TW202413362A - 新型prmt5抑制劑及其應用 - Google Patents

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TW202413362A TW112136601A TW112136601A TW202413362A TW 202413362 A TW202413362 A TW 202413362A TW 112136601 A TW112136601 A TW 112136601A TW 112136601 A TW112136601 A TW 112136601A TW 202413362 A TW202413362 A TW 202413362A
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姚兵
谷曉輝
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大陸商上海湃隆生物科技有限公司
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Abstract

本發明描述了具有蛋白精胺酸甲基轉移酶5抑制活性的新型分子，以及該化合物的合成和使用方法。具體地，本發明描述了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，以及該化合物的合成和使用方法。

Description

新型PRMT5抑制劑及其應用
本申請屬於藥物合成領域，具體地，涉及一種PRMT5抑制劑及其應用。
本申請要求於2022年09月26日提交到中國國家智慧財產權局、申請號為202211173943.5、發明名稱為“新型PRMT5抑制劑及其應用”的中國專利申請的優先權，其全部內容均通過引用結合在本申請中。
表觀遺傳學改變是驅動和維持腫瘤惡性化表型的關鍵介質。DNA甲基化，組蛋白乙醯化和甲基化，非編碼RNA，翻譯後修飾的變化都是癌症發生的表觀遺傳驅動力，而與DNA序列的變化無關。精胺酸甲基化是一類重要的翻譯後修飾，通過調節轉錄和轉錄後RNA處理影響細胞生長和增殖、凋亡、血管生成和轉移。存在三種類型的甲基精胺酸，ω-NG，N’G-不對稱二甲基精胺酸（ADMA）和ω-NG ，N’G-對稱二甲基精胺酸（SDMA）。這種修飾是由蛋白質精胺酸甲基轉移酶（PRMT）家族催化的，從S-腺苷甲硫氨酸（AdoMet）把甲基轉移到組蛋白和非組蛋白的精胺酸側鏈。在人類基因組中注釋了九個PRMT基因，基於產生的甲基精胺酸類型分為I型（PRMT1、2、3、4、6和8）、II型（PRMT5和PRMT9）、和III型酶（PRMT7）。PRMT5主要是II型酶，可催化精胺酸的對稱二甲基化。PRMT5是在檢測與Janus酪氨酸激酶（Jak2）相互作用蛋白的雙雜交實驗中被首次發現的。
PRMT5是一種通用的轉錄抑制因子，與其他轉錄因子形成複合物，包括BRG1和Hbrm、Blimp1以及Snail。PRMT5通過對多種細胞質和細胞核中的底物的甲基化，包括組蛋白H4殘基Arg3（H4R3）和H3殘基Arg8（H3R8）而參與多種不同的細胞生物學過程。H4R3甲基化與轉錄抑制相關，而H3R8甲基化被視為既與轉錄啟動又和轉錄抑制有關。PRMT5除了直接誘導抑制性組蛋白標記外，該酶在基因沉默中的作用還通過形成多抑制蛋白複合物來介導，包括NuRD組分、HDACs、MDB蛋白和DNA甲基轉移酶。PRMT5通過一些結合蛋白的相互作用進而影響其底物特異性。這種蛋白質複合物中的核心成分是MEP50。MEP50對於PRMT5的酶學活性是必須的。研究發現，PRMT5可以甲基化參與RNA剪接的蛋白，比如SmD3，可用於跟蹤細胞生物PRMT5的化學活性。
PRMT5在腫瘤發生中起重要作用。研究發現PRMT5在多種腫瘤中的表達上調，包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌和結直腸癌。此外，PRMT5表達在套細胞淋巴瘤（MCL）病人樣本中增高，而PRMT5敲除則可以抑制MCL細胞增殖，表明PRMT5在MCL中起重要作用。PRMT5過表達促進細胞增生，在黑色素瘤、乳腺癌和肺癌細胞系中，PRMT5敲除則可以抑制這些細胞的增殖。因此，PRMT5是癌症治療的潛在靶點。
甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）的喪失賦予了細胞對PRMT5及其結合蛋白WDR77的選擇性依賴。MTAP由於與通常缺失的腫瘤抑制基因CDKN2A靠近而經常丟失。攜帶MTAP缺失的細胞的胞內甲硫基腺苷（MTA，被MTAP裂解的代謝物）濃度增加。MTA與S-腺苷甲硫氨酸（SAM）具有相近的結構，隨著濃度的增加，MTA作為一種內在的選擇性抑制劑，抑制了SAM與PRMT5的結合，進而抑制了PRMT5的甲基轉移酶活性。
MTAP缺失的癌細胞與MTAP野生型的癌細胞結構上的最大差別在於，MTAP缺失的癌細胞中由於MTA濃度的積累產生的PRMT5-MTA複合物。針對PRMT5-MTA複合物開發出的抑制劑可選擇性的靶向MTAP缺失的癌細胞，對正常細胞影響小，大大提高了治療指數。
因此，鑒定和開發抑制PRMT5活性的小分子將用作治療各種PRMT5相關的疾病或病症(例如癌症)的治療方法。
為解決本發明的技術問題，本發明提供了一類針對PRMT5具有很好的抑制活性的新穎結構的化合物。
具體地，本發明式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物， 其中，W表示C； 其中，X 3表示N或CR X3；X 4表示N或CR X4；X 5表示N或CR X5；X 6表示N或CR X6； 其中，當X 3表示CR X3時，R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 4表示CR X4時，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 5表示CR X5時，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 6表示CR X6時，R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，所述的環A還可以任意地在X 3、X 4之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地在X 4、X 5之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地在X 5、X 6之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地被0、1、2、3個選自氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b的取代基所取代； 其中，R’表示被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 優選地，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3； 其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、-C 3-C 10環烷基或者被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，M 1表示CR aR b、NR a、O、S或Se； 其中，R L、R L’各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基，或者R L、R L’一起與與之相連的原子形成3-6元環； 其中，n、o各自獨立地表示0、1或2。 其中，X 1表示N或CR X1； 其中，X 2表示N或CR X2； 其中，Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se； 其中，Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se； 其中，Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se； 其中，R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中，R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中， 表示單鍵或者雙鍵； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基)，或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
除此之外，本發明提供了一種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其具有以下式(II)結構： 其中，W表示C； 其中，X 3表示N或CR X3；X 4表示N或CR X4；X 5表示N或CR X5；X 6表示N或CR X6； 其中，當X 3表示CR X3時，R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 4表示CR X4時，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 5表示CR X5時，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 6表示CR X6時，R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，R’表示被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基，3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 優選地，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3； 其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、-C 3-C 10環烷基或者被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，M 1表示CR aR b、NR a、O、S或Se； 其中，R L、R L’各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基，或者R L、R L’一起與與之相連的原子形成3-6元環； 其中，n、o各自獨立地表示0、1或2。 其中，X 1表示N或CR X1； 其中，X 2表示N或CR X2； 其中，Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se； 其中，Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se； 其中，Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se； 其中，R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中，R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中， 表示單鍵或者雙鍵； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基)，或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
在本發明的優選技術方案中，其中， 表示雙鍵。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 1表示CR X1或N，其中R X1表示氫、氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 1表示CH、CF或N。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 2表示CH或CD。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 2表示為CH。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 3表示CH、CD或N。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 3表示CH。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 4表示CR X4或N，其中，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵素、SF 5、-S(O) 2R a、-P(O) R aR b、或氰基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-S(O) 2R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 4表示CR X4；其中，R X4表示C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、-SF 5。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 4表示C R X4；其中，R X4表示鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、-SF 5。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 5表示CR X5或N，其中，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5或氰基。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 5表示CH。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 6表示CH、CD或N。
在本發明的優選技術方案中，其中，X 6表示CH。
在本發明的優選技術方案中，其中，Y 1與Y 2之間的化學鍵為雙鍵。
在本發明的優選技術方案中，其中，Y 1表示CH、CD或 CCH 3。
在本發明的優選技術方案中，其中，Y 2表示N。
在本發明的優選技術方案中，其中，Y 3表示CH 、CD、CCH 3或CCH 2OH。
在本發明的優選技術方案中，其中，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3，其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3，其中，R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基；R 3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基，-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 3-C 10環烷基。
在本發明的優選技術方案中，其中，R’表示C 1-C 6烷基(優選為甲基、乙基)或者氘代C 1-C 6烷基(優選為氘代甲基、氘代乙基)或者C 3-C 6環烷基(優選為環丙基)。
在本發明的優選技術方案中，其中，M 1為O或S。
在本發明的優選技術方案中，其中，o為1或2。
在本發明的優選技術方案中，其中，o為1。
在本發明的優選技術方案中，其中，n為0或1。
在本發明的優選技術方案中，其中，n為0。
在本發明的優選技術方案中，其中，n為1。
在本發明的優選技術方案中，其中，R L、R L’各自獨立地表示氫或者C 1-C 6烷基。
具體地，本發明提供了如下化合物： 。
如無相反指示，本發明的化合物除化合物具體結構之外，還可以被延伸解讀還包括該化合物藥學上可接受的鹽，其立體異構體、同位素異構體（例如氘代化物）、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物，也即是該化合物藥學上可接受的鹽，其立體異構體、同位素異構體、溶劑合物、水合物、前藥、代謝產物也落入化合物的保護範圍。
優選地，本發明上述的藥物組合物，還可以包括第二活性物質，所述的第二活性物質為抗腫瘤藥物，所述的抗腫瘤藥物包括化療藥物、靶向腫瘤治療藥物或腫瘤治療抗體藥物中的一種或多種。
除此之外，本發明還提供了一種本發明的化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，通過抑制PRMT5作用治療疾病的方法，優選的所述的疾病為腫瘤。
定義
除非另外說明，術語“烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指直鏈(即無支鏈的)或支鏈、或環狀烴基、或其組合，其可以是飽和的、單或多不飽和的，可包括二價或多價基團，具有指定數量的碳原子(即C 1-C 10是指一至十個碳原子)。飽和烴基的示例包括，但不限於，如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、t-丁基、異丁基、仲丁基、環己基、環己基甲基、環丙基甲基等基團，如n-戊基、n-己基、n-庚基、n-辛基等同系物和異構體。不飽和烷基是具有一個或多個雙鍵或三鍵的烷基。不飽和烷基的示例包括，但不限於，乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及高級同系物和異構體。限定為烴基的烷基稱為“同烷基(homoalkyl)”。所述烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“鹵代烷基”是指如上定義的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素原子取代。
術語“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二價基團，例如，但不限於，-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH＝CHCH 2-、-CH 2C≡CCH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 2CH 2CH 3)CH 2-。烷基(或亞烷基)通常具有1自24個碳原子，本發明優選具有10或更少碳原子的基團。“低級烷基”或“低級亞烷基”是指鏈更短的烷基或亞烷基，通常具有八個或更少的碳原子。所述亞烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“炔基”是指含有至少一個碳碳三鍵的碳鏈，其可以是線性或支鏈的、或其組合。炔基的示例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基等。所述炔基任選地被一個或多個鹵素原子取代。
術語“環烷基”是指單環或雙環飽和碳環，各自具有3至10碳原子。環烷基的“稠合類似物”是指單環與芳基或雜芳基稠合，其中，連接位元點在非芳香部分。環烷基及其稠合類似物的示例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫萘基、十氫萘基、二氫茚基等。所述環烷基任選地被一個或多個鹵素原子取代。進一步地，本發明中術語“環烷基”，包括橋環體系和螺環體系。
術語“烷氧基”是指具有示出碳原子數的直鏈或支鏈烷氧基團。C 1-6烷氧基，例如，包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等。
除非另外說明，術語“雜烷基”本身或與另一術語組合是指由至少一個碳原子和至少一個選自O、N、P、Si、S的雜原子構成的穩定的直鏈或支鏈、或環烴基、或其組合，其中，氮原子、磷原子或硫原子可任選地被氧化以及氮原子可任選地被季胺化。雜原子O、N、P、S和Si可置於雜烷基內的任意位置或置於烷基與該分子的其餘部分相連的位置。例如包括，但不限於，-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH=CH-O-CH 3、-Si(CH 3) 3、-CH 2-CH=N-OCH 3、-CH=CH-N(CH 3)-CH 3、-O-CH 3、-O-CH 2-CH 3和-CN。最多兩個或三個雜原子可以是連續的。例如，-CH 2-NH-OCH 3和-CH 2-O-Si(CH 3) 3。類似地，術語“雜亞烷基”本身或與其它術語組合是指衍生自雜烷基的二價基團，例如，但不限於，-CH 2-CH 2-S-CH 2-CH 2-和-CH 2-S-CH 2-CH 2-NH-CH 2-。對於雜亞烷基，雜原子可在鏈的任一端或兩端(例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基胺基、亞烷基二氨基等)。此外，對於亞烷基和雜亞烷基連接基團，連接基團分子式的書寫方向不表示連接基團的取向。例如，分子式-C(O)OR'-表示-C(O)OR'-和-R'OC(O)-。如上所述，本文所用的雜烷基包括通過雜原子連接在分子其餘部分的那些基團，例如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'和/或-SO 2R'。在述及“雜烷基”，隨後述及如-NR'R''等具體雜烷基之處，應理解，術語雜烷基和-NR'R''不重複且不互相排斥。相反，引用這些具體的雜烷基以便更清晰。因而，術語“雜烷基”不應該在本文中解釋為排除如-NR'R''等特定雜烷基。
術語“環烷氧基”是指結合於氧原子的如上定義的環烷基，如環丙氧基。
術語“鹵代烷氧基”是指一個或多個氫原子被鹵代取代的如上定義的烷氧基。
術語“芳基”是指僅含有碳原子的單環或雙環芳基。芳基的“稠合類似物”是指芳基和單環的環烷基或單環的雜環基稠合，其中連接點位於芳基部分。芳基及其稠環類似物的例子包括苯基、萘基、茚滿基、茚基、四氫萘基、2,3-二氫苯並呋喃基、二氫苯並吡喃基、1,4-苯並二噁烷基等。
術語“雜芳基”是指含有至少一個選自N、O和S的雜原子的單環或雙環芳基。雜芳基的“稠合類似物”是指雜芳基和單環的環烷基或單環的雜環基稠合，其中連接點位於芳基部分。雜芳基的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、苯並噁唑基、苯並噻唑基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、呋喃並(2,3-b)吡啶基、喹啉基、吲哚基、異喹啉基等。
“取代或未取代”：所定義的烷基、芳基和雜芳基是未取代的或被至少一個選自取代基組成的組的取代基所取代。所述取代基選自下組：鹵原子、具有1至6個碳原子的烷基、具有1至6個碳原子的烷氧基、具有1至6個碳原子的鹵代烷基、具有1至6個碳原子的鹵代烷氧基、-CN、具有2至6個碳原子的炔基、具有1至6個碳原子的烷醯基、具有3至7個環原子的環烷基、雜芳基、芳基、具有7-10個碳原子的芳烷氧基、芳基羰基、氨基羰基、具有2至5個碳原子的烯基、具有1至6個碳原子的烷硫基、氨基亞磺醯基、氨基磺醯基、羥基、-SF 5、具有1至4個碳原子的羥基烷基、硝基、氨基、羧基、具有2至5個碳原子的烷氧羰基、具有1至4個碳原子的烷氧基烷基、具有1-4個碳原子的烷基磺醯基、具有1至4個碳原子的烷醯基氨基、具有1至6個碳原子的烷醯基(烷基)氨基、在烷醯基和烷基部分均具有1至6個碳原子的烷醯基胺基烷基、在烷醯基和各烷基部分均具有1至6個碳原子的烷醯基(烷基)胺基烷基、具有1至4個碳原子的烷基磺醯基胺基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基羰基或二烷基胺基羰基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基亞磺醯基或雙烷基胺基亞磺醯基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基磺醯基或雙烷基胺基磺醯基、具有1至4個碳原子的胺基烷基、具有1至6個碳原子的單烷基胺基或二烷基胺基、在各烷基部分均有1至6個碳原子的單烷基胺基烷基或二烷基胺基烷基、具有7至10個碳原子的芳烷基、在烷基部分具有1至4個碳原子的雜芳烷基、在烷氧基部分具有從1至4個碳原子的雜芳基烷氧基和具有1至4個碳原子的烷基磺醯胺基。
如本文所用，術語“雜環”或“雜環的”或“雜環烷基”或“雜環基”是指飽和的、部分飽和的或不飽和的基團(但不是芳香性的)，具有單環或稠環(包括橋環體系和螺環體系，環內具有1至10個碳原子和1至4個選自氮、硫或氧的雜原子，在稠環體系中，一個或多個環可以是環烷基、芳基或雜芳基，只要連接點通過非芳香性環。在一實施例中，雜環基團的氮原子和/或硫原子任選地被氧化，以提供N-氧化物、亞磺醯基和磺醯基部分。“雜環基”及其稠合類似物的例子包括吡咯烷基、呱啶基、呱嗪基、咪唑烷基、2,3-二氫呋喃(2,3-b)並吡啶基、苯並噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吲哚基等。該術語也包括非芳香性的部分不飽和的單環，如通過氮原子連接的2-或4-吡啶酮或N-取代的-(1H，3H)-嘧啶-2,4-二酮類(N-取代的尿嘧啶)。
如本文所用，術語“取代的雜環的”或“取代的雜環烷基”或“取代的雜環基”是指被1到5(如1至3)個取代基所取代的雜環基團，所述取代基與取代的環烷基所定義的取代基相同。
除非另外說明，術語“鹵代的”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。另外，術語“鹵代烷基”是指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C 1-C 6)烷基”是指包括，但不限於，三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
“前藥”是指在體內轉化為母體藥物物質。在某些狀況下，由於前藥比母體藥物更容易施用，因此經常使用前藥。例如，前藥經口服可為生物可利用的而母體藥物不能。在藥物組合物中，前藥也可具有較母體藥物更高的溶解度。前藥的例子，但不限於，可以是式I化合物中的任一化合物以酯(前藥)的形式施用，以促進跨細胞膜傳輸，在細胞膜中水溶性對遷移有害，而一旦處於水溶性有益的細胞內，該酯隨後代謝水解為活性物質羧酸。前藥的另一例子可以是鍵合酸基的短肽(聚氨基酸)，其中，肽經代謝以釋放活性部分。
光學異構體-非對映體-幾何異構體-互變異構體：
式(I)的化合物可包含不對稱中心，因此可作為外消旋體和外消旋混合物，單一對映體，非對映體混合物和單一非對映體。本發明應包含式(I)化合物的所有這些異構形式。
一些本文所述的化合物含有烯屬(olefinic)雙鍵，除非另有說明，否則是指包括E和Z兩種幾何異構體。
一些本發明的化合物可包含一個或多於一個的環體系，因此可存在順式-和反式-異構體。本發明旨在包含所有這些順式-和反式-異構體。
本文描述的一些化合物可存在不同的與氫原子連接的位點，被稱為互變異構體。這樣的例子可以是稱為酮-烯醇互變異構體的酮和其烯醇形式。單個互變異構體以及其混合物均包括在本發明的化合物中。
本發明的化合物可被分離成對映異構體的非對映體對(diastereoisomeric pairs)，例如通過從合適的溶劑，如甲醇或乙酸乙酯或它們的混合物中分級結晶。一對如此得到的對映異構體可通過常規方法，例如使用光學活性的胺或酸作為拆分試劑或在手性HPLC柱中來分離成單獨的立體異構體。
或者，本發明的化合物的任何對映異構體可通過使用光學純原料或已知構型的試劑立體定向合成獲得。
穩定同位素標記的類似物：本發明的化合物中的一個或一個以上的質子可以被替換為氘原子，從而可提供藥理活性改善的氘代類似物。
鹽與劑型
應理解，如本文所用，提及本發明的化合物也包括藥學上可接受的鹽。
應用
本發明的化合物可用於治療PRMT5相關的疾病。
本發明的化合物可通過如下反應式製備：
方法A：
方法A-SFC：
其中，R L、R L’、R ’、A環、W、n、o、M 1、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6、Y 1、Y 2、Y 3、 如請求項1定義。
方法A：化合物A-P可以通過羧酸A-1和胺A-2的胺酸縮合反應得到，縮合劑可為HATU或者PyBrOP，鹼為DIPEA或者TEA，溶劑可為DMF或者DMAc。若所用胺為消旋體，將會用手性SFC進行拆分，所得異構體的立體化學將被隨機指定為R或者S。
分析HPLC
設備：Agilent 1260；色譜柱規格: Agilent Poroshell HPH-C18（3.0×50mm，2.7μm）；二元溶劑體系，流動相A：水(0.1% v/v碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：1毫升/分鐘；梯度：從10% B到90% B；時長：12分鐘；檢測器：DAD檢測器；波長：254/220奈米。
製備HPLC-MS
HPLC設備：Waters 2489；色譜柱規格：Ultimate μ XB-C18（130A,5um,30mm×150mm）；二元溶劑體系，流動相A：水(0.1% v/v碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：60-100 毫升/分鐘；梯度：從10%B到90%B；檢測器：DAD檢測器；波長：254/220奈米。
本發明的化合物可以通過化學合成的方法製備，其實施例在下文示出。應理解的是，所述過程中的步驟的順序可以改變，那些具體提及的試劑、溶劑和反應條件可以替換，如有必要，易反應的部位可被保護和脫保護。
下面的縮寫具有如下所示的意義。ACN表示乙腈；EA表示乙酸乙酯；CDI表示N, N’-羰基二咪唑；DBU表示1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯；DIBAL-H表示二異丁基氫化鋁；DIEA表示二異丙基乙胺；DMAP表示N,N-二甲基氨基吡啶；DME表示1,2-二甲氧基乙烷；DMF表示N，N-二甲基甲醯胺；DMA和DMAc表示N，N-二甲基甲醯胺；DMPE表示1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO表示二甲亞碸；DPPB表示1,4-雙(二苯基膦基)丁烷；dppe表示1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf表示1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm表示1,1'-雙(二苯基膦基)甲烷；DIAD表示偶氮二甲酸二異丙酯；EDCI表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺；HATU表示2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽；HMPA表示六甲基磷醯胺；IPA表示異丙醇；LDA表示二異丙基氨基鋰；LHMDS表示二(三甲基矽基)氨基鋰；LAH表示氫化鋁鋰；NCS表示N-氯琥珀醯亞胺；NaHMDS表示二(三甲基矽基)氨基鈉；PyBOP表示苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷苯並三唑六氟磷酸鹽；PyBrOP表示三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽；TDA-I表示三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；DCM表示二氯甲烷；TEA表示三乙胺，TFA表示三氟乙酸；THF表示四氫呋喃；NCS表示N-氯琥珀醯亞胺；NMM表示N-甲基嗎啉；NMP表示N-甲基吡咯烷酮；PPh 3表示三苯基膦，r.t. 表示室溫；PMB表示對甲氧基苄基；Tosmic 表示甲基苯磺醯甲基異腈；(Boc) 2O表示二碳酸二叔丁酯；PE表示石油醚；o/n表示過夜反應。
以下的製備和實施例說明本發明，但並不以任何方式限制本發明。
根據所選實施例的詳細描述，將更加明白本發明主題的特點和優點。正如會知曉的，所公開的和要求保護的主題能夠在各個方面進行修改，所有這些修改都不脫離申請專利的範圍。因此，描述在本質上應被視為說明性的，而非限制性的。本發明主題的全部範圍被設置在申請專利範圍中。
本發明可以通過參考如下實施例更容易地被理解，這些實施例僅用於說明本發明，而非限制本發明的範圍。 中間體
以下中間體原料購於不同供應商：
中間體編號 化學結構 化學名稱 CAS
1 ( S)-6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1228559-33-8
2 ( S)-6-氯-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1228561-83-8
3 ( S)-6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1228568-69-1
4 ( S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1272724-36-3
5 ( R)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1272732-77-0
6 ( S)-5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 1228571-72-9
7 ( S)-6-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[3,2- c]吡啶-3-胺
8 ( R)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-5 H-環戊基[ c]吡啶-7-胺
9 ( S)- N-甲基-6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 2814522-50-2
10 (1 S,4 R)- N,1-二甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-6 H-吡喃[4,3-c]吡啶-4-胺鹽酸鹽
11 (5 S,8 R)- N,8-二甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6 H-吡喃[3,4- b]吡啶-5-胺鹽酸鹽
99 ( S)- N-甲基-6-(全氟乙烷)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺
中間體 12 ： ( S)- N- 甲基 -6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺
第一步：( S)-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將( S)-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 (200毫克，0.99毫莫耳)溶於二氯甲烷(2毫升)中然後加入二碳酸二叔丁酯(325毫克，1.49毫莫耳)和三乙胺(200毫克，1.98毫莫耳)。混合物在常溫攪拌2小時。反應由LCMS監測。殘留物通過快速柱色譜純化(20g矽膠柱，20%乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色液體的( S)-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300.0 毫克，產率：99%)。LCMS (ESI) m/z: 304 [M+H] +。
第二步：( S)-甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，將( S)-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300毫克，0.99毫莫耳)溶於二甲基甲醯胺(DMF)(5.00毫升)中，然後加入氫化鈉(48毫克，2.00毫莫耳)。混合物在0℃攪拌1小時。再加入碘甲烷(211毫克，1.49毫莫耳)。混合物在常溫攪拌2小時。反應由LCMS監測。殘留物通過快速柱色譜純化(20g矽膠柱，15%乙酸乙酯/石油醚)，得到黃色液體的( S)-甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0 毫克，產率：64%)。LCMS (ESI) m/z: 318 [M+H] +。
第三步：( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
