DE2260536C3 - MolekiileinschluBverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und beta-Cycloheptaamylose, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

MolekiileinschluBverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und beta-Cycloheptaamylose, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
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    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Description

Die Erfindung betrifft Moleküleinschlußverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und ^-Cycloheptaamylose, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Als Folge der Untersuchungen über die Konstitution der Schardinger-Dextrine (Freudenberg,K., Naturwiss. 27, 850 [1939]) konnte der Beweis erbracht werden, daß die cyclischen Dextrine mit 6, 7 und 8 Glukoseresten »Einschlußverbindungen« (Freudenberg, K. und Cramer, F., Chem. Ber. 83, 296 [1950]) zu bilden vermögen. Die Verbindungen zeigen konstante Molverhältnisse, wobei für die Verbindungsbildung die Größe des Gastmoleküls entscheidend ist. Die Schardiriger-Dextrine sind cyclische Glucane; α-Dextrin hat 6, ß-Dextrin 7 und y-Dextrin 8 Ringglieder, und es sind in ihrem Inneren Hohlräume vorhanden, in die Fremdmolekeln eingelagert werden können.
Das Cyclodextrin wirkt hier nur durch seine räumliche Gestalt, nich; durch funktionell Gruppen, und es können nur solche Reaktionspartner abgedeckt werden, die in den Hohlraum hineinpassen. So zeigen sich hier auffallende Parallelen zu den Schlüssel-Schloß-Beziehungen biochemischer Vorgänge (C r amer, F., Angew. Chem. 5, 136 [1952]).
Es ist ebenfalls bekannt, daß metallisches Silber und gewisse wasserlösliche Silbersalze unter gewissen Bedingungen wirksame keimtötende Mittel sind. (Stanford, W., The Journal of Trauma 5, 337 [1969]). (DT-PS 105 866; vgl. DT-PS 118 353 und 118 496, DT-PS 88121 und 82 951, DT-PS 141967; DT-PS 146 792 und 739 511).
So wurde beispielsweise empfohlen, Wasser für Trinkzwecke unter Verwendung einer kleinen Menge kolloidalen Silbers zu sterilisieren. In beschränktem Ausmaß wird auch starke wäßrige Silbernitratlösung verwendet, wenn die Berührung mit der menschlichen Haut vermieden werden kann, und die Entwicklung einer dunklen Färbung nicht nachteilig ist.
Kolloidales Silber wird auch als keimtötendes Antneimittel für die Nasalgänge und die damit in Verbindung stehenden Gänge verwendet. Ebenso für Wunddesinfektion und bei Verbrennungen aller Schweregrade. Silbernitrat als »Höllenstein« ist allgemein bekannt.
ίο Die Verwendung wasserlöslicher Silbersalze blieb bisher beschränkt, und zwar wegen der Tatsache, daß bei Verwendung konzentrierter Lösungen die Haut derart stark gereizt wird, daß diese Lösungen im allgemeinen als Ätzmittel zu betrachten sind. Des-
wegen fiel die Verwendung insbesondere von Silbernitratlösungen bald in Ungnade.
1968 belebte M ο y e r (M οy e r, C. und Monaf o, W., Ann. N. Y. Acad. Sei. 150, 937 [1968]) das Interesse an der Anwendung wieder, indem er über
ao gute Resultate mit einer verdünnten 0,5%igen Silbernitratlösung bei Brandwunden berichtete. Diese Therapie ist heute fast in der ganzen Welt verbreitet, obwohl bei ihrer Anwendung viele Nachteile auftreten. Die Methode, Brandwunden mit Silbernitrat zu
as behandeln, hat mehrere Nachteile. An erster Stelle muß der verbrannte Körperteil ständig in Silbernitratlösung getaucht gehalten werden, eine Maßnahme, die sowohl für den Patienten als auch für den Arzt und das Pflegepersonal sehr umständlich ist (W it hei s, J., Hawaii Med. J. 4, 298 [1968]). Die Lösung befleckt alles, womit sie in Berührung kommt. Obwohl einige Flecken auf Kleidern und Wäsche durch Bleichen herauszubekommen sind, beschädigt das Silbernitrat Metallteile und den Fußboden.
Der Patient fühlt sich ständig belästigt wegen des nassen Verbandes, der auf die Körperoberfläche appliziert wird.
Als Folge langdauernder Silberbehandlung kann Argyrie auftreten. Sie beruht auf einer Ablagerung von AgCl und Ag2S im Bindegewebe, das dadurch besonders an den Stellen, die dem Licht ausgesetzt sind, dunkle Färbung annimmt. H e u b η e r (Kolloid. Z. 89,110 [1939]; C. II 2049,1940) konnte nachweisen, daß diese Erscheinung durch Reaktion von Silber-Ionen mit den Chloriden des Gewebes oder den Mercapto-Gruppen im Eiweiß hervorgerufen wird.
