WO2019196838A1 - 一种2-氨基嘧啶类化合物的药学上可接受的盐 - Google Patents

一种2-氨基嘧啶类化合物的药学上可接受的盐 Download PDF

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salt
amino
pharmaceutically acceptable
acid
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赵俊
孙敏
杨飞
田帅华
莫磊
金超
吴燕娇
宋婷婷
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江苏奥赛康药业有限公司
中国科学院上海药物研究所
中国科学院广州生物医药与健康研究院
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and particularly relates to the compound N-((5-((5-chloro-4-((naphthalen-2-yl)amino)))pyrimidin-2-yl)amino)-2-((N-A) A pharmaceutically acceptable salt of benzyl-N-dimethylaminoethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide.
  • the compound can effectively inhibit the growth of various tumor cells and inhibit the EGFR and IGF1R protease. It is important to study the pharmaceutically acceptable salt form of the compound for improving the drug-forming properties of the drug and the like.
  • the object of the present invention is to provide a compound of the formula (I) N-((5-((5-chloro-4-((naphthalen-2-yl)amino))pyrimidin-2-yl)amino)-2-((N) a pharmaceutically acceptable salt of -methyl-N-dimethylaminoethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, which improves the drug-forming properties of the drug, such as stability, solubility, hygroscopicity, biological Utilization degree, etc.
  • a pharmaceutically acceptable salt of Compound I which is an inorganic or organic salt formed from Compound I with any acid.
  • the salt may be selected from the group consisting of phosphate, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, fumarate, tartrate, citrate, succinic acid Salt, adipate, maleate, lactate, malate, camphorsulfonate, nitrate, acetate and benzoate.
  • the salt is selected from the group consisting of phosphates, sulfates, hydrobromides and camphorsulfonates of Compound I, more preferably phosphates and sulfates.
  • the molar ratio of the compound I to the acid may be (3 ⁇ 0.6): 1, for example, (3 ⁇ 0.4): 1, for example, (3 ⁇ 0.2): 1, for example, (3 ⁇ 0.1): 1, for example It is about 3:1.
  • the molar ratio of the compound I to the acid may be (2 ⁇ 0.4): 1, for example, (2 ⁇ 0.3): 1, for example, (2 ⁇ 0.2): 1, for example, (2 ⁇ 0.1): 1 , for example, about 2:1.
  • the molar ratio of the compound I to the acid is about (1 ⁇ 0.2): 1, for example, (1 ⁇ 0.15): 1, for example, (1 ⁇ 0.1): 1, for example, (1 ⁇ 0.05): 1 , for example, about 1:1.
  • the phosphate of Compound I is composed of (3 ⁇ 0.6):1 molar ratio of Compound I to phosphoric acid, further a molar ratio of (3 ⁇ 0.4): 1, and further ( 3 ⁇ 0.2): 1, further (3 ⁇ 0.1): 1, for example about 3:1.
  • the phosphate of Compound I is composed of (2 ⁇ 0.4):1 molar ratio of Compound I to phosphoric acid, further a molar ratio of (2 ⁇ 0.3): 1, and further ( 2 ⁇ 0.2): 1, further (2 ⁇ 0.1): 1, for example about 2:1.
  • the phosphate of Compound I is composed of (1 ⁇ 0.2):1 by the molar ratio of Compound I to phosphoric acid, further a molar ratio of (1 ⁇ 0.1): 1, and further ( 1 ⁇ 0.05): 1, for example about 1:1.
  • the sulfate of Compound I is composed of (2 ⁇ 0.4):1 molar ratio of Compound I to sulfuric acid, further a molar ratio of (2 ⁇ 0.3): 1, and further ( 2 ⁇ 0.2): 1, for example about 2:1.
  • the sulfate salt of Compound I is composed of (1 ⁇ 0.2):1 molar ratio of Compound I to sulfuric acid, further a molar ratio of (1 ⁇ 0.1): 1, and further ( 1 ⁇ 0.05): 1, for example about 1:1.
