CN117586277A - 一种大环三氮唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种大环三氮唑衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，及其制备方法和用作TRK激酶抑制剂用途，以及包含该衍生物的药物组合物。

Description

一种大环三氮唑衍生物及其制备方法和用途
相关申请的引用
本申请要求于2022年8月9日向中国知识产权局提交的发明名称为“一种大环三氮唑衍生物及其制备方法和用途”，申请号为202210949057.0的中国专利申请的优先权权益，并且在此将其全部内容作为参考并入本申请。
技术领域
本申请属于医药领域，具体地，涉及一种大环三氮唑衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用作TRK激酶抑制剂用途，以及包含该衍生物的药物组合物。
背景技术
作为受体酪氨酸激酶(RTK)超家族的成员，原肌球蛋白受体激酶(TRK或NTRK)是由称为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的跨膜酪氨酸激酶。对肌球蛋白受体激酶(Trks)在细胞迁移，增殖和分化中起着关键作用。
TRK家族包括三个不同的成员，即TRKA，TRKB和TRKC，分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。NT至TRK蛋白的细胞外识别通过PI3K，RAS/MAPK/ERK和PLC-γ诱导受体二聚化，磷酸化和下游信号转导途径的激活。TRK主要在神经元组织中表达，并调节神经元细胞的分化和存活。
有证据表明TRKA被神经生长因子(NGF)激活，TRKB被脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养因子-4(NT4)激活，TRKC被神经营养因子-3(NT3)激活。NTRK基因融合导致嵌合TRK蛋白的表达，其较少依赖于相关细胞因子(NGF，BDNF，NT3，NT4)的激活，并且可以通过自发二聚化激活，从而导致下游信号通路的病理性表达。TRK信号通路的异常激活在实体瘤中扩散，例如神经母细胞瘤(NB)，这已被公认为特定恶性肿瘤中的致癌事件。
TRK基因融合引起的TRK通路改变通常与多种实体恶性肿瘤的预后不良有关，例如神经母细胞瘤，乳腺癌，胰腺癌，黑色素瘤，甲状腺癌，胶质母细胞瘤，结直肠癌，肉瘤，胆管癌和非小细胞肺癌。
目前，代表性的两种小分子TRK抑制剂或pan-TRK抑制剂被美国食品和药物管理局(FDA)批准。第一代TRK抑制剂拉曲替尼(Larotrectinib，LOXO-101)于2018年获得FDA批准，在临床试验中治疗具有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童的显着疗效，且没有发生不良事件。另一种第一代泛TRK抑制剂恩曲替尼(Entrectinib，RXDX-101)于2019年被FDA批准用于治疗NTRK基因融合阳性和晚期复发性实体瘤的成人和儿童患者，以及治疗ROS1基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。总之第一代TRK抑制剂高反应率和持久作用证明了TRK抑制在TRK融合阳性癌症中的疗效。
拉曲替尼和恩曲替尼在携带TRK融合的癌症患者中显示出显着显著的疗效，然而，和大多数激酶抑制剂一样，发生了由激酶结构域突变介导的获得性耐药性。TRK的获得性耐药突变，如溶剂前突变、守门人突变和DFG基序突变，根据对早期试验的汇总分析，对拉曲替尼的中位反应持续时间为8.3个月，对于NTRK融合亚组的恩曲替尼反应的中位持续时间为10.5个月。在具有初始反应的患者进展时进行后续靶向测序表明，高达90％的患者在激酶结构域中具有继发性突变，预计会导致耐药性。大多数报道的突变涉及溶剂前(NTRK1p.G595R，NTRK2 p.G639R，NTRK3 p.G623R)，守门员残基(NTRK1 p.F589 L，NTRK3p.F617L)或活化环X-天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸，“xDFG”基序(NTRK1 p.G667C，NTRK2p.G709C，NTRK3 p.G696A)中的氨基酸取代。突变位点主要在TRKCG623R(同源TRKAG595R)和TRKAG667C，计算建模和X射线晶体学表明，这些突变中的大多数导致参与氨基酸(例如精氨酸)的，笨重的侧链与第一代TRK抑制剂的羟基吡咯烷或二氟苯基之间的空间位阻冲突。其中一些突变也被预测会增加激酶结构域的ATP亲和力。一些已鉴定的突变与ALK和ROS1重排癌症中报告的复发性溶剂前和守门人耐药性突变是同源的。经常出现并抵消第一代抑制剂的抑制作用。
为了克服获得性耐药性，第二代TRK抑制剂TPX-0005和LOXO-195靶向野生型和突变TRK融合目前正在临床开发中。TPX-0005和LOXO-195在临床前动物模型和患者临床研究中均已证明有效。TPX-0005和LOXO-195的TRK抑制剂的潜在缺点是它们穿透血脑屏障(BBB)的能力有限，为此，需要更多的研究以便有效地靶向脑内TRK融合相关肿瘤。例如在中国专利申请CN102264736A、CN104520300A等文件中都已公开了部分新开发的TRK小分子抑制剂，因此，开发能够有效克服耐药突变的新型TRK抑制剂可以为患者提供巨大的临床获益。
发明内容
根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
其中：
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7各自独立地选自碳或氮，并且W6和W7不同时为碳或氮；
环A为苯环、吡啶环、含N原子的杂烷基环；
R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C4烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基；
R5选自、氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R5不存在；
L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链C1～C6亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C3～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、磺酰基、氨基、酰胺基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基，C6-C14芳基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基。
优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C5～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C5～C6环烷氧基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1～C3烷基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至2个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氨基和C1～C3烷基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基；可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成羟基取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的5或6元杂环烷基、卤素取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的5或6元杂环烷基；可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成环丙基或环丁基。
优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基；
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，或者R5不存在；
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
优选地，L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C4～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，卤素，氰基，羟基，羧基，羰基，磺酰基，氨基，酰胺基，C1～C3烷基，C1～C3羟基烷基，C4～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C4～C6环烷氧基，C6-C10芳基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基；
更优选地，L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链C1～C3亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C3亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C3亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C5～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、氨基、C1～C3烷基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基的取代基；
更优选地，L选自以下基团中的一种：
优选地，式Ⅰ所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1、式I-2或式I-3表示：
其中取代基W5、W6、W7、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与上述式1中的相同。
优选地，式Ⅰ所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物其由以下式I-1-a、式I-1-b、式I-2-a、式I-2-b、式I-3-a或式I-3-b表示：
其中取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与上述式1中的相同。
优选地，根据式Ⅰ、式I-1、式I-2、式I-3、式I-1-a、式I-1-b、式I-2-a、式I-2-b、式I-3-a或式I-3-b表示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物选自以下化合物的中：
根据本发明的第二个方面，本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据本发明的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
根据本发明的第三个方面，本发明的另一目的在于提供根据本发明的三取代嘧啶类化合物，其各自旋光异构体，前药或药学上可接受的盐在制备作为TRK激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由TRK或TRK突变介导的疾病或病症。
优选地，所述所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病、炎症、疼痛中的一种或多种。
更优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自手术性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化症、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、涎腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、唾沫状肿瘤、胆管癌、间质瘤、脑瘤和恶性血液病。
根据本发明的第四个方面，本发明的另一目的在于提供一种试剂盒，所述试剂盒包括根据本发明的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物以及容器和使用说明书。
