CN109745325A - Fgfr4抑制剂、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及FGFR4抑制剂、其制备方法和用途，具体涉及一种含有具有式(I)结构的FGFR4抑制剂的药物组合物。本发明所开发药物组合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种FGFR4抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶跨膜受体，包括4个受体亚型，分别为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。FGFR调节细胞增殖、生存、分化和迁移等多种功能，在人体发育和成人各项机体功能中发挥重要作用。FGFR在多种人类肿瘤中表现异常，包括基因扩增、突变和过表达，是肿瘤靶向治疗研究的重要靶点。
FGFR4是FGFR受体家族中的一员，通过与其配体成纤维细胞生长因子19(FGF19)的结合，在细胞膜上形成二聚体，这些二聚体的形成可引起FGFR4自身细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游信号通路，这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡过程中起重要作用。FGFR4在许多癌症中过表达，是肿瘤恶性侵袭的预测因素。减少和降低FGFR4表达能减少细胞增生和促进细胞凋亡。最近越来越多的研究表明约三分之一左右的肝癌患者FGF19/FGFR4信号通路持续激活，是导致该部分患者肝癌发生的主要致癌因素。同时FGFR4表达或高表达也和许多其他肿瘤的密切相关，如胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌等。
肝癌发病率在我国高居全球之首，每年新发和死亡患者约占全球肝癌总数的一半。目前我国肝癌的发病率约为28.7/10万，2012年有394770例新发病例，成为死亡率仅次于胃癌、肺癌的第三大恶性肿瘤。原发性肝癌发病是多因素、多步骤的复杂过程，其侵袭性强，预后差。手术治疗如肝切除和肝移植可提高部分病人的生存率，但只有有限病人可以进行手术治疗，并且手术后大多数病人由于复发和转移仍预后较差。Sorafenib是目前市场上批准的唯一一个肝癌治疗药物，临床也只能延长3个月左右的总体生存期，治疗效果并不理想，因此迫切需要开发靶向新分子的肝癌系统治疗药物。FGFR4作为相当一部分肝癌的主要致癌因素，其小分子抑制剂的开发具有重大的临床应用潜力。
目前已有一些FGFR抑制剂作为抗肿瘤药物进入临床研究阶段，但这些都主要是针对FGFR1、2和3的抑制剂，对FGFR4的活性抑制较弱，且FGFR1-3的抑制具有高血磷症等靶点相关副作用。FGFR4高选择性抑制剂能有效治疗FGFR4信号通路异常导致的癌症疾病，并可避免FGFR1-3抑制导致的高血磷症等相关副作用，针对FGFR4的高选择性小分子抑制剂在肿瘤靶向治疗领域具有重大应用前景。
发明内容
发明人在研究过程中发现一种具有式(I)结构的FGFR4抑制剂，该系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，并具有非常高的选择性，可广泛应用于制备治疗癌症特别是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌或结肠癌的药物，有望开发成新一代FGFR4抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种含有1-90％的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的药物组合物：
其中：
X1、X2各自独立地选自CR2或N；
Y1、Y2或Y4各自独立地选自键、C(R3)n、C(O)、NR4、O或S；
Y3选自CH、N或O；
Z选自键、-NH、-NR或O；
L选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氚、氘、羟基、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-10元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)pR5、--C0-8-S(O)pOR5、-C0-8-S(O)pNR5R6、-C0-8-NR5R6、-C0-8-NR5S(O)p R6、-C0-8-CO-R5、-C0-8-C(O)R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-OC(O)R4、-C0-8-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6或-C0-8-NR5-C(O)OR5的取代基取代；
R选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-S(O)pR8、-S(O)pOR8、-S(O)pNR8R9、-NR8R9、-NR8S(O)p R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基或C1-8烷酰基。
R1各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C0-8-S(O)pR8、--C0-8-S(O)pOR8、-C0-8-S(O)pNR8R9、-C0-8-NR8R9、-C0-8-NR5S(O)p R8、-C0-8-CO-R8、-C0-8-C(O)R8、-C0-8-C(O)OR8、-C0-8-OC(O)R8、-C0-8-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-C0-8-NR8-C(O)OR9、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、氚、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)pR10、--C0-8-S(O)pOR10、-C0-8-S(O)pNR10R11、-C0-8-NR10R11、-C0-8-NR10S(O)p R11、-C0-8-CO-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-OC(O)R10、-C0-8-C(O)NR10R11、-NR8C(O)R10或-C0-8-NR10-C(O)OR11的取代基取代，
或者任意的两个R1取代基和其相连的碳原子一起形成C4-8环烷基、4-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)pR10、--C0-8-S(O)pOR10、-C0-8-S(O)pNR10R11、-C0-8-N R10R11、-C0-8-NR10S(O)p R11、-C0-8-CO-R10、-C0-8-C(O)R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-OC(O)R10、-C0-8-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11或-C0-8-NR10-C(O)OR11的取代基取代；
R2独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C0-8-S(O)pR12、--C0-8-S(O)pOR12、-C0-8-S(O)pNR12R13、-C0-8-NR12R13、-C0-8-NR12S(O)p R13、-C0-8-CO-R12、-C0-8-C(O)R12、-C0-8-C(O)OR12、-C0-8-OC(O)R12、-C0-8-C(O)N R12R13、-NR12C(O)R13、-C0-8-NR12-C(O)OR13、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R3独立地选自氢、-C(O)、-C1-8烷基、-C0-8烷基羟基、-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-C0-8烷基-NR14S(O)pR15、-C0-8烷基-S(O)p R14、-C0-8烷基-NR14R15、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-3-8元杂环基、-C0-8烷基-C5-10芳基、-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-NR7-C1-8烷基、-NR7-C0-8-烷基羟基、-NR7-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-NR7-C0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-NR7-C0-8烷基-S(O)p R14、-NR7-C1-8烷基-NR14R15、-NR7-C0-8烷基-C3-8环烷基、-NR7-C0-8烷基-3-8元杂环基、-NR7-C0-8烷基-C5-10芳基、-NR7-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-O-C1-8烷基、-O-C0-8烷基羟基、-O-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-OC0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-O-C0-8烷基-S(O)p R14、-O-C0-8烷基-NR14R15、-O-C0-8烷基-C3-8环烷基、-O-C0-8烷基-3-8元杂环基、-O-C0-8烷基-C5-10芳基、-O-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-S-C1-8烷基、-S-C0-8-烷基羟基、-S-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-S-C0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-S-C0-8烷基-S(O)p