  • the succinate, adipate, benzoate, hydrobromide, lactate and nitrate are composed of the compound I and the acid molar ratio (1 ⁇ 0.2):1, and the molar ratio is ( 1 ⁇ 0.1): 1, further (1 ⁇ 0.05): 1, for example about 1:1.
  • the acid includes any of its optical isomers, racemates, and meso forms.
  • tartaric acid can be L-tartaric acid, D-tartaric acid, and DL-tartaric acid.
  • the camphorsulfonic acid may be D-camphorsulfonic acid, L-camphorsulfonic acid, DL-camphorsulfonic acid or the like.
  • a process for the preparation of a salt of Compound I may be a salt forming method conventional in the art, including the compound N-((5-((5-chloro-4-((naphthalen-2-yl)amino)))pyrimidin-2-yl)amino)- A step of forming a salt of 2-((N-methyl-N-dimethylaminoethyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide with the corresponding acid.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a salt of Compound I, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition further comprises an additional therapeutic agent.
  • the additional therapeutic agent can be any substance having antitumor activity.
  • a salt of Compound I for the manufacture of a medicament for preventing and/or treating a tumor.
  • a method for preventing and/or treating a tumor comprising administering a therapeutically effective amount of a salt of Compound I to an individual in need thereof.
  • a method for treating a tumor comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising a salt of Compound I.
  • the salt of Compound I can be administered by any suitable route depending on the condition to be treated.
  • suitable routes include oral, rectal, nasal, topical (including ocular, buccal, and sublingual), and parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal, and dura mater) outer).
  • parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intradermal, intrathecal, and dura mater
  • the salt of Compound I can be administered orally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, and the like, but it can also be administered by any of the other routes mentioned herein.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a pharmaceutical composition suitable for any of the above administration routes.
  • the pharmaceutical compositions may be in unit dosage form and prepared by any methods well known in the art of pharmacy.
  • the compound I of the invention can effectively inhibit the growth of a plurality of tumor cells and inhibit the EGFR and IGF1R protease, and can overcome the resistance induced by the existing drugs gefitinib, erlotinib, etc., and is non-small to the wild type.
  • Cell lung cancer is selective and can be used to prepare anti-tumor drugs.
  • the present invention obtains pharmaceutically acceptable salts of Compound I by screening, especially phosphates (such as dihydrogen phosphate), sulfates (such as hydrogen sulfate), camphorsulfonates (such as D-camphorsulfonate), and hydrobromide.
  • phosphates such as dihydrogen phosphate
  • sulfates such as hydrogen sulfate
  • camphorsulfonates such as D-camphorsulfonate
  • hydrobromide hydrobromide.
  • An acid salt which has low hygroscopicity and good stability, and can improve certain undesirable physicochemical or biopharmaceutical properties of the drug, such as changing the solubility or dissolution of the drug, changing the melting point, improving the grinding performance, and facilitating the preparation. Purification, improvement of bioavailability, and the like.
  • the present invention screens for a pharmaceutically acceptable salt of Compound I. Based on the pKa value of the raw materials, a variety of different acids were selected for salt formation experiments.
  • the following examples are intended to describe the present invention in further detail, but should not be construed as limiting the scope of the invention. Unless otherwise stated, the materials and methods employed in the examples are conventional techniques known to those of ordinary skill in the art.
  • the content of the acid salt was determined by ion chromatography to determine the salt ratio, and the ion chromatography conditions were as follows:
  • Detector conductivity detector
  • pH a pH (saturated aqueous solution, 25 ° C);
  • Solution b glycine-hydrochloric acid buffer solution (pH 2.0);
  • Solution c Na 2 HPO 4 - citrate buffer solution (pH 4.6);
  • Solution d Na 2 HPO 4 -citrate buffer solution (pH 6.8).
  • the phosphates, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, tartrates, maleates and D-camphorsulfonates of Compound I were initially screened to have higher melting points and smaller The hygroscopicity is further used for stability studies. As can be seen from the results of Table 2, the sulfate, phosphate, hydrobromide, and D-camphorsulfonate of Compound I have good stability.
  • Beagle dogs were used as test animals, and the concentration of prodrugs in plasma (ie, the concentration of compound I) and its N-desmethyl metabolite CCB4580030 at different time points after intragastric administration in dogs were determined by HPLC-MS/MS.