根据本发明的第五个方面，本发明的另一目的在于提供一种治疗与TRK或TRK突变介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据本发明的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据本发明的所述药物组合物。
具体实施方式
以下，将详细地描述本发明。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许发明人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本发明的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本发明的范围，从而应当理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其他任何类似用语均属于开放性连接词(open-ended transitional phrase)，其意欲涵盖非排他性的包括物。举例而言，含有复数要素的一组合物或制品并不仅限于本文所列出的这些要素而已，而是还可包括未明确列出但却是该组合物或制品通常固有的其他要素。除此之外，除非有相反的明确说明，否则用语“或”是指涵盖性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件“A或B”：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪(或不存在)且B为真(或存在)、A和B均为真(或存在)。此外，在本文中，用语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”的解读应视为已具体公开并同时涵盖“由…所组成”及“实质上由…所组成”等封闭式或半封闭式连接词。
在本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征或条件仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值，特别是整数数值。举例而言，“1至8”的范围描述应视为已经具体公开如1至7、2至8、2至6、3至6、4至8、3至8等等所有次级范围，特别是由所有整数数值所界定的次级范围，且应视为已经具体公开范围内如1、2、3、4、5、6、7、8等个别数值。除非另有指明，否则前述解释方法适用于本发明全文的所有内容，不论范围广泛与否。
若数量或其他数值或参数是以范围、较佳范围或一系列上限与下限表示，则其应理解成是本文已特定公开了由任一对该范围的上限或较佳值与该范围的下限或较佳值构成的所有范围，不论这些范围是否有分别公开。此外，本文中若提到数值的范围时，除非另有说明，否则该范围应包括其端点以及范围内的所有整数与分数。
在本文中，在可实现发明目的的前提下，数值应理解成具有该数值有效位数的精确度。举例来说，数字40.0则应理解成涵盖从39.50至40.49的范围。
在本文中，对于使用马库什群组(Markush group)或选项式用语以描述本发明特征或实例的情形，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或任何个别要素亦可用于描述本发明。举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，亦表示已经完全描述出X为X1的主张与X为X1及/或X2的主张。再者，对于使用马库什群组或选项式用语以描述本发明的特征或实例的情况，本领域技术人员应了解马库什群组或选项列表内所有要素的次级群组或个别要素的任何组合亦可用于描述本发明。据此，举例而言，若X描述成“选自于由X1、X2及X3所组成的群组”，且Y描述成“选自于由Y1、Y2及Y3所组成的群组”，则表示已经完全描述出X为X1或X2或X3而Y为Y1或Y2或Y3的主张。
定义
“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。C1–6烷基的实例包括甲基(C1)，乙基(C2)，丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)，丁基(C4)(例如正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)，戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊基、新戊基、3-甲基-2-丁基、叔戊基)和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的另外的实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地未被取代(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如F)所取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的C1-8烷基(例如未取代的C1烷基，如-CH3)。在某些实施方案中，烷基为取代的C1-8烷基(例如取代的C1烷基，如-CF3)。
“烷氧基”表示单价-O-烷基，其中所述烷基部分具有指定数目的碳原子。本公开中烷氧基通常含有1-6个碳原子(“C1至C6烷氧基”)，或1-4个碳原子(“C1-C4烷氧基”)。例如，C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基氧基等。除非另有说明，烷氧基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的烷氧基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的烷氧基”)。在某些实施方案中，烷氧基是未取代的C1至C6烷氧基。在某些实施方案中，烷氧基是取代的C1至C6烷氧基。
“环烷基”是指非芳族环系中具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。在一些实施方案中，环烷基团具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基团具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至8个环碳原子(“C5-8环烷基”)。示例性的C3-6环烷基团包括但不限于环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8环烷基团包括但不限于上述C3-6环烷基团以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)等。除非另有说明，环烷基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的C3-8环烷基；在某些实施方案中，环烷基是取代的C3-8环烷基。
“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的5至14元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂环基团”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基团中，只要化合价所允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂环基团可以是单环(“单环杂环基团”)或稠环、桥环或螺环系，例如双环系(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“杂环基团”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个环烷基基团稠合(其中连接点在环烷基团或杂环上)的环系，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基基团稠合(其中连接点在杂环上)的环系，并且在这种情况下，环成员的数目继续指代杂环系中环成员的数目。除非另有说明，杂环基团的每个实例独立地任选地被取代，即未取代(“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂环烷基”)。在某些实施方案中，杂环烷基是未取代的5-14元杂环烷基。在某些实施方案中，杂环烷基取代的5-14元杂环烷基。
“芳基”或“芳香环”或“芳香环基”是指具有在芳环系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，二环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有在环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上定义的芳基环与一个或多个环烷基或杂环基团稠合(其中连接点在芳环上)的环系，并且在这种情况下，碳原子的数目继续以指代芳环系中的碳原子数目。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的C6-14芳基。
“杂芳基”是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有在芳族环系中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即未取代(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基所取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5-14元杂芳基。
“亚烷基”、“亚烷氧基”、“亚杂环烷基”、“亚芳基”、“亚芳香环”、“亚芳香环基”、“亚杂芳基”等结构是指分子中同时连接两个或两个以上其它基团的作为中间链接基团的部分。例如亚烷基是指如上述定义中的烷基同时连接两个或两个以上其它基团而形成的连接键合基团，其结构式可以表示为-CnH2n-，其通过至少两个单独的键分别与至少两个不同的其它基团连接。例如，在某些实施方案中，亚甲基表示-CH2-，在某些实施方案中，亚乙氧基表示-CH2CH2-O-，在某些实施方案中，亚苯基表示
“卤素”或“卤代”是指氟(氟，-F)、氯(氯，-Cl)、溴(溴，-Br)或碘(碘，-I)。
“取代的”或“任选取代的”是指基团中的原子，例如氢原子被取代。在某些实施方案中，烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基被取代(例如“取代的”烷基、“取代的”环烷基、“取代的”杂环烷基、“取代的”芳基，或“取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，无论之前是否有术语“任选地”，意指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，取代基在取代后会形成稳定的化合物，例如，不会(如通过重排、环化、消除或其他反应)自发地发生转化的化合物。除非另外指明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，取代基在每个位置处相同或不同。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基、任何导致形成稳定化合物的本文所述的取代基所取代。本公开预期任何和所有这些组合以获得稳定的化合物。为了本公开的目的，如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或如本文所述的满足杂原子的化合价并导致形成稳定的部分的任何合适的取代基。在某些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方案中，取代基是硫原子取代基。
“不饱和的”或“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和的”环系还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括芳香族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即全部含单键。
本文中采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐(即药学上可接受的盐)，实例包括无机酸盐以及有机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；所述有机酸包括如苯甲酸、2-羟基乙磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、苯乙酸、扁桃酸、丙二酸、丙酸、草酸、对氨基苯磺酸、对甲苯磺酸、多聚半乳糖醛酸、泛酸、富马酸、谷氨酸、琥珀酸、甲烷磺酸、酒石酸、抗坏血酸、邻苯二甲酸、马来酸、柠檬酸、苹果酸、葡庚糖酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、双羟萘酸、水杨酸、辛二酸、亚叶酸、依地酸、乙醇酸、乙酸、乙烷磺酸、异丁酸、硬脂酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
