<Desc/Clms Page number 1>
"Stikstof-en zilverhoudend derivaat"
De uitvinding heeft betrekking op een nieuw stikstof- en zilverhoudend derivaat met zeer specifieke farmacologische eigenschappen, zodat dit derivaat derhalve op een voordelige manier als geneesmiddel toegepast kan worden.
Het betreft hier meer bepaald verbindingen die tegelijkertijd een ongewoon langdurige of sterke lokaal pijnstillende of lokaal anestetische werking combineren met een ongewoon uitgesproken microorganismendodende aktiviteit, die weinig irriterende of sensibiliserende eigenschappen en een geringe toxiciteit bezitten.
Deze verbindingen, volgens de uitvinding, zijn dan ook bruikbaar als lokaal pijnstillend en anestetisch middel, enerzijds, en als ontsmettend middel, anderzijds.
Bij het verzorgen van open wonden is een microorganismendodende eigenschap belangrijk.
Anderzijds, zijn vele open wonden erg pijnlijk, in het bijzonder op het ogenblik van de verbandwissel.
De bedoeling van bovenvermelde uitvinding is het ontwikkelen van een enkelvoudige molekule, slecht oplosbaar in water, die langzaam dissocieert tot tegelijkertijd, enerzijds, een actief microorganismendodend ion (Ag+) en, anderzijds, een actief lokaal pijnstillend produkt.
Het stikstof- en zilverhoudend derivaat volgens de uitvinding wordt gekenmerkt door het feit
<Desc/Clms Page number 2>
dat het gevormd is door een verbinding waarin een al dan niet gesubstitueerde alifatische of aromatische groep via een carbonylgroep eventueel gevolgd door minstens een koolstofatoom en/of aromatische of alifatische ring, verbonden is met een aminogroep of een heterocyclische stikstofbevattende ringstructuur, waarbij minstens een zilveratoom rechtstreeks verbonden is op minstens een stikstofatoom, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen van dit derivaat.
Doelmatig is de aromatische groep via een amide-of esterbinding en eventueel gevolgd door een of twee opeenvolgende koolstofatomen verbonden met een secundaire of tertiaire aminogroep of een heterocyclische stikstofbevattende ringstructuur, waarbij minstens een zilveratoom rechtstreeks verbonden is op minstens een stikstofatoom, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen van dit derivaat.
In een bijzondere uitvoeringsvorm van de
EMI2.1
uitvinding beantwoord desbetreffend derivaat aan
EMI2.2
volgende algemene structuur j 0 R 11/ (I) of Ar-N-C-C-N 1 1 2 Ag Rl"' 0 Ag il Ar-N-C-C-N I H
EMI2.3
waarin Ar een aromatische groep voorstelt, zoals een al 1 dan niet gesubstitueerde fenyl-of naftylgroep, R waterstof of een alkyl-, alkenyl- 1, 4 3 alkynylgroep voorstelt en R en R een (C-C) alkyl-, 1 4 alkenyl-, alkynyl- hexyl- of tetramethyleengroep voorstelt, waarbij het totaal aantal koolstofatomen in 1 2 3 R, R en R minstens 4 bedraagt, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen, meer bepaald dimeer,
<Desc/Clms Page number 3>
van dit derivaat.
De uitvinding heeft eveneens betrekking op een farmaceutisch produkt met als actief bestanddeel een stikstof- en zilverhoudend derivaat, zoals hierboven gedefinieerd werd.
Verder heeft de uitvinding nog betrekking op het gebruik van dit derivaat voor het verkrijgen van een microorganismendodend en pijnstillend geneesmiddel.
Tenslotte wordt bescherming gevorderd voor een bijzondere werkwijze voor het bereiden van het hierboven gedefinieerd stikstof-en zilverhoudend derivaat, welke gekenmerkt is door het feit dat men een verbinding met algemene formule RR'NH in reactie brengt met BAGNO en NaOH tot het vormen van een complex met volgende structuur RR'N-Ag-Ag-NR'R, dat neerslaat en van de resterende reactieprodukten in oplossing afgescheiden wordt, waarbij de betekenis van R en R' bepaald wordt door de gewenst structuur van het te vervaardigen stikstof- en zilverhoudend derivaat.