R14、-S-C0-8烷基-NR14R15、-S-C0-8烷基-C3-8环烷基、-S-C0-8烷基-3-8元杂环基、-S-C0-8烷基-C5-10芳基、-S-C0-8烷-C5-10杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)pR16、--C0-8-S(O)pOR16、-C0-8-S(O)pNR16R17、-C0-8-N R16R17、-C0-8-NR16S(O)p R17、-C0-8-CO-R16、-C0-8-C(O)R16、-C0-8-C(O)OR16、-C0-8-OC(O)R16、-C0-8-C(O)NR16R17、-NR16C(O)R17或-C0-8-NR16-C(O)OR17的取代基取代；R4独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C(O)、-C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-C0-8烷基羟基、-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-C0-8烷基-NR5S(O)p R6、-C0-8烷基-S(O)p R6、-C0-8烷基-NR5R6、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-3-8元杂环基、-C0-8烷基-C5-10芳基或-C0-8烷基-C5-10杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8-S(O)pR18、--C0-8-S(O)pOR18、-C0-8-S(O)pNR18R19、-C0-8-N R18R19、-C0-8-NR18S(O)p R19、-C0-8-CO-R18、-C0-8-C(O)R18、-C0-8-C(O)OR18、-C0-8-OC(O)R18、-C0-8-C(O)N R18R19、-NR18C(O)R19或-C0-8-NR18-C(O)OR19的取代基取代；R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18或R19各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8醚基、羟基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷酰胺基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、氧代、氨基、羟基、-C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8醚基、羟基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C1-8烷基氨基、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰胺基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷酰胺基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
或者R14和R15和其相邻的原子一起形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷氧基、、C1-8烷基磺酰基、C1-8烷基磺酰胺基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷酰胺基、羟基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R7独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-8烷基；
各自独立地选自单键或双键；
m是0-5；
n是1-2；
p是1-2。
其中，式(I)化合物的含量为0.1-90％。
优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述L选自C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6环烷基、5-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4醚基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-S(O)2R5、-NHS(O)2R5、-C(O)R5、-NHR5、-C(O)NHR5或NHC(O)R5的取代基所取代；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述L选自：
任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4醚基、-S(O)2R5、-NHS(O)2R5、-C(O)R5、-NHR5、-C(O)NHR5或NHC(O)R5的取代基所取代；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述R1各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基。
优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述R3选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NR14R15、-NR7-C1-8烷基、-NR7-C1-4-烷基羟基、-NR7-C0-4烷基-C1-3烷氧基、-NR7-C1-4烷基-NR14-S(O)2R15、-NR7-C0-4烷基-S(O)2R14、-NR7-C0-3烷基-C3-6环烷基、-NR7-C0-3烷基-3-6元杂环基、-NR7-C0-3烷基-C5-6芳基或-NR7-C0-3烷基-C5-6杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
R7选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-3烷基；
R14或R15各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、C2-4醚基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，或者R14和R15和其相邻的氮原子一起形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；优选地，R14和R15和其相邻的氮原子一起形成3-6元单环杂环基、C5-6单环杂芳基、6-12元双环杂环基或C9-10双环杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
更优选地，R14和R15和其相邻的氮原子一起形成以下取代基：
任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代。
进一步优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述R3选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-4-烷基羟基、-NH-C0-4烷基-C1-3烷氧基、-NH-C1-4烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C0-4烷基-S(O)2R14、-NH-C0-3烷基-C3-6环烷基、-NH-C0-3烷基-3-6元杂环基、-NH-C0-3烷基苯基或-NH-C0-3烷基-C5-6杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代，R14或R15各自独立地选自C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、C2-4醚基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；
其中，所述3-6元杂环基选自含1-2个氮原子或氧原子的3-6元杂环基，优选地，选自以下结构：
所述C5-6杂芳基选自选自含1-2个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基；优选地，选自以下结构：
更优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，式(I)化合物选自以下结构：
其中Y1选自CH、N或O；X1、X2各自独立地选自CH或N。
更优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述R3选自H、-NHC1-6烷基、-NH-C1-4烷基-C1-3烷氧基、1-3个卤素原子取代的C1-6氨烷基、-NH-C1-4烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C0-4烷基-S(O)2R14、-NH-C1-3烷基-C3-6环烷基、-NH-C1-3烷基-3-6元杂环基或-NH-C1-3烷基-C5-6杂芳基，其中C3-6环烷基、3-6元杂环基或C5-6杂芳基任选地进一步被1-3个卤素原子、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代，所述3-6元杂环基或C5-6杂芳基包含1-2个氮原子或氧原子。
更进一步优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，式(I)化合物选自
其中，X1或Y1独立地选自CH或N；
L选自键、甲基、乙基、丙基、苯基、5-6元含1-2个杂原子的杂环基或5-6元含1-2个杂原子的杂芳基，任选地，进一步被甲基、乙基、甲氧基、卤素取代；