如本文所用，修饰词术语“约”是指可能发生的数值变化，例如，通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的无意错误；通过本发明所用成分的制造，来源或纯度上的差异；等等。如本文所用，“约”特定值还包括该特定值，例如，约10％包括10％。不论是否被术语“约”修饰，权利要求均包括所列举数量的等同形式。在一个实施方式中，术语“约”是指在所报告的数值的20％以内。
如本文所用，术语“治疗”是指消除，减轻或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管没有排除，但是治疗疾病或病症并不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，是指在没有或有患上或易患疾病或病症或疾病或病症复发的风险的受试者中，降低疾病或病症的再发展或先前控制的疾病或病症的复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本发明所提供的由式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，和包含该化合物的药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中以及适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。例如其制剂配方的单位剂量中包含0.05-2000mg式I的大环三氮唑化合物或其药学上可接受的盐，优选地，制剂配方的单位剂量中包含0.1mg-1000mg式I的化合物。
本发明的由式I表示的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明中，术语“有效量”可指为实现预期的效果所需的剂量和时段的有效的量。此有效量可能因某些因子而产生不同的变化，如疾病的种类或治疗时疾病的病症、被施用的特定标的器官的构造、病人个体大小、或疾病或症状的严重性。本领域具有通常知识者不需要过度实验即可凭经验决定特定化合物的有效量。
典型的配方是通过混合本发明的式I表示的化合物及载体、稀释剂或赋形剂制备而成。适宜的载体、稀释剂或赋形剂是本领域技术人员所熟知的，包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或可膨胀性聚合物、亲水性或疏水性物质、明胶、油、溶剂、水等物质。
所用的特定载体、稀释剂或赋形剂，将根据本发明的化合物的使用方式和目的而定。一般以本领域技术人员认为可安全有效地给药至哺乳类动物的溶剂为基础而选择溶剂。一般而言，安全的溶剂是无毒性含水溶剂诸如水，以及其他可溶于水或与水混溶的无毒性溶剂。适宜的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等中的一种或多种。该配方也可包括一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物以可被接受的形式制造或使用。
本发明所述的如式I的化合物与至少一种其它药物的组合使用时，两种药物或多种药物可以分开使用也可以组合使用，优选以药学组合物的形式给药。本发明的如式(I)的化合物或药物组合物能以任一已知的口服、静脉注射、直肠给药、阴道给药、透皮吸收、其它局部或全身给药形式，分开或一起给药至受试者。
这些药物组合物亦可含有一种或多种缓冲剂、安定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、香料剂、调味剂或其它已知的添加剂，使该药物组合物以可被接受的形式制造或使用。
本发明药物优选口服给药途径。用于口服给药的固态剂型可包括胶囊、片剂、粉末或颗粒制剂。在固态剂型中，本发明的化合物或药物组合物与至少一种惰性赋形剂、稀释剂或载剂混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载剂包括诸如柠檬酸钠或磷酸二钙的物质，或淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、硅酸等；粘合剂如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等；湿润剂如甘油等；崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定的络合硅酸盐、碳酸钠等；溶液阻滞剂如石蜡等；吸收促进剂如季铵化合物等；吸附剂如高岭土、膨润土等；润滑剂如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固态聚乙二醇、月桂基硫酸钠等。在胶囊与片剂的情况下，该剂型亦可包括缓冲剂。类似类型的固态组合物亦可作为软式与硬式填充明胶胶囊中的填料，其使用乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
用于口服给药的液态剂型包括药学上可接受的乳化液、溶液、悬浮液、糖浆液与酏剂。除了本发明的化合物或其药物组合物之外，该液态剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂及乳化剂诸如乙醇、异丙基醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(如棉籽油、落花生油、玉米胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)；甘油；四氢糠基醇；聚乙二醇与脱水山梨糖醇的脂肪酸酯；或这些物质中的几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂之外，该组合物也可包括赋形剂，诸如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、调味剂与香料剂中的一种或多种。
就悬浮液而言，除了本发明的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物之外，可进一步含有载剂诸如悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醣醇、脱水山梨醣醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄耆胶，或这些物质中几种的混合物等。
本发明的由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物可采用其它局部给药剂型给药，包括膏、粉末、喷剂及吸入剂。该药物可在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂以及所需要的任一防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用配方、眼用油膏、粉末与溶液，亦意欲涵盖于本发明的范围内。
此外，本公开还涵盖了试剂盒(例如制药包装)。提供的试剂盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，药瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分装包装或其它合适的容器)。在一些实施方式中，提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，其包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药用赋形剂。在一些实施方式中，设置在第一容器和第二容器中的本文所述的药物组合物或化合物组合形成一个单元剂量形式。
在某些实施方式中，本文所述试剂盒进一步包括包含于试剂盒中的用于使用所述化合物或药物组合物的用法说明。本文所述的试剂盒还可以包括管理机构(如美国食品药品监督管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方式中，在试剂盒中包括的信息为处方信息。在某些实施方式中，试剂盒和用法说明提供用于治疗需要其的受试者的TRK突变介导的性疾病和/或预防需要其的受试者的TRK突变介导的疾病。本文所述的试剂盒可以包含一种或多种额外的药物制剂作为单独的组合物。
以下结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例，实施例是为了更好的阐释本发明的某些具体体现而不能被解释为以任何方式限定本发明的范围。实施例中未注明的条件为常规条件。除非特别说明，以下实施例中使用的试剂和仪器均为市售可得产品。
本申请式I化合物可以用有机合成领域的技术人员所熟悉的多种方法合成。以下具体实施例中给出了一些示例性的式I化合物的合成方法，这些方法是合成化学领域所公知的。显然，参照本专利中的示例性方案，本领域技术人员可以适当调整反应物、反应条件和保护基团而容易地设计其他式I化合物的合成路线。
下面进一步结合实施例来阐述本发明；但这些实施例并不限制本发明的范围。除非另有声明，各实施例中所用的所有反应物均从商业途径获得；合成实验和产物分析检测中所用仪器设备等均为有机合成中通常使用的常规仪器和设备。
在以下实施例中，本发明的示例性化合物的结构通过核磁共振(NMR)和/或液质联用色谱(LC-MS)来确定。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。另外，在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
此外，实施例中使用的缩略语具有如下所示含义：NIS:N-碘代丁二酰亚胺；TMS:三甲基硅基；PdCl2(PPh3)2:二(三苯基膦)二氯化钯；CuI:碘化亚铜；KF:氟化钾；CuSO4:硫酸铜；VCNa:抗坏血酸钠；Pd2(dba)3:三(二亚苄基丙酮)二钯；BINAP:1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；Cs2CO3：碳酸铯；Na2CO3：碳酸钠；NaBH4:硼氢化钠；BBr3:三溴化硼；LAH:氢化铝锂；NaOH：氢氧化钠；BOC：叔丁氧羰基；EA：乙酸乙酯；PE:石油醚；MeOH：甲醇；EtOH：乙醇；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；DMSO：二甲基亚砜；TEA：三乙胺；DMAP：4-二甲氨基吡啶；Di氧杂ne：二氧六环；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；THF：四氢呋喃；DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；TLC：薄层色谱法；Structure：结构式。
实施例1：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-1)
步骤A：6-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)咪唑[1,2-b]哒嗪(2)
将6-氯-3-碘咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物1，20g，0.07mol)置于四氢呋喃(400mL)中，依次加入乙炔基三甲基硅烷(8.44g，0.08mol)，Pd(PPh3)2Cl2(5.03g，0.007mol)，碘化亚铜(1.36g，0.07mol)和三乙胺(36.23g，0.36mol)，25℃下搅拌12小时，然后用水(1L)萃灭，并用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析分离得到白色固体化合物2(8.5g，收率：47％)。
LCMS(m/z):250[M+H]+.
步骤B：1-(5-氟-2-羟基苯基)乙基-1-甲胺(4)
将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(化合物3，6g，0.04mol)和氨水(40g，0.29mol)置于甲醇(20mL)中，加入硼氢化钠(5.4g，0.15mol)，15℃下搅拌12小时，然后用氯化铵水溶液(30mL)萃灭，并用二氯甲烷(20mL)萃取6次，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗产物用甲基叔丁基醚打浆得到黄色固体化合物4(5.3g，收率：80％)。
LCMS(m/z):156[M+H]+.
