BR112019011605B1

BR112019011605B1 - Método para preparação de 2-vinilfenil sulfonato 3-substituído e seu intermediário

Info

Publication number: BR112019011605B1
Application number: BR112019011605-2A
Authority: BR
Inventors: Daniel Gallenkamp; Mark James Ford; Dirk Brohm; Florian ERVER
Original assignee: Bayer Cropscience Aktiengesellschaft
Priority date: 2016-12-05
Filing date: 2017-11-28
Publication date: 2023-03-07
Also published as: JP2019536801A; US10647667B2; BR112019011605A2; IL266821A; KR102546866B1; EP3548463B1; CN110035992B; ES2848200T3; TWI752129B; IL266821B; US20200071267A1; TW201833067A; EP3548463A1; WO2018104105A1; DK3548463T3; CN110035992A; JP6998957B2; KR20190090808A; MX2019006559A

Abstract

MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE 3-SUBSTITUÍDOS 2-VINILFENIL SULFONATOS. A presente invenção se refere a um método de preparação de 3-substituídos 2-vinilfenil sulfonatos.

Description

[001] A presente invenção está relacionada a um método de pre paração de 2-vinilfenil sulfonatos 3-substituídos, particularmente 3- cloro-2-vinilfenil sulfonatos.

[002] Os 2-vinilfenil sulfonatos 3-substituídos são importantes in termediários para preparar compostos agroquimicamente ativos (ver, por ex., WO 2011/076699 ou WO 2014/206896).

[003] Os 2-vinilfenil sulfonatos 3-substituídos normalmente são preparados pela reação dos 3-substituídos 2-vinilfenóis correspondentes com um aril ou alquilsulfonil cloreto. Por exemplo, a preparação de 3-cloro-2-vinilfenol via tetraclorociclohexanona e tricloro-1,3,3-vinil-2- oxa-7-biciclo-[4.1.0]heptano como intermediários é conhecida em EP 0511036 B1. As desvantagens do método são uma baixa produção geral e uma baixa economia atômica.

[004] O documento WO 2016/139161 descreve a preparação de 3-cloro-2-vinilfenol em um processo de dois estágios pela reação de 2- cloro-6-hidróxi benzaldeído com MeMgBr para produzir 3-cloro-2-(1- hidróxietil)fenol e subsequente eliminação de água. O 2-cloro-6-hidróxi benzaldeído é preparado a partir de 3-cloro-2-(diclorometil)fenil triclo- roacetato. Entretanto, em relação à economia atômica, este método ainda precisa de melhoria. Um método alternativo para preparar 2- cloro-6-hidróxi benzaldeído é conhecido no documento WO 2012/087229. Devido aos reagentes usados, como DMSO como solvente inadequado para uso técnico e ao baixo rendimento, este méto-do também necessita de melhoria.

[005] O objetivo da invenção, portanto, foi fornecer um método melhorado para a preparação de 2-vinilfenil sulfonatos 3-substituídos. O método deve permitir que o produto desejado seja preparado em alto rendimento com poucos estágios e etapas de purificação e máxima economia atômica.

[006] Esse objetivo é alcançado por um método para preparação de 2-vinilfenil sulfonatos 3-substituídos da Fórmula (I):

na qual

[007] R1 é C1-C6-alquil, fenil, 4-metilfenil ou benzil e

[008] R2 é halogênio ou metil, caracterizado pelo fato de que: (a) um composto da Fórmula (II)

é reagido com um ativador selecionado dentre o grupo que consiste em tionil cloreto. fosgênio. difosgênio. trifosgênio. tiofosgênio e ésteres clorofórmicos. na presença de uma base para produzir um composto da Fórmula (III)

(b) o composto da Fórmula (III) é reagido na presença de uma base com um composto da Fórmula (IV)

na qual R3 é F. Cl. Br ou OSO2R1 e R1 é definido na Fórmula (I). para produzir o sulfonato 3-substituído 2-vinilfenil da Fórmula (I).

[009] Surpreendentemente foi constatado que os sulfonatos 3-substituídos 2-vinilfenil podem ser preparados a partir de fenóis 3- substituídos 2-(1-hidróxietil)com a ajuda de um ativador. como fosgê- nio ou tionil cloreto, por exemplo, em alto rendimento e sem a necessidade de isolar intermediários.

[010] Em comparação ao método conhecido no documento WO 2016/139161, o método de acordo com a invenção tem a vantagem de (i) uma quantidade menor de composto da Fórmula (IV) ter que ser usadas e tionil cloreto ou fosgênio serem significativamente mais baratos comparados aos compostos da Fórmula (IV), (ii) como produtos de resíduos, na etapa (a) apenas um equivalente de substâncias gasosas (SO2, CO2) é formado em vez de um equivalente de ácido metanossul- fônico e (iii) uma melhoria no rendimento é alcançada. Em uma variante preferencial do método de acordo com a invenção, a base também pode ser reciclada. Devido a essas vantagens, o método, de acordo com a invenção, é particularmente adequado para uso em uma escala industrial.

[011] De acordo com a invenção, o método é preferencialmente executado como um processo em um só recipiente (one-pot). De acordo com a invenção, isso significa que as etapas (a) e (b) são executadas sem isolar o intermediário (III).

