)，或
杂芳基(任选被一个或多个R12和低级烷基取代，其中低级烷基任选再被R11取代)；
而R2是氢，-OR8，或低级烷基(任选被一个或多个-OR8和-NR8R9取代)。
在式I化合物另一优选的方案中，Y和Z都是N。另一方面，本发明涉及其中Y和Z之一是氮，而另一个是氧或硫的化合物。
优选的式I化合物包括其中R1是氢或低级烷基的化合物(任选如上所述被取代)；
其中R1是芳基，尤其是苯基的化合物(任选如上所述被取代)；
其中R1是-NR4R5的化合物，其中R4和R5之一是氢，另一个是低级烷基(任选如上所述被取代)；和
其中R1是-NR4R5的化合物，其中R4和R5之一是氢，另一个是芳基，尤其是苯基(任选如上所述被取代)。
本文所公开并被上式覆盖的化合物可以存在互变异构或结构异构。本发明包括这些化合物的任何互变异构或结构异构形式，或这类形式的混合物，并不限于在上面得到的式子范围内所应用的任何一种互变异构或结构异构形式。
式I化合物可以通过本专业已知的方法制备。用于合成这些化合物的合适的方法在下面实施例中提供。一般说来，这些化合物可以根据如下合成途径制备。
方法1
步骤A：
Figure C9981467900141
步骤B：
Figure C9981467900142
步骤D：
Figure C9981467900151
Figure C9981467900152
方法2
Figure C9981467900153
方法3
方法4
步骤A：
Figure C9981467900162
步骤B
Figure C9981467900163
步骤C
Figure C9981467900164
在上述方法1-3中，Y和Z都是N。在方法4中，Y和Z之一是N而另一个是O或S。
在另一方案中，本发明涉及包含至少一种式I化合物或其前药、或式I化合物的药物可接受的盐或这类化合物的前药的药物组合物。
这些药物组合物可以口服给药，例如以片剂，包衣片剂，糖丸，硬或软胶囊，溶液，乳液或悬浮液形式给药。它们也可以直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者肠胃外给药，例如以注射溶液形式给药。
包含式I化合物、这类化合物的前药或其盐的本发明药物组合物可以用本专业已知的方法生产，例如通过常规混合，制胶囊，溶解，成粒，乳化，捕集，制糖丸，或冻干法生产。这些药物制剂可以用治疗惰性的无机或有机载体配制。乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂，包衣片剂，糖丸和硬胶囊的载体。软胶囊的合适载体有植物油，蜡，脂肪，半固体或液体poll。根据活性物质的性质，在软胶囊的情况下一般不用载体。生产溶液或糖浆所用的载体是水，多醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。注射液的合适载体是水，醇，多醇，甘油，植物油，磷脂和表面活性剂。栓剂的合适载体是天然或硬化的油，蜡，脂肪和半固体多醇。
药物制剂也可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣基或抗氧化剂。它们也可以含有其它有治疗价值的物质，包括式I化合物之外的其它活性成分。
如上所述，式I化合物、其前药和其盐、和含有这些化合物的组合物可用于治疗或控制细胞增生疾病，尤其是肿瘤性疾病。这些化合物和含有所述化合物的制剂对于治疗或控制固体肿瘤，例如乳腺和结肠肿瘤特别有用。
本发明化合物的治疗有效量指能够有效预防，减缓或改善病情，或延长被治疗患者生命的量。治疗有效量的确定在本专业的知识范围内。
式I化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的限制内变化，并可以在各种具体情况下根据个体需要进行调节。一般说来，在对体重约70kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10000mg，优选约200mg至约1000mg将是合适的，当指明时，上限可以被超过。日剂量可以单剂量或多剂量给药，或者对于肠胃外给药时，可以连续灌注。
本发明化合物可以根据已知技术，如上面提供的一般途径合成。下列实施例举例说明用于合成本发明化合物和制剂的方法。
实施例1：一般合成步骤和原料
一般方法A：制备取代的三环苯并咪唑
Figure C9981467900181
步骤1：
将腈(RCN，2g)的甲醇(20ML)溶液(用于这些实施例中所有的腈都是购买的)冷却至0℃(冰水浴)，并将HCl或HBr气体通入溶液混合物中。通过TLC监测原料腈的消失。全部转化后，将混合物减压浓缩，得到亚氨酸酯粗产物，不经进一步纯化用于下一步。
步骤2：
将二氨基羟吲哚(0.22mmol，60mg)和粗亚氨酸酯(4当量，0.88mmol)在乙醇(3ML)中的混合物加热回流。反应用TLC监测。一般在0.5至4小时后完成转化。使反应混合物冷却至室温(r.t.)，然后用1N HCl淬灭。抽滤收集产生的沉淀，用水洗涤并在真空炉中干燥。如果需要，产物通过反相色谱纯化。
一般方法B：制备取代的氨基-苯并咪唑
Figure C9981467900191
将二氨基羟吲哚(60mg，0.22mmol)和异硫氰酸酯(5当量，1.1mmol)在乙醇(2ML)中的非均相混合物放入厚壁玻璃管内。然后在室温加入偶合剂N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(Fluka)(65mg，0.33mmol)。用特氟龙盖将该管密封，并放在油浴中于94-98℃加热。反应通过TLC监测。反应时间为45分钟至12小时。反应完成后，将混合物冷却至室温，并用水淬灭反应。如果形成沉淀，则接着进行下面的步骤1。否则进行下面的步骤2。
步骤1：抽滤收集沉淀，用水洗涤，并在真空炉中干燥。如果需要，用反相HPLC进行纯化。
步骤2：混合物用乙酸乙酯萃取。分开两相。有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物用乙醚研制，抽滤收集产生的固体。如果需要，产物通过反相HPLC纯化。
原料1：5-硝基-2-苯基苯并噻唑
Figure C9981467900192
将2-氯-5-硝基苯胺(2.00g，11.8mmol)(Aldrich)，苯甲酰氯(1.98g，14.2mmol)(J.T.Baker)，三乙胺(“TEA”，1.79g，17.7mmol)(Aldrich)，和少许4-二甲基氨基吡啶晶体(“DMAP”，Aldrich)在100ML二氯甲烷中于0℃混合。使混合物温热至室温，并在室温搅拌16小时。混合物用稀盐酸溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，硫酸钠干燥。将溶剂浓缩，得到2.57g固体，将其与绝对乙醇混合并加热回流。随后，将硫(310mg)和硫化钠(2.23g)的混合物加热(加热枪)形成颗粒状固体。将该固体混合物加入回流的乙醇混合物，并继续回流6小时。将混合物冷却，用浓盐酸酸化，倒入水中。将含水混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。将溶液浓缩得到1.52g黄色固体，不经进一步纯化就使用。
原料2：5-硝基-2-苯基苯并噁唑
2-氨基-4-硝基苯酚(1.00g，6.49mmol)(Aldrich)，原苯甲酸三甲基酯(1.42g，7.79mmol)(Aldrich)，和50mg对甲苯磺酸一水合物(Aldrich)在30ML苯中混合。将混合物加热回流3小时，冷却，用30ML己烷稀释，并过滤。固体残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到1.30g(5.42mmol，83％)黄绿色固体，不经进一步纯化就可使用。
原料3：6-硝基-2-苯基苯并噁唑
Figure C9981467900202
2-氨基-5-硝基苯酚(1.00g，6.49mmol)(Aldrich)，原苯甲酸三甲基酯(1.42g，7.79mmol)(Aldrich)，和50mg对甲苯磺酸一水合物(Aldrich)在30ML苯中混合。将混合物加热回流3小时，冷却，用30ML己烷稀释，并过滤。固体残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到1.32g(5.52mmol，85％)绿色固体。