在常溫下，將( S)-甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(200.0毫克，0.63毫莫耳)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(5.00毫升)中。混合物在常溫攪拌0.5小時。反應由LCMS監測。混合物濃縮得到黃色液體的( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(130.0 毫克，產率：95%)。LCMS (ESI) m/z: 218 [M+H] +。
採用中間體12的製備方法及步驟，僅更換相應的原料中間體，製備得以下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
13 ( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 228.1
14 ( S)- 6-氯- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 184
15 ( S)-6-氟- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 168.2
16 ( S)-5-氟- N-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 168.2
17 ( R)- N-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氫-5 H-環戊胺 217.2
18 ( S)- N-(甲基- d 3 )-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 221.2
19 ( S)- N-乙基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 232.2
20 ( R)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 218.2
21 ( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[3,2- c]吡啶-3-胺 219.2
中間體 22 ： ( S)-3-( 甲氨基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -6- 腈
第一步：( S)-(6-氰基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(328毫克，1毫莫耳)、氰化亞銅 (352毫克，4毫莫耳)和 N-甲基吡咯烷酮(4毫升)的反應體系在微波反應儀中135℃反應4小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將體系倒入水中，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯：石油醚=40:60)得到( S)-(6-氰基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(66毫克，產率：23.93%)，無色油狀物。LCMS (ESI): 275 [M+H] +。
第二步： ( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-腈的合成
將( S)-(6-氰基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(66毫克，0.24毫莫耳)加入到氯化氫的二氧六環溶液(3毫升，4莫耳/升)中，混合物攪拌2小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮，得到( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-腈粗品(40毫克)，白色固體。粗品直接用於下一步而無需純化。LCMS (ESI): 175 [M+H] +。
中間體 23 ： ( S)-6- 甲氧基 - N- 甲基 -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺的合成
將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(328毫克，1毫莫耳)、碘化亞銅(352毫克，4毫莫耳)、甲醇鈉甲醇溶液(180毫克，40毫莫耳)的 N, N-二甲基甲醯胺溶液(4毫升)的反應體系在120℃反應四個小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。得到( S)-6-甲氧基- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(150毫克，0.8毫莫耳，產率：80%)，無色油狀物。LCMS (ESI):180 [M+H] +。
中間體 24 ： ( S)- 二甲基 (3-( 甲氨基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -6- 基 ) 氧化膦
第一步：將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.61毫莫耳)、二甲基氧磷 (57毫克，0.73毫莫耳)、碳酸鉀(101毫克，0.73毫莫耳)、醋酸鈀(10毫克，0.06毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (35毫克，0.06毫莫耳)和5毫升二甲基甲醯胺的反應體系在150℃微波反應儀中反應20分鐘。反應結束後，體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。得到( S)-(6-(二甲基磷醯基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80毫克，0.245毫莫耳，產率：40.35%)，白色固體。LCMS (ESI): 326 [M+H] +。
第二步：將( S)-(6-(二甲基磷醯基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80毫克，0.25毫莫耳)加入4 M鹽酸二氧六環溶液中 (3毫升)中攪拌2小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮。得到( S)-二甲基(3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-基)氧化膦(25毫克，0.11毫莫耳，產率：45.14%)，白色固體。LCMS (ESI): 226[M+H] +。
中間體 25： ( S)- N- 甲基 -6-( 甲磺醯基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺
第一步：將( S)-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(328毫克，1毫莫耳)、甲基亞磺酸鈉 (122毫克，1.2毫莫耳)、L-脯氨酸 (12毫克，0.1毫莫耳)、碳酸鉀(166毫克，1.2毫莫耳)、碘化亞銅(19毫克，0.1毫莫耳)和 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)的反應體系在140℃微波反應儀中反應2個小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。得到( S)-甲基(6-(甲磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60毫克，0.18毫莫耳，產率：18.32%)，無色油狀物。LCMS (ESI): 328 [M+H] +。
第二步：將( S)-甲基(6-(甲磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60毫克，0.24毫莫耳)加入4莫耳每升氯化氫的1, 4-二氧六環溶液中 (3毫升)中攪拌2小時。反應結束後，將所得混合物減壓濃縮。得到( S)- N-甲基-6-(甲磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺(30毫克，0.13毫莫耳，產率：72.03%)，白色固體。LCMS (ESI): 228[M+H] +。
中間體101：(S)-6-環丙基磺醯基-N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
第一步：(S)-(6-(環丙基磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的製備
將(S)-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300毫克，0.914毫莫耳)、環丙亞磺酸鈉(118毫克，0.914 毫莫耳)溶於DMSO(10 毫升)中，加入碘化亞銅(35毫克，0.182 毫莫耳)和(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(52毫克，0.365 毫莫耳)，在25°C下攪拌反應10小時。當LCMS顯示反應完全後，加入水(10 毫升)，用乙酸乙酯萃取(20 毫升x2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(0-10% 乙酸乙酯/石油醚)得到(S)-(6-(環丙基磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150 毫克，產率：46.4%)。LCMS（ESI）m/z: 354.1 [M+H] +。
第二步：(S)-6-環丙基磺醯基-N-甲基-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
在室溫下，將化合物(S)-(6-(環丙基磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150 毫克，0.424毫莫耳)溶於二氯甲烷中(3 毫升)，加入三氟乙酸(1 毫升)。在室溫下攪拌反應16小時，減壓濃縮得到粗品S-6-環丙基磺醯基-N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(150毫克，粗品)，無需純化，直接用於下一步。
中間體 26 ： ( S)- N- 甲基 -6-(1- 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ) -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺 的合成
第一步：叔丁基-( S)-甲基(6-(1-三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在N 2氣氛下，將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300 毫克，0.91 毫莫耳)溶於1,4-二氧六環和水(4:1，10毫升)，加入4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼啉-2-基)-1-三氟甲基吡唑(239.0毫克，1.37 毫莫耳)、碳酸鉀(377毫克，2.73 毫莫耳)、和 1，1’-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(67.0毫克，0.09毫莫耳)，100 oC反應16小時，將體系倒入水(30毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升x3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾躁，過濾除去無水硫酸鈉，濾液旋乾得粗產物。粗產物經矽膠柱層析(石油醚 : 乙酸乙酯 =10：1)純化後得叔丁基-( S)-甲基(6-(1-三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240.0毫克，產率：68.8 %)，為白色固體。LCMS（ESI）m/z: 384.1 [M+H] +。
第二步：( S)- N-甲基-6-(1-三氟甲基)吡唑-4-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
在室溫下，將叔丁基-( S)-甲基(6-(1-三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(240毫克，0.626 毫莫耳)溶於4 M 鹽酸乙酸乙酯(3毫升)。室溫下攪拌1小時後，反應液減壓濃縮得到粗產品( S)- N-甲基-6-(1-三氟甲基)吡唑-4-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(25.0毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:283.1 [M+H] +。
採用中間體26所用的方法及步驟，僅更換相應原料，製備出以下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
27 ( S)- N-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 230.1
28 ( S)- N-甲基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 242.1
29 ( S)- N-甲基-6-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 202.1
30 ( S)- N-甲基-6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺 295.1
31 N-環丙基-6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 268.1
32 ( S)- N-甲基-6-(3-甲基異惡唑-5-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 231.1
33 ( S)- N-甲基-6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 230.2
34 (4 S)- N,1-二甲基-7-(2-甲基嘧啶-5-基)異色滿-4-胺 270.2
35 (4 S)- N,1-二甲基-7-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)異色滿-4-胺 258.2
36 ( R)- N-甲基-7-(3-甲基異惡唑-5-基)苯並二氫吡喃-4-胺 245.2
37 ( R)- N-甲基-7-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)苯並二氫吡喃-4-胺 244.2
38 ( R)- N-甲基-7-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯並二氫吡喃-4-胺 244.2
39 ( R)- N-甲基-7-(1-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)苯並二氫吡喃-4-胺 298.2
40 N-環丙基-6-嗎啉-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 261.2
103 N,1,1-三甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異色滿-4-胺 272.17
104 N,1,1-三甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異色滿-4-胺 272.17
中間體 41 ： 6-( 三氟甲基 ) 苯並 [ b] 噻吩 -3(2 H)- 酮
第一步：2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
室溫下，向2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(30.00克，135.05毫莫耳)的四氫呋喃:水 (300毫升:30毫升)溶液中加入氫氧化鋰 (9.70克，405.15毫莫耳)，混合物在50℃下攪拌2小時。將反應物倒入水(100 毫升)中，用甲酸溶液將pH調節至4，然後用乙酸乙酯(100毫升x3)萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮，通過矽膠快速柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=30%)，得到2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(22.00克，產率：78%)。LCMS (ESI) m/z: 209.1 [M+H] +。
第二步：2-((2-乙氧基-2-氧乙基)硫代)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
在0℃下，向2-硫烷基乙酸乙酯(12.70克，105.72毫莫耳)的 N, N-二甲基甲醯胺 (200.00毫升)溶液中加入鈉氫 (8.46克，211.43毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌0.5小時；然後向溶液中加入2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(22.00克，105.71毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌1小時。將反應液緩慢倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯(200毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，粗產物通過矽膠快速柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=10%)得到2-((2-乙氧基-2-氧乙基)硫代)-4-(三氟甲基)苯甲酸(13.00克，產率：40%)。LCMS (ESI) m/z: 309.2 [M+H] +。
第三步：2-((羧甲基)硫代)-4-(三氟甲基)苯甲酸的合成
將2-[(乙氧羰基)甲硫基]-4-(三氟甲基)苯甲酸(13.00克，42.17毫莫耳)和氫氧化鉀 (4.72克，84.34毫莫耳)在甲醇 (130.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，得到2-((羧甲基)硫代)-4-(三氟甲基)苯甲酸(7.00克，粗品)。LCMS (ESI) m/z: 281.2 [M+H] +。
第四步：6-(三氟甲基)苯並[ b]噻吩-3-基乙酸酯的合成
在室溫下，向2-(羧甲硫基)-4-(三氟甲基)苯甲酸(7.00克，24.98毫莫耳)在乙酸酐(70.00毫升)中的溶液中加入乙酸鈉三水合物(10.19克，74.94毫莫耳)。將混合物在140℃攪拌30分鐘。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯(100毫升)提取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=50%)純化得到6-(三氟甲基)苯並[ b]噻吩-3-基乙酸酯(5.00克，產率：77%)。LCMS (ESI) m/z:261.2 [M+H] +。
第五步：6-(三氟甲基)苯並[ b]噻吩-3(2 H)-酮的合成
室溫下，將鹽酸水溶液 (10.00 毫升，1莫耳/升)加入到6-(三氟甲基)苯並[ b]噻吩-3-基乙酸酯(1.00克，3.84毫莫耳)的1,4-二氧六環(5.00 毫升)溶液中。將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應液降溫後倒入水中，水層用乙酸乙酯(2x200毫升)萃取。合併有機層，用飽和食鹽水(300 毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品。用快速柱層析(石油醚:乙酸乙酯=70%)純化得到6-(三氟甲基)苯並[ b]噻吩-3(2 H)-酮(0.50克，產率：59%)，為黑色固體。LCMS (ESI) m/z:219.2 [M+H] +。
中間體 42 ： 1- 甲基 -7- 三氟甲基異苯並吡喃 -4- 酮的合成
第一步：2-(1-烯丙氧基)乙基)-1-溴-4-三氟甲基苯的合成
在室溫下，將1-(2-溴-5-三氟甲基苯基)乙烷-1-醇(10 克，37.16 毫莫耳)溶於四氫呋喃中(100 毫升)，加入氫氧化鉀(4.2克，74.33 毫莫耳)、四丁基硫酸氫銨(2.6 克，7.433 毫莫耳)和3-溴丙烯(5.4 克，44.60毫莫耳) ，在25℃反應4 小時，反應完畢後，將反應液減壓濃縮後倒入水(100 毫升)中，用乙酸乙酯(100 毫升×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品(12克，粗產品)，無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z: 309.2 [M+H] +。
第二步：1-甲基-4-亞甲基-7-三氟甲基異色烷的合成
向2-(1-烯丙氧基)乙基)-1-溴-4-三氟甲基苯(12克，38.82毫莫耳)在DMF (100毫升)溶液中加入碳酸銫(15.5克，46.59毫莫耳)、三(鄰甲基苯基)磷(5.1 克， 19.41毫莫耳)和醋酸鈀(0.89克，3.882毫莫耳)。在N 2氣氛下，將混合物在90℃下攪拌16小時，將反應液倒入400 毫升水，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合併有機相，並用無水Na 2SO 4乾燥有機相，減壓濃縮得粗品，經柱層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)得1-甲基-4-亞甲基-7-三氟甲基異色烷(5.5克，產率：62.1%)。LCMS(ESI)m/z: 229.1 [M+H] +。
第三步：4-羥甲基-1-甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-醇的合成
在室溫下，將1-甲基-4-亞甲基-7-三氟甲基異色烷 (5.5 克，24.10 毫莫耳) 溶於丙酮(100 毫升)和水(20 毫升)的混合溶劑中，加入 N-甲基嗎啉- N-氧化物(9.2克，76.68 毫莫耳)和鋨酸鉀(0.91 克，2.410 毫莫耳)。在N 2其氛下，在25°C攪拌反應16小時，反應完畢後，在反應液中加入亞硫酸鈉固體(5 克)，攪拌十分鐘，減壓濃縮除去一定量的丙酮，倒入水(200 毫升)中，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，合併有機相，並用無水Na 2SO 4乾燥有機相，減壓濃縮得粗品6-氟-4-羥甲基-1-甲基異苯並吡喃-4-醇 (6.0克，產率：94.9%)。LCMS(ESI)m/z: 263.0 [M+H] +。
第四步：1-甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-酮的合成
在室溫下，將4-羥甲基-1-甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-醇(6.0 克，22.88 毫莫耳)溶於四氫呋喃(100 毫升)和水 (3.5 毫升)的混合溶劑中，加入高碘酸鈉 (15.0 克，68.64 毫莫耳)，在N 2氣氛下，在25°C攪拌反應4小時，反應完畢，將反應液用乙酸乙酯稀釋後，過濾，洗滌，合併濾液，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品6-氟-1-甲基異苯並吡喃-4-酮 (5 克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:230.2 [M+H] +。
採用中間體42所用的方法及步驟，僅更換相應原料，製備得如下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
43 6-(三氟甲基)異色滿-4-酮 217.2
44 7-氟-1-甲基異色滿-4-酮 180.2
45 7-溴-1-甲基異色滿-4-酮 242.1
46 1-甲基-6-三氟甲基異苯並吡喃-4-酮 230.2
47 8-甲基吡喃並[3,4- b]吡啶-5(8 H)酮 164.2
48 6-氟-1-甲基異苯並吡喃-4-酮 181
49 1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-酮 245.2
如下酮從不同供應商購買：
中間體編號 化學結構 化學名稱 CAS
50 6-(三氟甲基)呋喃並[2,3- b]吡啶-3-酮 1196155-86-8
51 5-三氟甲基-2，3-二氫-1 H-茚-1-酮 150969-56-5
52 7-(三氟甲基)吡喃-4-酮 111141-02-7
53 6-溴苯並呋喃-3(2 H)酮 3260-78-4
54 7-溴-2,3-二氫-4 H-吡喃並[3,2- b]吡啶-4-酮 1624261-71-7
102 7-溴-1,1-二甲基異色滿-4-酮 2763779-54-8
中間體 55 ： N - 甲基 -6- （三氟甲基）異色滿 -4- 胺鹽酸鹽
第一步 6-(三氟甲基)異色滿-4-醇的合成
在室溫下，先將4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)異色滿-4酮(1.1克，5.09毫莫耳)溶於THF (10毫升)中，冰浴，加入硼氫化鈉(251 毫克，6.62 毫莫耳)，隨後滴加2滴甲醇。加畢，反應在室溫下過夜。反應完全後，用1 M 氯化氫的水溶液淬滅反應(2毫升)，用乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，得到粗品，用柱層析分離純化得到6-(三氟甲基)異色滿-4-醇(1.16克)。
第二步：叔丁基(叔丁氧羰基) (6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸酯的合成
在室溫下，先將6-(三氟甲基)異色滿-4-醇(100.0毫克，0.459毫莫耳)溶於THF (5.0 毫升)中，加入雙(叔丁氧羰基)胺(110 毫克，0.505毫莫耳)、三苯基磷(132 毫克，0.505 毫莫耳)，反應體系在0°C攪拌5分鐘，滴加DIAD( 102毫克，0.505毫莫耳)，反應在冰浴下攪拌1小時後，允許回到室溫反應過夜。反應完畢，加入水中(10毫升)，經乙酸乙酯(10 毫升×3)萃取、合併有機相、用無水硫酸鈉乾燥、過濾，所得濾液經減壓濃縮得到粗產品，再經柱層析(純石油醚) 得到叔丁基(叔丁氧羰基)(6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸酯(90.0毫克)。
第三步：(6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
叔丁基(叔丁氧羰基)(6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸酯(60.0 毫克，0.14毫莫耳) ，溶於乙腈中(2.0 毫升)，加入溴化鋰(37.6毫克，0.432毫莫耳)，反應體系在60°C下反應20小時。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉( 10 毫升)，用乙酸乙酯(20 毫升)，萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到(6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯(30 毫克)。
第四步： N-甲基-6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將(6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯(360.0 毫克，1.14 毫莫耳) ，溶於5.0 毫升DMF中，冰浴下攪拌2分鐘，一次性加入氫化鈉(90.8毫克，2.27 毫莫耳)，在此溫度下攪拌1小時，然後加入碘甲烷(487 毫克，3.41 毫莫耳).室溫攪拌過夜。等反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉(15 毫升)，加入乙酸乙酯(15 毫升x3)萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得到粗品 N-甲基-6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400.0 毫克)。
第五步： N-甲基-6-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽的合成
將 N-甲基-6-(三氟甲基)異色滿-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400毫克，1.21毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷中，加入4 M 氯化氫的二氧六環溶液(2 毫升)，反應在室溫下攪拌過夜。反應完畢後，直接旋乾反應體系，得到 N-甲基-6-(三氟甲基)異色滿-4-胺鹽酸鹽(390 毫克)。
採用中間體55所用的方法及步驟，僅更換相應原料，製備得如下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
56 N-甲基-5-三氟甲基-2，3-二氫-1 H-茚-1-胺 216.2
57 N-甲基- N-(8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氫苯並[ c] 噁庚英-5-胺 246.2
58 N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫呋喃[2,3- b]吡啶-3-胺 219.2
59 N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並[ b]噻吩-3-胺 234.2
中間體 60 ： ( R)- N- 甲基 -7-( 三氟甲基 ) 吡喃 -4- 胺鹽酸鹽
第一步：( S)-7-(三氟甲基)吡喃-4-醇的合成
在室溫下，先將7-(三氟甲基)吡喃-4-酮(500.0毫克，2.31毫莫耳)溶於DCM (10毫升)中，冰浴下，將( S, S)- N-(對甲苯磺醯)-1,2-二苯乙烷二胺(對異丙基苯)氯化(147.0 毫克，0.23毫莫耳)加入反應中，滴加甲酸(372.0 毫克，8.10毫莫耳)，最後滴加三乙胺( 701.0 毫克，6.94毫莫耳)，加畢，反應在室溫下過夜。反應完全後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 毫升)，用乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機相，硫酸鈉乾燥，過濾，得到粗品，經柱層析分離純化(石油醚：乙酸乙酯 = 0-40%)得到( S)-7-(三氟甲基)吡喃-4-醇(370毫克，產率：73%)。
第二步：叔丁基( R)-(叔丁氧基羰基)(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯的合成
在氮氣氛圍下，先將( S)-7-(三氟甲基)吡喃-4-醇(370.0毫克，1.70毫莫耳)溶於四氫呋喃(THF) (5.0 毫升)中，加入雙(叔丁氧羰基)胺(405 毫克，1.88毫莫耳)，三苯基磷(489 毫克，1.88毫莫耳)，反應體系在0°C攪拌5分鐘，滴加偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)(377.0 毫克，1.88毫莫耳)，反應液在冰浴下攪拌1小時後，繼續室溫攪拌過夜。反應完畢，加入水中(10毫升)，經乙酸乙酯(10 毫升×3)萃取、合併有機相、用無水硫酸鈉乾燥、過濾，所得濾液經減壓濃縮得到粗產品，再經柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 = 0-5%)得到叔丁基( R)-(叔丁氧基羰基)(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯(145.0毫克，產率：20%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.25-7.22(m, 1H), 7.12-7.09(m, 1H), 7.07(d, 1H), 5.59-5.54(m, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.18-4.10(m, 1H), 2.67-2.60(m, 1H), 2.16-2.10(m, 1H), 1.46(s, 18H)。
第三步：( R)-(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將叔丁基( R)-(叔丁氧基羰基)(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯(150.0 毫克，0.36 毫莫耳)，溶於乙腈中(5.0 毫升)，加入溴化鋰(94.0 毫克，1.08毫莫耳)，反應體系在60°C下反應20小時。反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉(10毫升)，用乙酸乙酯(20毫升)，萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸乾得到粗品( R)-(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(83.0 毫克， 粗產品)。
第四步：叔丁基( R)-甲基(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯的合成
將( R)-(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(83.0 毫克，0.26 毫莫耳)，溶於2.0 毫升DMF中，冰浴下攪拌2分鐘，一次性加入氫化鈉(26.2 毫克，0.66 毫莫耳)，在此溫度下攪拌1小時，然後加入碘甲烷(74.4 毫克，0.52 毫莫耳)；室溫攪拌過夜。等反應完畢，加入飽和碳酸氫鈉(10 毫升)，加入乙酸乙酯(15 毫升)萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，濾液旋乾得到粗品 叔丁基( R)-甲基(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯(100.0 毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:276.1[M+H] +。
第五步：( R)- N-甲基-7-(三氟甲基)吡喃-4-胺鹽酸鹽的合成
將叔丁基( R)-甲基(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)氨基甲酸酯(100毫克，0.3 毫莫耳)溶於2毫升二氯甲烷中，加入4 M 氯化氫的二氧六環溶液(2 毫升)，反應在室溫下攪拌過夜。反應完畢後，直接旋乾反應體系，得到粗品( R)- N-甲基-7-(三氟甲基)吡喃-4-胺鹽酸鹽(90 毫克，粗產品)。
採用中間體60所用方法和步驟，製備得如下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
61 (4 S)- 6-氟- N，1-二甲基異苯並吡喃-4-胺鹽酸鹽 196.2
62 (4 S)- N，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-胺鹽酸鹽 246.2
63 (4 S)-7-氟- N，1-二甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽 196.2
64 (4 S)-7-溴-N，1-二甲基異色滿-4-胺鹽酸鹽 256.2
65 (4 S)- N，1-二甲基-6-三氟甲基異苯並吡喃-4-胺鹽酸鹽 246.2
66 (5 S)- N，8-二甲基-5，8-二氫吡喃並[3，4- b]吡啶-5-胺鹽酸鹽 179.2
67 ( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並[ b]噻吩-3-胺 234.2
68 ( R)- N-甲基- N-(8-(三氟甲基)-1，3，4，5-四氫苯並[ c] 噁庚英-5-胺 246.2