[012] O método, de acordo com a invenção, é mostrado no Es quema 1.

Esquema 1

[013] Foi constatado que a conversão do composto da Fórmula (II) na presença do ativador e da base procede via intermediário cíclico (V) para produzir o composto da Fórmula (III). Em seguida, pela eliminação de O=X=Y a partir do intermediário cíclico (V), o composto da Fórmula (III) é formado.

[014] De acordo com a invenção, o composto da Fórmula (III) re age na presença de uma base com um composto da Fórmula (IV) para produzir o sulfonato 3-substituído 2-vinilfenil da Fórmula (I). Os compostos da Fórmula (IV) são estão comercialmente disponíveis.

[015] Com preferência no método de acordo com a invenção, R1 a R3 são definidos como segue:

[016] R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, fenil, 4-metilfenil ou benzil;

[017] R2 é Cl, F, Br, I ou metil; e

[018] R3 é F, Cl ou OSO2R1.

[019] Com preferência particular no método de acordo com a in venção, R1 a R3 são definidos como segue:

[020] R1 é metil, etil, n-propil, fenil ou 4-metilfenil;

[021] R2 é Cl ou Br; e

[022] R3 é F, Cl ou OSO2R1.

[023] Com preferência muito particular no método de acordo com a invenção, R1 a R3 são definidos como segue:

[024] R1 é metil ou 4-metilfenil, especialmente metil;

[025] R2 é Cl ou Br, especialmente Cl;

[026] R3 é F, Cl ou OSO2R1.

[027] Pelo menos uma base é usada em cada uma das etapas (a) e (b) do método de acordo com a invenção. As bases usadas nas etapas (a) e (b) podem ser iguais ou diferentes. Com preferência, a mesma base é usada nas etapas (a) e (b).

[028] Com preferência particular, o método, de acordo com a in venção, é executado como um processo de um só recipiente no qual a mesma base é usada nas etapas (a) e (b). A base usada neste caso é adicionada aqui pelo menos em parte, preferencialmente de modo completo, na etapa (a).

[029] A quantidade total de base usada nas etapas (a) e (b) é preferencialmente de 0,9 a 10 equivalentes, particularmente e prefe-rencialmente 1,5 a 6,0 equivalentes, especialmente e preferencialmente 3,0 a 5,0 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da Fórmula (II).

[030] As bases adequadas são uma ou mais bases orgânicas sele cionadas do grupo que consiste em trialquilaminas, como trimetilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, tri-n-propilamina e tri-n-butilamina; bases de alcóxido, como potássio tert-butóxido; bases de piridil, como piridina, 2,6-lutidina, 2-picolina, 3-picolina e 4-picolina; e bases de amidina, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). É dado preferência particular a tri-n-butilamina.

Definições gerais

[031] O halogênio é F, Cl, Br ou I, preferencialmente Cl, Br ou I e particularmente e preferencialmente Cl ou Br.

[032] C1-C6-alquil é um radical de hidrocarboneto saturado, rami ficado ou não ramificado que tem 1 a 6, preferencialmente 1 a 3 átomos de carbono, como, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil (1- metiletil), n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, n-pentil, 1- metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2,2-dimetilpropil, 1-etilpropil, hexil, 1,1-dimetilpropil, 1,2-dimetilpropil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3- dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-1-metilpropil e 1- etil-2-metilpropil.

Etapa (a)

[033] Na etapa (a), o composto da Fórmula (II) reagiu com um ativador na presença de uma base para produzir o composto da Fórmula (III) .

[034] Os ativadores usados de acordo com a invenção são um ou mais compostos selecionados dentre o grupo que consiste em tionil cloreto, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tiofosgênio e ésteres cloro- fórmicos. Os ésteres clorofórmicos adequados são C1-C6-alquil cloro- formatos, como etil cloroformato e metil cloroformato. Os ativadores particularmente preferenciais são tionil cloreto e fosgênio, sendo dada preferência muito particular ao tionil cloreto.

[035] A quantidade de ativador usada é preferencialmente 0,8 a 2,5 equivalentes, particularmente e preferencialmente 0,9 a 2,0 equivalentes e especialmente preferencialmente 0,9 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da Fórmula (II).

[036] A reação é executada na presença de uma base e um sol vente.

[037] As bases adequadas são bases orgânicas preferencialmen te selecionadas do grupo que consiste em trialquilaminas, como trime- tilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, tri-n-propilamina ou tri-n- butilamina; bases de alcóxido, como potássio tert-butóxido; bases de piridil, como piridina, 2,6-lutidina, 2-picolina, 3-picolina ou 4-picolina; e bases de amidina, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). É dado preferência particular a tri-n-butilamina.

[038] A quantidade de base usada é preferencialmente 0,9 a 5 equivalentes, particularmente preferencialmente 2,0 a 3,5 equivalentes, especialmente preferencialmente 3,1 equivalente, com base em cada caso em um equivalente do composto da Fórmula (II).