原料4：6-硝基-2-苯基苯并噻唑
在-5℃，搅拌下往2-苯基苯并噻唑(1.05g，4.97mmol)(Lancaster)在浓硫酸(10ML)中的混合物加入硝酸(0.35ML)和硫酸(1.8ML)溶液中。反应混合物在-5℃搅拌2小时，倒入冰中，并用乙酸乙酯(3×50ML)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯＝5/1洗脱，得到0.802g(3.13mmol，63％)白色固体。
原料5：(5-硝基-2-苯基苯并噁唑-4-基)乙腈
5-硝基-2-苯基苯并噁唑(300mg，1.25mmol)(原料2)和4-氯苯氧基乙腈(219mg，1.3mmol)(Aldrich)在二甲亚砜(3.5ML)中混合。加入粉末状的氢氧化钾(276mg，5mmol)，混合物在室温下搅拌2.25小时。将混合物倒入冰水中，并用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用水(2×)，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将溶剂真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到产物(产率114mg，33％)。
原料6：(5-硝基-2-苯基苯并噻唑-4-基)乙腈
Figure C9981467900213
5-硝基-2-苯基苯并噻唑(1.52g，5.94mmol)(原料1)和4-氯苯氧基乙腈(1.05g，6.26mmol)(Aldrich)在二甲亚砜(20ML)中混合。加入粉末状的氢氧化钾(1.40g，25mmol)，混合物在室温下搅拌8小时。将混合物倒入冰水中，并用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有机层用水(2×)，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。将溶剂真空浓缩，残余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到产物(产率0.64g，37％)。
原料7：(6-硝基-2-苯基苯并噁唑-7-基)乙腈
在-30℃、搅拌下，往叔丁醇钾(701mg，6.25mmol)在DMF(6ML)中的悬浮液中加入6-硝基-2-苯基苯并噁唑(500mg，2.08mmol)(原料3)和4-氯苯氧基乙腈(366mg，2.19mmol)(Aldrich)的DMF(20ML)溶液。混合物在此温度下搅拌3小时，并在0℃用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩得到黄色固体。粗产物通过硅胶层析纯化。(产率520mg，90％)。
原料8：(6-硝基-2-苯基苯并噻唑-7-基)乙腈
Figure C9981467900222
在-30℃、搅拌下，往叔丁醇钾(171mg，1.53mmol)(Aldrich)在DMF(2ML)中的悬浮液中加入6-硝基-2-苯基苯并噻唑(130mg，0.51mmol)(原料4)和4-氯苯氧基乙腈(89.4mg，0.53mmol)(Aldrich)的DMF(7ML)溶液。混合物在此温度下搅拌3小时，并在0℃用1N盐酸水溶液中和。水层用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩得到黄色固体。粗产物通过硅胶层析纯化。(产率42mg，28％)。
原料9：1，3-二氢-4-氟-2H-吲哚-2-酮
Figure C9981467900231
将6-氟-2-硝基苄基氰化物(23.10g，0.12mol)(根据A.Kalir，Synthesis(1987)514-515)溶于10∶1 MeOH/H2O(250ML)，并将溶液在冰水浴中冷却。往冷却的混合物中通入HBr气体75分钟。使溶液温热至室温，然后减压将其浓缩至其体积的一半。室温下先后加入THF(100ML)，水(100ML)和浓盐酸(6ML)，并保持搅拌75分钟。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥并减压浓缩。将该物(20.9g)溶于乙酸(200ML)，并在Parr装置中于50Psi，在10％Pd/C(4.33g)存在下氢化2小时。将反应混合物滤过硅藻土滤饼，并将该滤饼用乙酸洗涤。将溶液减压浓缩并溶于含有1N氢氧化钠(15ML)的甲醇(300ML)中。该混合物被倒入2∶1饱和氯化钠/水(600ML)中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。粗残余物用乙醚研制得到5.8g(第一批)纯1，3-二氢-4-氟-2H-吲哚-2-酮。母液进行硅胶层析(230-400目，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到1.6g产物(氰化物的总产率：41％)。
原料10：1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-吲哚-2-酮
Figure C9981467900232
在搅拌下将1，3-二氢-4-氟-2H-吲哚-2-酮(6.29g，41.6mmol)(原料9)溶于100ML浓硫酸。将该混合物在干冰-丙酮浴中冷却至-20℃，在30分钟内将其慢慢加入2.6ML(41.6MMOL)硝酸在10ML硫酸中的溶液中。加完后，反应混合物在-20℃搅拌45分钟(30分钟后，TLC：50％乙酸乙酯/己烷显示反应完成)，然后倒入1L冰水中，用2×200ML乙酸乙酯萃取，2×200ML饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤并在45℃高真空浓缩，得到褐色固体(7.87g)。用乙酸乙酯结晶得到褐色固体(3.94g)。母液进行硅胶层析(230-400目，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)得到1.91g产物(总产率：71.7％)。
实施例2：2-苯基-6，8-二氢噁唑并[4，5-e]吲哚-7-酮(A)
Figure C9981467900241
将(5-硝基-2-苯基苯并噁唑-4-基)-乙腈(1.10g，3.98mmol)(原料5)悬浮于浓硫酸/水(1/1，25ML)，并在100℃搅拌30分钟。产生的溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗酸。
加热回流下，30分钟内往粗酸的乙酸(10ML)溶液中分批加入过量锌粉(1.57g，24.2mmol)直至反应溶液变清。将混合物滤过硅藻土(FisherSCientific)垫，并用热DMF洗涤。真空除去溶剂，残余物被悬浮，并在3M盐酸中搅拌30分钟。收集不溶物，用水洗涤，晾干得到2-苯基-6，8-二氢噁唑并[4，5-e]吲哚-7-酮。(产率180mg，18％)
实施例3：2-苯基-6，8-二氢噻唑并[4，5-e]吲哚-7-酮(B)
Figure C9981467900242
将(5-硝基-2-苯基苯并噻唑-4-基)乙腈(204.2mg，0.692mmol)(原料6)的溶液悬浮于浓硫酸/水(1/1，3ML)，并在100℃搅拌30分钟。将产生的溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗酸。加热回流下，30分钟内往粗酸的乙酸(10ML)溶液中分批加入过量锌粉(0.45g，6.92mmol)。将混合物滤过硅藻土垫，并用热DMF洗涤。真空除去溶剂，残余物被悬浮，并在3M盐酸中搅拌30分钟。收集不溶物，用水洗涤，晾干得到2-苯基-6，8-二氢噻唑并[4，5-e]吲哚-7-酮。(产率20mg，11％)
实施例4：2-苯基-6，8-二氢噁唑并[5，4-e]吲哚-7-酮(C)
将(6-硝基-2-苯基苯并噁唑-7-基)-乙腈(66mg，0.23mmol)(原料7)悬浮于浓硫酸/水(1/1，2ML)，并在100℃搅拌30分钟。产生的溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到粗酸。加热回流下，30分钟内往粗酸的乙酸(3ML)溶液中分批加入过量锌粉(120mg，1.85mmol)。将混合物滤过硅藻土垫，并用热DMF洗涤。真空除去溶剂，混悬残余物，并在3M盐酸中搅拌30分钟。收集不溶物，用水洗涤，晾干得到2-苯基-6，8-二氢噁唑并[5，4-e]吲哚-7-酮。(产率17mg，30％)