R1独立地选自氟原子、氯原子、甲基、乙基或丙基；
R3地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH-C1-4烷基-C1-3烷氧基、-NHC1-6烷基、-NH-C1-3烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C1-3烷基-S(O)2R14、-NH-C1-3烷基-C3-6环烷基、NH-C1-3烷基-5-6元杂环基、NH-C1-3烷基苯基或-NH-C1-3烷基-C5-6杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-2个氧原子或氮原子，任选地进一步被1个或多个甲基、乙基、甲氧基或卤素的取代基取代；
R14或R15独立地选自甲基、乙基或丙基；
m选自1或2，t选自0，1或2。
最优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述R3选自H、-NHCH3、-NHC2H5、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-NHCH(CF3)2、
最优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，所述L选自
最优选地，根据本发明所述所述的药物组合物，选自如下化合物：
其中，X1、X2、Y4和R3选自以下结构，
最优选地，还包括以下化合物：
本发明第二方面提供前述药物组合物中的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括如下步骤：
其中，P为离去基团，优选卤素或甲磺酰基。
本发明第三方面提供前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
本发明第四方面提供前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
优选的，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
具体实施方式
详细说明：除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“C1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，烷基指饱和的脂族烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等，优选甲基、乙基、丙基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，“C3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，例如：
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，更优选环丙基。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基的非限制性实施例包含：
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“5-10元杂环基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环基”指包含3至8个环原子的环基。
单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、恶唑烷、四氢噻吩、氧氮杂环庚烷、高哌嗪基等，优选氧氮杂环庚烷、吡咯烷基、吗啡基、恶唑烷酮、恶唑烷硫酮、哌嗪基。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基的非限制性实施例包含：
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基的非限制性实施例包含：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，非限制性实施例包含：
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氧代基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，“C5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基，优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，5-7元杂芳基指含有5-7个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等，优选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，C2-8链烯基指含有2-8个碳的直链或含支链烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
烯基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，C2-8链炔基指含有2-8个碳的直链或含支链炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。“C1-8烷氧基”指含1-8个碳的烷基氧基，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等，优选甲氧基。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“环烷氧基”指和-O-(未取代的环烷基)，其中环烷基的定义如上所述。“C3-8环烷氧基”指含3-8个碳的环烷基氧基，非限制性实施例包含环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、叠氮基、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基氧基、3-8元杂环基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基氧基、5-10元杂芳基硫基、-C0-8-S(O)rR9、-C0-8-O-R10、-C0-8-C(O)OR10、-C0-8-C(O)R11、-C0-8-O-C(O)R11、-C0-8-NR12R13、-C0-8-C(O)NR12R13、-N(R12)-C(O)R11或-N(R12)-C(O)OR10的取代基所取代。
“卤取代的C1-8烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷基基团，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“卤取代的C1-8烷氧基”烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8个碳烷氧基基团。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氟、氯、指四氢呋喃。
“四氢呋喃。或指乙酸乙酯。
“乙酸乙酯”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“甲基甲酰胺”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1'-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明的药物组合物可以为口服制剂、注射剂、透皮制剂等常用剂型，例如片剂或胶囊等口服制剂，或者制备成冻干粉或注射液，作为皮下或肌肉注射给药，其可以包括至少一种以下辅料：(a)填充剂；(b)粘合剂；(c)保湿剂；(d)崩解剂(e)助溶剂；(f)骨架支撑剂；(g)润湿剂；(h)助流剂或(i)润滑剂等。
本发明公开的式(I)化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，其酶学活性FGFR4IC50小于1000nM，优选化合物的FGFR4IC50小于100nM，更优选的化合物FGFR4IC50小于50nM，进一步优选化合物的FGFR4IC50小于10nM，最优选化合物的FGFR4IC50小于1nM，而本发明公开的式(I)化合物对FGFR1激酶活性几乎没有抑制作用。
本发明公开的式(I)化合物对FGF19和FGFR4高表达的Hep3B和HuH-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用，而对FGF19和FGFR4低表达的SK-HEP-1细胞增殖无抑制作用，表现出很好细胞活性和选择性。本发明公开的有些化合物的HuH-7IC50小于1000nM，优选化合物的HuH-7IC50小于100nM，更优选化合物的HuH-7IC50小于50nM，进一步优选化合物的HuH-7IC50小于10nM，最优选化合物的HuH-7IC50小于1nM。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体的制备
中间体1：制备2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
第一步：甲基2-氯-5-硝基异尼古丁酸酯
2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(10g,57.9mmol)溶于硫酸(20mL)中，冷却至0℃，缓慢的加入Na2Cr2O7.2H2O(17.3g,58.1mmol)，反应在该温度下反应24小时，用二氯甲烷和水稀释反应液，饱和碳酸氢钠中和硫酸，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，减压浓缩溶剂后柱层析得到甲基2-氯-5-硝基异尼古丁酸酯(6.53g,52％)。
MS m/z(ESI):217.0[M+H]+.
