KR20210024043A - Trk 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화합물, 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 그의 제조 방법, 및 TRK 억제제로서의 상기의 용도에 관한 것이다. 화합물은 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물, 용매화물, 다형체, 이성질체 또는 안정한 동위원소 유도체이다. 본 발명은 또한 TRK-매개 관련 질환, 예컨대 종양을 치료하거나 또는 예방하기 위한 화합물의 용도, 및 화합물을 적용하여 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 화합물, 그를 함유하는 제약 조성물, TRK 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 TRK 억제제로서의 신규 화합물, 이러한 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 화합물을 적용하여 TRK 매개 질환, 예컨대 종양을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 하기 기재된 바와 같이 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
TRK (트로포미오신 수용체 키나제)는 많은 조직에 존재하는 신경영양 수용체의 티로신 키나제이고, 이는 세포 증식 및 생존에서의 다양한 하류 과정을 활성화시킨다. TRK 원종양유전자 패밀리에 3종의 구성원: TRK A, B 및 C가 존재하고, 이들 각각은 NTRK1, NTRK2 및 NTRK3에 의해 코딩된다. 신경영양 인자와 TRK 단백질의 결합은 수용체 이량체화, 인산화 및 하류 신호전달 경로 예컨대 Ras / MAPK, PI3K / Akt 및 PLC γ 경로의 활성화로 이어지며, 이들은 세포 증식, 분화, 대사 및 아폽토시스를 조절한다 (Brodeur G. M., Minturn J. e., Ho R, et al. Clinical cancer research, 2009, 15, 3244-50). 키나제 융합의 게놈 분석은 NTRK 유전자 융합이 다양한 암, 예컨대 신경교종, 간담도 암종, 유두상 갑상선 암종, 결장암, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장암, 육종 및 흑색종에서 발생하는 것을 확인하였다 (Khotskaya, Y. B. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173, 58-66). TRK 억제제는 NTRK 융합 단백질에 의해 유발된 다양한 종양을 치료하는데 사용될 수 있으므로, TRK 억제제의 연구 및 개발은 큰 잠재력 및 광범위한 시장 전망을 갖는다. TRK 억제제 라로트렉티닙 (loxo-101)의 초기 임상 시험에서, 38명의 환자 (76%)는 객관적 반응을 달성하였고, 6명의 환자 (12%)는 완전 완화되어 기존 방법에 의해 종양을 검출할 수 없었다. 이들 환자 중, 30명의 환자는 1년 초과 동안 완화 상태였다 (미국 임상 종양학 학회 연간 총회 2017). 그러나, 지속적 약물 투여로 인한 표적 돌연변이는 약물 내성을 초래한다. NTRK1 G595R 및 G667C 돌연변이와 같은 NTRK 돌연변이를 갖는 경우가 임상적으로 확인되었다 (Russo, M. et al., Cancer discovery, 2016, 6 (1), 36-44). 따라서, 부작용이 보다 적으면서 TRK 돌연변이에 여전히 효과적인 보다 활성의 TRK 억제제를 개발하는 것이 필요하다.