  • the pharmacokinetic behavior of the compound I of the present invention and its salt in dogs was evaluated at the concentrations of Examples 49 and 50) of WO2016082713A1, and its pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • a suspension of 1 mg/ml was prepared with 0.5% sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na).
  • the concentration of prodrug in plasma and the concentration of N-desmethyl metabolite CCB4580030 at different time points after administration of Beagle dogs were determined by HPLC-MS/MS.
  • the total plasma exposures of the prototype drug and metabolite CCB4580030 were 1401, 2081, 2025, 1692, and 1867 hr*ng/mL, respectively, and it was found that compared with the single administration of the free base (Group I), The total plasma exposure of the original drug and metabolite CCB4580030 in Group II to Group V increased by 48.54%, 44.54%, 20.77% and 33.26%, respectively. The data indicate that the total plasma exposure of the four salts in dogs is superior to the free base.
  • Rats were used as test animals, and 10 mg/kg, phosphate (Example 1), sulfate (Example 4), hydrobromide (Example 3), D-camphorsulfonate were administered by single gavage.
  • Example 15 The plasma exposure of the prototype drug in the test group was increased by 140%, 83%, 60%, and 32%, respectively, and the plasma exposure of the metabolite CCB4580030 was increased by 63% and 34%, respectively. 24%, 3%, the total plasma exposure of the prototype drug and metabolite CCB4580030 increased by 124%, 73%, 53%, 26%, respectively, than the free base.
  • preferred salts are phosphates, sulfates, hydrobromides and D-camphorsulfonates, more preferably phosphates and sulfates.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound I of the present invention may improve certain undesirable physicochemical or biopharmaceutical properties of the drug, including low hygroscopicity, good stability, improved solubility or dissolution of the drug, change of melting point, It has industrial applicability for improving the grinding performance, facilitating preparation and purification, improving bioavailability and the like, and is suitable for preparing pharmaceutical compositions and/or preparations.

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Abstract

本发明提供了化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，尤其是磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和樟脑磺酸盐，以及这些盐在制备治疗或预防肿瘤的药物中的应用。

Description

一种2-氨基嘧啶类化合物的药学上可接受的盐 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐。
背景技术
国际专利申请WO2016/082713A1(申请日为2015年11月18日，将该申请的内容引入本文作为参考)公开了一种2-氨基嘧啶类化合物，其中化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺具有如式(I)所示的结构：
Figure PCTCN2019081928-appb-000001
该化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR及IGF1R蛋白酶产生抑制作用。研究该化合物药学上可接受的盐形形式对于改善药物的成药性等有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐，改善药物的成药性，如稳定性、溶解性、吸湿性、生物利用度等。