中間體 100 ： N,1,1- 三甲基 -7- 三氟甲基異苯並吡喃 -4- 胺
第一步：1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-醇的製備
將1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-酮(300毫克，1.229毫莫耳)溶於MeOH(3 毫升)中，加入硼氫化鈉(70毫克，1.844 毫莫耳)，在25°C下攪拌反應10小時。當LCMS顯示反應完全後，加入NH 4Cl水(10 毫升)，用乙酸乙酯萃取(20 毫升x 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(0-10% 乙酸乙酯/石油醚)得到1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-醇(120 毫克，產率：39.4%)。LCMS(ESI)m/z: 247.1 [M+H] +。
第二步：1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-甲磺酸酯的製備
將1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-醇(120毫克，0.487毫莫耳)、甲基磺醯氯(112毫克，0.974 毫莫耳)溶於DCM(10 毫升)中，加入三乙胺(148毫克，1.461 毫莫耳)，在25°C下攪拌反應10小時。當LCMS顯示反應完全後，加入水(10 毫升)，用乙酸乙酯萃取(20 毫升x 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-甲磺酸酯(130 毫克，產率：13.3%)。LCMS(ESI)m/z: 326.1 [M+H] +。
第三步：N，1，1-三甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-胺的製備
在室溫下，將化合物1，1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-甲磺酸酯(130 毫克，0.398毫莫耳)溶於DMF(3毫升)中，加入甲胺醇溶液(0.3 ml，30%)和DIEA(155毫克，1.194 毫莫耳)。在室溫條件下攪拌反應16小時，當LCMS顯示反應完全後，加入水(10 毫升)，用乙酸乙酯萃取(20 毫升x 2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(50-100% 乙酸乙酯/石油醚)得到N，1，1-三甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-胺(52 毫克，產率：50.4%)。LCMS(ESI)m/z: 260.1 [M+H] +。
採用中間體100的製備方法及步驟，僅更換相應的原料中間體，製備得以下中間體：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
105 7-溴-N,1,1-三甲基異色滿-4-胺 270.04
中間體 69 ： 6- 溴 - N- 環丙基 -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺的合成
第一步：(5-溴-2-(環丙基亞氨基)甲基)苯酚的合成
在室溫下，向4-溴-2-羥基苯甲醛(2.0克，9.95毫莫耳)的二氯甲烷 (40毫升)溶液中加入環丙胺(1.13克，19.9毫莫耳)和無水硫酸鎂(4.79克，39.8毫莫耳)。混合物在25℃下攪拌20小時，反應完畢，將反應液濃縮後加入乙酸乙酯過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，所得濾液減壓濃縮後得到粗產品(5-溴-2-(環丙基亞氨基)甲基)苯酚(1.7克，粗產品)，為黃色固體，無需純化直接用於下一步。LCMS(ESI)m/z: 241.1 [M+H] +。
第二步：6-溴- N-環丙基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
在室溫下，向三甲基碘化亞碸(3.89克，17.70毫莫耳)的THF (5毫升)溶液中緩慢加入叔丁醇鉀 (1.99克，17.70毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌0.5小時，然後將(5-溴-2-(環丙基亞氨基)甲基)苯酚(1.7 克，7.08毫莫耳)用THF溶解後緩慢滴入混合液中，得到的懸浮液在室溫下攪拌1小時，然後在50℃下攪拌3小時。反應冷卻至室溫，再加入1當量的叔丁醇鉀(0.79 克，7.08 毫莫耳)，在室溫下攪拌12小時。將反應混合物過濾，濾液用水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機層濃縮後，用石油醚/乙酸乙酯(3:1)柱層析法對殘渣進行純化得到油狀物6-溴- N-環丙基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(1.0 克，3.93毫莫耳)，為黃色油狀物。LCMS(ESI)m/z: 255.1 [M+H] +。
採用中間體69描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料醛或者胺，可以製備下表中的中間體胺：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
70 N-環丙基-6-三氟甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 244.2
中間體 71 ： 3-( 環丙基氨基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -6- 碳腈的合成
在室溫下，先將6-溴- N-環丙基-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺(100 毫克，0.41毫莫耳)放入一個50毫升的單口瓶中，加入Pd 2(dba) 3(18.8 毫克，0.02 毫莫耳)、S-Phos(9.8 毫克，0.02 毫莫耳)、氰化鋅(96.5 毫克，0.82 毫莫耳)，再加入 N, N-二甲基乙醯胺(1.0 毫升)，微波反應加熱到110°C攪拌1小時。加入水(10 毫升)用乙酸乙酯萃取(20 毫升×2)，合併有機相，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，有機相旋乾，得到粗品，粗品拌樣後在柱層析中經乙酸乙酯：石油醚(0- 50%)純化最後得到3-(環丙基氨基)-2,3-二氫苯並呋喃-6-碳腈(55毫克，產率：67%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.44-7.42(dd, 1H), 7.2-7.19(dd, 1H), 7.07(d, 1H), 4.65-4.61(m, 1H), 4.58-4.55(m, 1H), 4.47-4.46(m, 1H), 2.25-2.19(m, 1H), 0.52-0.49(m, 2H), 0.43-0.40(m, 2H)。
中間體 72 ： ( S)-6-( 氟甲基 )- N- 甲基 -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 胺
第一步：( S)-(6-(羥甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400毫克，1.22毫莫耳)、2，2-二丁基-2-錫氧雜環己烷-1-醇(391毫克，1.22毫莫耳)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(99毫克，0.12毫莫耳)在二氧六環(5毫升)中的混合物在100℃反應12小時，反應完成後，將反應液倒入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=40：60)洗脫，得到( S)-(6-(羥甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110 毫克，產率：29%)。LCMS (ESI): 280 [M+H] +。
第二步：( S)-(6-(氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在-78℃下，向 N-[(3S)-6-(羥甲基)(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)](叔丁氧基)- N-甲基甲醯胺(100毫克，0.36毫莫耳)在二氯甲烷(1.00毫升)中的混合物中加入[雙(2-甲氧基乙基)胺]三氟化硫 (396毫克，1.79毫莫耳)。混合物在-78℃下攪拌1小時。反應完成後，用冰水(5毫升)淬滅，乙酸乙酯(5毫升×2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(5毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品，粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=20：80)洗脫，得到( S)-(6-(氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80毫克，產率：70%)。LCMS (ESI): 282 [M+H] +。
第三步：( S)-6-(氟甲基)- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
將( S)-(6-(氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80毫克，0.36毫莫耳)的鹽酸二氧六環(1毫升)混合物在室溫下攪拌2小時，反應完畢後直接旋乾得到( S)-6-(氟甲基)- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(100毫克，粗品)。LCMS (ESI): 182 [M+H] +。
中間體 73 ： ( S)-3-( 甲氨基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -6- 甲醯胺的合成
第一步：( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸的合成
在室溫下，將( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(1克，3.25毫莫耳)溶解在甲醇 (10.00毫升)和四氫呋喃(10.00毫升)溶液中加入氫氧化鈉(260毫克，6.5毫莫耳)，在室溫下攪拌1小時。反應結束後濃縮反應溶液得白色固體( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸(600毫克，粗品)。LCMS (ESI): 294 [M+H] +。
第二步：( S)-(6-氨基甲醯基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室溫下將( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸(600毫克，2.04毫莫耳)溶解在 N, N-二甲基甲醯胺(5.00毫升)溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)- N, N, N', N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (1.62克，4.38毫莫耳)、 N， N-二異丙基乙胺 (1.38克，10.68毫莫耳)和氯化銨 (360毫克，6.78毫莫耳)，混合物在室溫下反應半小時。反應結束後用乙酸乙酯 (30毫升)和水(30毫升)稀釋，水層用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(30毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到粗品。粗品通過快速柱色譜(乙酸乙酯/石油醚=17%)純化，得到( S)-(6-氨基甲醯基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(240毫克，產率：40%)，為黃色液體。LCMS (ESI): 293 [M+H] +。
第三步：( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-甲醯胺的合成
在室溫下，將( S)-(6-氨基甲醯基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(240毫克，0.82毫莫耳)溶解在二氯甲烷(2.00毫升)和三氟乙酸 (0.40毫升)溶液中，混合物在室溫下攪拌反應半個小時。反應結束後濃縮反應溶液得黑色固體( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-甲醯胺(100毫克，產率：66.66%)。
中間體 74 ： ( S)- N 3 - 甲基 -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3 ， 6- 二胺的合成
第一步：( S)-(6-((二苯基亞甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室溫下將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120毫克，0.35毫莫耳)溶解在1,4-二氧六環 (5.00毫升)溶液中加入二苯甲酮亞胺(190毫克，1.06毫莫耳)、叔丁醇鉀(80毫克，0.71毫莫耳)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 (40毫克，0.07毫莫耳)和醋酸鈀 (8毫克，0.03毫莫耳)100℃反應2小時，反應結束後將反應液倒入水(2毫升)中，乙酸乙酯(2毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(2毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品，通過快速柱色譜(石油醚：乙酸乙酯=10%)純化得到白色固體的( S)-(6-((二苯基亞甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90毫克，產率：59%)。LCMS (ESI): 429 [M+H] +。
第二步：( S)- N 3 -甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3，6-二胺的合成
在室溫下將( S)-(6-((二苯基亞甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90毫克，0.21毫莫耳)溶解在鹽酸甲醇(5.00毫升)溶液中，混合物在室溫下攪拌0.5小時。反應結束後將反應液倒入二氯甲烷溶液中析出固體得到白色固體的( S)- N 3 -甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3，6-二胺(60毫克，產率：90%)。LCMS (ESI): 165 [M+H] +。
中間體 75 ： ( S)-1 ， 1 ， 1- 三氟 - N-(3-( 甲氨基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -6- 基 ) 甲磺醯胺 的合成
第一步：( S)-甲基(6-((三氟甲基)磺醯胺基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
將 ( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 (200毫克，0.61毫莫耳)、三氟甲基磺醯胺 (136毫克，0.91毫莫耳)、碘化亞銅(1.16克，6.09毫莫耳)、磷酸鉀(259毫克，1.22毫莫耳)依次溶在二甲基甲醯胺(9毫升)溶液，將混合物於90℃攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，將反應液真空濃縮得到( S)-甲基(6-((三氟甲基)磺醯胺基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(800毫克，產率：51.85%)，為黃色液體。LCMS (ESI): 397.2 [M+H] +。
第二步：( S)-1，1，1-三氟- N-(3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-基)甲磺醯胺的合成
將( S)-甲基(6-((三氟甲基)磺醯胺基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (80毫克，3.246毫莫耳)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4.0 M，5毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，將反應液真空濃縮得到( S)-1，1，1-三氟- N-(3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-基)甲磺醯胺( 60毫克，1.18毫莫耳，產率：82.46%)。
中間體 76 ： 4-((4- 甲氧基苄基 ) 氨基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸甲酯
第一步：咪唑並[1，5- a]咪唑並[1，5- d]1，4-二氮雜呱嗪-5，10-二酮的合成
將咪唑-5-羧酸(100克，892.14毫莫耳)加入到二氯亞碸 (500毫升)中，在80℃下攪拌12小時，濃縮混合物，濃縮混合物經甲苯(500 毫升x2)洗滌，過濾得到固體產物，經真空油泵除去殘留溶劑得到咪唑並[1，5- a]咪唑並[1，5- d]1，4-二氮雜呱嗪-5，10-二酮(70 克，0.37莫耳，產率：42%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 189[M+H] +。
第二步： N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺的合成
在0℃下向4-溴-2-氟苯基胺(60.60克，318.91毫莫耳)的四氫呋喃(600毫升)混合物中，緩慢滴加雙三甲基矽基氨基鈉(318.91毫升，637.82毫莫耳，2莫耳/升)，1小時加完，然後加入咪唑並[1，5- a]咪唑並[1，5- d]1，4-二氮雜呱嗪-5，10-二酮(60克，318.91毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌12小時，然後倒入水中，過濾，粗品通過矽膠色譜(石油醚：乙酸乙酯=40%)純化得到 N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺(60克，0.21莫耳，產率：66%)，為白色固體。LCMS(ESI)m/z: 284.2[M+H] +。
第三步：8-溴-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇的合成
將 N-(4-溴-2-氟苯基)咪唑-5-基甲醯胺(60克，211.20毫莫耳)和氫化鈉(16.88克，422.40毫莫耳，60%含量)在二甲基乙醯胺 (600毫升)中，在140℃下攪拌12小時，將混合物倒入水中，過濾得到8-溴-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇(50克，產率：90%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 264.2[M+H] +。
第四步：8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉的合成
在8-溴-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇(50克，189.34毫莫耳)和 N, N-二異丙基乙胺(48.85克，378.67毫莫耳)的混合物中加入三氯氧磷 (500 毫升)，在90℃下攪拌2小時，然後濃縮，殘留物用乙腈溶解後，緩慢滴入冰水中，析出固體，過濾得到8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉(50克，產率：93%)。LCMS(ESI)m/z: 282.2[M+H] +。
第五步：(8-溴代(10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺的合成
將8-溴-4-氯-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉(50克，176.98 毫莫耳)、4-甲氧基苄胺(29.13克，212.38毫莫耳)加入到二甲亞碸 (500毫升)中，再加入 N, N-二異丙基乙胺(45.66克，353.96毫莫耳)，混合物在80℃下攪拌2小時，然後倒入水中，過濾得到黃色油狀的(8-溴代(10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克，產率：74%)。LCMS(ESI)m/z: 383.2[M+H] +。
第六步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將(8-溴代(10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-基))[(4-甲氧基苯基)甲基]胺(50克，130.47毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(10.83克，13.05毫莫耳)、醋酸鉀(25.57克，260.93毫莫耳)加入到二甲基甲醯胺 (50 毫升)和甲醇 (250毫升)的溶液中，體系在一氧化碳氛圍(4 MPa)下100℃反應12小時，然後倒入水中並過濾，通過矽膠色譜(石油醚：乙酸乙酯=80%)純化得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30克，產率：63%)，為黃色固體。LCMS(ESI)m/z: 363.2 [M+H] +。
第七步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(30 克，82.87毫莫耳)加入甲醇、水、四氫呋喃的混合溶液(1:1:1，150毫升)中，並加入氫氧化鉀(92.40克，165.0毫莫耳)，60℃下反應12小時，真空濃縮除去有機溶劑後倒入水中，並用HCl (2 M)調至pH至7~8，然後用乙酸乙酯(100毫升x3)萃取並真空濃縮得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(25克，產率：86%)。LCMS(ESI)m/z: 349.2 [M+H] +。
第八步：4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸
在室溫下，將4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(100.0毫克，0.28毫莫耳)溶於三氟乙酸 (2毫升)中。混合物在100℃下攪拌2小時。反應由LCMS監測。混合物濃縮得到4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(60.0毫克，產率：94%)，為白色固體。LCMS (ESI) m/z: 229.2 [M+H] +。
採用中間體76所描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料，可以製備下表中的中間體羧酸：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
77 4-氨基吡唑[1,5- a] 喹喔啉-8-羧酸 229.2
78 4-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[2,3- e]吡嗪-8-羧酸 230.2
79 4-氨基-3-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 243.2
80 4-氨基咪唑並[1，5- a]吡啶並[3，4- e]吡嗪-8-羧酸 230.2
81 4-氨基-7-氯咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 263.2
82 4-氨基-7-氟咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 247.2
83 4-氨基-7-(三氟甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸 297.2
中間體 84 ： 4-((4- 甲氧基苄基 ) 氨基 )-1- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步：3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(20.0克，100毫莫耳)溶於乙腈(100毫升)中，然後加入2-甲基-1 H-咪唑(8.2克，100毫莫耳)和碳酸鉀(27.6克，200毫莫耳)。混合物在100℃攪拌12小時。反應由液質監測。反應液倒入300毫升水中，加入乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，將有機相濃縮並通過矽膠色譜(石油醚：乙酸乙酯=10%)得到黃色固體的3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25.0克，產率：95%)。LCMS (ESI) m/z: 262 [M+H] +。
第二步：4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
在常溫下，將3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(25克，95.8毫莫耳)溶於甲醇 (300毫升)中，然後加入雷尼鎳(2克)。混合物在氫氣氛圍中，常溫下攪拌12小時。反應由LCMS監測。殘留物過濾得濾液，濃縮並通過矽膠色譜(石油醚：乙酸乙酯=20%)純化得到黃色固體4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(20.5克，產率：93%)。LCMS (ESI) m/z: 232 [M+H] +。
第三步：1-甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在常溫下，將4-氨基-3-(2-甲基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.0克，8.7毫莫耳)溶於鄰二氯苯(40毫升)中，然後加入羰基二咪唑(2.8克，17.4毫莫耳)，混合物在180 ℃攪拌12小時。反應由液質監測，混合物過濾取濾餅，濾餅用乙酸乙酯(5毫升)打漿得到黑色固體的1-甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(920.0 毫克，產率：41%)。LCMS (ESI) m/z: 258 [M+H] +。
第四步：4-氯-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下，將1-甲基-4-氧代-4，5-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100.0毫克，0.39毫莫耳)溶於溶於三氯氧磷 (5毫升)中，混合物在120 ℃下攪拌4小時。反應由液質監測，反應液減壓濃縮，用少量乙腈稀釋後，倒入水(5 毫升)中，過濾，濾餅用水洗滌，真空乾燥得到4-氯-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60.0毫克，產率：56%)，為黑色固體。LCMS (ESI) m/z: 276 [M+H] +。
第五步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下，將4-氯-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，0.22毫莫耳)溶於二甲基亞碸(2毫升)，然後加入(4-甲氧基苯基)甲胺(60毫克，0.44毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺 (67毫克，0.52毫莫耳)。混合物在100℃下攪拌1小時。反應由液質監測。反應液倒入(10毫升)水中，加入乙酸乙酯(10毫升x3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，將有機相濃縮並通過矽膠色譜(石油醚：乙酸乙酯=40%)純化得到黑色固體的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，產率：73%)。LCMS (ESI) m/z: 377 [M+H] +。
第六步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下，將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(60毫克，0.16毫莫耳)溶於甲醇(1毫升)、四氫呋喃(1毫升)和水(1毫升)中，然後加入氫氧化鉀(26毫克，0.44毫莫耳)。混合物在常溫下攪拌1小時。反應由液質監測。反應液倒入(10毫升)水中，加入甲酸調成酸性，加入乙酸乙酯(10毫升x3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，將有機相濃縮得到白色固體的4-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克，產率：86%)。LCMS (ESI) m/z: 363 [M+H] +。
第七步：4-氨基-1-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-1-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(400毫克，1.10毫莫耳)在三氟乙酸 (5.00 毫升)中的溶液在90℃下攪拌2小時。真空濃縮反應溶液，得到4-氨基-1-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(250毫克，產率：94%)。LCMS (ESI) m/z:243 [M+H] +。
中間體 85 ： 4- 氨基 -7- 氰基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將4-氨基-7-氯咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.20克，4.34毫莫耳)、二碳酸二叔丁酯 (1.89克，8.67毫莫耳)、三乙胺 (1.30克，13.01毫莫耳)的二氯甲烷 (10毫升)溶液在室溫下攪拌2小時，反應完畢後然後倒入水(5毫升)中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥有機層並過濾，然後濃縮並通過柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30)，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1.00 克，產率：61%)，為白色固體。LCMS (ESI): 376 [M+H] +。
第二步：4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在氮氣氛圍下，將4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氯咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8羧酸甲酯(0.20克，0.53毫莫耳)、鐵氰化鉀(0.05克，0.16毫莫耳)、2-二-叔丁膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯 (0.09克，0.21毫莫耳)、甲烷磺酸(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯基)(2'-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (0.17克，0.21毫莫耳)、醋酸鉀(0.01克，0.07毫莫耳)的二氧六環/水 (4.00毫升)混合物在100℃下攪拌2小時，然後濃縮並通過柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯=70：30)，得到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.10克，產率：51%)，為白色固體。LCMS (ESI): 368[M+H] +
第三步：4-氨基-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將三氟乙酸 (0.10毫升)加入到4-((叔丁氧基羰基)氨基)-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克，0.54毫莫耳)的二氯甲烷(0.50毫升)溶液中，反應液在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，得到4-氨基-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.05克，粗產品)。LCMS (ESI): 268[M+H] +
第四步：4-氨基-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-氨基-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(0.20克，0.75毫莫耳)、氫氧化鉀 (0.07克，1.50毫莫耳)、四氫呋喃/甲醇/水 (1毫升/1毫升/1毫升)的混合物在室溫下攪拌2小時，反應完畢後，將體系濃縮得到粗產品4-氨基-7-氰基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸粗品(210毫克，粗產品)。粗品直接用於下一步而無需純化。LCMS (ESI): 254[M+H] +。
中間體 86 ： 4- 氨基 -7- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸
第一步：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將 7-氯-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的混合物(200毫克，0.5毫莫耳)、碳酸鉀 (300毫克， 2毫莫耳) 、二氯[1,1'-雙(耳叔丁基膦)二茂鐵鈀(II) (0.08克， 0.1毫莫耳) 、三甲基硼氧烷(0.01克，0.10毫莫耳)在二氧六環(2.00毫升)中於100℃攪拌12小時，然後倒入水中，用乙酸乙酯(5毫升)萃取，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並通過柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯=30%)，得到4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(100毫克，產率：53%)。LCMS (ESI):268 [M+H] +。
第二步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-7-甲基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(500毫克，1.86毫莫耳)溶解於甲醇：四氫呋喃：飽和氫氧化鉀水溶液(1毫升：1毫升：1毫升)，反應液60℃下反應12小時，完成後旋乾，用甲酸調pH=3，過濾得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(52毫克，產率：12%)。LCMS (ESI):363 [M+H] +。