본 발명의 목적은 TRK 억제제로 사용될 수 있는 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염을 제공하는 것이다:
여기서
L1은 -NR6C(O)-, -NR6CON(R7)-, -NR6S(O)m- 및 -NR6S(O)mN(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고; 바람직하게는, L1은 -NR6C(O)- 및 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고; 가장 바람직하게는, L1은 NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C8 알킬렌, C2-C8 알케닐렌, C2-C8 알키닐렌 및 C3-C8 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고; 바람직하게는, L2는 C1-C6 알킬렌 및 C2-C6 알케닐렌으로부터 선택되고, 이들은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는, L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 이는 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합, -O- 및 -N(Rx)-로부터 선택되고; 바람직하게는, L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -NR8R9, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR11C(O)R10, -NR11C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR11S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR11S(O)mNR8R9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, -OR12, -NR13R14, -OC(O)NR13R14, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR13R14, -NR15C(O)R12, -NR15C(O)NR13R14, -S(O)mR12, -NR15S(O)mR12, -SR12, -S(O)mNR13R14 및 -NR15S(O)mNR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, R2 및 R3은 둘 다 수소이고; 보다 바람직하게는, R1, R2, R3은 모두 수소이고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -NR8R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R10, -NR10C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR8S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR10S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R4는 수소 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -NR8R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R10, -NR10C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR8S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR10S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R5는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, R5는 플루오린이고;
R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 헤테로알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 아릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고; 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -NR8R9, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR11C(O)R10, -NR11C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR11S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR11S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -OR10, -NR8R9로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -OR10, -NR8R9로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OR16, -NR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 2개의 G1가 동일한 탄소 원자 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 연결되는 경우에, 2개의 G1은 이들과 연결된 탄소 원자(들)와 함께 3-8원 시클릴을 형성할 수 있고, 바람직하게는 3-6원 시클로알킬을 형성하고, 형성된 시클로알킬은 할로겐, OR16 및 -NR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 헤테로알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 아릴, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9, R13 및 R14는 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
m은 1 또는 2이고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6C(O)-, -NR6CON(R7)-, -NR6S(O)m- 및 -NR6S(O)mN(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌 및 C3-C6 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클릴, 3-6원 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시클릴 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6C(O)- 및 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌 및 C3-C6 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C4-C6 시클릴, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴 및 헤테로시클릴은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, C2-C4 알키닐렌 및 C3-C4 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (5):
는 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌 및 C2-C4 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌 및 알케닐렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (5):
는 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (4):
는 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, L3의 파라 위치에 위치하고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (4):
는 제외되는 것인
상기 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같은 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염이 제공되고, 화합물은 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 한다:
본 발명은 또한 상기에 언급된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TRK 매개 질환, 예컨대 암, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 신경교종의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 상기에 언급된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물, 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염의 용도 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 TRK-매개 질환 (예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경교종)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 상기에 언급된 실시양태 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK-매개 질환 (예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경교종)을 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 TRK-매개 질환, 예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 신경교종을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한, 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 종양 및 다른 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서의 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은
및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 TRK 억제제이고, 따라서 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물은 TRK-매개 질환, 예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 뇌신경교종을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 TRK-매개 질환, 예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 신경교종을 치료하거나 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서, 본 발명의 실시양태 중 어느 하나에 기재된 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 종양을 치료하고/거나 예방하기 위한 의약의 제조에서, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 그의 혼합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 그를 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 의약은 정제, 캡슐, 용액, 동결건조된 제제, 주사를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 투여 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 환자의 치료될 상태, 투여 방법 및 연령, 체중 및 전신 상태에 따라, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 300 mg을 함유할 수 있다. 제제는 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제제는 상기에 나타낸 바와 같이 1일 또는 분할 용량 또는 그의 상응하는 분획으로 활성 성분을 함유하는 것이다. 게다가 이러한 제약 제제는 제약 분야에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 임의의 바람직한 적합한 방법, 예컨대 경구 (경구 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (경구, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함)에 의한 투여에 적합할 수 있다. 제약 분야에 공지된 모든 방법이, 예를 들어 활성 성분을 1종 이상의 부형제 또는 1종 이상 아주반트와 조합함으로써 제제를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 TRK-매개 질환 (예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경교종)의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, TRK-매개 질환 (예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신경교종)를 치료하거나 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 TRK-매개 질환 예컨대 종양, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 및 신경교종의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 종양 및 다른 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 I로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 그의 혼합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
제조 반응식
본 발명은 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
반응식 1
상응하게는, 각각 치환기는 하기와 같이 정의된다:
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R17은 수소, C1-C4 알킬로부터 선택되고;
L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되며, 여기서 알킬렌은 할로겐, C1-C4 알킬, -OR10, -NR8R9로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택된다.
단계 1:
치환 반응은 용매 예컨대 n-부탄올 또는 N,N-디메틸아세트아미드에서 수행하고, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로운데스-7-엔 (DBU) 등을 첨가하고, 반응을 가열 조건 예컨대 마이크로웨이브 또는 오일 조 하에 60-80℃에서 수행하여; 화합물 (II)를 수득하였다.
단계 2:
LG1은 할로겐 예컨대 Cl, Br, I, 또는 이탈기 예컨대 OTf, OTs, OMs 등이다. 치환 반응을 용매 예컨대 아세토니트릴에서 수행하고, 염기 예컨대 탄산세슘을 첨가하였다. 반응을 가열 조건 예컨대 마이크로웨이브 또는 오일 조 하에 50-100℃에서 수행하여; 화합물 (III)를 수득하였다.