Ein anderes Problem im Zusammenhang mit der Silbernitrat-Therapie ist das Auftreten von Hyponaträmie und Hypochlorämie. Die Chlor-Ionen verbinden sich im Exsudat mit dem Silber. Auch die Methämoglobinämie ist mit der Silbernitrat-Therapie verbunden. Sie entsteht durch Reduktion von Nitrat zu Nitrit.
Gegenstand der Erfindung sind Moleküleinschlußverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und /5-Cycloheptaamylose mit 1 bis 3 Grammatom Silber pro 10 Mol ß-Cycloheptaamylose. Der Cycloheptaamylose kommt die folgende Formel zu:
CH,OH
ι—0
\ OH
M
o-
OH
CH2OH
OH
OH
CH2OH
OH
Es wurde nun gefunden, daß man auf einfache ist das Reaktionsgemisch ausreichend gesättigt An-
Weise eine bislang nicht bekannte Einschlußverbin- schließend wird das Reaktionsgemisch filtriert und
dung aus einem Silberalkanolammin-Komplex und im Kühlschrank zur Kristallisation 3 Tage belassen,
^-Cycloheptaamylose erhalten kann, welche die oben Nach Ablauf dieser Zeit entsteht eine zu Brei erstarrte
beschriebenen Nachteile nicht besitzt. f Kristallmasse, die durch einen Büchner-Filter von
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren Flüssigkeit befreit wird. Die entstandenen Kristalle
zur Herstellung dieser Moleküleinschlußverbindungen, werden mit kaltem Aceton so lange gewaschen, bis
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die /?-Cyclo- sie frei von anhaftendem Silber und Äthanolamin
heptaamylose in einem Alkanolamin löst, in dieser sind. Die Trocknung erfolgt im Exsikkator über
Lösung ein Silbersalz löst und die Moleküleinschluß- χα Calciumchlorid. Man erhält ein weißgraues kristallines
verbindung aus dem Silberalkanolammin-Komplex Pulver, Fp. 290 bis 300 C unter Zersetzung, [tx]f
und der ^-Cycloheptaamylose nach Zusatz eines Aiko- +160° (in Wasser).
hols auskristalüsieren läßt. . .
In die Cycloheptaamylose der obigen Formel Beispiel 2
werden 0,1 bis 0,3 Mol, vorzugsweise 0,17 Mol, 15 Das Beispiel 1 wird wiederholt. Als Silbersalz wird
Ag-Salze eingeführt. jedoch Silberlactat eingesetzt. Es wird kein Äthanol
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ß-Cydo- verwendet, und das eingesetzte Silberlactat wird in hepiaamylose mit einem inneren Durchmesser von 100 ml Wasser aufgelöst und zum Reaktionsgemisch 6 bis 9 Ä unter Erwärmen in einem Alkanolamin aus /S-Cycloheptaamylose und Monoäthanolamin zugelöst. Besonders bevorzugt wird Monoäthanolamin. ao gegeben. Man erhält das gleiche Produkt wie im
Beim Lösen der Cycloheptaamylose in dem Alkanol- Beispiel 1.
ami η kann ein Erwärmen erforderlich sein. Zu der B e i s d i e 1 3
Lösung fügt man dann ein Silbersalz in molarem
Überschuß. Als Silbersalz kann man Silbernitrat, Das Beispiel 1 wird wiederholt. Als Silbersalz wird
Silberacetat, Silberoxalat und Silbertartrat verwenden. 35 jedoch Silbertartrat eingesetzt. Es wird kein Äthanol
Das bevorzugte Silbersalz ist jedoch Silbernitrat. Die verwendet, und das eingesetzte Silbertartrat wird in
Reaktionsmischung wird dann mit einem Alkohol, 100 m1 Wasser aufgelöst und zum Reaktionsgemisch aus
vorzugsweise mit Äthanol, verdünnt und stehen ^-Cycloheptaamylose und Monoalkylolamin zugege-
gelassen. Dabei fallen Kristalle aus. Man kann die ben. Man erhält das gleiche Produkt wie im Beispiel 1.