第三步：4-氨基-7-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-7-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(500毫克，1.86毫莫耳)溶解於三氟乙酸溶液(5毫升)，反應液在100℃下攪拌12小時，反應結束後，旋乾得到4-氨基-7-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(520毫克，粗產品)。LCMS (ESI):363 [M+H] +。
採用中間體86第三步所用方法，製備得到如下中間體酸：
中間體編號 化學結構 化學名稱 m/z(ESI): (M+H) +
87 4-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧酸 230.1
88 4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 229.1
89 4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 263.1
90 4-氨基-7-氟咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 247.1
91 4-氨基-7-(三氟甲基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸 297.1
92 5-氨基吡咯[1,2- c]喹喔啉-9-羧酸 228.1
中間體 93 ： 4- 氨基 -[1,2,4] 三唑並 [4,3- a] 喹喔啉 -8- 甲酸
第一步： 6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉的合成
在室溫下，先將6-溴-2,3-二氯喹喔啉(278.0毫克，1.0毫莫耳)放入25 毫升單口瓶中，加入水合肼(156 毫克，2.5 毫莫耳，80%wt)，加畢，反應在室溫下過夜。反應完全後，過濾，濾餅用水洗(10 毫升x2)，乙酸乙酯洗(5 毫升×2)，得到6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(150毫克)。LCMS(ESI)m/z:273.0/275.0 [M+H] +。
第二步：8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉的合成
在室溫下，先將6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(116.0毫克，0.5 毫莫耳) 放入25 毫升單口瓶中，加入原甲酸三乙酯(4.0 毫升)，加畢，反應加熱到100°C，並在此溫度下反應1小時。等LCMS 顯示反應已完全，反應冷卻到室溫，過濾，濾餅用甲醇洗滌(3.0 毫升x3)，乾燥，得到8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉(110毫克)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 10.21(s, 1H), 8.84(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(dd, 1H)。
第三步：8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-4-胺的合成
8-溴-4-氯-[1,2,4]三唑[4,3- a]喹喔啉(1.70 克，6.00毫莫耳)溶於DMSO中(15.0 毫升)，加入對甲氧基苄胺(1.23克，9.00毫莫耳)、DIEA(2.32 克，18.00 毫莫耳)，反應體系在90°C下反應4小時。反應完畢，加入水(60 毫升)，用乙酸乙酯(40 毫升x3)萃取，有機相用硫酸鈉乾燥，過濾，蒸乾得到粗品8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-4-胺(2.20克)。LCMS(ESI)m/z:384.1/386.1 [M+H] +。
第四步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
向8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-4-胺(2.2克，5.74毫莫耳)的MeOH (30毫升)和DMF (30毫升)溶液中加入醋酸鉀(1.7克，17.2毫莫耳)和Pd(dppf)Cl 2(420毫克，0.57毫莫耳)。在CO氣氛下，將混合物在100℃下攪拌12小時，旋去甲醇後，加入100毫升水，用乙酸乙酯(50毫升x3)萃取，合併有機相，並用無水Na 2SO 4乾燥有機相，旋乾得粗產品經乙酸乙酯(20 毫升)打漿得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(1.1克，產率：53%)。LCMS(ESI)m/z: 364.2[M+H] +。
第五步：4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯的合成
將化合物4-((4-甲氧基苄基)氨基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(300.0 毫克，0.78 毫莫耳)放入25毫升單口瓶中，加入TFA (5.0 毫升)，反應體系加熱到80°C，在此溫下攪拌16小時。等反應完畢，旋乾反應液，得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190 毫克)。LCMS(ESI)m/z: 244.3 [M+H] +。
第六步：4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸的合成
向上一步粗品 4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸甲酯(190 毫克，0.78 毫莫耳)中加入THF (5.0 毫升)、甲醇(5.0 毫升)，用3M 氫氧化鉀水溶液調節pH =7，再加入氫氧化鋰(65.0 毫克，1.56 毫莫耳)，反應在50°C攪拌16小時。等待反應完全後，旋去體系中的甲醇和THF，用1M的稀鹽酸溶液，調節pH=6.5，過濾，濾餅用水洗(5.0 毫升x3)，濾餅乾燥，除水得到粗品4-氨基-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲酸(120 毫克)。LCMS(ESI)m/z: 230.1 [M+H] +。
中間體 94 ： 5- 氨基咪唑並 [1,5- c] 喹唑啉 -9- 羧酸
第一步：6-溴 -N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺的合成
在室溫下，將化合物6-溴-2-氯-4-甲基喹唑啉(0.5克，1.942 毫莫耳)溶於DMSO(15 毫升)中，加入DIEA(768 毫克，5.825 毫莫耳)和4-甲氧基苄胺(600毫克，3.883 毫莫耳)，在室溫下攪拌反應16小時，加入水(50 毫升) ，用乙酸乙酯萃取(20 毫升x3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到6-溴- N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(500 毫克，產率：72%)。LCMS(ESI)m/z: 359.2[M+H] +。
第二步：9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺的合成
在室溫下，將化合物6-溴- N-(4-甲氧基苄基)-4-甲基喹唑啉-2-胺(0.5克，1.396 毫莫耳)溶於DMSO(20 毫升)中，加入甘氨酸(211 毫克，2.792 毫莫耳)、過氧化氫叔丁醇(719毫克，5.583 毫莫耳)、四丁基碘化銨(104 毫克，0.2792 毫莫耳)和乙酸(251 毫克， 4.187 毫莫耳) ，在氮氣保護下，90°C下攪拌反應16小時，加入水(60 毫升)，用乙酸乙酯萃取(30 毫升x3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺(300 毫克，產率：56%)。LCMS(ESI)m/z: 384.2 [M+H] +。
第三步：5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室溫下，將向9-溴- N-(4-甲氧基苄基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-5-胺(300毫克，0.785毫莫耳)的甲醇 (10毫升)和DMF (10毫升)溶液中加入醋酸鉀(230毫克，2.36毫莫耳)和Pd(dppf)Cl 2(58毫克，0.0785毫莫耳)。在CO氣氛下，將混合物在100℃下攪拌12小時，旋去甲醇後，加入水(60 毫升) ，用乙酸乙酯萃取(30 毫升x3) ，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經柱層析純化(0-10% 甲醇/二氯甲烷)得到5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200 毫克，產率：56%)。LCMS(ESI)m/z: 363.2 [M+H] +。
第四步：5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯的合成
在室溫下，將化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，0.5519毫莫耳)放入20毫升圓底燒瓶中，加入三氟乙酸(2 毫升)將混合物在78℃下攪拌3小時，旋去三氟乙酸後，加入水(5 毫升) ，過濾，濾餅用水洗滌後得到5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200 毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.2 [M+H] +。
第五步：5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸的合成
在室溫下，將化合物5-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸甲酯(200毫克，0.8257毫莫耳)溶於甲醇/四氫呋喃/水(9 毫升，4:4:1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(40 毫克，1.651 毫莫耳)將混合物在78℃下攪拌3小時，旋去三氟乙酸後，加入水(5 毫升)，過濾，濾餅用水洗滌後得到5-氨基咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-羧酸(200 毫克，粗品)。LCMS(ESI)m/z:243.2 [M+H] +。
中間體 95 ： ( S)-4- 氨基 - N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 四唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
第一步：6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉的合成
將6-溴-2，3-二氯喹喔啉(6.00克，21.73毫莫耳)水合肼 (1.15克，35.98毫莫耳)在乙醇(50.00毫升)中的混合物在0 ℃下攪拌1小時後，在室溫下攪拌2小時。過濾後用乙醇(100毫升)洗滌得到6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(5.00克，18.31毫莫耳)。LCMS (ESI): 273[M+H] +。
第二步：8-溴-4-氯四唑並[1，5- a]喹喔啉的合成
將6-溴-2-氯-3-肼基喹喔啉(5.00克，18.31毫莫耳)、亞硝酸鈉(2.52克，36.56毫莫耳)在鹽酸水溶液(0.2 M，50.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯萃取(100毫升x3)，有機相真空濃縮並通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=70%)得到8-溴-4-氯四唑並[1，5- a]喹喔啉(4.00克，18.28毫莫耳)。LCMS (ESI): 284[M+H] +。
第三步：8-溴- N-(4-甲氧基苄基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺的合成
將8-溴-4-氯四唑並[1，5- a]喹喔啉(4.00克，14.13毫莫耳)對甲氧基苄胺(3.87克，28.26毫莫耳) N, N-二異丙基乙胺(7.30克，56.52毫莫耳)的二氯甲烷(50毫升)混合液在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯萃取(100毫升x3)，有機相真空濃縮並通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=30%)得到8-溴- N-(4-甲氧基苄基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺(3.00克，7.81毫莫耳)。LCMS (ESI): 385[M+H] +。
第四步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將8-溴- N-(4-甲氧基苄基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺(3.00克，7.81毫莫耳)、乙酸鉀(1.53克，15.61毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物(0.63克，0.77毫莫耳)溶於 N, N-二甲基甲醯胺和甲醇的混合溶液(1:1, 30毫升)中，使用高壓釜在一氧化碳(4 mPa)，100℃下反應過夜，過濾並用水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升x3)萃取，有機相真空濃縮得到4-((4-甲氧基苄基)氨基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(3.00克，8.24毫莫耳)。LCMS (ESI): 365[M+H] +。
第五步：4-氨基四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將4-((4-甲氧基苄基)氨基)四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(3.00克，8.24毫莫耳)溶於鹽酸二氧六環溶液(4M，50毫升)，常溫下攪拌2小時，用水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升x3)萃取，有機相真空濃縮並通過矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=50%)得到4-氨基四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(2.00克，8.16毫莫耳)。LCMS (ESI): 245[M+H] +。
第六步：4-氨基四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將4-氨基四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(2.00克，8.16毫莫耳)、氫氧化鉀(0.91克，16.32毫莫耳)溶於四氫呋喃(10毫升)、水(10毫升)、甲醇(10毫升)中，在60℃下攪拌2小時，用水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升x3)萃取，有機相真空濃縮得到4-氨基四唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(1.00克，4.34毫莫耳)。LCMS (ESI): 231[M+H] +。
中間體 96 ： 6- 氨基咪唑並 [1,5- a] 吡啶並 [3,2- e] 吡嗪 -2- 羧酸
第一步： N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺的合成
將化合物2,6-二氯吡啶-3-胺(163 毫克，1.0 毫莫耳)溶於四氫呋喃(5.0 毫升)中，在冰浴中冷卻5分鐘後，加入六甲基二矽烷重氮鈉(NaHMDS) (01.25 毫升，2.0 M，2.5毫莫耳) 滴加入反應體系中，攪拌1小時後，加入5 H，10 H-二咪唑[1.5- a:1'，5'- d]吡嗪-5.10-二酮(188.0 毫克，1.0 毫莫耳)，室溫攪拌過夜。LCMS監測反應，待反應完全後，將反應液倒入水中，調節pH = 7，有固體析出，過濾，收集固體，乾燥，得到粗品 N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺 (175 毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H] +。
第二步：2-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-6(5 H)-酮的合成
將化合物 N-(2,6-二氯吡啶-3-基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺(256.0 毫克， 1.0 毫莫耳)溶於 N, N-二甲基乙醯胺(2.0 毫升)中，加入碳酸鉀(276 毫克，2.0 毫莫耳)，反應加熱到140°C反應攪拌2小時，當LCMS顯示反應完畢後，冷卻到室溫，將反應液倒入水中，攪拌30分鐘，有固體析出，過濾，收集固體，得到粗品2-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-6(5 H)-酮(153.0 毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:221.1[M+H] +。
第三步：甲基 -6-羥基咪唑[1,5- a]吡啶[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
向2-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-6(5 H)-酮 (2.0克，9.09毫莫耳)在甲醇 (30.00毫升)和DMF (310.00毫升)的溶液中加入醋酸鉀(1.78 克，18.18毫莫耳)和Pd(dppf)Cl 2(660毫克，0.91毫莫耳)。在CO氣氛下，將混合物在100℃下攪拌12小時，旋去甲醇後，將反應液加入100 毫升水中，有固體析出，過濾，得到粗產品固體，粗產品經乙酸乙酯(50 毫升x2)打漿得到產品甲基 6-羥基咪唑[1,5- a]吡啶[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(1.5 克，產率： 68%)，棕色固體。LCMS(ESI)m/z: 245.2 [M+H] +。
第四步：6-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
將6-羥基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(200.0 毫克，0.82 毫莫耳)加入三氯氧磷(2.0 毫升)中，滴加 N, N-二異丙基乙胺(528 毫克，4.09 毫莫耳)，反應加熱到 90°C持續2.5小時。等LCMS顯示反應已完全，旋去三氯氧磷，然後反應液加入到冰水中，攪拌15分鐘，過濾，收集濾餅，乾燥，得到 6-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯的粗品(200.0 毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:263.0[M+H] +。
第五步：6-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
將6-氯咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(200.0 毫克，0.76 毫莫耳)溶於DMSO(3.0 毫升)中，加入 對甲氧基苄胺(125.0 毫克，0.92 毫莫耳)，以及 N, N-二異丙基乙胺(295 毫克，2.29 毫莫耳)，反應加熱到90°C反應16小時。等反應完畢，冷卻到室溫，反應體系加入到冰水中攪拌，用乙酸乙酯(20 毫升)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮後經矽膠柱層析柱純化(二氯甲烷：甲醇 = 0-5%)得到6-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(250 毫克，產率：91%)。LCMS(ESI)m/z:364.2[M+H] +。
第六步：6-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯的合成
將化合物6-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(250 毫克，0.69 毫莫耳)溶於TFA(5.0 毫升)中，反應加熱到80°C 反應16小時。等待反應完全，冷卻，旋去體系中的TFA，得到粗品6-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(160 毫克，粗產品)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H] +。
第七步：6-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸的合成
將6-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸甲酯(160.0 毫克，0.66 毫莫耳)溶於THF/MeOH的混合溶液中(1.2 毫升/1.2 毫升)，加入氫氧化鋰溶液(0.66 毫升，2.0M， 1.32 毫莫耳)，反應加熱到50°C持續16小時。等待反應完全，旋去反應體系內的溶劑，用1 N HCl 水溶液 調節pH 到7左右；攪拌15分鐘，過濾，收集固體，得到產品6-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-羧酸(83 毫克，產率：55%)。LCMS(ESI)m/z:230.1[M+H] +。
中間體 97 ： ( S)-4- 氨基 - N ， 6- 二甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
第一步： N-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺的合成
在室溫下，先將4-溴-2-氟-6-甲基苯胺(15克，73.89毫莫耳)加入到500 毫升圓底燒瓶中，然後向瓶中倒入四氫呋喃(150毫升)。在0℃條件下，加入二(三甲基矽基)氨基鈉(74毫升)，所得混合物在0℃下攪拌反應半小時後加入5 H，10 H-二咪唑[1，5- a:1 '，5 '- d]吡嗪-5，10-二酮(6.95克，36.95毫莫耳)，混合物再在室溫下反應1小時。將反應液倒入冰水中過濾，濾渣即為產物，得到紅色固體 N-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺(10克，產率：90.9% )。LCMS (ESI)m/z: 298 [M+H] +。
第二步：8-溴-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇的合成
在室溫下，先將 N-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)-1 H-咪唑-5-甲醯胺(10克，33.67毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中，然後，向瓶中倒入 N,N-二甲基乙醯胺(100毫升)，加入碳酸鉀(13.94克，101.01毫莫耳)，所得混合物在140℃下攪拌反應2小時。將反應液倒入水中調節pH至3-4，過濾，濾渣即為產物，得到黑色固體8-溴-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇(8克，產率：85.74% )。LCMS (ESI)m/z: 278 [M+H] +。
第三步：8-溴-4-氯-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉的合成
在室溫下，先將8-溴-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-醇(8克，28.88毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中，然後，向瓶中倒入三氯氧磷(100毫升)，所得混合物在120℃下攪拌反應12小時。將反應液濃縮旋乾，倒入冰水，過濾，濾渣即為產物，得到黑色固體8-溴-4-氯-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉(7.5克，產率：88.23% )。LCMS (ESI)m/z: 296 [M+H] +。
第四步：8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺的合成
在室溫下，先將8-溴-4-氯-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉(7.5克，25.42毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中，然後，向瓶中倒入二甲基亞碸(75毫升)，加入(4-甲氧基苯基)甲胺(4.18克，30.51毫莫耳)和 N,N-二異丙基乙胺(6.56克，50.85毫莫耳)，所得混合物在90℃下攪拌反應2小時。將反應液濃縮旋乾，倒入冰水，過濾，濾渣即為產物，得到紅色固體8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺(6克，產率：60%)。LCMS (ESI)m/z: 397[M+H] +。
第五步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
在室溫下，先將8-溴- N-(4-甲氧基苄基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-4-胺(6克，15.15毫莫耳)加入到250 毫升高壓反應釜中，然後，向反應釜中倒入 N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)和甲醇(60毫升)，加入醋酸鉀(2.97克，30.3毫莫耳)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(1.24克，1.52毫莫耳)，充入一氧化碳(4 MPa)，所得混合物在100℃下攪拌反應12小時。將反應液濃縮旋乾，倒入水中，過濾，濾渣即為產物，得到紅色固體4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(4克，產率：70.54%)。LCMS (ESI)m/z: 377[M+H] +。
第六步：4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下，先將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(4克，10.61毫莫耳)加入到250 毫升圓底燒瓶中，然後，向瓶中倒入四氫呋喃(40毫升)和甲醇(40毫升)，加入氫氧化鉀(1.19克，21.22毫莫耳)，所得混合物在60℃下攪拌反應1小時。將反應液濃縮旋乾，倒入水中用甲酸調節pH至3附近有固體析出，過濾，濾渣即為產物，得到紅色固體4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(2.9克，產率：76.31% )。LCMS (ESI)m/z: 363[M+H] +。
第七步：4-氨基-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
在室溫下，先將4-((4-甲氧基苄基)氨基)-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(2.9克，7.99毫莫耳)加入到50毫升圓底燒瓶中，然後，向瓶中倒入三氟乙酸(30毫升)，所得混合物在100℃下攪拌反應3小時。將反應液濃縮旋乾，得到黑色固體4-氨基-6-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(1.5克，產率：51.28% )。LCMS (ESI)m/z:243[M+H] +。
中間體 98 ： 4- 氨基 -1- 環丙基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 羧酸的合成
第一步：3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
將3-(2-溴咪唑基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，3.07毫莫耳)、環丙基硼酸(0.26克，3.07毫莫耳)、1,1'-二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀 (0.25克，0.31毫莫耳)和碳酸鉀 (0.85克，6.13毫莫耳)在二氧六環(10毫升)中的混合物在100℃下攪拌2小時，反應完畢後，將反應液倒入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=10：90)洗脫，得到3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(0.50克，產率：57%)。LCMS (ESI): 288 [M+H] +。
第二步：4-氨基-3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯的合成
將3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(1.00克，3.48毫莫耳)、聯硼酸(0.94克，10.44毫莫耳)、4，4-聯吡啶(0.27克，1.74毫莫耳)在二甲基甲醯胺 (10.00毫升)中的混合物在室溫下攪拌2小時，然後濃縮，將反應液倒入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=53%)洗脫，得到4-氨基-3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.60 g，產率：67%)。LCMS (ESI): 257 [M+H] +。
第三步：1-環丙基-4-氧代-5，10-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將4-氨基-3-(2-環丙基-1 H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(500毫克，1.94毫莫耳)、羰基咪唑 (377毫克，2.33毫莫耳)在氯苯 (5毫升)中的混合物在140℃下攪拌12小時，然後濃縮，將反應液倒入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=20%)洗脫，得到1-環丙基-4-氧代-5，10-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(500毫克，產率：91%)。LCMS (ESI): 283 [M+H] +。
第四步：4-氯-1-環丙基咪唑並[1，5-a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將1-環丙基-4-氧代-5，10-二氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯(500.00毫克，1.77毫莫耳)的三氯氧磷 (5.00 毫升)溶液在120℃下攪拌12小時，然後濃縮，得到4-氯-1-環丙基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯 (300 毫克，粗品)。LCMS (ESI): 301 [M+H] +。
第五步：1-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的合成
將4-氯-1-環丙基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的混合物(300毫克，0.99毫莫耳) ，對甲氧基苄胺 (417毫克，2.98毫莫耳)、二異丙基乙胺 (384毫克，2.98毫莫耳)的二甲基亞碸 (3毫升，0.00毫莫耳)溶液在120℃下攪拌2小時，然後濃縮將反應液倒入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升x2)萃取，合併有機層，用飽和鹽水(10毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液濃縮，得到粗品。粗品通過柱層析色譜純化(乙酸乙酯：石油醚=42%)洗脫，得到1-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯 (300 毫克，產率：75%)。LCMS (ESI): 402 [M+H] +。
第六步：1-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將氫氧化鋰 (89.45毫克，2.24毫莫耳)加入到1-環丙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸甲酯的混合物(300毫克，0.75毫莫耳) 的甲醇/四氫呋喃(5.00毫升/5毫升)溶液中，反應液在60℃下攪拌2小時，然後濃縮得到1-環丙基-4-((4-甲氧基苄基)氨基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 (160毫克，產率：55%)。LCMS (ESI): 388 [M+H] +。
第七步：4-氨基-1-環丙基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸的合成
將1-環丙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(200毫克，0.51毫莫耳)的三氟乙酸 (2.00毫升)混合液在100℃下加熱2小時，然後濃縮得到4-氨基-1-環丙基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(100毫克，粗品)。LCMS (ESI):268 [M+H] +。
實施例 1 ： 4- 氨基 - N-(2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
將4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克，0.21毫莫耳)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(2.50毫升)溶液中加入-(7-氮雜苯並三氮唑)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (125毫克，0.32毫莫耳)、 N,N-二異丙基乙胺 (85毫克，0.65毫莫耳)和 N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(33毫克，0.21毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌反應半小時。反應結束後濃縮反應溶液，通過高效液相色譜法純化粗產物：柱：XBridge BEH Shield RP18 5 m，30mm×150mm；流動相A：水(10毫莫耳/升 碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘毫升/分鐘；梯度：8分鐘內從20% B到36% B；波長：254奈米/220奈米；得到4-氨基- N-(2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(2毫克，0.01毫莫耳，產率為3%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 5H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H),6.91-6.89 (M, 1H), 6.35-5.76 (m, 1H), 4.79-4.56 (m, 2H), 2.68 (s, 3H)。LCMS (ESI): 360.30 [M+H] +。