实施例5：2-苯基-6，8-二氢噻唑并[5，4-e]吲哚7-酮(B)
Figure C9981467900261
将(6-硝基-2-苯基苯并噻唑-7-基)乙腈(40mg，0.23mmol)(原料8)的溶液悬浮于浓硫酸/水(1/1，2ML)，并在100℃搅拌30分钟。将产生的溶液用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到粗酸。随后，加热回流下，30分钟内往粗酸的乙酸(3ML)溶液中分批加入过量锌粉(88.4mg，1.36mmol)。将混合物滤过硅藻土垫，并用热DMF洗涤。真空除去溶剂，残余物被悬浮，并在3M盐酸中搅拌30分钟。收集不溶物，用水洗涤，晾干得到2-苯基-6，8-二氢噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮。(产率12mg，33％)
实施例6：(Z)-6，8-二氢-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e]苯并噁唑-7-酮(E)
将3-甲氧基吡咯-2-甲醛(15mg，0.12mmol)(根据F.Bellamy等，J.Chem.Research(S)(1979)，18-19；J.Chem.Research(M)(1979)0101-0116)、哌啶(3滴)(Aldrich)和2-苯基-6，8-二氢-噁唑并[4，5-e]吲哚-7-酮(25mg，0.10mmol)(实施例2所得)溶于DMF(1ML)。混合物被加热至90℃，并在此温度下搅拌1小时。将混合物冷却，倒入水中，用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，粗产物通过逆相HPLC纯化，用乙腈-水混合物作溶剂。(产率3.6mg，8.4％)
实施例7：(Z)-6，8-二氢-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-e]苯并噻唑-7-酮(F)
Figure C9981467900271
将3-甲氧基吡咯-2-甲醛(11mg，0.088mmol)(根据上述Bellamy的文献)，哌啶(3滴)(Aldrich)，和2-苯基-6，8-二氢-噻唑并[4，5-e]吲哚-7-酮(21.4mg，0.08mmol)(实施例3所得)溶于DMF(3ML)。混合物被加热至90℃，并在此温度下搅拌1小时。将混合物冷却，倒入水中，用浓盐酸酸化。混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，粗产物通过反相HPLC纯化，用乙腈-水混合物作溶剂，然后用乙醇结晶。(产率4.5mg，15％)
实施例8：(Z)-6，8-二氢-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[3，2-g]苯并噁唑-7-酮(G)
将3-甲氧基吡咯-2-甲醛(13mg，0.105mmol)(根据上述Bellamy的文献)和2-苯基-6，8-二氢-噁唑并[5，4-e]吲哚-7-酮(17.4mg，0.068mmol)(原料4)悬浮于10％哌啶(Aldrich)的2-丙醇(1ML)溶液中。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却，倒入水中，含水混合物用浓盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶剂，粗产物通过逆相HPLC纯化，用乙腈-水混合物作溶剂。(产率10mg，41％)
实施例9：(Z)-6，8-二氢-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-g]苯并噻唑-7-酮(H)
将3-甲氧基吡咯-2-甲醛(13mg，0.105mmol)(根据上述Bellamy的文献)和2-苯基-6，8-二氢-噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮(20mg，0.075mmol)(实施例5)悬浮于10％哌啶(Aldrich)的2-丙醇(1ML)溶液中。混合物被加热回流3小时。将混合物冷却，倒入水中，含水混合物用浓盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用水，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物通过逆相HPLC纯化，用乙腈-水混合物作溶剂。(产率10mg，36％)
实施例10：(Z)-1，3-二氢-4-氟-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(I)
在室温往1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(400mg，2.04mmol)(原料10)的甲醇(4ML)溶液中先后加入吡咯-2-甲醛(220mg，2.25mmol)(Aldrich)和氢氧化四丁基铵(4.5ml，1.0M甲醇溶液)(Aldrich)。混合物在室温搅拌12小时，然后用1N盐酸淬灭。抽滤收集黄色的沉淀，用水洗涤，并在真空炉中干燥。(产率510mg，92％)。
实施例11：(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(J)
Figure C9981467900291
将(Z)-1，3-二氢-4-氟-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(400mg，1.46mmol)(实施例10所得)悬浮于THF/乙醇(20ml/10ml)。在室温下先后加入Hunig’s碱(二异丙基乙胺，3.8ML，22MMOL)(Aldrich)和三甲基硅烷基叠氮化物(1.87ml，14.65mmol)(Aldrich)。混合物被回流12小时。不均匀的反应混合物被冷却至室温，并用1N盐酸淬灭。抽滤收集沉淀，用水洗涤，真空炉中干燥，得到(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮红色固体(产率340mg，79％)。
实施例12：(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(K)
Figure C9981467900292
将(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(340mg，1.15mmol)(实施例11所得)在室温下溶于THF(30ML)。加入氢氧化铵(0.36ML)，接着加入催化量的毒化过的铂/碳(5％Pt/C·1/2S，50mg)(Engelhard Industries)。反应混合物在Parr弹中于50psi的氢气中氢化2.5小时。将混合物滤过硅藻土饼，并将该饼用THF洗涤两次。用新鲜催化剂，溶剂和氢氧化铵重复氢化(50psi，2小时)。滤过硅藻土后，混合物被减压浓缩。粗产物通过快速硅胶层析纯化(230-400目，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率160mg，58％)。
实施例13：(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(L)
将1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(5.25g，26.8mmol)(原料9)悬浮于110ML1.35％哌啶的2-丙醇溶液(Aldrich)。加入3-甲氧基-2-吡咯甲醛(3.68g，29.4mmol，1.1当量)(上述Bellamy的文献)，此混合物在60℃加热3.5小时(TLC：50％乙酸乙酯/己烷)。反应混合物被倒入1L冰水混合物中，滤出固体沉淀，用水洗涤，并在50℃于真空炉中干燥。得到(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮橙褐色固体。(产率6.6g，81％)。