[039] Os solventes adequados são hidrocarbonetos alifáticos, alicí- clicos ou aromáticos, como, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n- heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno ou decalina; hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclo- rometano, dicloroetano ou tricloroetano; éteres, como, por exemplo, dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter (MTBE), metil tert-amil éter, 1,4- dioxano, tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano (2-Me-THF), 1,2-dimetóxietano, 1,2-dietóxietano, diglima ou anisol; nitrilas, como, por exemplo, acetonitrila, propionitrila, n-butironitrila, isobutironitrila ou ben- zonitrila; solventes de éster, como, por exemplo, acetato de etila; solventes de amida, como, por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ou N,N- dimetilacetamida (DMAc); solventes apróticos dipolares, como, por exemplo, dimetil sulfóxido (DMSO); ou misturas desses solventes. Os solventes particularmente preferenciais são tolueno, acetonitrila, MTBE, THF e 2-Me-THF e suas misturas. É dado preferência muito particular a tolueno e MTBE.

[040] A reação na etapa (a) é preferencialmente conduzida em pressão padrão, mas também pode ser conduzida em pressão reduzida ou elevada.

[041] Uma solução que compreende o composto da Fórmula (II), a base e o solvente é preferencialmente e inicialmente carregada, e o ativador é adicionado com resfriamento, preferencialmente de -20 a +10°C, preferencialmente 0 a 5°C. O intermediário (V) é formado aqui.

[042] A conversão subsequente do intermediário (V) para produzir o composto da Fórmula (III) com eliminação de O=X=Y é executada preferencialmente a uma temperatura de pelo menos 0°C:

[043] Durante o uso de uma base de piridil como 3-picolina em combinação com tionil cloreto como ativador ou durante o uso de tio- fosgênio como ativador, a temperatura da reação para eliminação é preferencialmente de pelo menos 60°C, particularmente e preferencialmente 80 - 120°C.

[044] Ao usar uma base de trialquilamina, como tributilamina em combinação com tionil cloreto ou fosgênio como ativador, a temperatura da reação é preferencialmente de 0 +25°C. Essa representação é, portanto, particularmente vantajosa.

[045] A mistura da reação resultante que compreende o compos to da Fórmula (III) é preferencialmente usada na etapa (b) sem pro-cessamento.

Etapa (b)

[046] Na etapa (b), o composto da Fórmula (III) reage na presença de uma base com um composto da Fórmula (IV) para produzir o sulfonato 3-substituído 2-vinilfenil da Fórmula (I).

[047] A quantidade de composto da Fórmula (IV) usado é prefe rencialmente de 0,8 a 2,5 equivalentes, particularmente e preferencialmente 0,9 a 1,8 equivalentes, especialmente e preferencialmente 1,0 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da Fórmula (III).

[048] A reação é executada na presença de uma base e um sol vente.

[049] São adequadas as bases e os solventes que já foram defi nidos para a etapa (a). A reação é preferencialmente executada na presença da base usada na etapa (a) e na presença do solvente usado na etapa (a).

[050] A quantidade de base usada para a etapa (b) já está prefe rencialmente adicionada na etapa (a), como descrito acima, e é prefe-rencialmente 0,9 a 3,0 equivalentes, particularmente preferencialmente 1,0 a 2,0 equivalentes, especialmente e preferencialmente 1,1 a 1,5 equivalentes, com base em cada caso em um equivalente do composto da Fórmula (II).

[051] A reação na etapa (b) é preferencialmente conduzida em pressão padrão, mas também pode ser conduzida em pressão reduzi-da ou elevada.

[052] A temperatura da reação é preferencialmente de -20 a +100°C, particularmente e preferencialmente -10 a +60°C e especialmente e preferencialmente 0 a +30°C.

[053] E no final da reação, o produto cru é preferencialmente pri meiramente lavado com ácido aquoso e extraído, as fases orgânicas combinadas são separadas, e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto pode ser purificado por recristalização a partir de, por exemplo, etanol.

[054] Em uma representação particularmente vantajosa do méto do de acordo com a invenção na qual tri-n-butilamina é usada como base, a tri-n-butilamina é reciclada. Para essa finalidade, as fases aquosas combinadas são preferencialmente tornadas alcalinas pela adição de hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio e pela remoção da fase orgânica que se separa aqui, a tri-n-butilamina é recuperada. A tri-n-butilamina pode ser purificada por destilação.

Intermediário da Fórmula (V)

[055] O método, de acordo com a invenção, é caracterizado pela conversão do composto da Fórmula (II) na presença do ativador e da base proceder via intermediário cíclico (V) para produzir o composto da Fórmula (III).

[056] Portanto, a invenção fornece também um composto da Fórmula (V),

na qual X é C ou S, Y é S ou O e X e Y não podem ser S (isto é, X # Y); e R2 é como definido na Fórmula (II).

[057] É dado preferência particular aos compostos da Fórmula (V), na qual X é C e Y é S ou O. É dado preferência muito particular aos compostos da Fórmula (V), na qual X é S e Y é O.

Preparação do composto da Fórmula (II)

[058] O composto da Fórmula (II) pode ser obtido pela reação de um composto da Fórmula (VI) ou um metal álcali ou sal de metal alcalino terroso do composto da Fórmula (VI)

com pelo menos um composto da Fórmula (VII) Me-Q (VII) na presença de um solvente, na qual Q é Li, Na, K, MgCl, MgBr ou MgI e Me é metil.