採用與實施例1所描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料，可以製備下表中的實施例：
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
2 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δppm 9.11(s, 1H),8.25(s, 1H),8.07(s, 1H),7.84-7.79 (m, 2H), 7.40-7.36(m, 4H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.12-7.10(m, 1H), 7.02(s, 1H), 6.21-4.61(m,1H), 4.60-4.54(m, 1H), 3.66(s, 1H),2.52(s, 1H).   LCMS(ESI)m/z:440.35[M+H] +
3 ( S)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.16 (s, 2H), 6.33-5.59 (m, 1H), 4.80-4.55 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 438.00 [M+H] +
4 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4-e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 19.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.89 – 7.65 (m, 2H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.45 – 7.19 (m, 2H), 6.51 – 5.98 (m, 1H), 4.95 – 4.41 (m, 2H), 2.72 (d, J= 25.9 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z: 429.1 [M+H] +
5 4-氨基- N-甲基- N-(4 S)-1-甲基-7-三氟甲基異噻嗪-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (d, J= 18.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 – 7.41 (m, 7H), 5.78 (d, J= 37.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 40.0 Hz, 2H), 4.42 – 3.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.56 (t, J= 7.8 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ-60.92. LCMS(ESI)m/z: 456 [M+H] +
6 ( S)-4-氨基- N,3-二甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.28 – 8.23 (m, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (dd, J= 10.3, 4.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.80. LCMS(ESI)m/z: 442 [M+H] +
7 4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[2,3- b]吡啶-3-基)咪唑[1,5- a]-喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 7.55 – 7.42 (m, 5H), 6.49 – 6.03 (m, 1H), 5.01 – 4.84 (m, 1H), 4.79 – 4.69 (m, 1H), 2.78 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 429.20 [M+H] +
8 4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)異鉻-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.68-7.66(m, 2H), 7.51-7.44(m, 5H), 5.77(s, 1H), 4.95-4.91(m, 1H), 4.76-4.72(m, 1H), 4.22-4.11(m, 2H), 2.77(s, 3H).
9 4-氨基- N-環丙基- N-((1 R)-6-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18(d, 1H), 8.35(d, 1H), 7.91(s, 1H), 7.47-7.42(m, 5H), 7.18-7.13(m, 2H), 5.76-5.63(m, 1H), 4.91-4.61(m, 2H), 4.34-3.90(m, 2H), 2.75-2.69(m, 3H), 1.53-1.33(m, 3H). LCMS(ESI)m/z:406.3[M+H] +
10 ( S)-4-氨基- N-(6-氰基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 6H), 6.52-5.81 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 2.71 (s, 3H). LCMS (ESI): 385.05 [M+H] +
11 ( S)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-2-氟- N-甲基吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.42 – 7.33 (m, 2H), 7.16 (s, 4H), 6.95 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.80-4.61(m,3H), 2.65 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 455.20[M+H] +
12 ( S)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-7-氯- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.20-9.06 (m, 1H), 8.54-8.68 (m, 1H), 7.93-7.92 (m,  1H),  7.64 – 7.58(m, 2H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.43 – 7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.88-6.44 (m, 1H), 5.42 – 5.30 (m, 1H), 4.85-4.62 (m, 1H), 2.05-1.95 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 472.15 [M+H] +.
14 ( S)-4-氨基-7-氰基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.55-8.44 (m, 1H), 7.97-7.90(m, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.60-7.59 (m,1H), 7.38-7.36 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 6.53-5.65 (m, 1H), 4.94-4.68 (m, 2H), 2.73-2.62 (m, 3H). LCMS (ESI): 452.95[M+H] +
15 ( S)-4-氨基- N,7-二甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.21(s,1H),7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.15 (m, 2H), 6.53-5.71(m,1H), 4.89-4.70 (m, 2H), 2.71-2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). LCMS (ESI): 442.2[M+H] +
16 ( S)-4-氨基- N-(甲基-d3)- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 4H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.39-5.78 (m, 1H), 4.84-4.69 (m, 2H). LCMS (ESI): 430.95 [M+H] +
17 4-氨基- N-((4 S)-7-溴-1-甲基異鉻-4-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.31-9.28(m, 1H), 8.67-8.64(m, 1H), 8.56-8.49(m, 1H), 7.98(s, 1H), 7.72-7.66(m, 2H), 7.56-7.45(m, 2H), 7.41-7.26(m, 1H), 5.63-5.62(m, 0.5H), 5.10-5.09(m, 0.5H), 4.75-4.64(m, 1H), 4.24-4.17(m, 1H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.92-3.88(m, 1H), 2.85-2.75(d, 3H), 1.54-1.52(m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 467.1/469.1 [M+H] +
18 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(5-三氟甲基)-2,3-二氫-1 H-茚-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (d, J= 22.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.29 (m, 5H), 5.83 (d, J= 320.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J= 33.9 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.28 (d, J= 69.4 Hz, 2H). 19FNMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.51 (d, J= 23.8 Hz). LCMS(ESI)m/z: 426.1 [M+H] +
19 4-氨基- N-甲基- N-((4 S)-1-甲基-6-三氟甲基異苯並-4-基)咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (d, J= 53.8 Hz, 1H), 8.85 – 8.31 (m, 1H), 7.92 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 10.1 Hz, 2H), 7.62 – 7.39 (m, 5H), 5.92 – 5.18 (m, 1H), 5.09 – 4.73 (m, 1H), 4.46 – 3.84 (m, 2H), 2.78 (d, J= 21.2 Hz, 3H), 1.77 – 1.35 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -60.15 – -61.37 (m). LCMS(ESI)m/z: 456 [M+H] +
20 ( S)-4-氨基- N-(6-(二甲基磷醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.47-7.46 (m, 4H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 1H), 6.55-5.71 (m, 1H), 4.79-4.65 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.71-1.62(m, 6H). LCMS (ESI): 436.20 [M+H] +
21 4-氨基- N-甲基- N-((4 S)-1-甲基-7-(2-甲基嘧啶-5-基)異鉻-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺   1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.22-9.20(m, 1H), 9.06-9.04(m, 2H), 8.42-8.36(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.74-7.67(m, 2H), 7.55-7.39(m, 5H), 5.70-4.90(m, 1H), 4.71-4.69(m, 1H), 4.36-4.24(m, 1H), 4.10-3.94(m, 1H), 2.82-2.73(m, 3H), 2.67-2.66(m, 3H), 1.62-1.40(m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 480.4[M+H] +
22 4-氨基- N-甲基- N-((4 S)-1-甲基-7-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)異鉻-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺   1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.22-9.19(m, 1H), 8.40-8.34(m, 1H), 8.19-8.17(m, 1H), 7.92-7.89(m, 2H), 7.48-7.34(m, 5H), 7.30-7.23(m, 2H), 5.62-4.78(m, 1H), 4.74-4.64(m, 1H), 4.32-4.27(m, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 3.86(s, 3H), 2.79-2.71(m, 3H), 1.51-1.38(m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 468.3[M+H] +
23 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(3-三氟甲基)-6,7-二氫-5 H-環戊基吡啶-7-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 26.7 Hz, 3H), 7.41 – 7.19 (m, 3H), 6.51 – 5.61 (m, 1H), 4.96 – 4.60 (m, 2H), 2.65 (d, J= 31.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -65.97. LCMS(ESI)m/z: 427.5 [M+H] +
24 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(3-三氟甲基)-6,7-二氫-5 H-環戊基[ c]吡啶-7-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.81 – 8.49 (m, 3H), 7.99 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 23.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 6.07 (dt, J= 194.2, 8.2 Hz, 1H), 3.19 – 3.04 (m, 1H), 2.90 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 2.79 (d, J= 18.9 Hz, 3H), 2.46 – 2.35 (m, 1H), 2.22 (dq, J= 13.3, 8.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -65.90. LCMS(ESI)m/z: 428.4 [M+H] +
25 ( R) -4-氨基- N-甲基- N-(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.24-9.13(m, 1H), 8.37(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.53-7.39(m, 5H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.15-7.10(m, 1H), 5.99-5.16(m, 1H), 4.50-4.10(m, 2H), 2.73(d, J= 4.4 Hz, 3H), 2.36-2.15(m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 442.2 [M+H] +
26 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[3,2- c]吡啶-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.19 (s, 1H), 8.79 – 8.45 (m, 2H), 8.34 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 – 7.36 (m, 4H), 6.37 (s, 1H), 5.05 – 4.77 (m, 2H), 2.64 (d, J = 82.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.36. LCMS(ESI)m/z: 429.4 [M+H] +
27 ( S)-4-氨基-7-氯- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20-9.06 (m, 1H), 8.57-7.92 (m, 2H), 7.68-7.47 (m, 4H),7.37 – 7.23 (m, 2H), 6.54-5.50(m, 1H), 4.91-4.61 (m, 2H), 2.71-2.66(m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 462 .10[M+H] +
28 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(甲磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J =7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J =10.5 Hz, 4H), 7.41 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.74 (dd, J =10.2, 4.5 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LCMS (ESI): 438.25 [M+H] +
29 ( S)- 4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 26.7 Hz, 3H), 7.41-7.19 (m, 3H), 6.51-5.61 (m, 1H), 4.96-4.60 (m, 2H), 2.65 (d, J= 31.4 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -60.83 (d, J= 10.8 Hz). LCMS(ESI)m/z: 579.2 [M+H] +
30 ( S) -6-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,2- e]吡嗪-2-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.97 (d, J= 24.2 Hz, 1H), 8.04-7.85 (m, 2H), 7.83-7.58 (m, 4H), 7.31 (dd, J= 36.5, 11.5 Hz, 2H), 6.48-6.08 (m, 1H), 4.78 (dt, J= 30.4, 9.0 Hz, 2H), 2.86 -2.69 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z:429.20[M+H] +
31 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫呋喃並[3,2- c]吡啶-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.69-9.21 (m, 1H), 8.86-8.41 (m, 3H), 8.12-7.97 (m, 1H), 7.76 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 7.58-7.32 (m, 1H), 6.47-6.09 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 55.3 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6 ) δ -66.33, -66.34. LCMS(ESI)m/z: 430.4 [M+H] +
32 4-胺- N-甲基- N-((1 R,4 S)-1-甲基-7(三氟甲基)-3,4-二氫-1 H-吡喃酮[4,3- c]吡啶-4-基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.03-7.76 (m, 2H), 7.67-7.27 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.55-3.99 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): 457.40 [M+H] +
33 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(1-三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 9.01 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.44 – 7.19 (m, 4H), 6.48 – 5.53 (m, 1H), 4.88 – 4.52 (m, 2H), 2.76 – 2.57 (m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 512.2 [M+H] +
34 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.98 – 7.84 (m, 2H), 7.61 (s, 2H), 7.35 – 7.05 (m, 4H), 6.44 – 5.47 (m, 1H), 4.86 – 4.48 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.75 – 2.55 (m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 457.2 [M+H] +
35 4-氨基- N-甲基- N-((5 S,8 R)-8-甲基-2-(三氟甲基)-5,8-二氫-6 H-吡喃並[3,4- b]吡啶-5-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.66 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 30.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 95.7, 8.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 – 7.86 (m, 1H), 7.73 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 5.63 (d, J= 169.5 Hz, 1H), 4.80 (dq, J= 40.6, 6.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 12.3 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J= 60.3, 12.6, 4.5Hz, 1H), 2.86 (d, J= 10.3 Hz, 3H), 1.58 (d, J= 6.6 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z:458.5[M+H] +
36 ( S) -4-氨基- N-甲基-7-(三氟甲基)- N-(6-(三氟乙基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.23 (d, J= 73.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 113.8 Hz, 1H), 8.07 – 7.80(m, 1H), 7.71 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 3H), 7.34 (dd, J= 16.4, 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 25.6 Hz,1H), 6.71 – 5.28 (m, 1H), 5.09 – 4.29 (m, 2H), 2.94 (d, J= 178.2 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z:496.4[M+H] +
37 ( S)-4-氨基- N,6-二甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53-5.75 (m, 1H), 4.82 -4.69(m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.53 (s, 3H). LCMS (ESI)m/z:442.10[M+H] +
38 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(甲磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 4.94 – 4.85 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 2H), 3.24-3.21(m, 3H), 2.70-2.53 (m, 3H). LCMS (ESI): 456.10 [M+H] +
39 N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2,3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)](4-氨基-1-甲基(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15-8.10 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.55 – 7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.29-5.95 (m, 1H), 4.86 – 4.71 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 442.20 [M+H] +
40 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.15 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 9.02 (d, J= 9.9 Hz, 2H), 8.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.52 – 7.13 (m, 4H), 6.56 – 5.56 (m, 1H), 4.93 – 4.52 (m, 2H), 2.83 – 2.57 (m, 6H). LCMS(ESI)m/z: 470.1 [M+H] +
41 ( S)-4-氨基-7-氟-N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.42 – 7.15 (m, 3H), 6.53 – 5.58 (m, 1H), 4.88 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.68 (dd, J= 10.3, 4.3 Hz, 1H) LCMS(ESI)m/z: 449.4 [M+H] +
42 ( S)-4-氨基-2-氟- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)吡咯並[1,2- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.25-7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 2H), 6.97-6.95 (m, 1H), 6.46-5.62 (m, 1H), 4.82-4.54(m, 2H), 2.67 (s, 3H). LCMS (ESI):444.80 [M+H] +
43 4-胺基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並)[ b]噻吩-3-基)咪唑[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.36 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 – 7.66 (m, 1H), 7.61 – 7.37 (m, 6H), 6.13 (d, J= 299.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J= 49.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H). LCMS (ESI): 442.2 [M+H] +
44 4-胺基- N-甲基- N-(8-(三氟甲基)-1,3,4,5-四氫苯並[ c] 噁庚英-5-基)咪唑[1,5- a] 喹喔啉8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 8.30 (d, J= 69.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 2H), 7.62 – 7.41 (m, 4H), 7.29 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.83 (q, J= 14.1 Hz, 2H), 4.11 (d, J= 57.7 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.23 (dd, J= 48.7, 11.9 Hz, 2H). LCMS (ESI): 455.2 [M+H] +
45 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.17 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 – 7.63 (m,1H), 7.52 – 7.42 (m, 6H), 6.51 – 5.57 (m, 1H), 4.84 – 4.69 (m, 2H), 2.70 (s, 3H). LCMS (ESI): 486.1 [M+H] +
46 ( S) -4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(噻唑-4-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.41 – 8.97 (m, 2H), 8.63 – 8.03 (m, 2H), 7.93 (d, J= 4.4 Hz, 1H),7.77 – 7.47 (m, 3H), 7.42 – 7.06 (m, 3H), 6.71 – 5.34 (m, 1H), 5.00 – 4.49 (m, 2H), 2.66 (d, J= 41.7 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z:461.20[M+H] +
47 ( S) -4-氨基- N-甲基- N-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.20 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 8.97 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H),8.35 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 19.2, 6.8 Hz, 6H), 6.73 – 5.58 (m, 1H),4.75 (d, J= 41.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z:505.30[M+H] +
48 ( S) -4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-[1,2,4]三唑並[4,3- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.37 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 2H), 7.68 – 7.56 (m, 3H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.09 (d, J= 257.8 Hz, 1H), 5.20 – 4.40 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 429.2 [M+H] +
49 ( S)-5-胺- N-甲基- N(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- c]喹唑啉-9-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53(dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.90 – 4.60 (m, 2H), 2.68 (s, 3H) LCMS (ESI) m/z:428.2 [M+H] +