步骤C：3-乙炔基-N-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-甲胺(5)
将6-氯-3-((三甲基硅基)乙炔基)咪唑[1,2-b]哒嗪(化合物2，1g，4.00mmol)置于DMSO(10mL)中，依次加入1-(5-氟-2-羟基苯基)乙胺(化合物4，1g，5.9mmol)，碳酸铯(3.91g，12mmol)，100℃下搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到白色固体化合物5(100mg，收率：9％)。
LCMS(m/z):297[M+H]+.
步骤D：4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚的制备(6)
将3-乙炔基-N-(1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-甲胺(化合物5，4.80g，13.00mmol)置于四氢呋喃(20mL)and水(20mL)中，依次加入2-叠氮乙醇(1.96g，0.02mol)，硫酸铜(2.81g，0.01mol)，异抗坏血酸钠(8.91g，0.05mol)，15℃下搅拌16小时，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物。将粗产物溶于甲醇(5mL)，用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，过滤得到沉淀铜盐固体。将此固体溶于水，用稀盐酸调到PH为4，然后用氨水调到PH为8，将沉淀过滤得到白色固体化合物6(1g，收率：16％)。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
步骤E：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-1)
将4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟基乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)乙基)苯酚(化合物6，500mg，1.30mmol)置于四氢呋喃(80mL)中，依次加入三苯基磷(1.34g，5.22mmol)and DIAD(1.05g，5.22mmol)，50℃下搅拌1小时，倒入水(160mL)中，乙酸乙酯萃取(30mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物I-1(150mg，收率：24％)。
LCMS(m/z):366[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ9.08(s,1H),8.21(s,1H),7.98(d,J＝10.0Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.15-7.12(m,1H),5.67-5.65(m,1H),5.17-5.14(m,1H),5.05-4.98(m,1H),4.53-4.51(m,1H),4.16-4.11(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例2：(14Z,25E)-53,55-二氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-2)
步骤A:1-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)乙基-1-胺(7)
/>
化合物7的合成参考文献WO2019063748的方法。
LCMS(m/z):188[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.56-4.42(m,2H),3.98(d,J＝1.6Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤B:2-(4-(6-((1-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)咪唑并(1,2-b)吡嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(8)
以化合物7代替化合物2为原料，参照化合物5的方法合成8。
LC-MS(m/z):416(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.32(s,1H),7.85(s,1H),7.81(d,J＝9.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.14(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.80(d,J＝9.6Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.56-4.42(m,2H),3.98(d,J＝1.6Hz,2H),3.94-3.81(m,2H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤C:2,4-二氟-6-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并(1,2-b)吡嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(9)
室温下，向化合物8(120mg，0.29mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中滴加三溴化硼(217.13mg，0.87mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，滴加完毕后，该反应混合溶液继续在室温下搅拌大约16小时，反应完成后，向该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠的水溶液，过滤并将滤液采用制备色谱纯化得到白色固体化合物9(11mg，收率：21.93％)。
LCMS(m/z):402(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ8.31(s,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.81-6.76(m,1H),5.44-5.39(m,1H),4.59-4.56(m,2H),4.06-3.98(m,2H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤D：(14Z,25E)-53,55-二氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-2)
将2,4-二氟-6-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并(1,2-b)吡嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(化合物9，10mg，0.02mmol)置于四氢呋喃(8mL)中，依次加入三苯基磷(55.86mg，0.20mmol)and DIAD(40.28mg，0.20mmol)，50℃下搅拌2小时，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物I-2(1.5mg，收率：15.3％)。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝9.6Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),6.86-6.80(m,2H),5.58-5.52(m,1H),4.98-4.90(m,2H),4.60(s,1H),4.52-4.45(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例3：(14Z,25E)-55-氟-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-3)
步骤A：2-(胺甲基)-4-氟苯酚的制备(11)
将5-氟-2-羟基苯乙腈(化合物10，2g，14.59mmol)置于四氢呋喃(25mL)中，在氮气保护下0℃下加入氢化铝锂(1.11g，29.17mmol)，然后0℃下继续搅拌0.5小时，然后萃灭后用甲醇(20mL)稀释并过滤，将滤液浓缩后用反相液相色谱分离得到黄色固体化合物11(2.5g，收率：91.57％)。
LCMS(m/z):142[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,D2O)δ＝8.54-8.31(m,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H),6.82(dt,J＝2.9,8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝5.3,8.4Hz,1H),3.76(s,2H).
步骤B：4-氟-2-(((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)甲基)苯酚(12)
以化合物11代替化合物2为原料，参照化合物5的方法合成化合物12。
LCMS(m/z):370[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E)-55-氟-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-3)
将4-氟-2-(((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)甲基)苯酚(化合物12，35mg，0.095mmol)置于四氢呋喃(60mL)中，依次加入三苯基磷(74.56mg，0.28mmol)和DIAD(57.48mg，0.28mmol)，50℃下搅拌2小时，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物I-3(4.4mg，收率：12％)。
LCMS(m/z):352[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,METHANOL-d4)δ＝9.13(s,1H),8.22(s,1H),7.99(d,J＝9.9Hz,1H),7.32(d,J＝9.9Hz,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),5.08(t,J＝4.5Hz,2H),4.81-4.50(m,2H),4.28(s,2H).
实施例4：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-4)
步骤A:1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基-1-胺(13)
参照文献WO2017004342的方法合成化合物21。
LCMS(m/z):171[M+H]+.
步骤B:2-(4-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(14)
以化合物13代替化合物2为原料，参照化合物5的方法合成化合物14。
LCMS(m/z):399[M+H]+.
步骤C:5-氟-3-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2-酮(15)
将2-(4-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(化合物14，100mg，0.25mmol)置于四氢呋喃(3mL)中，加入三溴化硼(188.64mg，0.75mmol)，65℃下搅拌16小时，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物15(26mg，收率：24％)。
LCMS(m/z):385[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-4)
将5-氟-3-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2-酮(化合物15，20mg，0.05mmol)置于四氢呋喃(60mL)中，依次加入三环己基磷(116.66mg，0.42mmol)和DIAD(84.12mg，0.42mmol)，50℃下搅拌2小时，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物I-4(4mg，收率：20％)。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),7.78(d,J＝2.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),6.81(d,J＝9.6Hz,1H),5.34-5.30(m,1H),5.13-5.08(m,2H),4.98-4.92(m,1H),4.36-4.31(m,1H),1.46(d,J＝6.8Hz,1H).
实施例5：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-吡唑[1,5-a]嘧啶-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-5)
步骤A:5-氯-3-((三乙基硅基)乙炔基)吡唑[1,5-a]嘧啶(24)
以化合物16代替化合物21为原料，参照化合物2的方法合成化合物17。
LCMS(m/z):250[M+H]+.
步骤B:2-(1-((3-乙炔基吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)乙基)-4-氟苯酚(26)
以化合物17代替化合物2为原料，参照化合物5的方法合成化合物18。
LCMS(m/z):297[M+H]+.