[059] Preferencialmente, Q é Li, MgCl, MgBr ou MgI e particular mente preferencialmente MgCl ou MgBr.

[060] No caso da reação do composto da Fórmula (VI) com o composto organometálico da Fórmula (VII), o composto da Fórmula (VI) é desprotonado e passa pela adição nucleofílica pelo composto da Fórmula (VII), se o composto da Fórmula (VI) ainda não estiver presente como o ânion fenolato, por exemplo, na forma de um metal álcali ou sal de metal alcalino terroso.

[061] Os sais de metal alcalino preferenciais são sódio e sais de potássio. Os sais de metal alcalino terroso preferenciais são sais de magnésio ou cálcio.

[062] O composto da Fórmula (VII) pode servir como agente de desprotonação e nucleófilo para a reação de adição.

Variante i)

[063] Se um ou mais compostos da Fórmula (VII) forem usados como agente de desprotonação e como nucleófilo, a quantidade total do composto da Fórmula (VII) usada será preferencialmente de 1,8 a 4,0 equivalentes, particularmente preferencialmente 2,0 a 2,5 equivalentes, com base em cada caso em 1 equivalente do composto da Fórmula (VI).

Variante ii)

[064] Preferencialmente, contudo, é usado um agente de despro- tonação que não é um composto da Fórmula (VII). Nessa representação, o composto da Fórmula (VI) é primeiramente tratado com o agente de desprotonação na presença de um solvente antes de reagir com o composto da Fórmula (VII).

[065] Os agentes de desprotonação adequados são alcóxidos de metal álcali e hidróxidos de metal álcali, preferencialmente selecionados dentre o grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio, metóxido de potássio e tert-butóxido de potássio.

[066] Se um agente de desprotonação for usado, isso será prefe rencialmente adicionado a uma temperatura de reação de 0 a +100°C, particularmente e preferencialmente 20 a +80°C e especialmente e preferencialmente 40 a +80°C.

[067] São adequados como solvente para a desprotonação os ésteres, como THF, Me-THF, dioxano, MTBE ou anisol, alcoóis, como metanol ou etanol e hidrocarbonetos aromáticos, como tolueno, xileno, clorobenzeno ou 1,2-diclorobenzeno. É dado preferência particular a THF, MTBE ou tolueno em combinação com uma solução de metóxido de sódio em metanol.

[068] Água e solventes próticos, como alcoóis devem ser removi dos antes do composto desprotonado da Fórmula (VI) reagir com o composto organometálico da Fórmula (VII). No caso de água, é preferencialmente removida por destilação azeotrópica com tolueno, por exemplo. No caso de alcoóis, como metanol ou etanol, a remoção po- de ser efetuada pela destilação na presença de um solvente de ebulição mais alta, como, por exemplo, tolueno.

[069] Usando o agente de desprotonação, a quantidade de com posto da Fórmula (VII) usada pode ser reduzida. Por exemplo, ao usar um agente de desprotonação, preferencialmente, no máximo 1,8 equivalentes, particularmente e preferencialmente no máximo 1,5 equivalentes e especialmente preferencialmente 0,9 a 1,2 equivalentes do composto da Fórmula (VII) são usados, com base em cada caso em 1 equivalente do composto da Fórmula (VI).

[070] São adequados como solventes para a adição do reagente organometálico (VII) os hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, como, por exemplo, petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclo- hexano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno ou decalina; éteres, como, por exemplo, dietil éter, diisopropil éter, metil tert- butil éter (MTBE), metil tert-amil éter, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano (THF), 2-metiltetra-hidrofurano (2-Me-THF), 1,2-dimetóxi etano, 1,2- dietóxietano ou anisol; e misturas desses solventes. São solventes particularmente preferenciais tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno, n- hexano, ciclohexano, metilciclohexano, MTBE, THF ou 2-Me-THF e suas misturas. É dado preferência muito particular a THF, 2-Me-THF, MTBE, tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno e suas misturas.

Preparação do composto da Fórmula (VI)

[071] O composto da Fórmula (VI), na qual R2 é Cl, pode ser ob tido pela reação de um composto da Fórmula (VIII)

na qual R2 é Cl, com uma base de hidróxido na presença de um solvente.

[072] Essa síntese do composto da Fórmula (VI) é conhecida em princípio no documento WO 2012/087229. A reação é descrita com o uso de KOH em DMSO como solvente. Entretanto, o DMSO é um solvente inadequado para uso, e o rendimento descrito é moderado.

[073] São adequados como base de hidróxido no método de acor do com a invenção os hidróxidos de metal álcali, em particular hidróxido de sódio e hidróxido de potássio. É dado preferência particular a soluções aquosas de hidróxido de metal álcali, particularmente soluções de hidróxido de potássio e soluções aquosas de hidróxido de sódio.

[074] Os solventes adequados são solventes de amida, como, por ex., N,N-dimetilformamida (DMF) e N,N-dimetilacetamida (DMAc); diglima; misturas desses solventes de amida ou diglima com solventes aromáticos, como, por ex., tolueno, xileno (o-xileno, p-xileno e/ou m- xileno), clorobenzeno e 1,2-diclorobenzeno ou solventes de éter, como THF, Me-THF e dioxano.