根据本发明的第一方面，提供一种化合物I的药学上可接受的盐，是由化合物I与任意酸形成的无机盐或有机盐。
进一步地，所述盐可选自磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐和苯甲酸盐。
优选地，所述盐选自化合物I的磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和樟脑磺酸盐，更优选磷酸盐和硫酸盐。
所述盐中，化合物I与酸的摩尔比可以为(3±0.6):1、例如(3±0.4):1、例如(3±0.2):1、 例如(3±0.1):1，例如约为3:1。
或者，所述盐中，化合物I与酸的摩尔比可以为(2±0.4):1、例如(2±0.3):1、例如(2±0.2):1、例如(2±0.1):1，例如约为2:1。
或者，所述盐中，化合物I与酸的摩尔比约为(1±0.2):1、例如(1±0.15):1、例如(1±0.1):1、例如(1±0.05):1，例如约为1:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(3±0.6):1组成，进一步地摩尔比为(3±0.4):1，更进一步地为(3±0.2):1，更进一步地为(3±0.1):1，例如约为3:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(2±0.4):1组成，进一步地摩尔比为(2±0.3):1，更进一步地为(2±0.2):1，更进一步地为(2±0.1):1，例如约为2:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的磷酸盐是由化合物I与磷酸按摩尔比为(1±0.2):1组成，进一步地摩尔比为(1±0.1):1，更进一步地为(1±0.05):1，例如约为1:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的硫酸盐是由化合物I与硫酸按摩尔比为(2±0.4):1组成，进一步地摩尔比为(2±0.3):1，更进一步地为(2±0.2):1，例如约为2:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的硫酸盐是由化合物I与硫酸按摩尔比为(1±0.2):1组成，进一步地摩尔比为(1±0.1):1，更进一步地为(1±0.05):1，例如约为1:1。
例如，在一个实施例中，化合物I的盐酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐和硝酸盐是由化合物I与酸按摩尔比(1±0.2):1组成，进一步地摩尔比为(1±0.1):1，更进一步地为(1±0.05):1，例如约为1:1。
本发明中，所述酸包括其任意旋光异构体、外消旋体、内消旋体。例如，酒石酸可以是L-酒石酸、D-酒石酸和DL-酒石酸。樟脑磺酸可以是D-樟脑磺酸、L-樟脑磺酸、DL-樟脑磺酸等。
根据本发明的第二方面，提供一种制备化合物I的盐的方法。所述方法可以是本领域常规的成盐方法，包括将化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺与相应的酸成盐的步骤。
根据本发明的第三方面，提供一种药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的化合物I的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。在一种实施方式中，所述药物组合物进一步包含另外的治疗剂。另外的治疗剂可以是任意的具有抗肿瘤活性的物质。
根据本发明的第四方面，提供化合物I的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应 用。
根据本发明的第五方面，提供一种用于预防和/或治疗肿瘤的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的化合物I的盐。在一种实施方式中，提供一种用于治疗肿瘤的方法，其包含向有需要的个体施用治疗有效量的包含化合物I的盐的药物组合物。
化合物I的盐可根据待治疗的病症通过任何适宜的途径来施用。例如，适宜的途径包括经口、经直肠、经鼻、局部(包括眼部、颊部和舌下)、和非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。一般地，化合物I的盐可经口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射等施用，但其也可以通过本文提到的任何其它途径来施用。
相应地，本发明中的药物组合物包括适用于上述任意给药途径的药物组合物。药物组合物可以是单位剂量形式，并且通过在药剂学领域中熟知的任何方法来制备。
本发明的化合物I可以有效抑制多种肿瘤细胞的生长，并对EGFR及IGF1R蛋白酶产生抑制作用，可以克服现有药物吉非替尼、厄洛替尼等诱发的耐药，对野生型非小细胞肺癌具有选择性，可用于制备抗肿瘤药物。
本发明通过筛选获得化合物I的可药用盐，尤其是磷酸盐(例如磷酸二氢盐)、硫酸盐(例如硫酸氢盐)、樟脑磺酸盐(例如D-樟脑磺酸盐)和氢溴酸盐，具有低吸湿性和良好的稳定性，并且可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，例如改变药物的溶解度或溶出度、改变熔点(程)、改善研磨性能、便于制备纯化、提高生物利用度等。
具体实施方式
本发明筛选了化合物I的可药用盐。根据原料pKa值，选择了多种不同酸进行成盐实验。以下结合实施例用于进一步详细描述本发明内容，但不应理解为对本发明保护范围的限制。未特别说明的，实施例中采用的材料和方法均为本领域普通技术人员知晓的常规技术。
实施例1化合物I的磷酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加磷酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的磷酸盐。
实施例2化合物I的盐酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)， 加热至50℃溶清，后缓慢滴加盐酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的盐酸盐。
实施例3化合物I的氢溴酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加氢溴酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的氢溴酸盐。