Reaktionsmischung gegebenenfalls auch abkühlen 30 R ' ' l 4
oder längere Zeit im Eisschrank aufbewahren. Die e 1 s ρ 1 e l
ausgefallenen Kristalle werden gewaschen und ge- 50 g ß-Cycloheptaamylose werden in 100 ml Mono-
trocknet. butanolamin bei Zimmertemperatur gelöst. Das Ganze
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es von wird in ein Eisbad gestellt, und 10 g Silbernitrat unter
besonderem Vorteil, daß das erhaltene Produkt 35 ständigem Rühren in kleinen Portionen zugesetzt,
offenbar eine Komplexverbindung aus dem Alkanol- Der Rührvorgang darf nicht unterbrochen werden,
amin und dem Silbersalz, enthält, wobei mindestens Die Reaktion ist exotherm, weshalb die Temperatur
3 Mol des Amins je Silberatom des Silbersalzes ent- der Reaktionsflüssigkeit bei etwa 4 bis 63C gehalten
sprechen, und daß das erhaltene Produkt durch werden muß. Wird der Rührvorgang unterbrochen,
Cycloheptaamylose gegen Oxidation und Zersetzung 40 so kann die Temperatur bis 80 bis 900C ansteigen,
als Einschlußverbindung ausreichend geschützt ist wodurch die Kompltxbildung nur unvollständig
und eJne keimtötende Wirkung aufweist, welche viel- erreicht wird. Zu der klaren idskosen Lösung werden
fach größer als diejenige von Phenol ist. Die hieraus 100 ml n-Propanol portionsweise unter weiterem
hergestellten wäßrigen Lösungen sind während lan- Rühren zugesetzt (etwa 15 ml). Bei jeder Teilgabe
gerer Zeit beständig, selbst wenn sie dem Licht aus- 45 von n-Propanol entsteht eine milchige Trübung durch
gesetzt sind. Gegenstände und lebende Gewebe kolloidale Ausfällung der Molektileinschlußverbin-
werden hierdurch praktisch nicht befleckt. Das Pro- dung; sie löst sich aber durch den Rührvorgang immer
dukt ist nicht toxisch. wieder auf. Wenn die Gesamtmenge n-Propanol
Die neue Silber-Cycloheptaamylose-Einschlußver- zugesetzt worden ist, wird das Gemisch aus dem
bindung ist eine pharmakologisch interessante Ver- 50 Eisbad genommen und in einem Eisschrank (etwa
bindung. Sie eignet sich besonders zur Behandlung 4°C) über Nacht (etwa 12 Stunden) belassen. Es ent-
von Verbrennungen, infizierten Wunden, Augen-, steht eine geiartige bewegliche Kristallmasse, welche
Nasen-, Rachen- sowie Magen- und Darminfektionen sich bei Zimmertemperatur von der überschüssigen
und zur lokalen Behandlung von Schleimhautentzün- Mutterlauge trcnt, die durch einfaches Filtrieren
düngen. Sie kann oral in Form von Dragees, 55 (Papier) abgetrennt und verworfen wird. Der im Filter
Tabletten, Kapseln, Lösungen angewendet werden. verbliebene Niederschlag wird mit sehr kaltem ent-
Sie kann auch in Form von Salben, Pudern, Sprays, ionisierten Wasser und anschließend mit reichlich
Inhalationsmitteln und Tinkturen vorliegen. Aceton nachgewaschen. Die Trocknung erfolgt bei
Zimmertemperatur.
B e 1 s ρ 1 e 1 1 6o Man ernäit ein wejßes Kristallpulver. Fp. 261 bis
51 g /J-Cycloheptaamylose werden in 100 ml Mono- 2700C unter Zersetzung (Schwarzfärbung),
ithanolamin unter Erwärmen auf 8O0C gelöst. Nach R . ic
4em Abkühlen auf 35°C werden 10g Silbernitrat Beispiels
linzugefügt und bis zur vollständigen Lösung geschüt- 50 g /?-Cydoheptaamylose werden in einem vorher
IeIt. Es erfolgt eine Selbsterwärmung, die Reaktion ist 65 zubereiteten Gemisch aus 80 ml Monoäthanolamin
Jxotherm. Zu der klaren Lösung werden 100 ml und 20 ml /9-Amino-n-propanol unter Erwärmen
Lthanol (96%ig), welche vorher auf 35° C erwärmt (60 bis 8O0C) aufgelöst. Die Lösung wird in ein Eisbad
Wurden, portionsweise zugesetzt. Mit 100 ml Äthanol (etwa 4° C Wassertemperatur) gestellt und 10 g Silber-
nitrat portionsweise unter ständigem Rühren hinzugefügt. Der Ruhrvorgang darf bis zur Auflösung des Silbernitrats nicht unterbrochen werden. Die Lösung wird aus dem Eisbad genommen und mit 300 ml Äthanol (96%ig) versetzt (überschüssig). Es entsteht sofort eine weiße Fällung, welche durch Filtrieren (Papier) von Alkohol und Mutterlauge getrennt wird. Es wird mit \ceton nachgewaschen und getrocknet (die Trocknung erfolgt bei Zimmertemperatur in der Dunkelkammer). Man erhält ein weißes Kristallpulver Fp. 285 bis 288 0C unter Zersetzung [«}? +152° (in Wasser).