实施例14：(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(M)
Figure C9981467900302
将(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(6.60g，21.8mmol)(实施例13所得)悬浮于330ML THF和165ML乙醇。往此混合物中加入二异丙基乙胺(56.9ML，326MMOL)和三甲基硅烷基叠氮化物(28.6ml，218mmol)(Aldrich)。反应混合物被回流过夜并倒入2L冰和1N盐酸的混合物中。滤出固体沉淀，用水洗涤，于50℃真空干燥，得到(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮深红色固体(产率6.44g，90％)。
实施例15：(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(N)
将(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(2.08g，6.37mmol)(实施例14所得)在室温下溶于THF(160ML)。加入氢氧化铵(2ML)，接着加入催化量的毒化过的铂/碳(300mg)。反应混合物在Parr弹中于50psi的氢气中氢化12小时。将混合物滤过硅藻土饼，并将该饼用THF洗涤两次，并将滤液减压浓缩。粗产物通过快速硅胶层析纯化(230-400目，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。(产率1.44g，84％)。
实施例16：(Z)-2-苯基-8-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(O)
Figure C9981467900312
用上述方法A，从苄腈的亚氨酸酯(220mg，0.88mmol)(Aldrich所得的苄腈)和HBr制备(Z)-2-苯基-8-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率58％)。
实施例17：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(P)
Figure C9981467900321
用上述方法A，从乙腈的亚氨酸酯(94.6mg，0.88mmol)(Aldrich所得的苄腈)和HCl制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率93％)。
实施例18：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(Q)
用上述方法A，从苄腈的亚氨酸酯(165mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率58％)。
实施例19：(Z)-4-[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-2-基]苯甲酸(R)
Figure C9981467900331
用上述方法A，从4-氰基苯甲酸(191.5mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-4-[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-2-基]苯甲酸。(产率82％)。
实施例20：(Z)-2-(2-羟基苯基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(S)
Figure C9981467900332
用上述方法A，从2-氰基苯酚的亚氨酸酯(166mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-2-(2-羟基苯基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率78％)。
实施例21：(Z)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(T)
用上述方法A，从(4-甲氧基苯基)乙腈的亚氨酸酯(191.5mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率97％)。
实施例22：外消旋-(Z)-2-(1-羟基-1-苯基甲基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(U)
用上述方法A，从扁桃腈的亚氨酸酯(179mg，0.88mmol)和HCl制备外消旋-(Z)-2-(1-羟基-1-苯基甲基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率50％)。
实施例23：(Z)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(V)
用上述方法A，从3-(4-羟基苯基)丙腈的亚氨酸酯(191.5mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑7-酮。(产率79％)。
实施例24：(Z)-2-[3-(苯基)丙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(W)
用上述方法A，从4-苯基丁腈的亚氨酸酯(189.8mg，0.88mmol)和HCl制备(Z)-2-[3-(苯基)丙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率82％)。
实施例25：(Z)-2-[N-(3-甲氧基丙基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(X)
用上述方法B(步骤2)，从3-甲氧基丙基异硫氰酸酯(150μl)(Lancaster)制备(Z)-2-[N-(3-甲氧基丙基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率23％)。
实施例26：(Z)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(Y)
用上述方法B(步骤2)，从3，4-二甲氧基苯基异硫氰酸酯(214.8mg)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率84％)。
实施例27：(Z)-2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(Z)
用上述方法B(步骤1)，从4-甲氧基苯基异硫氰酸酯(182μl)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率32％)。
实施例28：(Z)-2-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(AA)
Figure C9981467900371
用上述方法B(步骤1)，从4-甲氧基苄基异硫氰酸酯(197μl)(Transworld)制备(Z)-2-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率38％)。
实施例29：(Z)-2-[N-(3-乙酰基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(BB)
Figure C9981467900372
用上述方法B(步骤1)，从3-乙酰基苯基异硫氰酸酯(195mg)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(3-乙酰基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率76％)。
实施例30：(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸乙酯(CC)
Figure C9981467900381