实施例4化合物I的硫酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加硫酸溶液(0.5eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的硫酸盐。
实施例5化合物I的甲磺酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加甲磺酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的甲磺酸盐。
实施例6化合物I的对甲苯磺酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加对甲苯磺酸溶液(1eq.,，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的对甲苯磺酸盐。
实施例7化合物I的富马酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加富马酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的富马酸盐。
实施例8化合物I的酒石酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加酒石酸溶液(1eq.,，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌 反应1.5h，降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的酒石酸盐。
实施例9化合物I的柠檬酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加柠檬酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至0℃下搅拌6h以上，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的柠檬酸盐。
实施例10化合物I的丁二酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加丁二酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至0℃下搅拌6h以上，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的丁二酸盐。
实施例11化合物I的己二酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加己二酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至0℃下搅拌6h以上，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的己二酸盐。
实施例12化合物I的乳酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加乳酸溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至0℃下搅拌6h以上，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的乳酸盐。
实施例13化合物I的马来酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加马来酸的溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃后直接减压浓缩除去溶剂，所得固体以甲基叔丁基醚打浆1h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的马来酸盐。
实施例14化合物I的苹果酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入丙酮(40ml)和水(2ml)，加热至50℃溶清，后缓慢滴加苹果酸的溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，降温至20℃后直接减压浓缩除去溶剂，所得固体以甲基叔丁基醚打浆1h， 过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的苹果酸盐。
实施例15化合物I的D-樟脑磺酸盐
取化合物I游离碱(2.18g，2mmol)于100ml烧瓶，加入乙酸乙酯(70ml)，加热至溶清，后缓慢滴加樟脑磺酸的溶液(1eq.，丙酮/水＝0.5ml/0.5ml)，于50℃搅拌反应1.5h，后降温至20℃下搅拌2h，过滤得固体，真空干燥(45-50℃)12h得化合物I的D-樟脑磺酸盐。
实施例16酸根的含量确定
经离子色谱法测酸根的含量确定成盐比例，离子色谱条件：
色谱柱：Dionex Ionpac AS11-HC；
流动相：20mM KOH溶液；
柱温：30℃；
抑制器：AERS4mm；
检测器：电导检测器；
计算方法：外标法。
结果：实施例1～15所得的15种盐中，化合物I与酸的摩尔比率都约为1:1。
实施例17化合物I及其盐的性状和稳定性研究
本实施例研究了化合物I的不同盐的性质和稳定性。结果见表1和表2。
表1.化合物I的游离碱及其盐的性状
Figure PCTCN2019081928-appb-000002
Figure PCTCN2019081928-appb-000003
注：pH a：pH(饱和水溶液，25℃)；
溶液 b：甘氨酸-盐酸缓冲溶液(pH2.0)；
溶液 c：Na 2HPO 4-柠檬酸缓冲溶液(pH4.6)；
溶液 d：Na 2HPO 4-柠檬酸缓冲溶液(pH6.8)。
表2.化合物I的盐在不同条件下的稳定性
Figure PCTCN2019081928-appb-000004
Figure PCTCN2019081928-appb-000005
基于表1所示的性状，初步筛选化合物I的磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐和D-樟脑磺酸盐具有较高的熔点和较小的引湿性，进一步用于稳定性研究。由表2的结果可见，化合物I的硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、D-樟脑磺酸盐具有较好的稳定性。
实施例18化合物I的盐的药代动力学研究(犬)