第二步：甲基5-氨基-2-氯异尼古丁酸酯
甲基2-氯-5-硝基异尼古丁酸酯(6.0g，27.7mmol)，还原铁粉(5.5g)，氯化铵(500mg)混合于EtOH(30mL)和水(10mL)中，加热回流两小时。冷却至室温后，加入大量EtOH，硅藻土过滤除去不溶物，减压除去EtOH，水相用EtOAc萃取，EtOAc相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机液后柱层析得到甲基5-氨基-2-氯异尼古丁酸酯(2.33g,45％)。
MS m/z(ESI):187.0[M+H]+.
第三步：(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇
甲基5-氨基-2-氯异尼古丁酸酯(2.33g,12.5mmol)溶于Et2O(30mL)中，反应体系冷却至0℃，向反应体系中分批加入LiAlH4(569mg,15mmol)，反应搅拌下缓慢升温至室温，再加热回流5小时，反应冷却至室温，小心的向反应体系中加入浸湿的硫酸钠固体，室温下搅拌至灰色消失，过滤后滤液浓缩后柱层析分离得到(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(990mg,50％)。
MS m/z(ESI):159.0[M+H]+.
第四步：5-氨基-2-氯异尼古丁醛
(5-氨基-2-氯吡啶-4-基)甲醇(990mg,6.24mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中，反应冷却至0℃，向反应体系中加入Dess-Martin氧化剂(3.16g,9.24mmol)，反应在搅拌下缓慢升温至室温，并在室温下反应40分钟，反应中加入饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机相并用饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩后柱层析得到5-氨基-2-氯异尼古丁醛(899mg,92％)。
MS m/z(ESI):157.0[M+H]+.
第五步：6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
5-氨基-2-氯异尼古丁醛(850mg,5.43mmol)和脲(979mg,16.3mmol)的混合于DMF(20mL)，在N2保护下加热至150℃，反应在该温度下反应5小时，反应液冷却后加入二氯甲烷和水，分离有机相，用饱和食盐水洗涤并干燥，减压下浓缩溶剂柱层析得到6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(749g,76％)。
MS m/z(ESI):182.0[M+H]+.
第六步：6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮
6-氯吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(700mg,3.86mmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)溶液中，分别加入3,5-二甲氧基苯硼酸(702mg,3.86mmol)，四三苯基膦钯(451mg,0.39mmol)和碳酸钠(409mg,3.86mmol)。反应在氮气氛下回流反应过夜。反应冷却至室温，浓缩后柱层析得到6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(622mg,57％)。
MS m/z(ESI):284.1[M+H]+.
第七步：2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮(600mg,2.12mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，反应冷却至0℃，向反应总加入POCl3(649mg,4.24mmol)，2,6-二甲基吡啶(454mg,4.24mmol)，反应在搅拌下升温至室温并在该温度下反应1小时，反应液减压浓缩后柱层析得到2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(339mg,53％)。
MS m/z(ESI):302.1[M+H]+.
中间体2：制备3-氯-7-(3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘
第一步：2-氯-5-氟异尼古丁腈
2-氯-4,5-二氟吡啶(14.95g,100mmol)溶于DMF(120mL)中，向反应中加入KCN(6.51g,100mmol)，加热到60℃反应1h，反应冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后减压浓缩有机溶剂，浓缩物柱层析分离得到2-氯-5-氟异尼古丁腈(12.21g,78％)。
MS m/z(ESI):157.0[M+H]+.
第二步：2-氯-5-(2-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基乙基)异尼古丁腈
-78℃下,1-(3,5-二甲氧苯基)乙烷-1-酮(7.83g,50mmol)的THF(120mL)溶液滴加到LDA(1.0M in THF,55mL,55mmol)的THF溶液中，反应在此温度下搅拌40分钟，然后将该反应液逐滴滴入到-78℃冷却的2-氯-5-氟异尼古丁腈(7.83g,50mmol)THF(150mL)溶液中，反应在该温度下搅拌40分钟后加水淬灭。减压浓缩反应液，然后加入二氯甲烷和水萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后浓缩萃取液，柱层析分离得到2-氯-5-(2-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基乙基)异尼古丁腈(7.13g,45％)。
MS m/z(ESI):317.1[M+H]+.
第三步：2-氯-5-((2-(3,5-二甲氧苯基)-1,3-二噁戊环-2-基)甲基)异尼古丁腈
2-氯-5-(2-(3,5-二甲氧苯基)-2-羰基乙基)异尼古丁腈(3.17g,10mmol)溶于THF(50mL)中，反应中加入TsOH(500mg)和乙二醇(8mL)，反应加热回流1.5小时，冷却至室温，减压浓缩后柱层析得到2-氯-5-((2-(3,5-二甲氧苯基)-1,3-二噁戊环-2-基)甲基)异尼古丁腈(3.36g,93％)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H]+.