[075] É dado preferência ao uso de diglima ou um solvente de amida selecionado dentre DMF e DMAc. É dado preferência em particular ao uso de DMAc.

[076] É dado preferência muito particular ao uso de uma combi nação de solução aquosa de hidróxido de potássio como base de hidróxido e N,N-dimetilacetamida como solvente.

[077] A síntese preferencial do composto da Fórmula (II) de acor do com a invenção, começando no composto da Fórmula (VIII) via composto da Fórmula (VI), é mostrada no esquema 2, sendo que R2 é Cl em cada caso:

Esquema 2

Exemplos

[078] A presente invenção é explicada em mais detalhes pelos exemplos a seguir, sem restringir a invenção a estes exemplos.Exemplo 1 2-Cloro-6-hidróxi-benzaldeído (VI, R2 = Cl)

[079] Em um frasco de 4 gargalos de 500 mL, uma solução de 50,0 g (0,31 mol, 1,0 eq) de 2-cloro-6-fluorobenzaldeído em 150 mL de N,N-dimetilacetamida é inicialmente carregada a 23°C sob nitrogênio. 87,6 g (0,78 mol, 2,5 eq) de solução aquosa de KOH a 50% são medidos a 20 - 30°C por 3h. A reação é levemente exotérmica e uma suspensão amarela é obtida. Após a adição ter terminado, a mistura da reação é agitada a 23°C por mais 1 h. O GC mostra a conversão > 99%. Com resfriamento a 10 - 30°C, 200 mL de água e depois 80,0 g de HCl a 37% são medidos em 10 - 20 min (pH = 1 - 2). Um sólido bege é precipitado.

[080] Opcionalmente, esse sólido pode ser isolado por filtração.Após a secagem a 20 mbar / 23°C, 43,0 g de um sólido de cor bege são obtidos (88% de rendimento).

[081] Como alternativa, 150 mL de tolueno são adicionados, e a mistura é agitada a 23°C por 10 minutos. A fase aquosa é separada e extraída novamente com 150 mL de tolueno. As fases orgânicas com-binadas são lavadas com 150 mL de HCl a 10% e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar para ca. 250 g. A solução do produto é usada como tal na etapa seguinte (rendimento calculado pela determinação de conteúdo por meio de quant. NMR: 90%).1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 11.91 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.42 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H). Exemplo 2 3-Cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (II, R2 = Cl)

[082] Em um frasco de 4 gargalos de 1 L, a solução do produto do exemplo 1 que consiste em 43,8 g (0,28 mol, 1,0 eq) de 2-cloro-6-hidróxi- benzaldeído em tolueno (90% de rendimento determinado) é inicialmente carregada sob nitrogênio e aquecida até 60°C. 50,3 g (0,28 mol, 1,0 eq) de solução de metóxido de sódio a 30% em metanol são medidos a 60°C por 1h e depois de a adição ser concluída, a mistura é agitada a 60°C por 2h. A suspensão amarela é resfriada a 23°C, 300 mL de tolueno são adicionados, e a mistura é concentrada em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar até um peso residual de ca. 250 g. 105,4 g (0,31 mol, 1,1 eq) de solução de metil magnésio cloreto a 22% em THF são medidos a 20 - 30°C por 3h, e a mistura é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra conversão completa. Com resfriamento a 10 - 20°C, 250 mL de 10% HCl (pH = 1-2) é medido por 30 minutos. A fase aquosa é separada e extraída com 200 mL de tolueno. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 100 mL de solução de NaHCO3 a 10%. A fase orgânica é separada, lavada com 100 mL de água e concentrada em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar até um peso residual de ca. 200 g. A solução do produto é usada na etapa seguinte (calculada por determinação do conteúdo por meio de quant. NMR: 98%).1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.84 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.3 Hz, 1.1 Hz, 1H), 5.60 (qd, J = 6.5 Hz, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H).Exemplos 3-6

[083] Em analogia à descrição do método do exemplo 2 para a preparação do composto da Fórmula (II) na qual R2 = Cl, os compostos da Fórmula (II) dos exemplos 3-6 abaixo podem ser obtidos: Exemplo 3: 3-Fluoro-2-(1-hidróxietil)fenol (II, R2 = F) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.59 (br s, 1H), 7.08 (dt, J = 8.3 Hz, 6.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.48 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.69 (br s, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 3H).Exemplo 4: 2-(1-Hidróxietil)-3-iodofenol (II, R2 = I) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.88 (br s, 1H), 7.33 (dd, J = 7.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 5.38 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.80 (br s, 1H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Exemplo 5: 3-Bromo-2-(1-hidróxietil)fenol (II, R2 = Br) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 9.02 (br s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0 Hz, 1.3 Hz, 1H), 5.53 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Exemplo 6: 2-(1-Hidróxietil)-3-metilfenol (II, R2 = Me) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.61 (br s, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 2.92 (br s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.7 Hz, 3H). Exemplo 7 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Cl)

Estágio a) 3-Cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl)

[084] Em um frasco de 4 gargalos de 1 L, a solução do produto do exemplo 2 que consiste em 46,6 g (0,27 mol, 1,0 eq) de 3-cloro-2- (1-hidróxietil)fenol em tolueno (98% de rendimento determinado) e 222,3 g (1,2 mol, 4,5 eq) de tributilamina é inicialmente carregada sob nitrogênio e uma solução que consiste em 35,7 g (0,30 mol, 1,1 eq) de tionil cloreto em 30 mL de tolueno a 0 - 5°C é medida por um período de 2h. Após a adição ter terminado, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em estireno. Os dados analíticos para 3-cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl) são como segue: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.08 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H).