Andere bijzonderheden en voordelen van de uitvinding zullen. blijken uit de hierna volgende beschrijving waarin o. m. voorbeelden gegeven worden van de bereiding van enkele specifieke verbindingen volgens de uitvinding. Deze beschrijving wordt enkel ter illustratie of als toelichting van de uitvinding gegeven en beperkt dan ook geenszins de draagwijdte ervan.
Algemeen heeft de uitvinding betrekking op een nieuw stikstof- en zilverhoudend derivaat, dat zowel via het zilveratoom gevormde complexen, als racemische mengels bevat, en waarin een al dan niet gesubstitueerde alifatische of aromatische groep via een carbonylgroep, eventueel gevolgd door minstens een koolstofatoom en/of aromatische of alifatische ring, verbonden is met een aminogroep of een heterocyclische
<Desc/Clms Page number 4>
stikstofbevattende ringstructuur, waarbij minstens een zilveratoom rechtstreeks verbonden is op minstens een stikstofatoom.
Vastgesteld werd dat verbindingen met een dergelijke structuur meestal tegelijkertijd een langdurige en/of sterke lokaal pijnstillend of lokaal anestetische werking en een ongewoon uitgesproken microorganismendodende aktiviteit vertonen, die weinig irriterende of sensibiliserende eigenschappen en een lage akute toxiciteit bezitten.
Zoals hierboven reeds vermeld werd betreffen het hier verbindingen die slecht oplosbaar zijn in water en langzaam dissociëren tot tegelijkertijd, enerzijds, een aktiei microorganismendodend Ag-ion en, anderzijds, een aktief lokaal pijnstillend produkt.
Bovendien wordt door de lage oplosbaarheid een depot van onopgelost produkt gevormd. Dit zal geleidelijk oplossen doordat de opgeloste en gedissocieerde produkten worden afgevoerd. Het oplossen en de dissociatie gebeuren langzaam. Er wordt op dergelijke wijze, in functie van de tijd en het gebruikte produkt, een gedurende langere tijd konstante en kontinue aanvoer van microoganismendodend en pijnstillend produkt gerealiseerd (zog. "depot" of "retard"-effekt).
Dit is van uitzonderlijk belang voor de patiënt. Het garandeert een veilige en komfortable heling van een al dan niet ontstoken wonde.
Een bijkomend voordeel van zilververbindingen in het algemeen en meer bepaald van deze volgens de uitvinding is hun beperkte stabiliteit in aanwezigheid van licht en/of van andere ionen. Hierdoor zal de ontbinding des te doeltreffender verlopen. Vooral in kombinatie met Ce (NO))) zou de dissociatie gunstig worden beinvloed zonder nadelig effect op de toxiteit.
<Desc/Clms Page number 5>
Hierbij bleken amideverbindingen die aan deze algemene formulatie beantwoorden interessante eigenschappen te vertonen. In dit verband werd o. m. vastgesteld dat deze zeer geringe sensibiliserende eigenschappen vertonen. Aldus zijn amidenverbindingen van belang die beantwoorden aan volgende algemene
EMI5.1
structuur :
3 0 R if Ar-N-C-C-N ') 11 Ag R 0 Ag il / Ar-N-C-C-N I 2 H R R
EMI5.2
waarin Ar een aromatische groep voorstelt, zoals een al dan niet gesubstitueerde fenyl-of naftylgroep, R1 waterstof of een (C-C) alkyl-, alkenyl- of
1 4 alkynylgroep voorstelt en R2 en R3 waterstof of een (C-C) alkyl-, alkenyl-, alkynyl- hexyl- of
1 4
EMI5.3
tetramethyleengroep voorstelt, het totaal 1 2 3 aantal koolstofatomen in R, R en R minstens 4 bedraagt, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen, meer bepaald dimeer, van dit derivaat.
Het betreft hier o. m. volgende specifieke amideverbindingen : N-Ag articaine, N-Ag butanilicaine, N-Ag tolicaine, N-Ag etidocaine en N-Ag lidocaine.