用上述方法B(步骤1)，从4-乙氧羰基苯基异硫氰酸酯(228mg)(Transworld)制备(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸乙酯。(产率99％)。
实施例31：(Z)-2-[N-(4-二甲基氨基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(DD)
Figure C9981467900382
用上述方法B(步骤1)，从4-二甲基氨基苯基异硫氰酸酯(196mg)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(4-二甲基氨基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率76％)。
实施例32：(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸甲酯(CC)
用上述方法B(步骤1)，从4-甲氧羰基苯基异硫氰酸酯(212mg)(Transworld)制备(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸甲酯。(产率75％)。
实施例33：(Z)-2-[N-[(4-氟苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(FF)
用上述方法B(步骤1)，从4-氟苯基异硫氰酸酯(184μl)(Transworld)制备(Z)-2-[N-[(4-氟苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率59％)。
实施例34：(Z)-2-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(GG)
用上述方法B(步骤1)，从2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基异硫氰酸酯(246μl)(Transworld)制备(Z)-2-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率78％)。
实施例35：外消旋-(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-苯乙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(HH)
用上述方法B(步骤1)，从α-甲基苄基异硫氰酸酯(180μl)(Transworld)制备外消旋-(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-苯乙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率31％)。
实施例36：(Z)-2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(II)
用上述方法B(步骤1)，从2-甲氧基苯基乙基异硫氰酸酯(182μl)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率37％)。实施例37：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(4-苯基丁基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑7-酮(JJ)
Figure C9981467900411
用上述方法B(步骤1)，从4-苯基丁基异硫氰酸酯(210mg)(Sigma)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯2-基)亚甲基]2-[N-(4-苯基丁基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率52％)。
实施例38：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[(2-四氢呋喃基)甲基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑7-酮(KK)
Figure C9981467900412
用上述方法B(步骤1)，从2-四氢呋喃基异硫氰酸酯(157mg)(Transworld)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[(2-四氢呋喃基)甲基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率44％)。
实施例39：(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]丁酸乙酯(LL)
用上述方法B(步骤1)，从乙基异硫氰酸丁酸酯(191μl)(Transworld)制备(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]丁酸乙酯。(产率35％)。
实施例40：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(MM)
Figure C9981467900422
用上述方法B(步骤1)，从1-萘基异硫氰酸酯(204mg)(Aldrich)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率65％)。
实施例41：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[2-(N-哌啶基)乙基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(NN)
用上述方法B(步骤1)，从2-哌啶乙基异硫氰酸酯(187mg)(Transworld)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[2-(N-哌啶基)乙基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率68％)。
实施例42：(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(OO)
Figure C9981467900432
在室温下往1，3-二氢-4-氟-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(1g，5mmol)的甲醇(10ML)溶液中先后加入4-甲基-5-咪唑甲醛(612mg，5.5mmol)(Aldrich)和氢氧化四丁基铵(11ML，1.0M甲醇溶液)(Aldrich)。此混合物在室温搅拌4小时抽滤收集产生的绿色沉淀，用乙醚洗涤并晾干，得到(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮绿色粉末。(产率1.14g，79％)。
实施例43：(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(PP)
Figure C9981467900441
将(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(576mg，2.0mmol)(上面实施例42所得)悬浮于THF/乙醇(15ML/8ML)。往此混合物中先后加入Hunig’s碱(二异丙基乙胺，5ML，30MMOL)(Aldrich)和三甲基硅烷基叠氮化物(2.6ml，20mmol)(Aldrich)。反应混合物被回流3小时20分钟。将不均匀的反应混合物冷却至室温，抽滤收集橙色的悬浮物。用乙醇洗涤沉淀，真空干燥过夜。(产率490mg，79％)。
实施例44：(Z)-4-氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(QQ)
Figure C9981467900442