[085] O intermediário cíclico, 5-cloro-4-metil-4H-1,3,2-benzodio- xatiina 2-óxido (V, R2 = Cl, X = S, Y = O), não pode ser isolado ou ser detectado pelos métodos analíticos diversos. O derivado hidrolisado 1- (2-cloro-6-hidróxifenil)etil hidrogenosulfito, anel aberto por água, pode ser detectado em quantidades muito pequenas (< 5%) durante a reação por LC-MS. Dados analíticos para 1-(2-cloro-6-hidróxifenil)etil hi- drogenosulfito são como segue: ESI neg. m/z = 235 [M-H]+; tempo de retenção: 1,18 min (coluna HPLC: Phenomenex Kinetex C18, 100 mm x 2,1 mm x 1,7 μl, eluente A: 0,1% ácido fórmico/água, eluente B: ace- tonitrila, gradiente: 90/10 (0 min) ^ 18/82 (2,4 min) ^ 0/100 (2,6 min) ^ 0/100 (3,59 min), taxa de fluxo: 0,8 mL/min, forno: 40°C, inj.: 1,0 μl). Estágio b) 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Cl)

[086] Em seguida, a 0 - 5°C, 36,6 g (0,32 mol, 1,2 eq) de meta-nosulfonil cloreto são medidos em 2 h. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em metanossulfonato. A mistura da reação é medida em 350 mL de HCl a 10% a 0 - 10°C por 1h, e a fase aquosa é extraída duas vezes com 200 mL de tolueno a cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 150 mL de HCl a 10% e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 50 mbar. O resíduo oleoso é misturado em 50 mL de DMAc e a 15 - 25°C é medido em uma mistura de 125 mL de HCl a 37% e 500 mL de água em 1h. O sólido de cor bege é filtrado com sucção e lavado com 200 mL de água. Após a secagem a 35°C / 20 mbar, 63,7 g de um sólido de cor bege é obtido (88% de rendimento; 78% de rendimento em todos os estágios; 88% de pureza de acordo com a quant. HPLC).

[087] Pela recristalização de 30 g de etanol, 51,2 g de cristais in colores são obtidos (80% de rendimento; 70% de rendimento em todos os estágios; >98% de pureza de acordo com a quant. HPLC). 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.36 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 18.0 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 18.0, 1.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 11.8, 1.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H). Exemplo 8 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Cl): Variante com rendimento isolado nos dois últimos estágios e reciclagem de tri-n- butilamina. Estágio a) 3-Cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl)

[088] Em um frasco de 4 gargalos de 250 mL, uma solução de 10,0 g (57,9 mmol, 1,0 eq) de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol e 48,3 g de tri-n-butilamina (260,7 mmol, 4,5 eq) em 50 mL de metil tert-butil éter é inicialmente carregado em nitrogênio e 7,6 g (63,7 mmol, 1,1 eq) de tionil cloreto a 0 - 5°C são medidos por um período de 1h. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em estireno. Os dados analíticos para 3-cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl) são como segue: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.08 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.0 Hz, 12.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.68 (d, J = 12.0 Hz, 1H). Estágio b) 3-Cloro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Cl)

[089] Em seguida, a 0 - 5°C, 8,0 g (69,5 mmol, 1,2 eq) de meta- nosulfonil cloreto são medidos em 1 h. Após a adição ser concluída, a mistura da reação é agitada a 23°C por 1 h. O HPLC mostra > 98% de conversão em metanossulfonato. 100 mL de HCl a 10% são medidos na mistura da reação a 10 - 15°C, e as fases são subsequentemente separadas. A fase aquosa é extraída duas vezes com 100 mL de metil tert-butil éter a cada vez. As fases orgânicas combinadas são lavadas duas vezes com 50 mL de HCl a 10% a cada vez, secadas em MgSO4 e concentradas em um evaporador giratório a 40°C / 10 mbar (13,9 g; pureza de acordo com a quant. HPLC: 83%; 86% de rendimento). O material assim obtido é recristalizado a partir de etanol/n-heptano (10,8 g; pureza por quant. HPLC: 99%; 80% de rendimento).