Beispiel 6
10 g SilbemUrat werden in 100 ml Monoälhanolamin im Eisbad unter ständigem Rühren aufgelöst. Danach werden der entstandenen flüssigen Silberamminkomplex-Verbindung 5 g ^-Cyclodextrin zugesetzt und bis zur völligen Lösung gerührt, wobei ein großer Teil des Silberammins (et\»a 62%) im Cyclodextrin eingeschlossen wird (Titration des reinen Monoäthanolamins mit Milchsäure bis pH 7 im Vergleich zu dem Reaktionsprodukt, wobei die verbrauchte Milchsäuremenge als Maßstab genommen wild). Man erhält eine viskose Flüssigkeit mit einem pH von 12,5 [x]f = 92,5. Weiterhin mißt man im Spektrophotometer bei 302 nm gegen Wasser Ei*«: 0,504 (Moleküleinschiußverbindung in Lösung). Das überschüssige Monoäthanolamin kann durch Milchsäure neutralisiert werden.
Die in den Beispielen 1 bis 6 erhaltener Produkte enthielten jeweils 2 Grammatom Silber je 10 Mol /3-Cycloheptaamylose.
Beispiel 7
8,4 g Silberchlorid werden in 100 ml Monoäthanolamin im Eisbad unter ständigem Rühren aufgelöst, und in dieser Weise wird ein Silberamminkomplex dargestellt. Nachdem die Silberammin-Komplexverbindung entstanden ist, wird das Reaktionsprodukt mit /9-Cyclodextrin gesättigt (50 g). Die Sättigung erfolgt unter ständigem Rühren bei Zimmertemperatur. Anschließend werden 100 ml Äthanol (96 %ig) unter Rühren portionsweise zugesetzt und die klare Lösung für 24 Stunden im Kühlschrank bei 4° C belassen. Man erhält eine breiartige Kristall masse, die durch Filtrieren (Papier) von der Mutterlauge befreit wird. Es wird anschließend mit reichlich Aceton nachgewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. In verschiedenen so hergestellten Ansätzen wurden 1 bis 3 Grammatom Silber pro 10 Mol /J-Cycloheptaamylose gefunden.
Beispiel 8
Die nach Beispiel 6 erhaltene erfindungsgemäße ίο Einschlußverbindung (I) sowie Silbersulfadiazin (II) wurden auf ihre keimtötenden Wirkungen untersucht. Jeweils 0,5 %ige wäßrige Lösungen der Verbindungen I und II wurden so lange weiter verdünnt, bis sie auf bestimmte Bakterienkulturen keine inhibierende Wirkung zeigen. Die Verdünnungen der 0,5%igen Lösungen, bei denen das Wachstum der untersuchten Mikroorganismen wieder einsetzt, werden in der folgenden Tabelle angegeben:
30 Staph. aureus haem. SG 511 ...
E coli 		I H
Pseudomonas aeruginosa
a5 Candida albicans 		1:160
1:160
1 :160
1:320		 1:80
1:40
1:40
1:40
Wie man den Spalten I und II entnehmen kann, beginnt die Vermehrung der Mikroorganismen im Fall der erfindungsgemäßen Substanz I erst bei um den Faktor 2 bis 8 stärkeren Verdünnungen als bei der Substanz II.
In der erfindungsgemäßen Einschlußverbindung ist das Silbernitrat ausreichend gegen Oxidation und Zersetzung geschützt. Die daraus hergestellten wäßrigen Lösungen sind während längerer Zeit beständig, selbst wenn sie dem Licht ausgesetzt sind. Gegenstände und lebende Gewebe werden durch die Lösungen praktisch nicht befleckt. Das Produkt ist nicht toxisch.
Die neuen Einschlußverbindungen eignen sich besonders zur Behandlung von Verbrennungen und infizierten Wunden sowie zur lokalen Behandlung von Pilzinfektionen, Sie können nur extern angewendet werden, Bevorzugte Anwendungsformen sind Lösungen, doch sind auch Anwendungen in Form von Salben, Pudern, Sprays, Seifen, imprägnierten Tampons, Verbandstoffen und Tinkturen geeignet.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. Moleküleinschlußverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und /3-Cycloheptaamylose mit 1 bis 3 Grammatom Silber pro 10 Mol /J-Cycloheptaamylose.
2. Verfahren zur Herstellung der Moleküleinschlußverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die /5-CycloheptaamyJose in einem Alkanolamin auflöst, in dieser Lösung ein Silbersalz löst und die Moleküleinschlußverbindung aus dem Silberalkanolammin-Komplex und der /J-Cycloheptaamylose nach Zusatz eines Alkohols auskristallisieren läßt.
3. Arzneimittel, enthaltend die Moleküleinschlußverbindung nach Anspruch 1 zusammen mit den üblichen Hilfsmitteln und Trägerstoffen.
DE2260536A 1972-12-11 1972-12-11 MolekiileinschluBverbindungen aus einem Silberalkanolammin-Komplex und beta-Cycloheptaamylose, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2260536C3 (de)

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