往(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(160mg，0.51mmol)(实施例43所得)的乙醇(10ML)悬浮液中在室温下加入三氯化锡二水合物。不均匀的混合物被加热回流6小时，然后冷却至室温。抽滤收集橙色的固体，用乙醚洗涤并真空干燥过夜，得到(Z)-4-氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮。(产率45mg，31％)。
实施例45：(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(RR)
Figure C9981467900451
将(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮(150mg，0.48mmol)(实施例44所得)在室温下悬浮于溶于THF(40ML)。加入氢氧化铵(0.15ML)，接着加入催化量的毒化过的铂/碳(50mg，5％Pt/C·1/2S，)(Engelhard Industries)。反应混合物在Parr弹中于50psi的氢气中氢化16小时。将混合物滤过硅藻土饼，并将该饼用THF洗涤两次。粗产物通过快速硅胶层析纯化(230-400目，用1％甲醇/1％三乙胺/THF洗脱)，得到(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮暗红色固体。(产率52mg，42％)。
实施例46：(Z)-8-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(SS)
将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(30mg，0.1175mmol)(上述实施例45所得)和盐酸甲脒(95mg，1.18mmol)(Aldrich)在乙醇(1.5ML)中的混合物加热回流1小时。将混合物冷却至室温，并将反应用水淬灭。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并减压浓缩。粗油状残余物用乙醚研制，抽滤收集产生的黄色沉淀。(第一批；产率5mg，16％)。
实施例47：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(TT)
Figure C9981467900461
将(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮(60mg，0.22mmol)(上述实施例15所得)和盐酸甲脒(177mg，2.2mmol)(Aldrieh)在乙醇(3ML)中的混合物加热回流45分钟。将混合物冷却至室温，并慢慢加入水诱导沉淀。抽滤收集沉淀，用水洗涤并真空干燥过夜，得到(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率48mg，99％)。
实施例48：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[4-苯基-(2-甲氧基苯基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(UU)
Figure C9981467900462
用上述方法B(步骤1)，从[4-苯基-(2-甲氧基苯基)]异硫氰酸酯(265mg)(Transworld)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[4-苯基-(2-甲氧基苯基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率96％)。
实施例49：(Z)-2-[N-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(VV)
用上述方法B(步骤2)，从(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基异硫氰酸酯(212mg)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率86mg，90％)。
实施例50：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)甲基氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(WW)
Figure C9981467900472
用上述方法B(步骤2)，从(1-萘基)甲基异硫氰酸酯(220mg)(Transworld)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)甲基氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率60mg，62％)。
实施例51：(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(3-苯基丙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(XX)
Figure C9981467900481
用上述方法B(步骤2)，从3-苯基丙基异硫氰酸酯(195mg)(Transworld)制备(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(3-苯基丙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率44mg，48％)。
实施例52：(Z)-2-[N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-8[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮(YY)
Figure C9981467900482
用上述方法B(步骤2)，从(2，3-二氢-1H-茚-5-基)异硫氰酸酯(193mg)(Transworld)制备(Z)-2-[N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。(产率27mg，30％)。
实施例53：抗增生活性
本发明化合物的抗增生活性如下证明。这些效果表明，本发明化合物在治疗癌症，尤其是固体肿瘤如乳腺和结肠肿瘤方面有用。
CDK2闪光板试验
为了测定CDK2活性的抑制，将纯化过的重组成视网膜细胞瘤(Rb)蛋白涂在96孔闪光板上(New England Nuclear，Boston，MA)。Rb是通过CDK2磷酰化的天然底物(Herwig and Strauss，Eurr.J.Biochem.，Vol.246(1997)，pp.581-601和其参考文献)。重组的人细胞周期蛋白E/CDK2复合物从昆虫细胞的提取物部分纯化。活性的细胞周期蛋白E/CDK2与33P-ATP和化合物的稀释液一起被加入涂过Rb的闪光板。将该板在室温振动下温育25分钟，然后洗涤并在Topcount闪烁计数器(Packard Instrument Co.，DowneersGrove，IL)上计数。试验化合物的稀释液在各种试验中被重复试验。测量CDK2活性抑制的Rb磷酰化抑制百分数根据下式测定：
100×[1-(试验化合物-非特异性数)/(总数-非特异性数)]其中“试验化合物”指当不加入细胞周期蛋白E/CDK2时的每分钟平均计数，“非特异性数”指不加入细胞周期蛋白E/CDK2时每分钟的平均计数，而“总数”指不加入化合物时每分钟的平均计数。
上述体外试验的结果在表I中得到。
              表I
    化合物     CDK2IC50(μM)
    OO     ＜3.5
    PP     ＜3.5
    QQ     ＜3.5
    RR     ＜3.5
    SS     ＜3.5
    O     ＜3.5
    TT     ＜3.5
    P     ＜3.5
    Q     ＜3.5
    R     ＜3.5
    S     ＜3.5
    T     ＜3.5
    V     ＜3.5
    W     ＜3.5
    ×     ＜3.5
    U     ＜3.5
    DD     ＜3.5
    HH     ＜3.5
    KK     ＜3.5
    CDK2