第四步：3-氯-7-(3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘
2-氯-5-((2-(3,5-二甲氧苯基)-1,3-二噁戊环-2-基)甲基)异尼古丁腈(2.00g,5.54mmol)的THF(25mL)溶液冷却至0℃，加入BH3-THF(1M,11mL,11mmol)，反应在该温度下反应1h，然后加入TsOH(100mg)和丙酮(2mL)，反应在室温下搅拌1h，向反应中加入二氯甲烷和水，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥过滤后的粗产品溶于THF，向反应中加入I2(900mg)和Cs2CO3(1.2g)，反应加热回流3小时，加压浓缩后柱层析得到3-氯-7-(3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘(684mg,41％)。
MS m/z(ESI):301.1[M+H]+.
中间体3：制备2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
在2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(300mg,1mmol)的无水THF(50mL)混悬液中加入三乙胺(1mL)。然后混合物在室温搅拌反应1小时，加入1mL水将反应混合物淬灭。溶剂旋干，加入冰水(200mL)，用碳酸氢钠水溶液调节pH到7，水溶液用乙腈(20mL)萃取3次。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离[洗脱剂:(EA:PE＝1:2)]得到化合物2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(206mg,收率:56％)。
MS(ESI)：371[M+1]+.
中间体4：制备2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入化合物2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(1.07g，3.55mmol)和乙腈(40.0mL)。N2保护0℃下分批加入Select Flour(2.51g，7.1mmol),室温搅拌18.0h。反应液用水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和NaHCO3，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得粗产品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝3:1)得粗产物化合物(562.3mg,47％)。
MS(ESI):338.7[M+H]+.
中间体5：合成3-氯-7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘
按照中间体3的方法制备中间体5。
中间体6：制备3-氯-7-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘
按照中间体4的方法制备中间体6。
中间体7制备N-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲氧基-2,6-二氯-苯基)-2-(甲磺酰基)-4a,7,8,8a四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-8-胺
步骤一：5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯
将化合物5-溴-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸(5g，20mmol)、80ml甲醇和10mL浓硫酸加热回流反应24小时，冷却后加入100mL水，用100mL的DCM萃取两次，干燥、浓缩、柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得粗产物化合物(4.19g,80％)。
步骤二：(Z)-5-(2-溴-2-乙氧基乙烯基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-甲酸甲酯
中间体8制备N-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺酰基)-4a，8α二氢-2,6-二氮杂萘-1-胺
中间体9制备N-(环丙基甲基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-(甲基磺酰基)-4a，8α二氢-2,6-二氮杂萘-1-胺
中间体10：制备8-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-2-(甲硫基)-4a，8α二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶
按照中间体7、8、9和10的方法制备以下中间体：
具体实施例化合物的制备
实施例1制备N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-8-(环丙甲氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
步骤一：N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N2-((3S，4R)-4-硝基-四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺
在微波小瓶中，将2-甲磺酰基-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(130mg，0.27mmol)、(3S,4R)-4-硝基-四氢呋喃-3-胺(52.8mg，0.40mmol)、Cs2CO3(176mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、以及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)(26mg，0.054mmol)溶解于DMF(3ml)中，并用N2净化5分钟。将小瓶封盖，并在微波中加热至115℃且持续30分钟。在冷却至室温之后，用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤3次。有机混合物经硫酸钠干燥后，直接装载于硅胶上，并使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行纯化。回收呈黄色固体(98mg，68％产率)。
MS(ESI):535.2[M+H]+.
步骤二：N2-((3S，4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)-N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺
将N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N2-((3S，4R)-4-硝基-四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺(75mg，0.14mmol)溶解于甲醇(10ml)中，添加10％Pd/C(15mg)。在H2气球下，搅拌混合物4小时。反应混合物经硅藻土过滤，并移除溶剂，从而用以得到定量产率的N2-((3S，4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)-N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺，可不经进一步纯化就继续进行下一步骤。
MS(ESI):505.1[M+H]+.
步骤三：N-((3R,4S)-4-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-8-(环丙甲氨基)-吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)-四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将N2-((3S，4R)-4-氨基-四氢呋喃-3-基)-N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺(101mg，0.20mmol)溶解于DCM(2ml)中，并冷却至0℃，然后添加丙烯酰氯(0.018ml，0.24mmol)，并将其在0℃下搅拌2小时。将混合物直接装载于硅胶上，通过使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行急骤层析加以纯化。回收呈灰白色固体(27mg，24％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.06(s,1H),6.68(s,1H),6.61(s,1H),6.40(dd,1H),6.22(m,1H),6.07(s,1H),5.64(dd,1H),4.21–4.08(m,2H),3.98(s,6H),3.94(dd,1H),3.84(dd,2H),3.36(m,2H),0.92(t,1H),0.6-0.2(m,6H).
MS(ESI):559.3[M+H]+.
实施例2制备N-((3S，4R)-4-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
步骤一：6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-((3R，4S)-4-硝基-四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺
在微波小瓶中，将2-氯-6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(110.7mg，0.30mmol)、(3R，4S)-4-硝基-四氢呋喃-3-胺(52.8mg，0.40mmol)、Cs2CO3(176mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、以及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)(26mg，0.054mmol)溶解于DMF(3ml)中，并用N2净化5分钟。将小瓶封盖，并在微波中加热至115℃且持续30分钟。在冷却至室温之后，用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤3次。有机混合物经硫酸钠干燥后，直接装载于硅胶上，并使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行纯化。回收黄色固体(105.21mg，81％产率)。
MS(ESI):434.6[M+H]+.