단계 3:
LG2는 할로겐 예컨대 Cl, Br, I, 또는 이탈기 예컨대 OTf, OTs, OMs 등이다. 치환 반응을 용매 예컨대 N,N-디메틸아세트아미드에서 수행하고, 염기 예컨대 수소화나트륨을 동시에 첨가하고, 반응을 0-25℃에서 수행하여 화합물 (IV)를 수득하였다.
단계 4:
아연 분말을 니트로 기의 환원에서 환원제로서 사용하고; 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응을 0-25℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄에서 수행하여 화합물 (V)를 수득하였다.
단계 5:
트리플루오로아세트산을 tert-부톡시카르보닐의 탈보호 반응에서 산으로서 사용하고; 반응을 0-25℃에서 용매 예컨대 디클로로메탄에서 수행하여 화합물 (VI)를 수득하였다.
단계 6:
N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-카르보닐디(1,2,4-트리아졸)을 디아민 (VI)의 우레아 형성 반응에 사용하였다. 때때로 염기 예컨대 트리에틸아민을 첨가하고, 반응을 용매 예컨대 N, N-디메틸포름아미드 등에서 실온에서, 또는 가열 조건 예컨대 오일 조 하의 20-50℃에서 수행하여 화합물 (VII)를 수득하였다.
실시양태
정의
달리 언급되지 않는다면, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본원에 사용된 표현 "Cx-Cy" 탄소 원자의 수의 범위를 나타내고, 여기서 x 및 y는 둘 다 정수이다. 예를 들어, C3-C8 시클릴은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릴 기를 나타내고, C0-C2 알킬은 0 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타내며, C0 알킬은 단일 결합을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 18개의 탄소 원자, 1 내지 12개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 기를 포함한 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, s-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸 프로필, 1,2-디메틸 프로필, 2,2-디메틸 프로필, 1-에틸 프로필, 2-메틸 부틸, 3-메틸 부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸 프로필, 1,1,2-트리메틸 프로필, 1,1-디메틸 부틸, 1,2-디메틸 부틸, 2,2-디메틸 부틸, 1,3-디메틸 부틸, 2-에틸 부틸, 및 그의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자, 예를 들어, 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 기를 포함한 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형, 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 여기서 1 내지 3개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재하고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합이 존재할 수 있다. 용어 "C2-4 알케닐"은 비닐, 프로페닐, 부테닐, 부텐-2-일, 2-메틸부테닐을 포함한 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐을 지칭한다. 알케닐 기는 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 2 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 기, 예를 들어, 2 내지 18개의 탄소 원자, 2 내지 12개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 기를 포함한, 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 지칭한다. 이들 중, 1 내지 3개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있고, 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합이 존재할 수 있다. 용어 "C2-4 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐을 지칭하고, 비제한적인 예는 아세테닐, 프로피닐, 부티닐, 부틴-2-일 및 3-메틸-1-부티닐을 지칭한다.