步骤C:4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)乙基)苯酚(19)
以化合物18代替化合物5为原料，参照化合物6的方法合成化合物19。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-吡唑[1,5-a]嘧啶-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-5)
将4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)胺基)乙基)苯酚(化合物19，40mg，0.10mmol)置于四氢呋喃(20mL)中，依次加入三环己基磷(233.99mg，0.83mmol)和DIAD(168.72mg，0.83mmol)，50℃下搅拌2小时，倒入水(10mL)中，乙酸乙酯萃取(10mLX3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后制备色谱得到白色固体化合物I-5(1.2mg，收率：2.0％)。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),8.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.08(s,1H),7.47(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.33(s,1H),5.88(d,J＝6.8Hz,1H),5.00-4.90(m,2H),4.52-4.47(m,1H),4.05-4.00(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例6：(R)-4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(I-6)
步骤A:(R)-2-(1-胺基乙基)-4-氟苯酚(20)
/>
化合物20的合成参照文献Journal of Medicinal Chemistry(1974),17(7),708-15.的方法制备。
LCMS(m/z):156[M+H]+
步骤B:(R)-2-(1-胺基乙基)-4-氟苯酚(21)(R)-2-(1-((3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)-4-氟苯酚
以化合物20代替化合物4为原料，参照化合物5的方法合成化合物21。
LCMS(m/z):297[M+H]+
步骤C:(R)-4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(22)
以化合物21代替化合物5为原料，参照化合物6的方法合成化合物22。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-6)
以化合物22代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-6。
LCMS(m/z):366[M+H]+.
实施例7：(S)-4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(I-7)
步骤A:(S)-2-(1-胺基乙基)-4-氟苯酚(23)
化合物23的合成参照文献Journal of Medicinal Chemistry(1974),17(7),708-15.的方法制备。
LCMS(m/z):156[M+H]+.
步骤B:(S)-2-(1-胺基乙基)-4-氟苯酚(21)(R)-2-(1-((3-乙炔基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)-4-氟苯酚
以化合物23代替化合物4为原料，参照化合物5的方法合成化合物24。
LCMS(m/z):297[M+H]+
步骤C:(S)-4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(25)
以化合物24代替化合物5为原料，参照化合物6的方法合成化合物25。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4S)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-7)
以化合物25代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-7。
LCMS(m/z):366[M+H]+.
实施例8：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-8)
步骤A:(R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基-1-胺(26)
参照化合物13的方法合成化合物26。
LCMS(m/z):171[M+H]+.
步骤B:(R)-2-(4-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(27)
以化合物26代替化合物2，参照化合物5的方法合成化合物27。
LCMS(m/z):399[M+H]+.
步骤C:(R)-5-氟-3-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2-酮(28)
以化合物27代替化合物14为原料，参照化合物15的方法合成化合物28。
LCMS(m/z):385[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-8)
以化合物28代替化合物15为原料，参照化合物I-4的方法合成化合物I-8。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
实施例9：(14Z,25E,4R,7S)-55-氟-4,7-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-10)
步骤A:(S)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基-1-胺(29)
参照化合物13的方法合成化合物29。
LCMS(m/z):171[M+H]+.
步骤B:(S)-2-(4-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(30)
以化合物29代替化合物2，参照化合物5的方法合成化合物30。
LCMS(m/z):399[M+H]+.
步骤C:(S)-5-氟-3-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2-酮(31)
以化合物30代替化合物14为原料，参照化合物15的方法合成化合物31。
LCMS(m/z):385[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4S)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-9)
以化合物31代替化合物15为原料，参照化合物I-4的方法合成化合物I-9。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
实施例10：(14Z,25E,4R,7S)-55-氟-4,7-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-10)
步骤A：(R)-1-叠氮丙烷-2-醇(32)
参照RSC Advances；vol.6；nb.91；(2016)；p.88859–88867的方法合成化合物32。
LCMS(m/z):412[M+H]+.
步骤B：4-氟-2-((R)-1-((3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(33)
以化合物32代替叠氮乙醇为原料，参照化合物6的方法合成33。
LCMS(m/z):398[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,4R,7S)-55-氟-4,7-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-10)
以化合物33代替化合物15为原料，参照化合物I-4的方法合成化合物I-10。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
实施例11：(14Z,25E,4R,7S)-55-氟-4,7-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-11)
步骤A：(R)-1-(4-(6-(((R)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烷-2-醇(34)
以化合物32代替叠氮乙醇为原料，参照化合物6的方法合成化合物34。
LCMS(m/z):413[M+H]+.
步骤B:(S)-5-氟-3-((R)-1-((3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2-酮(35)
以化合物34代替化合物14为原料，参照化合物15的方法合成化合物35。
LCMS(m/z):399[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,4R,7S)-55-氟-4,7-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(3,2)-吡啶基环辛烷(I-11)
以化合物35代替化合物15为原料，参照化合物I-4的方法合成化合物I-11。
LCMS(m/z):381[M+H]+.
实施例12：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-吡唑并[1,5-a]吡啶-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-12)
步骤A:5-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(36)
以化合物5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶为原料，参照Journal of MedicinalChemistry；vol.61；nb.10；(2018)；p.4386–4396的方法合成化合物36。
LCMS(m/z):279[M+H]+.
步骤B:5-溴-3-乙炔基吡唑并[1,5-a]吡啶(37)
将5-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物36，16g，49.50mmol)置于四氢呋喃(400mL)中，依次加入乙炔基三甲基硅烷(4.86g，49.50mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(3.47g，4.95mmol)，碘化亚铜(0.94g，4.95mmol)和三乙胺(25g，0.25mmol)，25℃下搅拌12小时，然后用水(1L)萃灭，并用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后溶于四氢呋喃和甲醇1:1混合溶液(200mL)，加入碳酸钾(8.49g，61.40mmol)，25℃下搅拌1小时，浓缩后柱层析分离得到白色固体化合物37(6g，收率：63.4％)。
LCMS(m/z):221[M+H]+.
步骤C:2-(4-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙烷-1-醇(38)
/>
将5-溴-3-乙炔基吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物37，1.2g，5.40mmol)置于四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中，依次加入2-叠氮乙醇(0.47g，5.40mmol)，硫酸铜(0.68g，2.70mmol)，异抗坏血酸钠(2.14g，10.80mmol)，25℃下搅拌16小时，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物。将粗产物溶于甲醇(5mL)，用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，过滤得到沉淀铜盐固体。将此固体溶于水，用稀盐酸调到PH为4，然后用氨水调到PH为8，将沉淀过滤得到白色固体化合物38(0.35g，收率：21％)。
LCMS(m/z):308[M+H]+.
步骤D:2-(4-(5-((1-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基)胺基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙烷-1-醇(39)
将2-(4-(5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙烷-1-醇(化合物38，500mg，1.62mmol)置于DMSO(15mL)中，依次加入1-(5-氟-2-羟基苯基)乙胺(化合物4，302.15mg，1.95mmol)，叔丁醇钠(467.82mg，4.87mmol)，E-Phos-G4(72.78mg，0.08mmol)，100℃下搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到白色固体化合物39(20mg，收率：3.2％)。
LCMS(m/z):383[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.21(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.01-6.89(m,1H),6.85-6.70(m,3H),6.62(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝7.6Hz,2.4Hz,1H),5.07-5.05(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.46-4.40(m,2H),4.25(s,3H),3.82-3.79(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,1H).
步骤E：(14Z,25E)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-吡唑并[1,5-a]吡啶-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-12)
以化合物39代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-12。
LCMS(m/z):365[M+H]+.
实施例13：(14Z,25E,32R,6S)-45-氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-13)
步骤A：(R)-1-(4-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烷-2-醇(40)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物20为原料，参照化合物22的方法合成化合物40。
LCMS(m/z):438[M+H]+.
步骤B：4-氟-2-((R)-1-(3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(41)
以化合物40代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物41。
LCMS(m/z):424[M+H]+
步骤C：(14Z,25E,32R,6S)-45-氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-13)
以化合物41代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-13。
LCMS(m/z):406[M+H]+.