以Beagle犬为受试动物，应用HPLC-MS/MS法测定犬灌胃给药后不同时间点血浆中的原形药物浓度(即化合物I的浓度)及其N-去甲基代谢物CCB4580030(记载于WO2016082713A1的实施例49和50)的浓度，研究本发明的化合物I及其盐在犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
1、试验药品
组I：化合物I的游离碱
组II：磷酸盐(实施例1)
组III：硫酸盐(实施例4)
组IV：氢溴酸盐(实施例3)
组V：D-樟脑磺酸盐(实施例15)
2、试验动物
健康成年Beagle犬4只，雄性，体重约9～11kg，购自福州振和实验动物技术开发有限公司。
3、试验方案
3.1药液配制
以0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配制成1mg/ml的混悬液。
3.2给药方案
比格犬4只，禁食12h后单次灌胃给药，剂量为3.0mg/kg，给药体积3ml/kg，清洗期1周。
3.3样品采集和处理
于给药前和给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12、24小时经颈静脉采血，置 EDTA-K2抗凝试管中，离心前样品置于冰浴中，在4℃，3000rpm离心10分钟，分离血浆。血浆样品前24小时于-20℃储存，24小时后于-80℃储存。
4、血浆样品测定方法
采用HPLC-MS/MS法测定Beagle犬给药后不同时间点血浆中的原形药物浓度及其N-去甲基代谢物CCB4580030的浓度。
5、药代动力学参数结果
表3比格犬灌胃化合物I或其盐后原形药物的药动学参数(n＝4)
Figure PCTCN2019081928-appb-000006
表4比格犬灌胃化合物I或其盐后代谢物CCB4580030的药动学参数(n＝4)
Figure PCTCN2019081928-appb-000007
由表3和表4可见，单次灌胃给药四种盐(组II～组V)后，原形药物在犬体内血浆浓度达峰时间Tmax与游离碱组(组I)相近，血浆消除半衰期t 1/2比游离碱组(组I)稍短；代谢物CCB4580030在犬体内血浆浓度达峰时间Tmax与血浆消除半衰期t 1/2都与游离碱组(组I)相近。
此外，组I～V中，原形药物与代谢物CCB4580030的总血浆暴露量分别为1401、2081、2025、1692和1867hr*ng/mL，可知与单次给药游离碱(组I)相比，组II～组V中原形药物与代谢物CCB4580030的总血浆暴露量分别增长48.54％、44.54％、20.77％和33.26％。数据表明四种盐在犬体内的总血浆暴露量均优于游离碱。
实施例19化合物I的盐的药代动力学研究(大鼠)
以大鼠为受试动物，单次灌胃给药10mg/kg，磷酸盐(实施例1)、硫酸盐(实施例4)、氢溴酸盐(实施例3)、D-樟脑磺酸盐(实施例15)试验组原形药物的血浆暴露量比游离碱分别增加了140％、83％、60％、32％，代谢物CCB4580030的血浆暴露量比游离碱分别增加了63％、34％、24％、3％，原形药物与代谢物CCB4580030的总血浆暴露量比游离碱分别增加了124％、73％、53％、26％。
综合考虑，优选的盐为磷酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐和D-樟脑磺酸盐，更优选磷酸盐和硫酸盐。
本发明的化合物I的可药用盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，包括具有低吸湿性、良好的稳定性，改善药物的溶解度或溶出度、改变熔点(程)、改善研磨性能、便于制备纯化、提高生物利用度等，适于制备药物组合物和/或制剂，具有工业实用性。
应理解，本申请提及的所有文献都被引入本申请作为参考，视为本申请记载的内容。本申请所述的化合物I的盐并不限于实施例中公开的那些。本领域技术人员基于本发明的描述和启示，可以对本发明进行改动和替换，这些内容均不违背本申请的精神，都属于本申请所附权利要求书限定的范围。

Claims (10)

  1. 化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的药学上可接受的盐。
  2. 权利要求1所述的盐，其中所述盐为无机盐或有机盐。
  3. 权利要求1所述的盐，其中所述盐选自磷酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、丁二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、樟脑磺酸盐、硝酸盐、乙酸盐和苯甲酸盐。
  4. 权利要求3所述的盐，其中所述盐选自磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和樟脑磺酸盐。
  5. 权利要求3所述的盐，其中N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺与酸的摩尔比为(3±0.6):1、或者(3±0.4):1、或者(3±0.2):1、或者(3±0.1):1，或者3:1；或者摩尔比为(2±0.4):1、或者(2±0.3):1、或者(2±0.2):1、或者(2±0.1):1，或者2:1；或者摩尔比为(1±0.2):1、或者(1±0.15):1、或者(1±0.1):1、或者(1±0.05):1，或者1:1。
  6. 一种药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1至5任一项所述的药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
  7. 如权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含另外的治疗剂，优选地，另外的治疗剂是任意的具有抗肿瘤活性的物质。
  8. 权利要求1至5任一项所述的药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。
  9. 一种用于预防和/或治疗肿瘤的方法，包括向有需要的个体施予治疗有效量的权利要求1至5任一项所述的盐或其药物组合物。
  10. 制备权利要求1至5任一项所述的盐的方法，包括将化合物N-((5-((5-氯-4-((萘-2-基)氨基))嘧啶-2-基)氨基)-2-((N-甲基-N-二甲氨基乙基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺与相应的酸成盐的步骤。
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