Verder blijken cyclische N-N-Ag acylxylididen eveneens van belang te zijn voor de hierboven beschreven toepassing. Deze beantwoorden aan volgende algemene structuur :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
CH 0 0 1/ R4 (V) , Ag CH3 3 In Zon waarin R4 een of-CH-N
EMI6.2
voorstelt, waarin n varieert van 1 tot 4, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen, meer bepaald dimeer, van dit derivaat. Het betreft hier o. m. het NAg bupivacaine, het N-Ag-pyrrocaine en het N-Ag mepivacaine.
Ook het N-Ag-cinchocaine met onderstaande structuur vertoont, voor de overwogen toepassingen, interestante eigenschappen :
EMI6.3
alsook de via het zilveratoom gevormde complexen, meer bepaald dimeer, van dit derivaat.
Een ander belangrijke groep bevat de esterverbindingen welke o. m. beantwoorden aan een van volgende basistructuren :
EMI6.4
waarin Ar een aromatische groep voorstelt, zoals een al dan niet gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep, R3 een
<Desc/Clms Page number 7>
(C-C) alkyl-, alkenyl-, alkynyl- hexyl- of
1 4 tetramethyleengroep voorstelt, en k 2 of 3 bedraagt, 1 varieert van 2 tot 6 en m varieert van 0 tot 4, alsook de via het zilveratoom gevormde complexen, meer bepaald dimeer, van dit derivaat.
Voorbeelden van dergelijke verbindingen zijn N-Ag-hexylcaine, N-Ag-benzocaine, N-Ag-butylamino- benzoaat, N-Ag-butacaine, N-Ag-oxybuprocaine en N-Ag- procaine.
De amide verbindingen kunnen volgens volgend reactieschema worden bereid :
EMI7.1
2 RR'NH+2 AgNO 332 De zilververbinding slaat neer, kan worden afgefiltreerd en gezuiverd. De racemische verbindingen kunnen op bekende wijze zonodig gescheiden worden (m. b. v. optisch aktief wijnsteenzuur).
Het stikstof- en zilverhoudend derivaat volgens de uitvinding kan op verschillende wijzen worden toegediend. Parenterale oplossingen kunnen periduraal, door infiltratie, subarachnoidaal, intraärterieel of intraveneus worden toegediend. Gels, zalven sproeivloeistoffen, of strooipoeders, die uit de base of een farmaceutisch verdraagbaar zout ervan kunnen zijn samengesteld, kunnen plaatselijk op de mucosa of op een al dan niet beschadigde, open of geschaafde huid worden aangebracht.
Afhankelijk van het gebruikte produkt kunnen concentraties van 0, 05 tot 100% (nl. als strooipoeder) gebruikt worden. Beperkingen zullen optreden afhankelijk van het gebruikte produkt. Zo kan voor NAg lidocaine lokaal bijvoorbeeld veilig tot 2, 5 gram per keer worden toegediend bij volwassen personen.
Voor N-Ag tetracaine bedraagt deze grens 1 gram.
Hierna worden tenslotte enkele specifieke voorbeelden gegeven van de bereiding van enkele
<Desc/Clms Page number 8>
stikstof- en zilverhoudende derivaten, volgens de uitvinding.
Voorbeeld 1 N-Argentum-1-butyl-piperidine-2- (2, 6-dimethyl- carboxanilide) 28, 84 g 1-butyl-piperidine-2- (2, 6-dimethylcarboxanili- de) en 16,98gAgNO worden in 200 ml 50% ethanol opgelost. Men verwarmt tot koken en druppelt dan langzaam een equimolaire hoeveelheid 1 to 5 M NaOH toe.
Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en gewassen met 95% ethanol en daarna met ether. Het neerslag
EMI8.1
wordt in het donker gedroogd over P in een 2 vacuumexicator. Er ontstaat een grijsachtige vaste stof die ontbindt bij 320 C. Rendement 85% (0, 085 mol).