[090] A fase aquosa é levada a um pH de 11-12 pela adição de NaOH a 50%. A fase orgânica que se separa e é destilada no evapo- rador giratório a 90°C / 10 mbar. É obtido um líquido incolor que pode ser identificado como tri-n-butilamina pela comparação com dados da literatura (1H-NMR) (43,6 g; 90% de recuperação). Exemplos 9-13

[091] Em analogia às descrições de método dos exemplos 7 e 8, os seguintes compostos especificados da Fórmula (III) ou (I) podem ser obtidos: Exemplo 9: 3-Bromo-2-vinilfenol (III, R2 = Br): 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.13 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 18.1 Hz, 11.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 18.1, 1.6 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H). Exemplo 10: 3-Bromo-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Br) 1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ (ppm) = 7.56 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 17.9 Hz, 11.7 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 17.9, 1.3 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 11.7, 1.3 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H). Exemplo 11: 3-Fluoro-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = F) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 18.0 Hz, 11.9 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 18.0, 1.3 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 11.9, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H). Exemplo 12: 3-Iodo-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = I) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.84 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 17.8 Hz, 11.6 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 17.8, 1.4 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 11.6, 1.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H). Exemplo 13: 3-Metil-2-vinilfenil metanosulfonato (I, R1 = Me, R2 = Me) 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.24 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.8 Hz, 11.8 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 17.8, 1.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). Exemplo 14 Condições alternativas para a preparação de 3-cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl) a partir de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (II, R2 = Cl): a) 3-Picolina como base

[092] 1,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (5,8 mmol, 1,0 eq) são inici-almente carregados em 9 mL de DMAc e 2,43 g de 3-picolina (26,1 mmol, 4,5 eq) são adicionados. 0,76 g de tionil cloreto (6,4 mmol, 1,1 eq) são medidos a 0 - 5 °C por 1h. e a mistura é agitada a 23°C por 1h. O HPLC mostra >95% de conversão em 3-cloro-2-[1-(3-metilpiridínio-1- il)etil] fenolato. Dados analíticos para 3-cloro-2-[1-(3-metilpiridínio-1- il)etil] fenolato são como segue: Pos. ESI m/z = 248 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 8.88 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

[093] A mistura da reação é aquecida a 120°C e agitada nessa temperatura por 2h. O HPLC mostra >3-cloro-2-vinilfenol a 85% (III, R2 = Cl, dados analíticos: ver exemplos 7 e 8, estágio a). b) Fosgênio como ativador (com conversão de intermediário (V) no composto (III) a 110°C)

[094] 5,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (29,0 mmol, 1,0 eq) são inicialmente carregados em 50 mL de tolueno e 21,5 g de tributi- lamina (115,9 mmol, 4,0 eq) são adicionados. A 0 - 5°C, 5,8 g de fos- gênio (58,0 mmol, 2,0 eq) são introduzidos em 1h, e a mistura é agitada a 23°C por 1h. O HPLC-MS mostra >80% 5-cloro-4-metil-4H-1,3- benzodioxin-2-ona (V, R2 = Cl, X = C, Y = O) como intermediário. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H-1,3-benzodioxin-2-ona (V, R2 = Cl, X = C, Y = O) são como segue: ESI pos. m/z = 199 [M+H]+; tempo de retenção: 1,02 min (coluna HPLC: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μl; eluente A: 0,1% ácido fórmico/acetonitrila; eluente B: 0,1% ácido fórmico/água; gradiente: 10/90 47% / min ^ 95/5 (0,7 min); taxa de fluxo: 1 mL/min; forno: 55°C; injeção: 0,8 μl).

[095] A mistura da reação é aquecida a 110°C e agitada nessa tempe-ratura por 12h. O HPLC mostra >3-cloro-2-vinilfenol a 90% (III, R2 = Cl, dados analíticos, ver exemplos 7 e 8, estágio a). c) Fosgênio como ativador (com conversão de intermediário (V) no composto (III) em temperatura ambiente)

[096] 10,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (57,9 mmol, 1,0 eq) são inicialmente carregados em 50 mL de tolueno e 43 g de tributila- mina (231 mmol, 4,0 eq) são adicionados. A 0 - 6°C, 8,6 g de fosgênio (86,9 mmol, 1,5 eq) são introduzidos em 30 min, e a mistura é agitada a 0°C por 1h. O HPLC-MS mostra 80% 5-cloro-4-metil-4H-1,3- benzodioxin-2-ona (V, R2 = Cl, X = C, Y = O) como intermediário. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H-1,3-benzodioxin-2-ona (V, R2 = Cl, X = C, Y = O) são como segue: ESI pos. m/z = 199 [M+H]+; tempo de retenção: 1,02 min (coluna HPLC: Zorbax Eclipse Plus C18, 50 mm x 2.1 mm x 1.8 μl; eluente A: 0,1% ácido fórmico/acetonitrila; elu- ente B: 0,1% ácido fórmico/água; gradiente: 10/90 47% / min ^ 95/5 (0,7 min); taxa de fluxo: 1 mL/min; forno: 55°C; injeção: 0,8 μl).