步骤二：(3R，4S)-N3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)四氢呋喃-3,4-二胺
将6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)-N-((3R，4S)-4-硝基-四氢呋喃-3-基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-胺(86.6mg，0.2mmol)溶解于甲醇(15ml)中，添加10％Pd/C(25mg)。在H2气球下，搅拌混合物4小时。反应混合物经硅藻土过滤，并移除溶剂，从而用以得到定量产率的N2-((3S，4R)-4-氨基四氢呋喃-3-基)-N8-(环丙基甲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-，8二胺，可不经进一步纯化就继续进行下一步骤。
MS(ESI):404.1[M+H]+.
步骤三：N-((3S，4R)-4-((6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢呋喃-3-基)丙烯酰胺
将(3R，4S)-N3-(6-(2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-基)四氢呋喃-3,4-二胺(80.6mg，0.20mmol)溶解于DCM(2ml)中，并冷却至0℃，然后添加丙烯酰氯(0.018ml，0.24mmol)，并将其在0℃下搅拌2小时。将混合物直接装载于硅胶上，通过使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行急骤层析加以纯化。回收呈灰白色固体(29.2mg，32％产率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),9.08(s,1H),7.86(s,1H),6.78(t,1H),6.61(d,1H),6.40(d,2H),6.22(m,1H),6.07(dd,1H),5.64(d,1H),4.96(t,1H),3.83(s,6H),4.14(m,2H),3.84(s,6H),3.76(m,2H).
MS(ESI):458.2[M+H]+.
按照实施例1和2的制备方法合成以下化合物：
实施例37：制备N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰基酰胺
第一步：6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶
2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(200mg,1.2mmol),48％的氢溴酸(438mg,2.6mmol)混合于四氢呋喃(15mL)中，冷却至-20℃，氮气保护下，滴加35％的双氧水(97mg,1.0mmol)，然后室温搅拌15min。加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(270mg)。
MS m/z(ESI):248.8[M+H]+.
第二步：2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
6-溴-2-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(270mg,1.1mmol),Cs2CO3(1.08g,3.3mmol),2-(3,5-二甲氧苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(290mg,1.1mmol)混合于四氢呋喃/二氧六环/水(6/6/2mL)中，氮气置换三次，加入二三苯基磷二氯化钯(77mg,0.11mmol)，80℃下搅拌3小时。冷却至室温，向反应瓶中加入水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(198mg,59％)。
MS m/z(ESI):307.0[M+H]+.
第三步：2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
2-氯-6-(3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(101mg,0.33mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-20℃，氮气置换三次，加入磺酰氯(98mg,0.73mmol)，-20℃反应1h，加入水淬灭，减压浓缩后粗品用乙腈打浆洗涤后得标题化合物2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(115mg,93％)。
MS m/z(ESI):375.0[M+H]+.
第四步：N-((3S,4S)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺
2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(85mg,0.23mmol),(3S,4S)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-胺(53mg,0.37mmol)，Cs2CO3(223mg,0.68mmol)混合于NMP(5mL)中，100℃下反应过夜，冷却至室温，加入水，搅拌5分钟，用EtOAc萃取三次。合并有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物N-((3S,4S)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(80mg,73％)。
MS m/z(ESI):481.0[M+H]+.
第五步：(3S,4S)-N3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺
室温下，将N-((3S,4S)-4-叠氮四氢-2H-吡喃-3-基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-胺(80mg,0.17mmol)和钯/碳(50mg)溶于甲醇/乙酸乙酯(10/10mL)中，氢气条件下反应1h，过滤，滤液浓缩得到标题化合物(3S,4S)-N3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺(40mg,53％)。
MS m/z(ESI):455.0[M+H]+.
第六步：N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰基酰胺
(3S,4S)-N3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)四氢-2H-吡喃-3,4-二胺(40mg,0.088mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(34mg,0.264mmol)，冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(8.8mg,0.097mmol)。0℃反应30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(10mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得标题化合物N-((3S,4S)-3-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰基酰胺(7.6mg,17％)。
实施例39：制备N-(4-((7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺
步骤一：合成7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-3-基)-2,6-萘啶-3-胺
在微波小瓶中，将3-甲磺酰基-7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧苯基)-2,6-二氮杂萘(123.6mg，0.30mmol)、N-甲基-4-硝基-1H-吡咯-3-胺(56.4mg，0.40mmol)、Cs2CO3(176mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)、以及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)(26mg，0.054mmol)溶解于DMF(3ml)中，并用N2净化5分钟。将小瓶封盖，并在微波中加热至115℃且持续30分钟。在冷却至室温之后，用DCM稀释反应混合物，并用盐水洗涤3次。有机混合物经硫酸钠干燥后，直接装载于硅胶上，并使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行纯化。回收黄色固体(126.3mg，89％产率)。
MS(ESI):474.3[M+H]+.
步骤二：合成N3-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-萘啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二胺
将7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(1-甲基-4-硝基-1H-吡咯-3-基)-2,6-萘啶-3-胺(94.6mg，0.2mmol)溶解于甲醇(15ml)中，添加10％Pd/C(25mg)。在H2气球下，搅拌混合物4小时。反应混合物经硅藻土过滤，并移除溶剂，从而用以得到定量产率的N3-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-萘啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二胺，可不经进一步纯化就继续进行下一步骤。
MS(ESI):444.2[M+H]+.