본원에 각각 사용된 용어 "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 1개의 수소 원자를 각각의 2개의 말단 탄소 원자로부터 제거함으로써 생성되는 2개의 말단 1가 기 코어를 갖는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 지칭하며; "알킬렌", "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 통상적으로 1-8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1-6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는다. "알킬렌"의 비제한적 예는 치환 또는 비치환된 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 포함하고; "알케닐렌"의 비제한적 예는 치환 또는 비치환된 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등을 포함한다. "알키닐렌"의 비제한적 예는 치환 또는 비치환된 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "시클릴"은 3 내지 12개의 시클릭 탄소 원자, 예컨대 3 내지 12개, 3 내지 10개, 3 내지 8개 또는 3 내지 6개의 시클릭 탄소 원자를 포함하는 전부 탄소 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로카르빌 기를 지칭하고, 이는 3, 4, 5, 6-원 고리일 수 있다. 모노시클릭 시클릴의 비제한적 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥틸 등을 포함한다. 시클릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원의 용어 "시클릴렌"은 2개의 말단 1가 기 코어를 갖는 치환 또는 비치환된 시클릭 기를 지칭하고, 시클릭 기는 상기 언급된 정의를 갖는다. "시클릴렌"의 비제한적 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로펜테닐렌, 시클로헥실렌, 시클로헥세닐렌, 시클로헥사디에닐렌, 시클로헵틸렌, 시클로헵타트리에닐렌, 시클로옥틸렌 등을 포함한다. 시클릴렌 기는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 3 내지 20개의 고리 원자, 예컨대 3 내지 16개, 3 내지 12개, 3 내지 10개, 3 내지 8개 또는 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로카르빌 기를 지칭하고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 제외한 질소, 산소 또는 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 3 내지 12개의 고리 원자 (이의 1 내지 4개는 헤테로원자임)가 포함되고; 보다 바람직하게는, 헤테로시클릴 고리는 3 내지 10개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 고리 원자, 추가로 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하고; 가장 바람직하게는 5-원 고리 또는 6-원 고리이며, 여기서 1 내지 4개의 구성원은 헤테로원자이고, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 구성원은 헤테로원자이고, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 구성원은 헤테로원자이다. 모노시클릭 헤테로시클릴의 비제한적 예는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 비시클릭 및 폴리시클릭 헤테로시클릭 기는 스피로시클릭, 융합된 및 가교된 시클릭 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "스피로헤테로시클릴"은 모노시클릭 고리 간에 공유된 1개의 원자 (스피로 원자로 지칭됨)를 갖는 5 내지 20원 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭하고, 고리 원자 중 1개 이상은 질소, 산소 또는 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들은 1개 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으나, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않는다. 이들은 바람직하게는 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 간에 공유된 스피로 원자의 수에 따라, 스피로헤테로시클릭 기는 모노-스피로헤테로시클릭 기, 비-스피로헤테로시클릭 기 또는 폴리-스피로헤테로시클릭 기, 바람직하게는 모노-스피로시클릭 기 및 비-스피로시클릭 기, 보다 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노-스피로시클릭 기로 나뉘어진다. 스피로헤테로시클릴의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
본원에 사용된 용어 "융합된 헤테로시클릴"은 5 내지 20원 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 여기서 계 내의 각 고리는 계 내의 다른 고리와 한 쌍의 인접 원자를 공유하고, 1개 이상의 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리 중 어느 것도 완전한 공액 π 전자계를 갖지 않고, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m (여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이들은 바람직하게는 6 내지 14원, 보다 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리의 수에 따라, 이들은 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 헤테로시클릭 기로 나뉘어질 수 있고, 융합된 헤테로시클릭 기는 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비시클릭 융합된 헤테로시클릭 기이다. 융합된 헤테로시클릴의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
헤테로시클릭 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 시클릭 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모 구조에 연결된 고리는 헤테로시클릭 기이고, 비제한적 예는 하기를 포함한다:
헤테로시클릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14원 전부-탄소 모노시클릭 또는 축합된 폴리시클릭 (즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 공유하는 고리) 기, 및 공액 π-전자계를 갖는 폴리시클릭 (즉, 탄소 원자의 인접 쌍을 보유하는 고리) 기를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있다 (즉, 1개 초과의 고리를 함유할 수 있음). 폴리시클릭 방향족 고리의 경우에, 폴리시클릭계 내의 오직 1개의 고리가 방향족 고리일 것이 요구되며, 나머지 고리는 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리일 수 있다. 아릴 기는 바람직하게는 6 내지 10원이고, 예를 들어, 페닐 및 나프틸이고, 가장 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 시클릴 고리에 융합될 수 있으며, 모 구조와 연결된 고리는 아릴 고리이고, 비제한적 예는 하기를 포함한다:
아릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "아릴렌"은 각각 2개의 1가 기 코어를 갖는 치환 또는 비치환된 아릴 기를 지칭하고, 아릴 기의 정의는 상기 기재된 바와 동일한 것이다. 아릴렌 기의 비제한적 예는 페닐렌, 나프틸렌 등이다. 아릴렌 기는 임의로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원의 용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 계를 지칭하며, 여기서 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함한다. 헤테로아릴은 예를 들어 바람직하게는 5 내지 10원, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이고, 예를 들어: 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 테트라질, 옥사졸릴 및 이속사졸릴 등이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로시클릴 또는 시클릴 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조와 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고, 비제한적 예는 하기를 포함한다:
헤테로아릴은 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 2개의 1가 기 코어를 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 기를 각각 지칭하고, 헤테로아릴 기의 정의는 상기 기재된 바와 동일한 것이다. 헤테로아릴렌 기의 비제한적인 예는 예컨대 푸라닐렌, 티에닐렌, 피리딜렌, 피롤릴렌, N-알킬피롤릴렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌, 이미다졸릴리덴, 테트라졸릴리덴, 옥사졸릴리덴, 이속사졸릴리덴 등이다. 헤테로아릴렌 기는 임의로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.