    化合物     ％抑制     浓度(μM)
    Y     ＜50％     0.5
    Z     ＜50％     0.5
    BB     ＜50％     0.5
    VV     ＜50％     0.5
    CC     ＜50％     0.5
    EE     ＜50％     0.5
    GG     ＜50％     0.5
    II     ＜50％     0.5
    JJ     ＜50％     0.5
    WW     ＜50％     0.5
    XX     ＜50％     0.5
    YY     ＜50％     0.5
细胞基试验
从American Type Cell Culture Collection(ATCC；Rockville，MD)购买对雌雄激素受体呈阴性的上皮乳腺癌细胞系(MDA-MB-435)，并在由ATCC推荐的培养基中生长。为了分析试验化合物对这些细胞生长的作用，将该细胞以每孔2000个细胞平铺在96-孔组织培养板上，并在37℃用5％二氧化碳温育。第二天，将试验化合物溶于100％二甲亚砜(DMSO)产生10mM贮存溶液。各化合物用足量的无菌培养基稀释至1mM，产生120μM的最终浓度。然后将化合物在培养基中用1.2％DMSO连续稀释。四分之一最终体积的稀释过的化合物被转移到96孔板上。试验化合物被重复试验。将DMSO加入“对照细胞”的一排，使DMSO在各孔中的浓度为0.3％。没有加入细胞的孔作为“空白”。没有抑制剂的孔作为“无抑制剂对照”。将该板返回到温育器中，加入试验化合物5天后，如下上述进行分析。
将溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑(噻唑蓝；MTT)加入各孔，产生1mg/ml的最终浓度。然后将该板在37℃温育3小时。在吸出含MTT的培养基之前，该板以1000rpm离心5分钟。然后除去含MTT的培养基，并往各孔中加入100μl 100％乙醇，使产生的甲攒代谢物溶解。为了确定完全溶解，将该板在室温下振动15分钟。在微滴板读数计(MolecularDynamics)上于570nm的波长，以650nm参照读取吸收值。通过从所有孔减去空白(没细胞)孔的吸收值，然后从1.00减去各试验平均吸收除对照的平均值所得的分数而计算抑制百分数。从浓度的对数与抑制百分数的点的线性回归测定抑制浓度(IC50)。
从ATCC获得结肠癌细胞系SW 480，并根据上面提供的相同方案试验，并作如下修改：细胞系SW 480以每孔1000个细胞平铺，并在加入试验化合物4天后分析。
前述体外试验的结果在下表II和III中得到。
表II
在细胞系MDA-MB 435中的抗增生活性*
    MDA-MB 435
    化合物     IC50(μM)
    P     ＜3.5
    SS     ＜3.5
*大部分数据反映一个实验的结果。在实验被重复的情况下，上述数据是各实验结果的平均值。
表III
在细胞系SW480中的抗增生活性
    SW480
    化合物     IC50(μM)
    P     ＜1.0
实施例54：片剂配方
  项目    成分                        mg/片
    1  化合物1*   5   25   100   250   500   750
    2  无水乳糖   103   83   35   19   38   57
    3  交联羧甲基纤维素钠   6   6   8   16   32   48
    4  Povidone K30   5   5   6   12   24   36
    5  硬脂酸镁   1   1   1   3   6   9
 总重量   120   120   150   300   600   900
*化合物1代表本发明化合物。
生产工艺：
1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.将步骤1的粉末混合物用20％Povidone K30溶液(项目4)制粒。
3.在50℃干燥步骤2的颗粒。
4.将步骤3的颗粒通过合适的磨细装置。
5.将项目5加入磨细后的步骤4的颗粒中并混合3分钟。
6.将步骤5的颗粒在合适的压片机上压片。
实施例55：胶囊配方
  项目     成分     mg/胶囊
    1     化合物1*     5     25     100     250     500
    2     无水乳糖     159     123     148     --     --
    3     玉米淀粉     25     35     40     35     70
    4     滑石     10     15     10     12     24
    5     硬脂酸镁     1     2     2     3     6
    总重量     200     200     300     300     600
*化合物1代表本发明化合物。
生产工艺：
1.将项目1，2和3在合适的混合器中混合15分钟。
2.加入项目4和5并混合3分钟。
3.填充到胶囊内。
实施例56：注射液/乳剂
    项目     成分     mg/ml
    1     化合物1*     1mg
    2     PEG400     10-50mg
    3     磷脂     20-50mg
    4     豆油     1-5mg
    5     甘油     8-12mg
    6     水加至     1ml
*化合物1代表本发明化合物。
生产工艺：
1.将项目1溶于项目2
2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm滤纸并填充到小瓶内。
实施例57：注射液/乳剂
    项目     成分     mg/ml
    1     化合物1*     1mg
    2     Glycofurol     10-50mg
    3     磷脂     20-50mg
    4     豆油     1-5mg
    5     甘油     8-12mg
    6     水     q.s.1ml
*化合物1代表本发明化合物。
生产工艺：
1.将项目1溶于项目2。
2.将项目3，4和5加入项目6并混合至分散，然后均化。
3.将步骤1的溶液加入步骤2的混合物中，并均化至分散液透明。
4.无菌滤过0.2μm滤纸并填充到小瓶内。
通过参考特定和优选的方案举例说明本发明，本专业技术人员应该理解各种改变和修饰都可以通过本发明的常规实验和实践而进行。因此，本发明不限于前面的描述，而由权利要求书和其等同替换来限定。

Claims (13)

1.下式化合物
Figure C9981467900021
和上述化合物药物可接受的盐，
其中R1是氢，-NR4R5；
具有1-6个碳原子的低级烷基，其任选地被具有5-10个原子并由1或2个环组成的芳基所取代，
具有5-10个原子并由1或2个环组成的芳基，其任选地被一个或多个(b)所取代；
(b)是-OR3，-COOR3；
R2是氢，-OR3，或具有1-6个碳原子的低级烷基；
R3是氢，或具有1-6个碳原子的低级烷基；
R4和R5各自独立地是
氢，
具有1-6个碳原子的低级烷基，任选地被一个或多个(d)，杂环，芳基取代，其中杂环具有3-10个原子并含有1或2个环和至少一个选自N、O和S的杂原子，所述芳基具有5-10个原子并由1或2个环组成，并且芳基任选被R12取代，
芳基，其具有5-10个原子并由任选地被一个或多个(d)取代的1或2个环组成；
(d)是-OR7，-COOR6，-COR6，-NR6R7；
R6、R7、R8每个独立地为氢或具有1-6个碳原子的低级烷基；
R12为-OR8、卤素；
X是＝N-或＝C-；
Y和Z各自独立地是N，O，或S；条件是Y和Z至少有一个是N；还有条件是如果Y和Z都是N，则其中的一个可以被低级烷基所取代，其中该低级烷基任选被一个或多个-OR7，-NR4R5，环烷基，杂环，芳基，和杂芳基取代；和a是在Y-C或Z-C之间的双键。
2.权利要求1的化合物，其中R5是氢。
3.权利要求1-2的化合物，其中Y和Z都是N。