步骤三：合成N-(4-((7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-萘啶-3-基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基)丙烯酰胺
将N3-(7-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2,6-萘啶-3-基)-1-甲基-1H-吡咯-3,4-二胺(88.6mg，0.20mmol)溶解于DCM(2ml)中，并冷却至0℃，然后添加丙烯酰氯(0.018ml，0.24mmol)，并将其在0℃下搅拌2小时。将混合物直接装载于硅胶上，通过使用0-100％EtOAc/己烷梯度进行急骤层析加以纯化。回收呈灰白色固体(38.8mg，39％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.63(s,1H),8.68(s,1H),6.68(s,1H),6.41(dd,1H),6.02(dd,1H),5.55(d,1H),4.35(d,1H),4.11–4.00(m,2H),3.83(s,6H),3.78(d,,1H),3.64(d,1H),3.04(d,2H)；
MS(ESI):498.6[M+H]+.
按照实施例39制备实施例48-59：
生物学测试评价
1.FGFR4酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对FGFR4激酶活性的抑制作用，并得出化合物对FGFR4激酶活性的半数抑制浓度IC50。
1)在384孔板中加入1～5uL FGFR4酶溶液，酶终浓度为0.1～5nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度5～50nM和ATP终浓度10～200uM。
4)室温孵育0.5～3小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
6)酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，具体实施例细胞活性见表1。
表1
2.HuH-7细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对HuH-7细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
1)在96孔细胞培养板中接种50～100uL的HuH-7细胞悬液，密度为1～5×104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃,5％CO2)。
2)向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃,5％CO2)。
3)每孔加入50～100uL CellTiter-Glo试剂，室温振荡或静置5～30分钟。
4)酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5)通过化学发光信号值计算抑制率。
6)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50，具体实施例细胞活性见表1。
表2
从具体实施例化合物酶学活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4激酶活性具有很强的抑制作用，从具体实施例化合物细胞活性数据来看，本发明系列化合物对FGFR4高表达的HuH-7细胞增殖活性具有很强的抑制作用。
Claims (17)
1.一种药物组合物，包含式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
其中：
X1、X2各自独立地选自CR2或N；
Y1、Y2或Y4各自独立地选自键、C(R3)n、C(O)、NR4、O或S；
Y3选自CH、N或O；
Z选自键、-NH、-NCH3或O；
L选自C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-S(O)pR5、-S(O)pOR5、-S(O)pNR5R6、-NR5R6、-NR5S(O)p R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-C(O)NR5R6或-NR5C(O)R6的取代基取代；
R1各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-S(O)pR8、-S(O)pOR8、-S(O)pNR8R9、-NR8R9、-NR8S(O)p R9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、氚、羟基、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-S(O)pR10、-S(O)pOR10、-S(O)pNR10R11、-NR10R11、-NR10S(O)p R11、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基取代，
或者任意的两个R1取代基和其相连的碳原子一起形成C4-8环烷基、4-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基、-S(O)pR10、-S(O)pOR10、-S(O)pNR10R11、-NR10R11、-NR10S(O)pR11、-C(O)R10、-C(O)OR11、-OC(O)R10、-C(O)NR10R11或-NR10C(O)R11的取代基取代；
R2独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-S(O)pR12、-S(O)pOR12、-S(O)pNR12R13、-NR12R13、-NR12S(O)pR13、-C(O)R12、-C(O)OR12、-OC(O)R12、-C(O)NR12R13、-NR12C(O)R13、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8醚基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基；
R3独立地选自氢、-C(O)、-C1-8烷基、-C0-8烷基羟基、-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-C0-8烷基-NR14S(O)pR15、-C0-8烷基-S(O)p R14、-C0-8烷基-NR14R15、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-3-8元杂环基、-C0-8烷基-C5-10芳基、-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-NR7-C1-8烷基、-NR7-C0-8-烷基羟基、-NR7-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-NR7-C0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-NR7-C0-8烷基-S(O)p R14、-NR7-C1-8烷基、-NR14R15、-NR7-C0-8烷基-C3-8环烷基、-NR7-C0-8烷基-3-8元杂环基、-NR7-C0-8烷基-C5-10芳基、-NR7-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-O-C1-8烷基、-O-C0-8烷基羟基、-O-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-OC0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-O-C0-8烷基-S(O)p R14、-O-C0-8烷基-NR14R15、-O-C0-8烷基-C3-8环烷基、-O-C0-8烷基-3-8元杂环基、-O-C0-8烷基-C5-10芳基、-O-C0-8烷基-C5-10杂芳基、-S-C1-8烷基、-S-C0-8-烷基羟基、-S-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-S-C0-8烷基-NR14-S(O)pR15、-S-C0-8烷基-S(O)p R14、-S-C0-8烷基-NR14R15、-S-C0-8烷基-C3-8环烷基、-S-C0-8烷基-3-8元杂环基、-S-C0-8烷基-C5-10芳基、-S-C0-8烷-C5-10杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、-C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、卤素取代的C1-8烷基、氨基C1-8烷基、-C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R4独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C(O)、-C1-8烷基、-C0-8烷基羟基、-C0-8烷基-C1-8烷氧基、-C0-8烷基-NR5S(O)p R6、-C0-8烷基-S(O)p R6、-C0-8烷基-NR5R6、-C0-8烷基-C3-8环烷基、-C0-8烷基-3-8元杂环基、-C0-8烷基-C5-10芳基或-C0-8烷基-C5-10杂芳基的取代基取代；