50 4-氨基- N-甲基- N-(4 S)-1-甲基-7-三氟甲基異噻嗪-4-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.34-9.25 (m, 1H), 8.70-8.62 (m, 1H), 8.62-8.47 (m, 1H), 7.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.78-7.45 (m, 5H), 5.92-5.18 (m, 1H), 4.88 (ddq, J= 74.5, 37.9, 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.19 (m, 1H), 4.13-3.88 (m, 1H), 2.83-2.68 (m, 3H), 1.63-1.41 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.91. LCMS: LCMS(ESI)m/z: 457 [M+H] +
51 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) 9.19 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.6 Hz, 4H), 7.40 -7.22 (m, 2H), 6.08 (d, J= 254.7 Hz, 1H), 5.00 -4.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 428.1 [M+H] +
52 ( S)-4-氨基- N-(6-(氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.49-7.30(m,1H) ,7.05-7.01 (m, 1H), 6.93-6.88(m,1H),6.48-5.75(m,1H),5.44-5.38(m,1H),5.28(s,1H),4.69-4.63(m,1H),3.59-3.54 (m, 1H),2.80-2.69(m,3H) LCMS (ESI): 392.10 [M+H] +
53 ( S)-4-氨基- N-(6-氨基甲醯基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s,1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50-7.47 (m,4H), 7.43 (s, 2H), 7.38-7.35(m, 2H), 6.42-5.71 (m,1H), 4.89-4.64 (m, 2H),2.66-2.65(m,3H). LCMS (ESI): 403.10[M+H] +
54 ( S)-4-氨基- N-(6-氨基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.47 – 7.42 (m, 4H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.40- 5.23 (d, 2H), 4.61-4.48 (s, 2H), 2.77 (s, 1H), 2.61 (s, 3H). LCMS (ESI): 375.10 [M+H] +
55 ( S)-4-氨基- N-乙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.17 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 4H), 7.33 – 7.29(m, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.79-4.68 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 0.93 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 442.15 [M+H] +
56 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5 -a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.86 – 7.03 (m, 5H), 6.94 (s, 2H), 6.42 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 4.92 – 4.55 (m, 2H), 3.06 – 2.56 (m, 3H). LCMS (ESI): 443.75 [M+H] +
57 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(三氟甲氧基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.21 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.0-7.82(m,1H),7.66 – 7.39 (m, 1H), 7.36-7.30(m,1H),6.96 (s, 2H), 6.52(m,1H),4.71 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). LCMS (ESI): 461.75 [M+H] +
107 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.33 (t, J= 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 4H), 7.33 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.72 (dd, J= 10.3, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z: 428.2 [M+H] +
108 4-氨基- N-甲基- N-(5 S)-8-甲基-5,8-二氫-6 H-吡喃並[3,4- b]吡啶-5-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.26-9.12 (m, 1H), 8.52 (d, J= 18.6 Hz, 1H), 8.43-8.32 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, J= 23.1, 7.8 Hz, 1H), 7.61 – 7.32 (m, 5H), 5.79 (d, J= 49.5 Hz, 1H), 5.09-4.53 (m, 2H), 4.43-3.89 (m, 2H), 2.77(d, J= 31.5 Hz, 3H), 1.67-1.32 (m, 3H). LCMS(ESI)m/z: 389.4 [M+H] +
124 (S)-4-氨基-N-乙基-7-氟-N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.10- 9.04 (m, 1H) , 8.42-8.21 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.21 – 7.15 (m, 2H), 5.94-5.53 (s, 1H), 4.87-4.82 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.60-4.57 (m, 3H), 0.98-0.79 (m,3H). LCMS (ESI) m/z: 460.20 [M+H] +
110 4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2 H-吡喃[3,2- b]吡啶-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.14 (d, J= 52.0 Hz, 1H), 8.69 – 8.49 (m, 1H), 8.31 (dd, J= 21.8,6.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 23.9, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 16.2 Hz, 2H), 7.22(dd, J= 11.0, 7.9 Hz, 1H), 6.03 – 5.01 (m, 1H), 4.64 – 4.17 (m, 2H), 2.71 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 2.46 –2.20 (m, 2H). LCMS(ESI) m/z: 461.20[M+H] +
125 4-胺- N-(2,3-二氫-1 H-茚-1-基)- N-甲基咪唑[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 – 9.23 (m, 1H), 8.79 – 8.61 (m, 1H), 8.51 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 8.03 – 7.94 (m, 1H), 7.78 – 7.59 (m, 2H), 7.37 – 7.21 (m, 4H), 6.30 – 5.52 (m, 1H), 3.06 – 2.84 (m, 2H), 2.72 – 2.55 (m, 3H), 2.46 – 2.27 (m, 1H), 2.16 – 2.01 (m, 1H). LCMS(ESI) m/z: 359.15[M+H] +
117 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(1-甲基-1 H-吡唑-5-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (s, 1H), 8.36 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.46 (dt, J= 5.7, 2.9 Hz, 2H), 7.36 – 6.98 (m, 3H), 6.53 – 5.46 (m, 2H), 4.92 – 4.52 (m, 2H), 3.86 (d, J= 14.2 Hz, 3H), 2.69 (d, J= 41.8 Hz, 3H). LCMS(ESI) m/z: 458.1[M+H] +
119 ( S)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-(3-甲基異惡唑-5-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.48 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 7.41 -7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 6.52 -5.60 (m, 1H), 4.93 -4.58 (m, 2H), 2.67 (d, J= 37.4 Hz, 3H), 2.29 (d, J= 4.6 Hz, 3H). LCMS(ESI) m/z: 459.1[M+H] +
116 ( R)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(7-(3-甲基異惡唑-5-基)苯並吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 – 9.07 (m, 1H), 8.42 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 7.43 (dd, J= 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.33 – 7.11 (m, 3H), 7.03 – 6.82 (m, 1H), 6.04 (dd, J= 10.6, 6.3 Hz, 1H), 4.52 – 4.03 (m, 2H), 2.71 (d, J= 38.4 Hz, 3H), 2.42 – 2.06 (m, 5H). LCMS(ESI) m/z: 473.1[M+H] +
130 ( S)-4-胺- N-甲基- N-(6-(全氟乙烷)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.40 (m, 4H), 7.29 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.54 – 5.59 (m, 1H), 5.09 – 4.48 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). LCMS(ESI) m/z: 478.3[M+H] +
129 4-胺-7-氟- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並[ b]噻吩-3-基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 8.51 – 8.23 (m, 1H), 7.93 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.83 – 7.67 (m, 1H), 7.61 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 11.0, 1.7 Hz, 1H), 6.62 – 5.58 (m, 1H), 3.93 – 3.38 (m, 2H), 2.79 (d, J= 41.5 Hz, 3H). LCMS(ESI) m/z: 462.2 [M+H] +
實施例 58 ： ( S)-4- 氨基 - N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 四唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
第一步：( S)- N-((二甲基氨基)((8-(甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)四唑並[1,5- a]喹喔啉-4-基)氨基)亞甲基)- N-甲基甲胺的合成
將4-氨基四唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧酸(131毫克，0.56毫莫耳)溶解在 N, N-二甲基甲醯胺(4.5毫升)溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)- N, N, N’, N’-四甲基脲六氟磷酸酯(325毫克，0.85毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(220毫克，1.71毫莫耳)和( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺(144毫克，0.660毫莫耳)，在室溫下反應半個小時。混合物用乙酸乙酯(30毫升)和水(30毫升)稀釋，水層用乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(30毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，濃縮，得到( S)- N-((二甲基氨基)((8-(甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)四唑並[1,5- a]喹喔啉-4-基)氨基)亞甲基)- N-甲基甲胺(100毫克，0.19毫莫耳，產率33.33%)，為白色固體。LCMS (ESI): 528[M+H] +。
第二步：( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)四唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
將( S)- N-((二甲基氨基)((8-(甲基(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)四唑並[1,5- a]喹喔啉-4-基)氨基)亞甲基)- N-甲基甲胺(100毫克，0.19毫莫耳)溶解在四氫呋喃溶液(4毫升) 中，加入等體積的水(4毫升)，然後加入氫氧化鋰(27毫克，1.12毫莫耳)。濃縮反應溶液，並通過高效液相色譜法純化粗產物：層析柱規格:YMC Triart C 18ExRs 5 m,30mm * 150mm；流動相A：水(10毫莫耳/升 碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：10分鐘內25% B到50% B；波長：UV 254奈米/220奈米；保留時間(分鐘)：8.43/9.23，得到產物( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)四唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(3.58毫克，0.01毫莫耳，產率4.41%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.10 (s, 1H), 8.01-7.95 (d, 2H), 7.74-7.71 (d, 2H), 7.41-7.39 (d, 1H), 7.33(s,1H), 6.50-5.74(m,1H), 4.91-4.73(m,2H), 3.94(s,3H)。LCMS (ESI) m/z: 430.10[M+H] +。
實施例 59 ： 4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(7-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3,4- 二氫 -2 H- 吡喃並 [3,2- b] 吡啶 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 羧醯胺的合成
將 N-環丙基-7-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-2 H-吡喃[3,2- b]吡啶-4-胺(45 毫克，0.13 毫莫耳)溶於DMF中(3.0 毫升)，然後將4-氨基-7-氟咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲酸(33 毫克，0.13毫莫耳)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸鹽(PyBrop) (79 毫克，0.17 毫莫耳)，以及N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA) (50.3 毫克，0.39 毫莫耳)加入反應液中，反應在室溫下攪拌過夜，加入水(10 毫升)，用乙酸乙酯萃取(20 毫升)，有機相用水洗(10 毫升x2)，飽和食鹽水(10 毫升)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液蒸乾，粗品經柱層析分離純化(甲醇/二氯甲烷0-7%)得到化合物4-氨基- N-環丙基- N-(7-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氫-2 H-吡喃並[3,2- b]吡啶-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺(18.0 毫克，產率：25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.31 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.63 (d, J= 29.1 Hz, 2H),8.24 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.22 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.46 (d, J= 53.9 Hz, 2H), 3.05 (s, 1H), 2.35 (s, 2H), 0.70 (s, 4H)。LCMS(ESI)m/z:564.30[M+H] +。
採用與實施例59所描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料，可以製備下表中的實施例：
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
60 ( R) -4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(7-(三氟甲基)吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.14 (d, J= 28.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.02 – 7.84 (m,1H), 7.59 (d, J= 14.5 Hz, 2H), 7.45 – 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J= 27.6 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J= 387.9,10.8, 6.3 Hz, 1H), 4.69 – 3.91 (m, 2H), 2.94 – 2.59 (m, 3H), 2.36 – 2.09 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 460.20 [M+H] +
61 4-氨基-7-氯- N-((4 S)-7-氟-1-甲基異鉻-4-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400MHz, DMSO- d 6) δ9.26-9.13(m,1H), 8.41-8.34(m, 1H), 7.93-7.91(m, 1H), 7.59-7.58(m, 2H), 7.56-7.47(m, 1H), 7.47-7.37(m, 1H), 7.23-7.08(m, 2H), 5.68-4.93(m,1H), 4.85-4.61(m, 1H), 4.27-3.88(m, 2H), 2.78-2.51(m, 3H), 1.52-1.48(m, 3H). LCMS(ESI) m/z:440.2 [M+H] +
62 4-氨基- N-((4 S)-7-氟-1-甲基異鉻-4-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1HNMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.31-9.27(m, 1H), 8.67-8.65(m, 1H), 8.55-8.48(m, 1H), 7.98(d, 1H), 7.72-7.70(m, 2H), 7.49-7.39(m, 1H), 7.21-7.10(m, 2H), 5.64-5.08(m, 1H), 4.86-4.62(m, 1H), 4.25-3.87(m, 2H), 2.78-2.69(m, 3H), 1.54-1.37(m, 3H). LCMS(ESI) m/z: 407.2[M+H] +
63 ( S)-4-氨基-7-氯- N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.45-8.21 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.90- 6.86 (m,1H), 6.42-5.39 (m, 1H), 4.78 -4.54 (m, 2H), 2.72-2.48 (m,3H). LCMS(ESI)m/z:412.1[M+H] +
64 ( S) -4-氨基- N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N,3-二甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05(s, 1H), 8.25(s, 1H), 744-7.40(m, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 6.70-6.88(m, 3H), 4.72-4.62(m, 2H), 4.62-4.60(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.63(s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 392.2[M+H] +
65 4-氨基- N-(6-氰基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17(s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.62(m, 1H), 7.47-7.41(m, 3H), 7.37(s, 1H), 5.95-5.91(m, 1H), 4.89-4.84(m, 1H), 4.70-4.67(m, 1H), 3.0(m, 1H), 0.46-0.09(m, 4H). LCMS(ESI)m/z: 411.30 [M+H] +.
66 ( S)-4-氨基- N-(5-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.18(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.46(d, 4H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.13-7.08(td, 1H), 6.91-6.88(m, 1H), 4.81-4.65(m, 2H), 4.63-4.60(m, 1H), 2.67(s, 3H). LCMS(ESI)m/z:378.1[M+H] +
67 4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.27 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.98 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.87 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.78 – 4.68 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 0.37 (s, 2H), 0.22 (s, 1H), 0.11 (s, 1H). LCMS(ESI)m/z: 455 [M+H] +
68 ( S)-4-氨基- N-(6-氟-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.20 (s, 1H), 8.33 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.48 (s, 2H), 7.42 (dd, J= 7.8, 5.8 Hz, 1H), 6.80 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.90 – 4.57 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 378 [M+H] +
69 4-氨基- N-環丙基-3-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 5.94 (dd, J= 9.7, 4.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J= 10.3, 4.6 Hz, 1H), 3.01 – 2.94 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 0.49 – 0.38 (m, 1H), 0.34 (h, J= 5.0 Hz, 1H), 0.20 (dq, J= 12.7, 6.4 Hz, 1H), 0.10 (dt, J= 10.6, 5.2 Hz, 1H). LCMS(ESI)m/z: 468 [M+H] +
70 ( S)-4-氨基- N-(6-氯-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.32 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 (h, J= 4.9, 4.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 – 6.97 (m, 2H), 4.86 – 4.59 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). LCMS(ESI)m/z: 395 [M+H] +
72 4-氨基- N-環丙基- N-(6-(2-甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), .42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.81~7.55 (m, 4H), .46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.41~7.22 (m, 2H), 5.96 (dd, J= .2, 4.2 Hz, 1H), 4.83 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 0.38 (ddt, J= 20.6, 5.9, 6.1 Hz, 2H), 0.26~0.08 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 478.2 [M+H] +
73 4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.51~7.38 (m, 3H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.95 (dd, J= 9.8, 4.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 9.8 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 10.1, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dt, J= 11.3, 5.1 Hz, 1H), 0.38 (ddt, J= 36.4, 10.8, 5.7 Hz, 2H), 0.26~0.04 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 454.3 [M+H] +
74 4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.18 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 –7.37 (m, 4H), 7.24 – 7.03 (m, 2H), 5.86 (dd, J= 9.3, 4.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 10.2, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J= 17.5 Hz, 1H), 0.50 – 0.27 (m, 2H), 0.27 – 0.04 (m, 2H). LCMS(ESI)m/z: 465.3 [M+H] +
126 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[2,3- e]吡嗪-8-羧醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.29(s, 1H), 8.84(d, 1H), 8.75(d, 1H), 8.5-8.5(m, 2H), 8.10(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.31(d, 1H), 7.22(s, 1H), 5.99-5.95(m, 1H), 4.91-4.86(m, 1H), 4.73-4.70(m, 1H), 3.63-3.59(m, 1H),0.51-0.13(m, 4H). LCMS(ESI) m/z:455.3[M+H] +
121 4-氨基- N-環丙基-7-氟- N-(6-嗎啉基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.60 -6.38 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.62 -2.54 (m, 1H), 0.22 (d, J = 76.8 Hz, 4H). LCMS(ESI)m/z: 489.1 [M+H] +
實施例 75 ： ( S)-4- 氨基 - N-( 甲基 - d 3 )- N-(6-( 三氟甲基 )-2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1,5- a] 吡啶並 [3,4- e] 吡嗪 -8- 甲醯胺的合成
將( S)- N-(甲基- d 3 )-6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-胺(0.10克，0.45毫莫耳)、4-氨基咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-羧酸(0.10克，0.45毫莫耳) 、 N,N,N’,N’-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 (0.19克，0.68毫莫耳) 、 N-甲基咪唑 (0.11克，1.36毫莫耳)在 N,N-二甲基甲醯胺 (1毫升)中的混合物攪拌1小時。反應結束後，體系冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。用高效液相色譜法純化粗產物，層析柱規格：YMC Triart C18 ExRs 5 m， 30 mm * 150 mm；流動相A：水(10毫莫耳/升 碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8 分鐘內從25% B到55% B；波長：254奈米/220奈米；保留時間(最小值)： 7.22，得到( S)-4-氨基- N-(甲基- d 3 )- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺(11.94毫克，產率：6.09%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.31-9.30 (m, 1H), 8.70-8.65 (m, 1H),8.56-8.51 (m, 1H), 7.99 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.79 – 7.56 (m, 3H),7.36- 7.34 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.44-6.02 (m, 1H), 4.89-4.71 (m, 2H)。LCMS (ESI): 431.85 [M+H] +。
採用與實施例75同樣的方法及步驟，僅更換相應原料，製備得到如下化合物：
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
76 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-((三氟甲基)磺醯胺基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 – 7.16 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 6.52-6.46 (m, 3H), 5.73-5.41(m,1H),4.62-4.49 (m, 2H), 2.98 – 2.50 (m, 3H).