Berekend voor AgC H N O :
18 27 2
C 54, 8 ; H 6, 8 ; N 7, 1 ; 0 4, ; Ag 27, 4
0 Gevonden : C 54, 4 ; H 6, 9 ; N 6, 9 ; 0 3, 9 ; Ag 27, 2
Voorbeeld 2 N-Argentum-2butoxy-N- (2-diëthylamnino-ethyl)-chinoline- 4-carboxamide Aan 50,15 g 2-butoxy-N-(2-diëthylamino-ethyl)- chinoline-4-carboxiamide wordt, opgelost in 600 ml absolute ethanol, een oplossing van 24, 80 g AgN03 in 100 ml DMSO toegevoegd. Vervolgens wordt hieraan, onder hevig roeren, druppelsgewijs 365 ml van een 0, 4 N ethanolische NaOH oplossing toegevoegd over een periode van 2 uur. Het grijsbleke neerslag wordt afgefiltreerd en grondig gewassen met absolute ethanol, erna met aceton. Het poeder wordt gedroogd in een vacuumdessicator (20 mm) gedurende 48 uur. Rendement 91% (0, 133 mol).
Het produkt ontbindt bij 208OC.
Berekend voor AgC H H O : 26 29 3 2
C 53, 3 ; H 6, 4 ; N 9, 3 ; 0 7, 1 ; Ag 24.
Gevonden : C 53, 6 ; H 5, 9 ; N 8, 9 ; 0 7, 0 ; Ag 24, 2.
<Desc/Clms Page number 9>
Voorbeeld 3 N-Argentum-2- ("thyl-propyl-amino)-2', 6'-butyro-xylidine Aan 62, 19 g 2- (ethyl-propyl-amino)-2', 6'-butyroxylidi- ne-xylidine wordt opgelost in 800 ml absolute ethanol, wordt een oplossing van 38, 22 g BAGNO in 250 ml DMSO toegevoegd. Vervolgens wordt hieraan, onder hevig roeren, druppelsgewijs 560 ml van een 0, 4 N ethanolische NaOH oplossing toegevoegd over een periode van 4 uur. Het grijze neerslag wordt afgefiltreerd en grondig gewassen met absolute ethanol, erna met aceton.
Het poeder wordt gedroogd in een vacuumdessicator (20 mm) gedurende 48 uur. Rendement 89% (0, 200 mol). Het produkt ontbindt boven de 350oc.
Berekend voor AgC H NO :
17 28 2
C 53, 1 ; H 7, 3 ; N 7, 30 ; 0 4, 2 ; Ag 28, 1.
Gevonden : C 53, 4 ; H 6, 9 ; N 7, 10 ; 0 3, 9 ; Ag 27, 8
Voorbeeld 4
N-Argentum- (-porpylamino-propio-o-toluidine) 38,55 g -propylamino-propio-o-toluidine en 29, 73 g BAGNO worden in 500 ml 50% ethanol opgelost. Men verwarmt tot koken en druppelt dan langzaam een equimolaire hoeveelheid 1 tot 5 M NaOH toe. Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en gewassen met 95% ethanol en daarna met ether. Het neerslag wordt in
EMI9.1
het donker gedroogd over P in een vacuumexicator.
2 Een grijsachtige vaste stof die ontbindt bij 278 C.
Rendement 81% (0, 142 mol).
Berekend voor AgC H N 0 :
13 20 2
C 47, 6 ; G 6, 1 ; N 8, 5 ; 0 4, 8 ; Ag 32, 9.
Gevonden : C 47,2; H 6,5; N 8,8; O 4,6; Ag 32, 7.
Voorbeeld 5 N-Argentum-N- (2, 6-dimethylbenzyl)-1, NN diethylacetamide Methode A
<Desc/Clms Page number 10>
57,41 g N-(2,6 dimethylbenzyl)-1,NN diethylacetamide en 41,62g AgNO worden in 600 ml 50% ethanol opgelost.
Men verwarmt tot koken en druppelt dan langzaam een equimolaire hoeveelheid 1 tot 5 M NaOH toe. Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en gewassen met 95% ethanol en daarna met ether. Het neerslag wordt in het donker gedroogd over P 0 in een vacuumexicator.
2 5 Een grijsachtige vaste stof ontstaat die ontbindt bij 315 C. Rendement 86% (0, 211 mol).
Berekend voor AgC H N 0 :
EMI10.1
14 22 2 C 49, H 6, N 8, 0 4, Ag 31, Gevonden : C 49, H 6, N 8, Ag 31, Methode B Aan 78, 03 g N- (2, 6 dimethylbenzyl)-1, NN diethylaceta- mide, opgelost in 950 ml absolute ethanol, wordt een oplossing van 56,56g AgNO in 400 ml DMSO toegevoegd.