R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14或R15各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-8烷基、卤取代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、卤取代C1-8烷氧基、C2-8醚基、羟基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，
或者R14和R15和其相邻的原子一起形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、氨基C1-8烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基的取代基取代；
R7独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-8烷基；
各自独立地选自单键或双键；
m是0-5；
n是1-2；
p是1-2。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述L选自C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6环烷基、5-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4醚基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基、5-6元杂芳基、-S(O)2R5、-NHS(O)2R5、-C(O)R5、-NHR5、-C(O)NHR5或NHC(O)R5的取代基所取代；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述L选自C1-3烷基、
任选地进一步被羟基、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C2-4醚基、-S(O)2R5、-NHS(O)2R5、-C(O)R5、-NHR5、-C(O)NHR5或NHC(O)R5的取代基所取代；
R5独立地选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基或C1-3烷氧基。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，R1各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-10芳基或5-10元杂芳基。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，R3选自氢、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-NR14R15、-NR7-C1-8烷基、-NR7-C1-4-烷基羟基、-NR7-C0-4烷基-C1-3烷氧基、-NR7-C1-4烷基-NR14-S(O)2R15、-NR7-C0-4烷基-S(O)2R14、-NR7-C0-3烷基-C3-6环烷基、-NR7-C0-3烷基-3-6元杂环基、-NR7-C0-3烷基-C5-6芳基或-NR7-C0-3烷基-C5-6杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
R7选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、-C1-3烷基；
R14或R15各自独立地选自氢、氘、氚、卤素、氰基、硝基、C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、C2-4醚基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基，
或者R14和R15和其相邻的氮原子一起形成3-12元杂环基或5-10元杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
优选地，R14和R15和其相邻的氮原子一起形成3-6元单环杂环基、C5-6单环杂芳基、6-12元双环杂环基或C9-10双环杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C5-6芳基或5-6元杂芳基的取代基取代；
更优选地，R14和R15和其相邻的氮原子一起形成以下取代基：
任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述R3选自氢、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-4-烷基羟基、-NH-C0-4烷基-C1-3烷氧基、-NH-C1-4烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C0-4烷基-S(O)2R14、-NH-C0-3烷基-C3-6环烷基、-NH-C0-3烷基-3-6元杂环基、-NH-C0-3烷基苯基或-NH-C0-3烷基-C5-6杂芳基，任选地进一步被卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-3烷氧基、羟基C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或氨基C1-3烷基的取代基取代，
R14或R15各自独立地选自C1-3烷基、卤取代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤取代C1-3烷氧基、C2-4醚基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；
其中，所述3-6元杂环基选自含1-2个氮原子或氧原子的3-6元杂环基，优选地，选自以下结构：
所述C5-6杂芳基选自选自含1-2个氮原子或氧原子的5-6元杂芳基；优选地，选自以下结构：
7.根据权利要求1-6所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物选自以下结构：
其中Y1选自CH、N或O；X1、X2各自独立地选自CH或N。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述R3选自H、-NHC1-6烷基、-NH-C1-4烷基-C1-3烷氧基、1-3个卤素原子取代的C1-6氨烷基、-NH-C1-4烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C0-4烷基-S(O)2R14、-NH-C1-3烷基-C3-6环烷基、-NH-C1-3烷基-3-6元杂环基或-NH-C1-3烷基-C5-6杂芳基，其中C3-6环烷基、3-6元杂环基或C5-6杂芳基任选地进一步被1-3个卤素原子、C1-3烷基、卤素取代的C1-3烷基或C1-3烷氧基的取代基取代，所述3-6元杂环基或C5-6杂芳基包含1-2个氮原子或氧原子。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，式(I)化合物选自
其中，X1或Y1独立地选自CH或N；
L选自键、甲基、乙基、丙基、苯基、5-6元含1-2个杂原子的杂环基或5-6元含1-2个杂原子的杂芳基，任选地，进一步被甲基、乙基、甲氧基、卤素取代；
R1独立地选自氟原子、氯原子、甲基、乙基或丙基；
R3地选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-NH-C1-4烷基-C1-3烷氧基、-NHC1-6烷基、-NH-C1-3烷基-NH-S(O)2R15、-NH-C1-3烷基-S(O)2R14、-NH-C1-3烷基-C3-6环烷基、NH-C1-3烷基-5-6元杂环基、NH-C1-3烷基苯基或-NH-C1-3烷基-C5-6杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-2个氧原子或氮原子，任选地进一步被1个或多个甲基、乙基、甲氧基或卤素的取代基取代；
R14或R15独立地选自甲基、乙基或丙基；
m选自1或2，
t选自0，1或2。
10.根据权利要求8-9任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述R3选自H、-NHCH3、-NHC2H5、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCF3、-NHCH2CF3、-NHCH2CH2CF3、-NHCH(CF3)2、
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述L选自
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，选自如下化合物：
其中，X1、X2、Y4和R3选自以下结构
13.根据权利要求1-12所述的药物组合物，所述式(I)化合物的含量为0.1-90％。
14.制备权利要求1-12所述的药物组合物中式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法：
其中，P为离去基团，优选卤素或甲磺酰基。
15.根据权利要求1-12任一所述的所述的药物组合物在制备FGFR4抑制剂药物中的应用。
16.根据权利要求1-12任一所述的所述的药物组合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
17.根据权利要求16所述的应用，其中所述癌症是肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胶质瘤或横纹肌肉瘤。
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| GR01 | Patent grant | ||
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