实施例14：(14Z,25E,32R,34S,6S)-34,45-二氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-14)
步骤A：(R)-1-(4-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烷-2-醇(42)
/>
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物20为原料，参照化合物22的方法合成化合物42。
LCMS(m/z):456[M+H]+.
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(43)
以化合物42代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物43。
LCMS(m/z):442[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,32R,34S,6S)-34,45-二氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]
哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-14)
以化合物43代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-14。
LCMS(m/z):424[M+H]+.
实施例15：(14Z,25E,32R,6S)-45-氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(3,2)-吡啶基环庚烷(I-15)
步骤A：(R)-1-(4-(6-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烷-2-醇(44)
以化合物(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶代替化合物20为原料，参照化合物22的方法合成化合物44。
LCMS(m/z):439[M+H]+.
步骤B：5-氟-3-((R)-1-(3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(45)
以化合物44代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物45。
LCMS(m/z):425[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,32R,6S)-45-氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(3,2)-吡啶基环庚烷(I-15)
以化合物45代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-15。
LCMS(m/z):407[M+H]+.
实施例15：(14Z,25E,32R,6S)-45-氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(3,2)-吡啶基环庚烷(I-15)
步骤A：(R)-1-(4-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)丙烷-2-醇(46)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物20为原料，参照化合物22的方法合成化合物46。
LCMS(m/z):457[M+H]+.
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(1-((R)-2-羟丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(47)
以化合物46代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物47。
LCMS(m/z):443[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,32R,34S,6S)-34,45-二氟-6-甲基-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(3,2)-吡啶基环庚烷(I-16)
以化合物47代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-16。
LCMS(m/z):424[M+H]+.
实施例17：(4'Z,5'E)-5'-氟-螺[环丙烷-1,4'-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷](I-17)
步骤A：1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)环丙基胺(48)
化合物48参考文献CN112110938的方法制备。
LCMS(m/z):182[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.86-6.95(m,2H),6.76-6.81(m,1H),3.89(s,3H),0.93-1.00(m,2H),0.78-0.84(m,2H).
步骤B：2-[4-[6-[[1-(5-氟-2-甲氧基-苯基)环丙基]胺基]咪唑并[1,2-b]哌嗪-3-基]三氮唑-1-基]乙醇(49)
以化合物48代替化合物4为原料，参照化合物39的方法合成化合物49。
LCMS(m/z):410[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.79(s,1H),7.91(s,1H),7.62-7.64(m,1H),7.36-7.39(m,1H),6.89(m,1H),6.87(m,1H),4.69(m,2H),4.06(m,2H),3.90(s,3H),1.37(m,2H),1.25(m,2H).
步骤C：4-氟-2-(1-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)环丙基)苯酚(50)
以化合物49代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物50。
LCMS(m/z):396[M+H]+.
步骤D：(4'Z,5'E)-5'-氟-螺[环丙烷-1,4'-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷](I-17)
以化合物50代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-17。
LCMS(m/z):378[M+H]+.
实施例18：(14Z,25E)-55-氟-4,4-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷](I-18)
步骤A:2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙基-2-胺(51)
化合物51的合成参考文献US2016221948的方法。
LCMS(m/z):184[M+H]+.
步骤B:2-(4-(6-((2-(5-氟-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-
基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)乙基-1-醇(52)
以化合物51代替化合物4为原料，参照化合物39的方法合成化合物52。
LCMS(m/z):412[M+H]+.
步骤C:4-氟-2-(2-((3-(1-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)丙烷-2-基)苯酚(53)
以化合物52代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物53。
LCMS(m/z):398[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E)-55-氟-4,4-二甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(4,1)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷](I-18)
以化合物53代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-18。
LCMS(m/z):380[M+H]+.
实施例19：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-19)
步骤A:2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙酸甲酯(54)
化合物54以商业可得的化合物3-氨基-6-氯咪唑并[1,2-B]哒嗪和4,4-二甲氧基乙酰乙酸甲酯为原料，参照文献Synlett,2020,31,175–178的方法合成。
LCMS(m/z):293[M+H]+.
步骤B:2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(55)
将2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙酸甲酯(化合物54，293mg，1mmol)置于四氢呋喃(5mL)中，加入四氢锂铝(47.4mg，2.14mmol)，25℃下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液(5mL)萃灭，并用乙酸乙酯(5mL)萃取2次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到2-溴-4-羟基乙基吡啶(150mg)。
LCMS(m/z):265[M+H]+.
步骤C:(R)-4-氟-2-(1-((3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)苯酚(56)
将2-(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(化合物55，265mg，1mmol)置于DMSO(5mL)中，依次加入(R)-2-(1-胺基乙基)-4-氟苯酚(化合物20，187mg g，1.2mmol)，碳酸铯(3.91g，12mmol)，100℃下搅拌16小时，然后用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(10mL)萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析色谱得到白色固体化合物56(48mg)。
LCMS(m/z):384[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-5(1,2)-苯基环辛烷(I-19)
以化合物56代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-19。
LCMS(m/z):366[M+H]+.
实施例20：(14Z,25E,32R)-45-氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-20)
步骤A：(R)-2-(1-(6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(57)
以化合物(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物20为原料，参照化合物56的方法合成化合物57。
LCMS(m/z):424[M+H]+.
步骤B：(R)-4-氟-2-(1-(3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(58)
以化合物57代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物58。
LCMS(m/z):410[M+H]+
步骤D：(14Z,25E,32R)-45-氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-20)
以化合物58代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-20。
LCMS(m/z):392[M+H]+.
实施例21：(14Z,25E,32R,34S)-34,45-二氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-21)
步骤A：2-(1-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(59)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物20为原料，参照化合物56的方法合成化合物59。
LCMS(m/z):442[M+H]+.
步骤B：4-氟-2-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)苯酚(60)
以化合物59代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物60。
LCMS(m/z):428[M+H]+
步骤D：(14Z,25E,32R,34S)-34,45-二氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷-4(1,2)-苯基环庚烷(I-21)
以化合物60代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-21。
LCMS(m/z):410[M+H]+.
实施例22：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-5(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑环辛烷(I-22)
步骤A：(R)-2-(1-(6-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)乙基)胺基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(61)
以化合物26代替化合物20为原料，参照化合物56的方法合成化合物61
LCMS(m/z):399[M+H]+.
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-((3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)胺基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(62)
/>
以化合物61代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物62。
LCMS(m/z):385[M+H]+.
步骤D：(14Z,25E,4R)-55-氟-4-甲基-11H-6-氧杂-3-氮杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-5(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑环辛烷(I-22)
以化合物62代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-22。
LCMS(m/z):367[M+H]+.
实施例23：(14Z,25E,32R)-45-氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷环庚烷(I-23)
步骤A：(R)-2-(1-(6-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(63)
以化合物(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)吡啶代替化合物20为原料，参照化合物56的方法合成化合物63。
LCMS(m/z):425[M+H]+.
步骤B：(R)-5-氟-3-(1-(3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(64)
以化合物63代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物64。
LCMS(m/z):410[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,32R)-45-氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷环庚烷(I-23)
以化合物64代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-23。
LCMS(m/z):393[M+H]+.
实施例24：(14Z,25E,32R,34S)-34,45-二氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷环庚烷(I-24)
步骤A：2-(1-(6-((2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)乙烷-1-醇(65)
以化合物5-氟-3-((2R,4S)-4-氟吡咯烷-2-基)-2-甲氧基吡啶代替化合物20为原料，参照化合物56的方法合成化合物65。
LCMS(m/z):443[M+H]+.