Vervolgens wordt hieraan, onder hevig roeren, druppelsgewijs 832 ml van een 0, 4 N ethanolische NaOH oplossing toegevoegd over een periode van 8 uur. Het grijze neerslag wordt afgefiltreerd en grondig gewassen met absolute ethanol, erna met aceton. Het poeder wordt gedroogd in een vacuumdessicator (20 mm) gedurende 68 uur. Rendement 93% (0, 310 mol). Het grijzige produkt ontdint bij 315 C.
Berekend voor AgC H N O :
14 22 2
C 49, 1 ; H 6, 4 ; N 8, 1 ; 0 4, 7 ; Ag 31, 5 Gevonden : C 49, 9 ; H 9, 6 ; N 7, 9 ; 0 4, 6 ; Ag 30, 7.
Voorbeeld 6 (N-Argentum-4-butylaminobenzoeezuur)-2-dimethylamino- ethylester 52,88g (4-butylaminobenzoeezuur)-2-dimethylamino- ethylester en 34,0g AgNO worden in 600 ml 50% ethanol opgelost. Men verwarmt tot koken en druppelt dan langzaam een equimolaire hoeveelheid 1 tot 5 M NaOH toe. Het ontstane neerslag wordt afgefiltreerd en
<Desc/Clms Page number 11>
gewassen met 95% ethanol en daarna met ether. Het neerslag wordt in het donker gedroogd over P 0 in een
2 5 vaccumexicator. Een grijsachtige vaste stofontstaat die ontbindt bij 315 C. Rendement 58% (0, 12 mol).
Berekend voor AgC H N O :
15 24 2 2
C 48, 4 ; H 6, 4 ; N 7, 5 ; 0 8, 6 ; Ag 29, 0 Gevonden : C 48, 1 ; H 6, 0 ; N 7, 1 ; 0 8, 9 ; Ag 28, 6.
Tot slot worden hierna enkele mogelijke galenische vormen gegeven onder dewelke het derivaat volgens de uitvinding als geneesmiddel gebruikt kan worden.
1. Steriele suspensie
EMI11.1
<tb>
<tb> N-Argentum-1-butyl-piperidine-2 <SEP> (2,- <SEP>
<tb> dimethylcarboxanilide) <SEP> 3 <SEP> g
<tb> Aqua <SEP> pro <SEP> injectione <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 20/W <SEP> creme
<tb> N-Argentum-2-butoxy-N- <SEP> (2-diethylamino-ethyl)- <SEP>
<tb> chinoline-4-carboxamide <SEP> 1 <SEP> g
<tb> Witte <SEP> Vaseline <SEP> 30 <SEP> g
<tb> Tween <SEP> 20 <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Aqua <SEP> distillata <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 3. <SEP> W/O <SEP> creme
<tb> N-Argentum-2- <SEP> (ethyl-propyl-amino)- <SEP>
<tb> 2', <SEP> 6'-butyro-xylidine <SEP> 10 <SEP> g
<tb> Witte <SEP> vaseline <SEP> 30 <SEP> g
<tb> Sorbitansesquioleaat <SEP> 6 <SEP> g
<tb> Aqua <SEP> distillata <SEP> ad <SEP> 100 <SEP> g
<tb>
EMI11.2
4.
Poeder N-Argentum- 30 à 70% Lactose 100 Mesh 70 à 0% a) In een strooibus. b) D. m. v. gekende technologie in een freon-vrije spuitbus (zog."poederspray"). c) In een pleister of dubbelverband, in een afzonderlijk compartiment, waarbij het poeder vrijkomt
<Desc/Clms Page number 12>
door het verwijderen van een beschermfolie of door contact met de wonde of huid.
De pleister zal beschermen tegen externe contaminatie, het produkt zal de bestaande inwendige contaminatie bestrijden.
5. Pasta N-Argentum-N- (2, 6dimethylbenzyl)- 1-NN-diethyl-acetamide 18 % Lassardeeg Belgische Pharmacopee IV ad 100 g