4.权利要求1-2任一项的化合物，其中Y和Z之一是氮，而另一个是氧或硫。
5.权利要求4的化合物，其为
8-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-苯基-6，8-二氢氧代噁唑并[4，5-e]吲哚-7-酮，
8-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-苯基-6，8-二氢氧代噻唑并[4，5-e]吲哚-7-酮，
8-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-苯基-6，8-二氢氧代噁唑并[5，4-e]吲哚-7-酮，或
8-(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基亚甲基)-2-苯基-6，8-二氢氧代噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮。
6.权利要求3的化合物，其为
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-甲基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[(4-羟基苯基)甲基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-(1-羟基-1-苯基甲基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[2-(4-羟基苯基)乙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[3(苯基)丙基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；或
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。
7.权利要求3的化合物，其为
(Z)-2-苯基-8-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-苯基-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-4-[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-2-基]苯甲酸；或
(Z)-2-(2-羟基苯基)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。
8.权利要求3的化合物，其为
(Z)-2-[N-(3-甲氧基丙基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-[(4-氟苯基)甲基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
外消旋-(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-苯乙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(4-苯基丁基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[(2-四氢呋喃基)甲基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]丁酸乙酯；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[2-(N-哌啶基)乙基]氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-(1，3-苯并二氧戊环-5-基)甲基氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)甲基氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；或
(Z)-8-[(3-甲氧基-1 H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(3-苯基丙基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。
9.权利要求3的化合物是
(Z)-2-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-(4-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-2-[N-(3-乙酰基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸乙酯；
(Z)-2-[N-(4-二甲基氨基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-4-[[8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-7-氧代-3，6，7，8-四氢-咪唑并[4，5-e]吲哚-2-基]氨基]苯甲酸甲酯；
(Z)-2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-(1-萘基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；
(Z)-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-[N-[4-苯基-(2-甲氧基苯基)氨基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮；或
(Z)-2-[N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基]-8-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-3，6，7，8-四氢-吡咯并[3，2-e]苯并咪唑-7-酮。
10.化合物，2-苯基-6，8-二氢噁唑并[4，5-e]吲哚-7-酮；2-苯基-6，8-二氢噻唑并[4，5-e]吲哚-7-酮；2-苯基-6，8-二氢噁唑并[5，4-e]吲哚-7-酮；2-苯基-6，8-二氢噻唑并[5，4-e]吲哚-7-酮；(Z)-1，3-二氢-4-氟-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-5-硝基-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(3-甲氧基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮；(Z)-1，3-二氢-4-氟-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-叠氮基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；(Z)-4-氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-5-硝基-2H-吲哚-2-酮；和(Z)-4，5-二氨基-1，3-二氢-3-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)亚甲基]-2H-吲哚-2-酮。
11.包含作为活性成分的权利要求1化合物和药物可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
12.权利要求1的化合物在制备含有这类化合物的、用于治疗细胞增生性疾病的医药中的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述细胞增生性疾病为乳腺或结肠肿瘤。
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Granted publication date: 20040728

Termination date: 20100111