步骤B：5-氟-3-((2R,4S)-4-氟-1-(3-(4-(2-羟乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)吡咯烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(66)
以化合物65代替化合物8为原料，参照化合物9的方法合成化合物66。
LCMS(m/z):429[M+H]+.
步骤C：(14Z,25E,32R,34S)-34,45-二氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4(3,2)-吡啶-1(1,4)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷环庚烷(I-24)
以化合物66代替化合物6为原料，参照化合物I-1的方法合成化合物I-24。
LCMS(m/z):411[M+H]+.
实施例25：(14Z,25E,32R,34S)-34,45-二氟-11H-5-氧杂-2(3,6)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-4(3,2)-吡啶-1(4,1)-三氮唑-3(1,2)-吡咯烷环庚烷(I-25)
以化合物(2R,4S)-4-氟-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷代替化合物20为原料，参照化合物I-6的方法合成化合物I-25。
LCMS(m/z):411[M+H]+.
实施例26：生物学评价
试验一：化合物对TRKA激酶的活性抑制实验
实验方法：化合物配制，将实施例1-25的化合物预先溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存。
化合物Loxo-195的化学结构如下，商业可得，具体可参照WO2010/48314制备。
化合物TPX-0005的化学结构如下，商业可得，具体可参照WO2017004342制备。
激酶反应过程：配制1×Kinase buffer；化合物浓度梯度的配制：受试实施例1-25的化合物的测试浓度为1000nM，在384孔板中稀释成100倍终浓度的100％DMSO溶液，用Presision3倍稀释化合物，形成10个浓度(1000、333.3、111.1、37.0、12.3、4.1、1.4、0.16、0.15和0.05nM)。使用分液器Echo550向目的板OptiPlate-384F转移250nL 100倍终浓度的化合物；用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液；在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液，在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer；1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟；用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和Kinase substrate22的混合溶液；加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液，起始反应；将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间；加入30μL终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀；用Caliper EZ Reader读取转化率。
数据分析：计算公式：
％Inhibition＝(Conversion％_max-conversion％_sample)÷(Conversion％_max-conversion％_min)x 100
其中：Conversion％_sample是样品的转化率读数；Conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；Conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。拟合量效曲线，以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式是：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
其中X表示待测化合物的浓度，Y表示待测物在X浓度下时的抑制率，Top是指最大响应，Bottom是指基线响应，Hill Slope是指曲线的坡度，即斜率。
表1：化合物I-1至I-25的TRKA激酶半数抑制浓度IC50(nM)如下表所示，
其中A≤5nM，5nM<B≤10nM，10nM<C≤50nM。
实验二：化合物对Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT、Ba/F3-TPM3-NTRK1-G595R、Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C细胞的生长抑制作用。
试剂：
Reagents Catalog#
RPMI 1640培养基 L210KJ
胎牛血清 FSP500
PBS B310KJ
Penicillin Streptomycin,Liquid(P/S) SV30010
Cell Titer-Glo(CTG)试剂盒 G7573
细胞系：
Cell line Culture conditions
Ba/F3-TPM3-NTRKA WT RPMI 1640+10％FBS+1％P/S
Ba/F3-TPM3-NTRKA G595R RPMI 1640+10％FBS+1％P/S
Ba/F3-TPM3-NTRKA G667C RPMI 1640+10％FBS+1％P/S
化合物溶液配制：在生物安全柜中将实施例1-25的化合物以及化合物Loxo-195分别预先溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，-20℃冻存；将上述化合物储存液用DMSO进行梯度稀释：，取一个洁净无菌的V形底的96-孔微孔板放置于生物安全柜，首先在B2孔中加入4μL的DMSO，在B3-B11孔中加入10μL的DMSO，然后取6μL 10mM的化合物储存液加入到B2孔中，上下吹打10次进行混匀，此时B2孔中化合物的浓度为6mM，100％ DMSO，从B2孔中取5μL溶液转移到B3中，上下吹打10次，进行混匀，依次稀释，直至稀释至B10，B11孔中只加入DMSO，不含待测化合物。
6X化合物溶液(6倍稀释，X代表稀释倍数)的配制(起始终浓度为10μM)，取一个洁净无菌的V形底的96-孔微孔板放置于生物安全柜；在B2-G11的每个孔中加入99μL的细胞培养基，用12通道移液器从上一步化合物溶液配制步骤中配制的各个孔中的化合物溶液1μL加入到对应的孔中，移液器将各孔中的溶液上下吹打10次，进行混匀；此时化合物的最高浓度为60μM；
化合物处理细胞：将上述接种的细胞培养板从培养箱中取出；从每孔取20μL化合物溶液加入到对应的细胞培养孔中，加样时选择最低移液速度，贴壁并避免接触培养板底部；轻轻振荡细胞培养板以混匀化合物溶液，然后将细胞培养板放回培养箱中继续培养72hr；
此时化合物的处理浓度最高为10μM。细胞72hr处理后，进行Cell TiterGlo(CTG)assay。首先将细胞培养板从CO2培养箱中取出，放置在室温30分钟，以确保培养板各处温度均匀；将预先按照说明书配制的Cell TiterGlo试剂取出，室温放置，融化；然后向每个含细胞的孔中加入60μL的Cell TiterGlo试剂，避光室温条件下放置水平摇床，225rpm，孵育1hr；然后按照说明书中的方法，用Tecan Spark酶标仪按照化学发光方法进行读板，部分化合物对不同细胞系的IC50如下表2:
表2：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT的体外抑制实验IC50测试结果(nM)
实验结果表明，本申请中的化合物I-9、I-10、I-11、I-12、I-13、I-14、I-16、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-WT的体外抑制能力都比LOXO-195强。
表3：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G595R的体外抑制实验IC50测试结果(nM)
实验结果表明，本申请中的化合物I-2、I-4、I-5、I-7、I-9、I-10、I-11、I-13、I-14、I-15、I-16、I-17、I-18、I-19、I-20、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G595R的体外抑制能力都比LOXO-195和TPX-0005强。
表4：不同化合物对细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C的体外抑制实验IC50测试结果(nM)
实验结果表明，本申请中的化合物I-2、I-14、I-15、I-16、I-21、I-22、I-23、I-24、I-25在细胞Ba/F3-TPM3-NTRK1-G667C的体外抑制能力都比LOXO-195和TPX-0005强。
实验三：评价化合物在NOD-SCID小鼠Ba/F3-TPM3-NTRKA-G667C皮下移植瘤模型中的药效学实验
细胞培养：Ba/F3-TPM3-NTRKA-G667C细胞培养在含10％FBS的RPMI 1640培养液中。收集对数生长期的Ba/F3-TPM3-NTRKA-G667C细胞，计算所需细胞总量，然后重悬于合适体积的PBS混合液中(PBS:Matrigel＝1:1(v/v))，细胞悬液浓度为5x106/0.1mL，用于NOD-SCID小鼠右侧皮下接种。
方法：第0天(Day0)所有动物在右侧背部皮下接种0.1 mL(5×106Ba/F3-TPM3-NTRKA-G667C细胞)的细胞悬液(PBS:Matrigel＝1:1,V/V)。待肿瘤生长至平均体积173.8mm3，开始分组给药，入组动物肿瘤体积平均值为169.9 mm3。实验分为4组，Group-1(Vehicle)、Group-2(10 mg/kg,TPX0005)、Group-3(10 mg/kg,I-16)、Group-4(30mg/kg,I-16)。每组6只，共4组。在PG-D15天时，早上将Group-2(TPX0005)剂量更改为5 mg/kg。所有组别均为口服灌胃给药，给药频率为BID，共给药18天。
肿瘤体积抑制率TGITV(％)：TGI％＝(1-ΔT/ΔC)×100％；其中，ΔC为对照组肿瘤体积Ct-C0，C0为分组时对照组的平均肿瘤体积，Ct为治疗后对照组的平均肿瘤体积，ΔT为治疗组肿瘤体积Tt-T0，T0分组时对照组的平均肿瘤体积，Tt为治疗后对照组的平均肿瘤体积。
根据肿瘤抑制率(TGITV)进行药效学活性评价，根据动物体重变化和死亡情况进行耐受性评价。
表5 Ba/F3-TMP3-NTRKA-G667C皮下移植瘤模型分组第18天肿瘤体积的药效分析
Note:
1.P*value：各给药组平均肿瘤体积和溶媒对照组平均肿瘤体积比较分析的P值(one-way ANOVA)
表6实验期间实验动物平均体重原始记录(单位：g)
Groups 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
Group-1 21.2 21.3 21.3 21.5 21.7 22.2 22.3 22.7 23.1 24.0
Group-2 20.7 20.7 20.0 20.2 20.0 19.6 19.6 19.6 19.3* 19.5
Group-3 20.6 21.0 21.1 20.9 21.1 21.7 21.8 22.6 23.0 23.6
Group-4 20.9 21.0 21.1 21.2 21.3 22.1 22.4 22.2 22.9 23.1
*一只动物死亡，死亡的动物不计入平均体重计算
在实验期间，Group-2(TPX-0005)组的实验动物体重持续下降，在PG-D16天时，出现动物死亡，尸检结果：肝脏颜色不均一且边缘发黑，脾脏萎缩且发黑，胃肠胀气。
其余组别小鼠体重均无异常变化，化合物剂量动物耐受性良好，未观察到临床异常事件。
与Vehicle组肿瘤体积相比，所有组别统计学上均有极显著性差异(p值均<0.01，one-way ANOVA)。与阳性对照化合物TPX0005(Group-2)相比，Group-4的平均肿瘤体积存在显著性差异。实验终点时收集各组肿瘤并称量，各组瘤重均值比较结果，与平均肿瘤体积分析结果一致。