118 N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2,3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)](4-氨基-1-環丙基(10-氫咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.66 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.54 – 7.45 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.34-6.11 (m, 1H), 4.84 – 4.70 (m, 2H), 2.67 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.58 – 2.51 (m, 1H), 1.30 – 0.95 (m, 4H). LCMS (ESI): 467.75 [M+H] +
實施例 77 ： 4- 氨基 - N-(4 S)-6- 氟 -1- 甲基異色滿 -4- 基 )- N- 甲基咪唑並 [1,5-a] 喹啉 -8- 甲醯胺的合成
在室溫下，將(4 S)- 6-氟- N，1-二甲基異苯並吡喃-4-胺鹽酸鹽(100 毫克，0.5122 毫莫耳)溶於N,N-二甲基乙醯胺(4毫升)，加入4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(140 毫克，0.6146 毫莫耳)、丙烷膦酸酐(T 3P) (489 毫克，0.7683 毫莫耳)和N,N-二異丙基乙胺(338 毫克，3.561 毫莫耳)，在25°C攪拌2小時後，將反應液倒入水(40 毫升)中，用乙酸乙酯(20 毫升x3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗產品，經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇 =10：1)純化得到產品4-氨基- N-(4 S)-6-氟-1-甲基異色滿-4-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹啉-8-甲醯胺(70毫克，產率：33.7 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.27 – 9.11 (m, 1H), 8.38 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.60 – 6.98 (m, 7H), 5.62 (s, 1H), 4.94 – 4.67 (m, 1H), 4.38 – 3.79 (m, 2H), 2.87 – 2.66 (m, 3H), 1.49 (dd, J= 13.0, 6.2 Hz, 3H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO- d 6) δ -115.37, -115.39。LCMS(ESI)m/z: 406 [M+H] +。
實施例 78 ： ( S)-4- 氨基 - N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺 -1- d 實施例 111 ( S)-4- 氨基 -1- 溴 - N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
第一步：將4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(500毫克，2.19毫莫耳)，溶於四氫呋喃(15毫升)溶液中，反應降溫至-40℃，加入正丁基鋰(5毫升，15.34毫莫耳)反應十分鐘後，再加入溴素(2.5毫升，21.91毫莫耳)；將混合物在-40℃下攪拌十分鐘後轉室溫再反應十分鐘。反應結束後，將反應液真空濃縮，加入二氯甲烷，過濾得到固體。再經矽膠柱層析(甲酸:乙腈=1：1)純化得到白色固體4-氨基-1-溴咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 (30毫克，產率：4.46% )。LCMS (ESI) m/z: 307 [M+H] +。
第二步：將4-氨基-1-溴咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(10毫克，0.03毫莫耳)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯 (19毫克，0.05毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺 (8毫克，0.05毫莫耳)溶於二甲基乙醯胺(1毫升)，再加入( S)- N-甲基-6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(7毫克，0.03毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，合併有機相真空濃縮得到實施例111 ( S)-4-氨基-1-溴- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(30毫克，0.03毫莫耳，產率：80%)，為黃色液體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ9.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.65 – 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J= 7.9 Hz, 3H), 7.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.42(s,1H),4.79 – 4.72 (m, 2H), 2.75 – 2.62 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z:506 [M+H] +。
第三步： 將( S)-4-氨基-1-溴- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(20毫克，0.16毫莫耳)、鋅粉(26毫克，1.58毫莫耳)、氘代甲酸(19毫克，1.58毫莫耳)溶於氘代甲醇(1毫升)、重水(1毫升)溶液。將混合物在室溫攪拌1小時。反應結束後，用乙酸乙酯(10 毫升x3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。用高效液相色譜法純化粗產物：層析柱規格：　Kinetex 5 m EVO C 18, 30mm x 150 mm；流動相甲：水(10毫莫耳每升碳酸氫銨)，流動相乙：乙腈；流速：60毫升每分鐘；梯度：10分鐘20% B到47% B；波長：254/220奈米；保留時間(最小值)：9.35。得到( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺-1- d(3.34毫克，0.16毫莫耳，產率：8.45%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.34 (s, 1H),7.92 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H),6.48(m,1H),4.73-4.72(m,2H), 2.68 (s, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 428 [M+H] +。
採用與實施例78所描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料，可以製備下表中的實施例：
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
79 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺-3- d 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.33 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 – 7.37 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.52(s,1H),4.72 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 2.8 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/z:428 [M+H] +
127 ( S)-4-氨基-3-溴- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.47 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.52-5.65 (m, 1H), 4.89 – 4.65 (m, 2H), 2.67 (s, 3H). LCMS (ESI): 506 [M+H] +
實施例 109 ： 4- 氨基 - N- 環丙基 - N-(4-( 三氟甲氧基 ) 苄基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
將4-氨基-3-溴- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(30毫克，0.06毫莫耳)、醋酸鉀(17毫克，0.18毫莫耳)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 (4毫克，0.01毫莫耳)加入 N, N-二甲基甲醯胺(5毫升)與乙醇 (5毫升)的混合溶劑中，使用高壓釜內充一氧化碳(4mPa)，110℃下攪拌過夜。反應完成後用乙酸乙酯 (10毫升)和水(5毫升)稀釋，水層用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(10 毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮，得到粗品。粗品通過高壓製備色譜(Column: Sunfire C 185 m, 30 mm × 150 mm；流動相A：水(0.1%甲酸)，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：10分鐘內從37% B到64% B；波長：254奈米/220奈米；保留時間(最小值)：5.97)，純化得到4-氨基-8-(甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-羧酸乙酯(4.22毫克，14%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.36 (s, 1H), 9.30-8.61 (m, 1H), 8.46(s,1H), 8.10-7.92(m,1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.61 – 7.50 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.26 (s, 1H),6.38-5.76(m,1H), 4.84-4.70 (m, 2H), 4.32-4.37 (m, 2H), 2.68-2.66 (m, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (ESI): 500.10[M+H] +。
實施例 80:( S)-4- 氨基 -7- 氟 - N-(6- 甲氧基 -2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
第一步： ( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200毫克，0.6毫莫耳)溶於鹽酸的1,4-二氧六環 (4M，2毫升)中室溫攪拌。反應結束後，將反應液濃縮得到粗產物(S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(85毫克，產率：61%)。LCMS (ESI) m/z: 228 [M+H] +。
第二步： ( S)-4-氨基- N-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)-7-氟- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
將4-氨基-7-氟咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-酸(92毫克，0.37毫莫耳)溶於二甲基乙醯胺(2 毫升)中，加入1-丙基磷酸環酐 (172毫克，0.74毫莫耳)、 N, N-二異丙基乙胺(144毫克，1.12毫莫耳)、( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺(85毫克，0.37毫莫耳)室溫攪拌過夜。反應結束後，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。用柱層析色譜：(二氯甲烷：甲醇=10%)得到( S)-4-氨基- N-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)-7-氟- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(35毫克，產率：20%)。LCMS (ESI) m/z:456 [M+H] +。
第三步：( S)-4-氨基-7-氟- N-(6-甲氧基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
將( S)-4-氨基- N-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)-7-氟- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(35毫克，0.08毫莫耳)溶於二氧六環(1毫升)中，加入甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基(33毫克，0.07 毫莫耳)、叔丁醇鈉(11毫克，0.12 毫莫耳)、甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(2-氨基-1,1'-聯苯-2-基)鈀 (65毫克，0.07 毫莫耳) 、甲醇 (86毫克，2.68 毫莫耳)，氮氣保護下室溫攪拌10小時。反應結束後，用乙酸乙酯(30毫升)萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。高壓製備(Column: XBridge BEH Shield RP18 5 m， 30 mm × 150 mm；流動相A：水(10毫莫耳/升 碳酸氫銨)，流動相B：乙腈；流速：60毫升/分鐘；梯度：8分鐘內從28% B到50% B；波長：254奈米/220奈米；保留時間(最小值)：7.88)得到( S)-4-氨基-7-氟- N-(6-甲氧基-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(14.25毫克，產率：44.60%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.12 (s, 1H),8.46-8.29 (m, 1H), 7.92 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.28 – 7.20 (m, 2H), 6.58 – 6.31 (m, 2H),, 5.42– 4.79 (m, 1H), 4.74 – 4.53 (m, 2H), 3.74 (d, J= 10.0 Hz, 3H), 2.70 –2.58(m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: 408.10 [M+H] +。
實施例 122 ： ( S)-3-(4- 氨基 - N- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -6- 羧酸甲酯的合成
第一步：( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯的合成
在室溫下，將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.31毫莫耳)溶解在甲醇 (5.00毫升)和 N, N-二甲基甲醯胺(10.00毫升)溶液中加入[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 (56毫克，0.07毫莫耳)和醋酸鉀(68毫克，0.69毫莫耳)，混合物加一氧化碳(4MPa)在100℃下攪拌過夜。反應結束後濃縮反應溶液，倒入水中過濾，濾餅用石油醚打漿得到( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(70毫克，產率：77.78%)，為紅色固體。LCMS (ESI): 308 [M+H] +。
第二步：( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯的合成
將( S)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(70 毫克，0.23毫莫耳)溶解在氯化氫的1,4-二氧六環溶液(2毫升，4M)中，混合物在室溫下反應半小時。反應結束後濃縮反應液，得到( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(46毫克，產率：97%)，為黑色固體。LCMS (ESI): 208 [M+H] +。
第三步：( S)-3-(4-氨基- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯的合成
將4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(50毫克，0.22毫莫耳)溶解在 N, N-二甲基甲醯胺(4.00毫升)溶液中加入2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(128毫克，0.34毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(87毫克，0.67毫莫耳)和( S)-3-(甲氨基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(46毫克，0.22毫莫耳)，混合物在室溫下攪拌反應3小時。反應結束後混合物用乙酸乙酯 (10毫升)和水(5毫升)稀釋，水層用乙酸乙酯(2×10毫升)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(10 毫升)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮得到粗品，並通過高效液相色譜法純化粗產物：柱Sunfire C18 5 m，30mm×150mm；流動相A：水(0.1%甲酸)，流動相B：乙腈；流量：60毫升/分鐘毫升/分鐘；梯度：8分鐘內從5% B到30% B；波長：254奈米/221奈米；得到 ( S)-3-(4-氨基- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺基)-2，3-二氫苯並呋喃-6-羧酸甲酯(21毫克，產率：1%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.21 (s, 1H) , 8.35 (s, 1H), 8.13(s,1H), 8.01-7.92 (s, 1H), 7.62-7.60(m,1H), 7.56-7.54 (m,1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 6.39-5.66 (s, 1H), 4.87-4.68 (m, 2H), 3.85-3.84 (m, 3H),2.67-2.64(m,3H), 0.98-0.79 (m,3H)。LCMS (ESI): 418.20 [M+H] +。
實施例 112 ： ( S)-4- 氨基 - N-(6-( 二氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 甲基咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
第一步：( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺的合成
將( S)-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100毫克，0.30毫莫耳)溶於氯化氫的1,4-二氧六環溶液(4.0 M，10毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應結束後，將反應液真空濃縮得到( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 (80毫克，0.30毫莫耳，產率：95.46%)，為黃色液體。LCMS (ESI): 228 [M+H] +。
第二步：( S)-4-氨基- N-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
將4-氨基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸 (80毫克，0.35毫莫耳)、2-(7-氮雜苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽 (200毫克，0.53毫莫耳)、N，N-二異丙基乙胺 (136毫克，1.05毫莫耳)溶於二甲基乙醯胺(3毫升)，再加入( S)-6-溴- N-甲基-2，3-二氫苯並呋喃-3-胺 (80毫克，0.35毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升× 3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，將反應液旋乾，粗品用柱層析(石油醚：乙酸乙酯=80:20)得到( S)-4-氨基- N-(6-溴-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)-N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺( 70毫克，0.35毫莫耳，產率：45.54%) 。LCMS (ESI): 438 [M+H] +。
第三步：( S)-4-氨基- N-(6-(二氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺的合成
將 N-((3 S)-6-溴(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基))(4-氨基(10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺(30毫克，0.07毫莫耳)溶於四氫呋喃(2毫升)溶液中，依次加入[Ir(dF(CF 3)ppy) 2(dpy)]PF 6(8毫克，0.007毫莫耳)、溴化鎳乙二醇二甲醚絡合物(1毫克，0.003毫莫耳)、 PPh 3(CF 2H) 2(17毫克，0.14毫莫耳)、二苯基鄰菲囉啉(2毫克，0.007毫莫耳)。將混合物在465nm波長下室溫反應過夜。反應結束後，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升× 3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮合併的有機相。粗品用高效液相色譜法純化粗產物：層析柱規格： Kinetex 5 m EVO C18, 30mm × 150 mm；流動相甲：水(10毫莫耳每升碳酸氫銨)，流動相乙：乙腈；流速：60毫升每分鐘；梯度：10分鐘20% B到47% B；波長：254/220奈米；保留時間(最小值)：9.35。得到( S)-4-氨基- N-(6-(二氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-甲基咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 (0.84毫克，0.07毫莫耳，產率：2.96%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 3H), 7.17-7.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),  4.73-4.62 (s, 2H),4.60-4.52(m,1H), 2.78 (s, 3H)。LCMS (ESI): 409 [M+H] +。
實施例 115 ： ( R)-4- 氨基 -7- 氟 - N- 甲基 - N-(7-(1- 甲基吡唑 -5- 基 ) 苯並吡喃 -4- 基 ) 咪唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
在室溫下，將化合物4-氨基-7-氟咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-羧酸(200 毫克，0.813 毫莫耳)溶於DMAc(3 毫升)中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽( 187 毫克，0.976 毫莫耳)和1-羥基苯並三唑( 133 毫克，0.976 毫莫耳)，接著加入DIEA(421 毫克，3.264 毫莫耳)，在室溫下攪拌反應0.5個小時。然後加入( R)- N-甲基-7-(1-甲基吡唑-5-基)苯並吡喃-4-胺(1.0 克，4.184 毫莫耳)，將混合物室溫下反應16小時，當LCMS顯示反應完全後，倒入水(30 毫升)，用乙酸乙酯(10×3 毫升)萃取，有機相用飽和食鹽水洗(30 毫升)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經柱層析(0-5% 甲醇/二氯甲烷)分離純化得到( R)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(7-(1-甲基吡唑-5-基)苯並吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(45.0 毫克，產率：11.75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.17 (d, J= 22.9 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 7.46 (dd, J= 6.2, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (td, J= 11.3, 7.6 Hz, 2H), 7.14 (dd, J= 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 27.5, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J= 9.7, 1.9 Hz, 1H), 6.10 -5.04 (m, 1H), 4.49 -4.05 (m, 2H), 3.86 (d, J= 15.6 Hz, 3H), 2.82 -2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J= 17.9, 7.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J= 7.1, 3.6 Hz, 1H)。LCMS(ESI)m/z: 472.1 [M+H] +。
採用與實施例115所描述的合成步驟，僅更換相應的起始原料，可以製備下表中的實施例：
實施例編號 化學結構 化學名稱 1HNMR& 19F NMR& LCMS
13 4-氨基-N-(1,1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 2H), 7.24 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 0.53 (d, J= 12.7 Hz, 4H). LCMS(ESI)m/z: 488.2 [M+H] +
113 ( R)-4-胺-7-氟- N-甲基- N-(7-(1-(三氟甲基)-1 H-吡唑-4-基)苯並二氫吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (d, J= 22.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 20.3, 7.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 13.0 Hz, 2H), 7.39 – 7.13 (m, 4H), 5.52 (ddd, J= 405.6, 10.5, 6.5 Hz, 1H), 4.49 – 3.96 (m, 2H), 2.81 – 2.58 (m, 3H), 2.28 (qd, J= 12.2, 10.9, 6.8 Hz, 1H), 2.19 – 2.02 (m, 1H). LCMS(ESI)m/z: 472.1 [M+H] +
114 ( R)-4-胺-7-氟- N-甲基- N-(7-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)苯並二氫吡喃-4-基)咪唑並[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 – 9.13 (m, 1H), 8.43 – 8.19 (m, 1H), 8.12 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.60 – 7.53 (m, 2H), 7.29 – 6.96 (m, 4H), 5.48 (ddd, J= 409.0, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.43 – 3.98 (m, 2H), 3.85 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 2.82 – 2.59 (m, 3H), 2.36 – 2.19 (m, 1H), 2.08 (t, J= 5.9 Hz, 1H). LCMS(ESI)m/z: 472.1 [M+H] +
120 ( R)-4-氨基-7-氟- N-甲基- N-(6-三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.13 (s, 1H), 8.44- 8.24 (m, 1H), 7.93 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 28.1 Hz, 3H), 7.43 -7.15 (m, 3H), 6.53 -5.60 (m, 1H), 4.96 -4.58 (m, 2H), 2.65 (d, J= 31.4 Hz, 3H). LCMS(ESI)m/z: 446.1 [M+H] +
133 (S)-4-氨基-N-(6-環丙基磺醯基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.19 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 – 7.29 (m, 6H), 6.55 – 5.83 (m, 1H), 4.97 – 4.58 (m, 2H), 2.98 – 2.84 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.19 – 0.94 (m, 4H). LCMS(ESI)m/z: 464.2 [M+H] +
136 4-氨基-N-(1,1-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)異色滿-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 LCMS(ESI)m/z: 500.2 [M+H] +
137 4-氨基-N-(1,1-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異色滿-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 LCMS(ESI)m/z: 500.2 [M+H] +
實施例 128 ： ( S)-4- 氨基 -3-( 羥甲基 )- N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺 的合成
第一步：將 ( S)-4-氨基-3-溴- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 (60毫克，0.12毫莫耳)，溶於二甲基甲醯胺(2毫升)與甲醇(2毫升)溶液中，加入二氯[1,1'-二(二苯基膦)二茂鐵]鈀(3毫升，0.004毫莫耳)和醋酸鉀(23毫克，0.24毫莫耳)，將混合物置於高壓釜中，在4Mpa 的一氧化碳下100℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升x3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，合併有機相真空濃縮，再經矽膠柱層析(鹼水：乙腈=1：1)純化得褐色固體( S)-4-氨基-8-(甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-羧酸甲酯(40毫克，產率：69.53% )。LCMS (ESI): 485.42 [M+H] +。
第二步：將( S)-4-氨基-8-(甲基(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)氨基甲醯基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-羧酸甲酯(30毫克，0.06毫莫耳)，溶於甲醇(2毫升)溶液中，再加入硼氫化鈉 (5毫克，0.12毫莫耳)。將混合物在室溫攪拌2小時。反應結束後，用乙酸乙酯萃取3次，每次10毫升。合併有機相，用飽和食鹽水(10毫升× 3)洗滌並用無水硫酸鈉乾燥，合併有機相真空濃縮。用高效液相色譜法純化粗產物：層析柱規格：Kinetex 5 m EVO C18， 30mm × 150 mm；流動相甲：水(10毫莫耳每升碳酸氫銨)，流動相乙：乙腈；流速：60毫升每分鐘；梯度：10分鐘20% B到47% B；波長：254/220奈米；保留時間(最小值)：9.35。得到( S)-4-氨基-3-(羥甲基)- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2，3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 (3.17毫克，產率：11.13%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.11 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.47 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 1H), 6.36 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 5.1 Hz, 3H), 4.73 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H),2.67(S,3H)。LCMS (ESI): 457.41 [M+H] +。
實施例 132 ： 8-{ N-[(3 S)-6-( 三氟甲基 )(2 ， 3- 二氫苯並 [ b] 呋喃 -3- 基 )]-N- 甲基氨基甲醯基 }-4- 氨基 -10- 氫咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -3- 甲醯胺 的合成
8-{ N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)]- N-甲基氨基甲醯基}-4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-羧酸甲酯(30毫克，0.06 毫莫耳)在甲醇(0.50毫升)/四氫呋喃 (0.50 毫升)/氨水(0.5毫升)的攪拌溶液，60℃攪拌2小時。反應完成後將反應液倒入水中(5毫升)，乙酸乙酯取後旋乾得到粗品，粗品通過高壓製備色譜法純化 (柱，C18矽膠；流動相，乙腈中的水，梯度：10分鐘內10%至50%；波長：UV 254 nm)，得到8-{ N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)]- N-甲基氨基甲醯基}-4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-甲醯胺(1.06 毫克，產率：4%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.01 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 2.76 – 2.63 (m, 3H)。LCMS (ESI): 470.80 [M+H] +。
實施例 131 ： ( S)-4- 氨基 -3-( 羥甲基 )- N- 甲基 - N-(6-( 三氟甲基 )-2 ， 3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 ) 咪唑並 [1 ， 5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺 的合成
向攪拌的8-{ N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)]- N-甲基氨基甲醯基}-4-氨基-10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-3-甲醯胺(30.00毫克，0.06毫莫耳)的二氯甲烷 (2.00毫升)溶液中加入吡啶(10.09毫克，0.13毫莫耳)、三氟乙酸酐 (26.79毫克，0.26毫莫耳)，室溫下反應12小時，反應完成後將反應液倒入水中(5毫升)，乙酸乙酯取後旋乾得到粗品，粗品通過高壓製備色譜法純化 (柱，C 18矽膠；流動相，乙腈中的水，梯度：10分鐘內10%至50%；波長：UV 254 nm)，得到 N-[(3 S)-6-(三氟甲基)(2，3-二氫苯並[ b]呋喃-3-基)](4-氨基-3-氰基(10-氫咪唑並[1，5- a]喹喔啉-8-基))- N-甲基甲醯胺(1.61 毫克，產率：5%)，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.46 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.7 Hz, 3H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 2H),6.40(s,1H), 4.72 (d, J= 10.5 Hz, 1H),4.71(s,1H), 2.67 (d, J= 2.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI): 452.80 [M+H] +。
實施例 81 及 82
實施例 81 ： ( R)-4- 氨基 - N-(6- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 環丙基咪唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺 及實施例 82 ： ( S)-4- 氨基 - N-(6- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 環丙基咪唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺的合成
化合物4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(90 毫克)經過SFC(柱子：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm ×30mm,10um)，條件：CO 2-i-PrOH(0.1%NH 3•H 2O)，50%/50%， 流速：80毫升/分鐘)純化後得到( R)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(34.61 毫克)及( S)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺(28.15 毫克)。
實施例 81 ： ( R)-4- 氨基 - N-(6- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )- N- 環丙基咪唑並 [1,5- a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