[097] A mistura da reação atinge então a temperatura ambiente e o fosgênio excedente é expelido pela introdução de um fluxo de gás argônio. 50 mL de metanol são adicionados em temperatura ambiente, e a mistura é agitada por 1h. O LCMS mostra >80% de 3-cloro-2- vinilfenol. A mistura é definida para pH 10-11 com NaOH diluído, as fases são separadas, e a fase orgânica é extraída novamente 2x com NaOH diluído. As fases aquosas são combinadas, definidas para o pH 2 com HCl diluído e extraídas 3 x com acetato de etila. A fase orgânica combinada é secada em sulfato de sódio e concentrada no evaporador giratório. Isso produz 7,9 g de 3-cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl, dados analíticos, ver exemplos 7 e 8, estágio a) a uma pureza de 87% (ren-dimento: 76,7% de possibilidade) como um óleo amarelo. d) Tiofosgênio como ativador (com isolamento e caracteri-zação do intermediário (V))

[098] 1,0 g de 3-cloro-2-(1-hidróxietil)fenol (5,8 mmol, 1,0 eq) é inicialmente carregado em 5 mL de MTBE e 2,15 g de tri-n-butilamina (11,6 mmol, 2,0 eq) são adicionados. 0,76 g de tiofosgênio (6,4 mmol, 1,1 eq) são medidos a 0 - 5°C por 1h. e a mistura é agitada a 23°C por 1h. HPLC mostra >80% 5-cloro-4-metil-4H-1,3-benzodioxin-2-tiona (V, R2 = Cl, X = C, Y = S) como intermediário. Ca. 1 mL da solução da reação é retirado e processado em uma pequena escala pela lavagem com HCl a 10%. A fase orgânica é concentrada no evaporador giratório. Os dados analíticos para 5-cloro-4-metil-4H-1,3-benzodioxin-2- tiona (V, R2 = Cl, X = C, Y = S) são como segue: CI m/z = 215 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) = 7.35 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.75 (q, J = 6.7 Hz, 3.1 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H).

[099] 1,61 g de tri-n-butilamina (8,7 mmol, 1,5 eq) são adiciona dos à mistura restante da reação que é aquecida a 80°C. O HPLC mostra >80% de conversão em 3-cloro-2-vinilfenol (III, R2 = Cl, dados analíticos: ver exemplos 7 e 8, estágio a).

Claims

1. Método para preparação de um vinilfenil sulfonato da Fórmula (I):

na qual R1 é C1-C6-alquil, fenil, 4-metilfenil ou benzil, e R2 é halogênio ou metil, o referido método sendo caracterizado pelo fato de que: (a) um composto da Fórmula (II)

é reagido com um ativador na presença de uma base para produzir um composto da Fórmula (III)

sendo que um ou mais compostos são usados como ativa- dores selecionados do grupo que consiste em tionil cloreto, fosgênio, difosgênio, trifosgênio, tiofosgênio e ésteres clorofórmicos, e (b) o composto da Fórmula (III) é reagido na presença de uma base com um composto da Fórmula (IV)

na qual R3 é F, Cl, Br ou OSO2R1, e R1 é como definido na Fórmula (I), para produzir o vinilfenil sulfonato da Fórmula (I).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas (a) e (b) são executadas em um processo de um recipiente (one-pot).

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteri-zado pelo fato de que uma ou mais bases selecionadas dentre o grupo que consiste em trialquilaminas, bases de piridil, bases de alcóxido e bases de amidina são usadas nas etapas (a) e (b).

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a base usada é tributilamina.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que um ou mais solventes são usados nas etapas (a) e (b) selecionados do grupo que consiste em petróleo éter, n-hexano, n-heptano, ciclohexano, metilciclohexano, tolueno, oxileno, m-xileno, p-xileno, decalino, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno, diclorometano, clorofórmio, tetraclorometano, dicloroetano, tricloroeta- no, dietil éter, diisopropil éter, metil tert-butil éter, metil tert-amil éter, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, 1,2-dimetóxie- tano, 1,2-dietóxietano, diglima, anisol, acetonitrila, propionitrila, n-buti- ronitrila, isobutironitrila, benzonitrila, acetato de etila, N,N-dimetilfor- mamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o solvente usado é tolueno ou metil tert-butil éter.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que: R1 é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, fenil, 4-metilfenil ou benzil, R2 é Cl, F, Br, I ou metil e R3 é F, Cl ou OSO2R1.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (II) é obtido pela reação de um composto da Fórmula (VI) ou um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino terroso do composto da Fórmula (VI)

com pelo menos um composto da Fórmula (VII),

na qual Q é Li, Na, K, MgCl, MgBr ou MgI, na presença de um solvente.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que um agente de desprotonação é primeiramente adicio-nado ao composto da Fórmula (IV) antes de reagir com o composto da Fórmula (VII), sendo que o agente de desprotonação não é um composto da Fórmula (VII).

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que um alcóxido de metal álcali e/ou hidróxido de metal álcali é usado como agente de desprotonação.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente de desprotonação é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxi- do de sódio, etóxido de sódio, tert-butóxido de sódio, metóxido de potássio e tert-butóxido de potássio.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (VI) é obtido pela reação de um composto da Fórmula (VIII)

na qual R2 é metil, I, Br ou Cl, com uma base de hidróxido.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 12, caracterizado pelo fato de que a base de hidróxido usada é uma solução aquosa de hidróxido de potássio ou uma solução aquosa de hidróxido de sódio.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 13, caracterizado pelo fato de que a reação do composto da Fórmula (VIII) ao composto da Fórmula (VI) é executada na presença de um solvente de amida ou uma mistura de solvente de amida ou di- glima com solvente de éter ou solvente aromático.

15. Composto gerado na etapa (a), como definida na reivin-dicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (V),

na qual R2 é halogênio ou metil; X é C ou S, Y é S ou O, e sendo que X e Y são diferentes de S.