结果表明供试品化合物I-16在小鼠体内具有显著的抑制BA/F3-TPM3-NTRKA-G667C皮下移植瘤增殖的药效学活性，且该活性呈现剂量依赖性，在30mg/kg剂量下，TGI为87％，且耐受良好，未观察到任何临床异常现象，后期还可以增加剂量以达到更优的肿瘤抑制效率；而化合物TPX-0005组在10mg/kg时耐受性较差，有老鼠死亡，即使在更改剂量为5mg/kg时，该组动物的体重也表现出持续下降。
以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，
其中：
W1、W2、W3、W4、W5、W6、W7各自独立地选自碳或氮，并且W6和W7不同时为碳或氮；
环A为苯环、吡啶环、含N原子的杂烷基环；
R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至10元杂环烷基，取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C4烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基；
R5选自、氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C6烷基、饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C6烷氧基、饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，或者R5不存在；
L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链C1～C6亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6亚环烷基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C6亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C3～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C3～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至4个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、磺酰基、氨基、酰胺基、C1～C4烷基，C1～C4羟基烷基，C3～C6环烷基，C1～C4烷氧基，C3～C6环烷氧基，C6-C14芳基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基。
2.根据权利要求1所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，优选地，其由以下式I-1、式I-2或式I-3表示：
其中取代基W5、W6、W7、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与上述式1中的相同。
3.根据权利要求1所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，优选地，其由以下式I-1-a、式I-1-b、式I-2-a、式I-2-b、式I-3-a或式I-3-b表示：
其中取代基W5、R1、R2、R3、R4、R5、L的定义与上述式1中的相同。
4.根据权利要求1至3中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至8元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C3～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C3～C6环烷氧基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3烷氧基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至3个选自N、O和S的杂原子的4至7元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氰基，磺酰基，氨基，C1～C3烷基，C5～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C5～C6环烷氧基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C1～C3烷基，可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成取代或未取代的含有1至2个选自N、O和S的杂原子的4至6元杂环烷基，可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成取代或未取代的C3～C6环烷基；其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，羟基，卤素，氨基和C1～C3烷基的取代基；
更优选地，R1、R2、R3各自独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基；可选择地R1和R2与连接它们的N原子和C原子一起形成羟基取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的5或6元杂环烷基、卤素取代的含有1或2个选自N和O的杂原子的5或6元杂环烷基；可选择地R2和R3与连接它们的C原子一起形成环丙基或环丁基。
5.根据权利要求1至3中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，
优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、饱和或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基；
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
更优选地，R4选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、饱和或不饱和的C1～C3烷氧基；
优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C4烷基、饱和或不饱和的C5～C6环烷基、取代或不饱和的C1～C4烷氧基、饱和或不饱和的C5～C6环烷氧基，或者R5不存在；
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、氨基、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
更优选地，R5选自氢、氘、卤素、饱和或不饱和的C1～C3烷基、取代或不饱和的C1～C3烷氧基或者R5不存在；
优选地，L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C4亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C4亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C4～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C4～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1至3个选自氘，卤素，氰基，羟基，羧基，羰基，磺酰基，氨基，酰胺基，C1～C3烷基，C1～C3羟基烷基，C4～C6环烷基，C1～C3烷氧基，C4～C6环烷氧基，C6-C10芳基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环烷基，含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基的取代基；
更优选地，L选自-O-、-NH-、-SO2-、取代或未取代的支链或支链C1～C3亚烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的C1～C3亚烷氧基、取代或未取代的支链或支链的C1～C3亚烷基氨基、取代或未取代的支链或支链的C1～C3亚烷巯基、取代或未取代的饱和或不饱和的氧杂C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的氮杂C5～C6亚环烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的硫杂C5～C6亚环烷基，其中所述“取代”是指选择性地含有1或2个选自氘、卤素、氰基、羟基、羧基、羰基、氨基、C1～C3烷基、C1～C3羟基烷基、C1～C3烷氧基的取代基；
更优选地，L选自以下基团中的一种：
6.根据权利要求1至5中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，其特征在于，其选自以下化合物的中：
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物，以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物在制备作为TRK激酶抑制剂的药物中的用途，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或预防由TRK或TRK突变介导的疾病或病症；
优选地，所述所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自癌症、神经退行性疾病、炎症、疼痛中的一种或多种；
更优选地，所述由TRK或TRK突变介导的疾病或病症选自手术性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、阿尔兹海默症、帕金森氏症、多发性硬化症、结肠癌、甲状腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、涎腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、唾沫状肿瘤、胆管癌、间质瘤、脑瘤和恶性血液病。
9.一种试剂盒，所述试剂盒包括根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求7所述的药物组合物以及容器和使用说明书。
10.一种治疗与TRK或TRK突变介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求1至6中任意一项所述的式I所示的大环三氮唑化合物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物或根据权利要求7所述的药物组合物。
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WO2019149131A1 (zh) * 2018-01-30 2019-08-08 上海吉倍生物技术有限公司 具有大环分子结构的化合物及其用途
CN111918868B (zh) * 2018-05-04 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN110627812B (zh) * 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
AU2019385397A1 (en) * 2018-11-19 2021-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Macrocyclic inhibitors of DYRK1A
WO2021042890A1 (zh) * 2019-09-04 2021-03-11 罗欣药业(上海)有限公司 杂环化合物及其作为Trk激酶抑制剂的应用
CN113004305B (zh) * 2019-12-19 2024-04-09 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 大环化合物及其制备方法和用途
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