LCMS(ESI)m/z: 465.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 8.37 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.55 – 7.39 (m, 4H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 5.86 (dd, J= 9.3, 4.1 Hz, 1H), 4.81 (t, J= 9.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 10.2, 4.2Hz, 1H), 2.90 (p, J= 3.2 Hz, 1H), 0.45 – 0.26 (m, 2H), 0.24 – 0.03 (m, 2H)。
實施例 82 ： (S)-4- 氨基 -N-(6- 溴 -2,3- 二氫苯並呋喃 -3- 基 )-N- 環丙基咪唑並 [1,5-a] 喹喔啉 -8- 甲醯胺
LCMS(ESI)m/z: 465.3 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.24 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 3.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.62 (dd, J= 8.4, 3.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.2, 3.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J= 8.7, 3.3 Hz, 2H), 5.86(dt, J= 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.80 (td, J= 9.7, 3.6 Hz, 1H), 4.65 (dt, J= 9.2, 4.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J= 6.7 Hz,1H), 0.44 – 0.26 (m, 2H), 0.13 (ddd, J= 45.3, 10.6, 4.8 Hz, 2H)。
採用實施例81和實施例82所描述的操作及相應的手性SFC拆分條件，得到如下表中化合物：
實施例編號 化學結構 化學名稱 SFC拆分條件
83 ( R)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ (250×30 mm, 10 µm), 條件:A代表CO 2， B代表甲醇 (0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:80毫升/分鐘)
84 ( S)-4-氨基- N-(6-溴-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ (250×30 mm, 10 µm), 條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%,流速:80毫升/分鐘)
85 ( R) -4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:Phenomenex-Cellulose-2, (250mm ×30mm,10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇  (0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:80毫升/分鐘)
86 ( S) -4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:Phenomenex-Cellulose-2, (250mm ×30mm,10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:80毫升/分鐘)
87 ( R) -4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),35%/35%, 流速:80毫升/分鐘)
88 ( S) -4-氨基- N-環丙基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL OJ, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),35%/35%, 流速:80毫升/分鐘)
89 ( R)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[2,3- b]吡啶-3-基)咪唑[1,5- a]-喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL AD, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:150毫升/分鐘)
90 ( S)-4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫呋喃[2,3- b]吡啶-3-基)咪唑[1,5- a]-喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALCEL AD, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:150毫升/分鐘)
91 ( R) -4-氨基- N-(6-氰基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALPAK AS, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:100毫升/分鐘)
92 ( S) -4-氨基- N-(6-氰基-2,3-二氫苯並呋喃-3-基)- N-環丙基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:DAICEL CHIRALPAK AS, (250mm x 30mm, 10um),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:100毫升/分鐘)
93 ( R) -4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)異鉻-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
94 ( S) -4-氨基- N-甲基- N-(6-(三氟甲基)異鉻-4-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
95 4-氨基- N-環丙基- N-((1 S, 4 S)-6-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
96 4-氨基- N-環丙基- N-((1 R, 4 S)-6-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表乙醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
97 4-氨基- N-甲基- N-(1 S,4 S)-1-甲基-7-三氟甲基異噻嗪-4-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:120毫升/分鐘)
98 4-氨基- N-甲基- N-(1 R,4 S)-1-甲基-7-三氟甲基異噻嗪-4-基)咪唑並[1,5- a]吡啶並[3,4- e]吡嗪-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:120毫升/分鐘)
99 4-氨基- N-(1 S, 4 S)-6-氟-1-甲基異色滿-4-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
100 4-氨基- N-(1 R, 4 S)-6-氟-1-甲基異色滿-4-基)- N-甲基咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),40%/40%, 流速:120毫升/分鐘)
101 ( R)-4-胺基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並)[ b]噻吩-3-基)咪唑[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:130毫升/分鐘)
102 ( S)-4-胺基- N-(6-(三氟甲基)-2,3-二氫苯並)[ b]噻吩-3-基)咪唑[1,5- a] 喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),45%/45%, 流速:130毫升/分鐘)
103 前峰:SFC(柱子:Daicel ChiralPak IG , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:140毫升/分鐘)
104 後峰:SFC(柱子:Daicel ChiralPak IG , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:140毫升/分鐘)
105 4-氨基- N-甲基- N-((1 S, 4 S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)咪唑並 四氫萘-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:120毫升/分鐘)
106 4-氨基- N-甲基- N-((1 R, 4 S)-1-甲基-7-(三氟甲基)異色滿-4-基)咪唑並四氫萘-1-基)咪唑並[1,5- a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralCel OJ , (250 × 40mm I.D., 10µm),條件: A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:120毫升/分鐘)
134 (R)-4-氨基-N-(1,1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 前峰:SFC(柱子:ChiralPak IC, (40mm I.D.×250mm,10μm),條件:A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:140毫升/分鐘)
135 (S)-4-氨基-N-(1,1-二甲基-7-三氟甲基異苯並吡喃-4-基)-7-氟-N-甲基咪唑並[1,5-a]喹喔啉-8-甲醯胺 後峰:SFC(柱子:ChiralPak IC, (40mm I.D.×250mm,10μm),條件A代表CO 2， B代表甲醇(0.1%NH 3H 2O),50%/50%, 流速:140毫升/分鐘)
生物化學評價
測試例1：化合物對HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞增殖的抑制活性實驗
材料與細胞：HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞購於康源博創(中國)；RPMI-1640培養基，胎牛血清和青黴素-鏈黴素購於賽默飛世爾公司(美國)；384孔板購於珀金埃爾默公司(美國)；Cell-Titer Glo試劑盒購於普洛麥格公司(美國)。
細胞培養：HCT116 MTAP(-/-)缺失型細胞用含10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素的RPMI 1640培養液於37°C、5% CO 2條件下培養。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞增殖抑制活性檢測：利用Cell-Titer Glo試劑盒檢測化合物對HCT-116 MTAP(-/-)缺失型細胞的增殖抑制活性。調整細胞濃度，每孔40 µL接種384孔板，置於37°C、5% CO 2條件下培養過夜。每孔加入40 nL化合物，使最終濃度達到0-10,000 nM (起始濃度10,000 nM，3倍稀釋，10個點)，DMSO含量為0.1% 細胞板置於37°C、5% CO 2條件下孵育8天。加入40 µL Cell-Titer Glo試劑檢測細胞活性。測試結果見表1。
測試例2：化合物對HCT-116野生型細胞增殖抑制活性實驗
材料與細胞：HCT-116野生型細胞購於康源博創(中國)；RPMI-1640培養基，胎牛血清和青黴素-鏈黴素購於賽默飛世爾公司(美國)；384孔板購於珀金埃爾默公司(美國)；Cell-Titer Glo試劑盒購於普洛麥格公司(美國)。
細胞培養：HCT-116野生型細胞用含10%胎牛血清+1%青黴素-鏈黴素的RPMI -1640培養液於37°C、5% CO 2條件下培養。處於對數生長期細胞方可用於實驗。
細胞增殖活性檢測：利用Cell-Titer Glo試劑盒檢測化合物對HCT-116野生型細胞的增殖抑制活性。調整細胞濃度，每孔40 µL接種384孔板，置於37°C、5% CO 2條件下培養過夜。每孔加入40 nL化合物，使最終濃度達到0-10,000 nM (起始濃度10,000 nM，2倍稀釋，10個點)，DMSO含量為0.1% 細胞板置於37°C、5% CO 2條件下孵育8天。加入40 µL Cell-Titer Glo試劑檢測細胞活性。測試結果見表1。
如下表1為諸實施例化合物對HCT116 MTAP(-/-)缺失型細胞以及HCT116野生型細胞增殖的抑制活性。
表1
化合物 IC 50(nM)
HCT-116 MTAP(-/-)缺失型 HCT-116野生型
實施例1 2306 ＞10000
實施例2 61 6667.6
實施例3 23.4 2251
實施例4 9.9 1711
實施例5 4 280
實施例6 10.6 993
實施例7 141 ＞10000
實施例8 106 6478.3
實施例9 41.1 2144.5
實施例10 31.2 3111.3
實施例11 1767.4 6410
實施例12 6.1 1112.4
實施例13 15.7 2511.8
實施例14 14.7 1283.1
實施例15 3.5 282.3
實施例16 5.6 1081
實施例17 4.2 243
實施例18 14.5 4327.5
實施例19 23.2 2233.8
實施例20 ＞3000 ＞10000
實施例21 14.8 2129.6
實施例22 5.1 1688.6
實施例23 119.5 ＞10000
實施例24 147.5 ＞10000
實施例25 176.9 ＞10000
實施例26 67.7 ＞10000
實施例27 4.4 842.1
實施例28 321.2 ＞10000
實施例29 7.1 934.8
實施例30 2086.4 ＞10000
實施例31 296.6 ＞10000
實施例32 25.7 1411.8
實施例33 15.1 2665
實施例34 29.6 6572.3
實施例35 23.2 2233.8
實施例36 36 5126.7
實施例37 ＞3000 ＞10000
實施例38 30 4063
實施例39 15.9 2041.3
實施例40 32.1 9203.5
實施例41 11 1144
實施例42 659.7 5456.9
實施例43 22.4 2988
實施例44 310 ＞10000
實施例45 10.3 947.4
實施例46 52.2 ＞10000
實施例47 17.7 4096
實施例48 ＞3000 ＞3000
實施例49 588.7 ＞10000
實施例50 4.2 196
實施例51 212.6 5864
實施例52 123.4 ＞10000
實施例53 ＞3000 ＞10000
實施例54 2495 ＞10000
實施例55 11.8 1221.7
實施例56 15.9 1532.1
實施例57 10.5 1869.6
實施例58 ＞3000 ＞10000
實施例59 710.6 ＞10000
實施例60 66.8 7074.5
實施例61 7.7 882.4
實施例62 19.7 3705.7
實施例63 46.8 3256.4
實施例64 278.2 ＞20000
實施例65 95.3 5946.3
實施例66 2257 ＞20000
實施例67 35.6 3639.1
實施例68 381.5 8570
實施例69 87.1 5019.1
實施例70 54 3889
實施例72 117.2 ＞20000
實施例73 55.5 4622.8
實施例74 148.1 5991.4
實施例75 7.3 1167.4
實施例76 ＞3000 ＞10000
實施例77 101.4 4260.8
實施例78 7.1 2071.4
實施例79 5.6 1302.6
實施例80 39.3 9168.6
實施例81 1791.2 2359
實施例82 52.9 1920.5
實施例83 2635.5 4704
實施例84 21.9 1470.1
實施例85 790.6 780.7
實施例86 61.1 1329.3
實施例87 9029.4 10755
實施例88 24.1 1846.5
實施例89 ＞3000 ＞10000
實施例90 36.4 ＞10000
實施例91 2179.2 ＞20000
實施例92 46.6 4753.5
實施例93 ＞3000 ＞10000
實施例94 80.8 5169.3
實施例95 211.4 ＞10000
實施例96 6.6 1255.1
實施例97 29.8 1547.7
實施例98 1.4 114
實施例99 927.7 7131
實施例100 68.3 3581
實施例101 2187.6 ＞10000
實施例102 7.9 1993
實施例103 930.6 6256.4
實施例104 4.6 591.2
實施例105 66.1 2193.5
實施例106 3.5 145.2
實施例107 7.4 1727.2
實施例108 120.8 ＞10000
實施例109 ＞3000 9086
實施例110 ＞3000 ＞10000
實施例111 500 ＞10000
實施例112 338.1 ＞10000
實施例113 88.1 ＞10000
實施例114 146.4 ＞10000
實施例115 84.3 ＞10000
實施例116 109.1 ＞10000
實施例117 6.6 617.3
實施例118 2933 ＞10000
實施例119 13.5 1307.8
實施例120 900 ＞10000
實施例121 73.7 ＞10000
實施例122 50.6 ＞10000
實施例123 428.7 ＞10000
實施例124 6.5 634.4
實施例125 2447.2 ＞10000
實施例126 592.1 ＞20000
實施例127 100.1 9905
實施例128 26 ＞10000
實施例129 14.5 2676.6
實施例130 5.8 1291.6
實施例131 ＞3000 ＞10000
實施例132 ＞3000 ＞10000
實施例134 623 5891
實施例135 9.3 1959
二、小鼠藥代動力學實驗
1.試驗用化合物
本試驗用化合物來自本發明具體實施例化合物，參考化合物AMG473為Amgen公司專利WO 2022/169948A1實施例473化合物。
2. 試驗動物
ICR小鼠雄性N=3/組；原始來源：浙江維通利華實驗動物技術有限公司。
3. 藥物配製與給藥
ICR小鼠單次口服(PO)給藥：稱取化合物分別用二甲基亞碸溶解後，加入一定體積的聚乙二醇400和注射用水，再用少量1 mol/L的鹽酸溶液調節至澄清溶液；3隻小鼠，過夜禁食後灌胃給藥，給藥劑量為10 mg/kg。
ICR小鼠單次靜注(IV)給藥：稱取化合物分別用二甲基亞碸溶解後，加入一定體積的聚乙二醇400和注射用水，再用少量1 mol/L的鹽酸溶液調節至澄清溶液；3隻小鼠，過夜禁食後尾靜脈注射給藥，給藥劑量為3 mg/kg。
4. 樣品採集
約30 μL/時間點經足背靜脈採血，乙二胺四乙酸二鉀抗凝，採集後放置於冰上，並於1小時之內離心分離血漿(離心條件：4000 g/min；5分鐘；4°C)。採血時間點為0.0833 (靜注)、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小時。樣品放於-20°C冰箱保存。
血漿樣品30μL(10μL樣品+20μL空白血漿樣品)，加入200μL含有內標的冰冷乙腈，渦旋30秒後，4000g/min離心20分鐘。將100μL上清液轉移至96孔板中，再加入200μL的超純水，渦旋30秒後，取5μL或10μL進樣到LC-MS/MS進行分析。
表2：藥代動力學數據
實施例編號 給藥方式(劑量) AUC last(hr*ng/ml) T 1/2(h) 生物利用度F(%)
4 IV(3mg/kg) 8094 4.06 NA
PO(10mg/kg) 21020 2.67 77
29 IV(3mg/kg) 12925 4.38 NA
PO(10mg/kg) 43906 4.16 102
16 IV(3mg/kg) 9710 3.65 NA
PO(10mg/kg) 42546 3.31 131
107 IV(3mg/kg) 11237 4.53 NA
PO(10mg/kg) 44065 4.56 119
104 IV(3mg/kg) 10548 6.1 NA
PO(10mg/kg) 26536 5.02 74
130 IV(3mg/kg) 10782 4.5 NA
PO(10mg/kg) 28276 3.34 77.5
41 IV(3mg/kg) 5421 4.3 NA
PO(10mg/kg) 46322 4.12 257
AMG473 PO(10mg/kg) 16174 4.2 NA
“NA”：不存在
通過對比藥代動力學參數，可以發現，相比於AMG473，在同等劑量及同樣給藥方式下，本發明的實施例均具有更高的血漿暴露量，可以降低化合物的起效劑量，增大安全窗。
三、hERG離子通道抑制實驗
1. 試驗用化合物
本試驗用化合物來自本發明具體實施例化合物，參考化合物AMG473為Amgen公司專利WO 2022/169948A1實施例473化合物。
2. 細胞系和細胞培養
穩定表達hERG離子通道的HEK293細胞株(貨號：K1236)購自Invitrogen 公司。該細胞株被培養在含有85%DMEM、10%透析胎牛血清、0.1 mM 非必需氨基酸溶液、100 U/mL青黴素-鏈黴素溶液、25 mM HEPES、5 μg/mL殺稻瘟菌素和400 μg/mL遺傳黴素的培養基中。待細胞密度增長至培養皿底面積的40%~80%時，通過胰蛋白酶進行消化，每週傳代三次。在實驗前，細胞按照5×10 5的密度培養在3.5 cm培養皿中，加入1 μg/mL強力黴素誘導48小時，然後將細胞進行消化，接種在玻片上以備後續的手動膜片鉗的實驗。
3. 實驗步驟
1) 將培養皿中載有 HEK293 細胞的小玻片放置於顯微操作臺的灌流槽中。 2) 在Olympus IX71或IX73倒置顯微鏡下將合適的細胞調置於視野中央，使用×10倍物鏡找到玻璃電極的尖端，並置於視野的中央。然後使用微操縱器下移電極，同時調整粗焦螺旋，使電極慢慢接近細胞。3) 當快接近細胞時，轉換為×40倍物鏡進行觀察，通過微操縱器微調檔，使電極逐漸接近細胞的表面。4) 給予負壓，使電極尖與細胞膜之間形成電阻高於1GΩ的封接。5) 在電壓鉗模式下對暫態電容電流Cfast進行補償。然後重複給予短促的負壓進行破膜，最終形成全細胞記錄模式。 6) 在膜電位鉗制於-60 mV 的條件下，對緩慢電容電流Cslow，細胞膜電容(Cm)和輸入膜電阻(Ra)分別進行補償。7) 細胞穩定後，將鉗制電壓改為-90 mV，採樣頻率設置為 20 kHz，過濾頻率為 10 kHz。漏電流的檢測條件為鉗制電壓轉為-80 mV，時程500 ms。 8) hERG 電流測試方法如下：施加 4.8 秒去極化命令電壓將膜電位從-80 mV去極化至+30 mV，然後瞬間施加5.2秒的複極化電壓使膜電位降至-50 mV以去除通道失活，從而得以觀察到hERG 尾電流。尾電流的峰值為hERG電流的大小。9) 用於檢測待測化合物的hERG電流在給藥前均被持續記錄120秒以評估受試細胞產生 hERG 電流的穩定性。只有在評價標準接受範圍以內的穩定細胞才能進入後續化合物檢測。 10) 待測化合物對hERG電流抑制作用的測試：首先將在含 0.1% DMSO 的細胞外液中測定得到的hERG電流作為檢測基線。在 hERG 電流保持穩定至少5分鐘後將含有待測化合物的溶液從低濃度到高濃度依次灌注於細胞周圍。每次灌流結束後等待約5分鐘以使化合物充分作用於細胞並同步記錄hERG電流。待記錄電流趨於穩定後記錄最後5個hERG電流值，並取其平均值作為其最終在特定濃度下的電流值。在測試完化合物後，加入450 nM多菲萊德至同一個細胞上，將其電流完全抑制，作為該細胞的陽性對照。同時，陽性化合物多菲萊德在測試藥實驗結束前後用同一膜片鉗系統進行同步檢測，以確保整個檢測系統的可靠性和靈敏性。以上測試步驟將在兩個單獨測試細胞上重複進行(n=2)。
4. 數據分析
只有滿足以上標準的數據，方可按以下步驟進行分析：注：數據由PatchMaster軟體輸出。1)灌注空白溶劑或化合物梯度溶液後，穩定得到的5個連續電流值，求取平均值，分別作為“尾電流大小空白”和 “尾電流大小化合物”。 電流抑制百分率通過以下公式進行計算。 2) 量效曲線通過Graphpad Prism 8.0軟體進行擬合併計算IC 50值； 3) 三組數據的標準差範圍小於15(SD＜15)； 4) 一個被廣泛接受的hERG通道檢測化合物抑制效力的評定標準如下： 1) 低抑制效力：IC 50＞10µM 2) 中等抑制效力：1µM＜IC 50＜10µM 3) 高抑制效力：IC 50＜1µM
5. 資料質控標準
只有達到下列標準的資料才可進行後續分析： 1) 初始封接電阻大於1 GΩ； 2) 串聯電阻小於 15MΩ 並且串聯電阻電壓誤差小於 5 mV； 3) 檢測電壓下的漏電流小於該條件下電流值的50%； 4) 尾電流大於預脈衝的平臺電流大小，初始尾電流值大於250 pA； 5) 破膜電阻Ra小於15MΩ； 6) 尾電流每分鐘的衰減率低於2.5%。
6. hERG IC 50(μM)數據見表3：
表3：hERG IC 50數據
實施例編號 hERG IC 50(μM)
4 5.29
29 11.4
16 2.3
107 4.5
104 1.51
130 1.36
41 8.16
AMG473 ＜0.37
通過對比hERG IC 50資料，相比與AMG473，本發明的實施例表現出更低的心臟毒副作用風險，展示出更大的安全窗。
雖然優選實施例已在上文中描述，很明顯對於本領域技術人員而言可以進行修改而不脫離本發明。這樣的修改被認為是包含在本發明的範圍內的可能的變體。
無。

Claims (32)

  1. 一種如式(I)所示的化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物， 其中，W表示C； 其中，X 3表示N或CR X3；X 4表示N或CR X4；X 5表示N或CR X5；X 6表示N或CR X6； 其中，當X 3表示CR X3時，R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 4表示CR X4時，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 5表示CR X5時，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 6表示CR X6時，R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，所述的環A還可以任意地在X 3、X 4之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地在X 4、X 5之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地在X 5、X 6之間的化學鍵處稠合有5-6元飽和或不飽和的環，該環中可以含有0-3個選自O、N、S的雜原子； 其中，所述的環A還可以任意地被0、1、2、3個選自氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b的取代基所取代； 其中，R’表示被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 優選地，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3； 其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、-C 3-C 10環烷基或者被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，M 1表示CR aR b、NR a、O、S或Se； 其中，R L、R L’各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基，或者R L、R L’一起與與之相連的原子形成3-6元環； 其中，n、o各自獨立地表示0、1或2； 其中，X 1表示N或CR X1； 其中，X 2表示N或CR X2； 其中，Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se； 其中，Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se； 其中，Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se； 其中，R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中，R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中， 表示單鍵或者雙鍵； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基)，或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
  2. 如請求項1所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其具有以下式(II)結構： 其中，W表示C； 其中，X 3表示N或CR X3；X 4表示N或CR X4；X 5表示N或CR X5；X 6表示N或CR X6； 其中，當X 3表示CR X3時，R X3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 4表示CR X4時，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 5表示CR X5時，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，當X 6表示CR X6時，R X6表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵素、-OR a、-SR a、-P(O) R aR b、-CN、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、羥基C 1-C 6烷基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，R’表示被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基，3-6元的飽和或不飽和的脂肪單雜環基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 1-C 6烷基、C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 優選地，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3； 其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、-OR a、鹵素、-CN、-C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、-C 3-C 10環烷基或者被0-3個選自以下任意取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基； 其中，M 1表示CR aR b、NR a、O、S或Se； 其中，R L、R L’各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基，或者R L、R L’一起與與之相連的原子形成3-6元環； 其中，n、o各自獨立地表示0、1或2； 其中，X 1表示N或CR X1； 其中，X 2表示N或CR X2； 其中，Y 1表示CR Y1R Y1’、NR Y1、O、S、Se； 其中，Y 2表示CR Y2R Y2’、NR Y2、O、S、Se； 其中，Y 3表示CR Y3R Y3’、NR Y3、O、S、Se； 其中，R X1、R X2各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中，R Y1、R Y1’、 R Y2、R Y2’、 R Y3、R Y3’各自獨立地表示不存在、氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、羥基C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-CN、-OC(O)R a、-OCONR aR b、鹵素、-OSO 3R a、-NR aR b、-SF 5； 其中， 表示單鍵或者雙鍵； 其中，R a、R b各自獨立地表示氫、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 3-C 6環烷基、鹵代(C 1-C 6烷基)，或者R a、R b一起與與之相連的原子一起形成3-14元飽和或不飽和的環，該環中可以任意地含有0-2個選自O、S、N的雜原子。
  3. 如請求項1或2所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中， 表示雙鍵。
  4. 如請求項1或2所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 1表示CR X1或N，其中R X1表示氫、氘、鹵素、-CN、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項4所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 1表示CH、CF或N。
  6. 如請求項1至5任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 2表示CH或CD。
  7. 如請求項1至6任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 2表示為CH。
  8. 如請求項1至4任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 3表示CH、CD或N。
  9. 如請求項8所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 3表示CH。
  10. 如請求項1至9任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 4表示CR X4或N，其中，R X4表示氫、氘、C 1-C 6烷基、氘代C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵素、SF 5、-S(O) 2R a、-P(O) R aR b、或氰基或者被選自0-4個以下取代基：氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基(C 1-C 6烷基)，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-S(O) 2R a、-SR a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、C 6-C 10環烯基、4-10元雜環烷基、6-10元雜環烯基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  11. 如請求項9所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 4表示CR X4；其中，R X4表示C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、-SF 5。
  12. 如請求項11所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 4表示CR X4；其中，R X4表示鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷硫基、鹵代C 1-C 6烷基、-SF 5。
  13. 如請求項1至12任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 5表示CR X5或N，其中，R X5表示氫、氘、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、鹵素、SF 5或氰基。
  14. 如請求項1至13任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 5表示CH。
  15. 如請求項1至14任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 6表示CH、CD或N。
  16. 如請求項1至15任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，X 6表示CH。
  17. 如請求項1至16任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，Y 1與Y 2之間的化學鍵為雙鍵。
  18. 如請求項17所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，Y 1表示CH、CD或 CCH 3。
  19. 如請求項17或18所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，Y 2表示N。
  20. 如請求項1至19任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，Y 3表示CH 、CD、CCH 3或CCH 2OH。
  21. 如請求項1至20任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3，其中，R 2、R 3各自獨立地表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  22. 如請求項1至21任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，R’表示-CHR 2R 3或-CDR 2R 3，其中，R 2表示氫、氘、C 1-C 6烷基；R 3表示氫、氘、C 1-C 6烷基、或者被0-3個選自鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-OR a、氧代、羥基C 1-C 6烷基，NR aR b、-CN、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基、-SO 3R a、-SR a、-S(O) 2R a、-S(O)R a、-SF 5、-C(O)R a、-C(O)OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-NR aCOR b或者-CONR aR b所取代的C 3-C 10環烷基、4-10元雜環烷基、C 6-C 10芳基、5-10元雜芳基。
  23. 如請求項1至22任意一項所述之化合物、其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，R’表示被0-3個選自氘代、鹵素、C 1-C 6烷基、羥基C 1-C 6烷基，-OR a、-CN、NR aR b、鹵代C 1-C 6烷基、鹵代C 1-C 6烷氧基所取代的C 3-C 10環烷基。
  24. 如請求項1至23任意一項所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，R’表示C 1-C 6烷基(優選為甲基、乙基)或者氘代C 1-C 6烷基(優選為氘代甲基、氘代乙基)或者C 3-C 6環烷基(優選為環丙基)。
  25. 如請求項1至24任意一項所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，M 1為O或S。
  26. 如請求項1至25任意一項所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，o為1或2。
  27. 如請求項26所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，o為1。
  28. 如請求項1至27任意一項所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，n為0或1。
  29. 如請求項28所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，n為0。
  30. 如請求項28所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，n為1。
  31. 如請求項30所述之化合物，其藥學上可接受的鹽、酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，其中，R L、R L’各自獨立地表示氫或者C 1-C 6烷基。
  32. 一種化合物，其藥學上可接受的鹽，酯、前藥、立體異構體或同位素衍生物，具有以下結構： 。
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