"할로알킬"은 적어도 1개의 수소가 할로겐 기에 의해 대체된 알킬 치환기를 지칭한다. 전형적 할로겐 기는 염소, 플루오린, 브로민 및 아이오딘을 포함한다. 할로알킬 기의 예는 플루오로메틸, 플루오로에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 1-브로모에틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸을 포함한다. 치환기가 1개 초과의 할로겐 기로 치환되는 경우, 그 할로겐 기는 (달리 언급되지 않는 한) 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것이 인지되어야 한다.
본원에 사용된 "포르밀"은 -CHO를 지칭한다.
본원에 사용된 "카르복실"은 -COOH를 지칭한다.
본원에 사용된 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원의 용어 "헤테로알킬"은 명시된 수의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자로 이루어지는 안정한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다. 이들 중, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있고, 헤테로원자 예컨대 산소, 질소 및 황은 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에, 또는 알킬 기가 나머지 분자와 연결되는 위치에 위치될 수 있다. 2개 초과의 헤테로원자는 독립적이거나 또는 연속적일 수 있다.
본원에 사용된 "임의적" 및 "임의로"는 사건 또는 환경이 발생하는 경우 또는 발생하지 않는 경우를 비롯하여, 후속적으로 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있거나, 또는 반드시 발생할 수 있는 것은 아님을 의미한다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의로 치환된 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴이 알킬에 의해 치환된 경우 및 알킬에 의해 치환되지는 않는 경우를 포함하는, 알킬이 존재할 수 있거나 또는 반드시 존재하지는 않음을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 기 내에서, 1개 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 대체되는 것을 지칭한다. 언급할 필요도 없이, 치환기는 오직 그의 가능한 화학적 위치에서만 존재하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 많은 노력 없이도 가능한 또는 불가능한 치환을 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 히드록시 기는 불포화 (예를 들어 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자와 조합되는 경우에 불안정할 수 있다.
치환기(들)는 상기 기재된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 생리학상/제약상 허용되는 염 또는 전구약물과, 다른 화학적 성분, 뿐만 아니라 다른 성분 예컨대 생리학상/제약상 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 나타낸다. 제약 조성물의 목적은 약물을 유기체로 투여하는 것을 촉진시키고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하고, 따라서 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
본 발명에서 용어 "실온"은 15 - 30℃을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 그의 이성질체, 전구약물, 용매 복합체 또는 안정한 동위원소 유도체로서 존재할 수 있다. 이들 이성질체, 전구약물, 용매 복합체 또는 안정한 동위원소 유도체가 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 활성과 유사한 활성을 갖고, 따라서 본 발명의 범주에 의해 보호된다.
본원에 사용된 용어 "안정한 동위원소 유도체" 및 "안정한 동위원소 유도체들"은 하기를 포함한다: 동위원소로 치환된 유도체, 예컨대 화학식 I 내의 임의의 수소 원자를 1 내지 5개의 중수소 원자로 치환함으로써 얻어진 유도체, 화학식 I 내의 임의의 탄소 원자를 1 내지 3개의 탄소-14 원자로 치환함으로써 얻어진 동위원소로 치환된 유도체, 또는 화학식 I 내의 임의의 산소 원자를 1 내지 3개의 산소-18 원자로 치환함으로써 얻어진 동위원소로 치환된 유도체를 포함한다.
본 발명에 기재된 바와 같은 "제약상 허용되는 염"은 문헌 [Berge, et al., "Pharmaceutically acceptable salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]에 논의되어 있고, 제약 화학자에게 상기 염이 본질적으로 비-독성이고 바람직한 약동학적 특성, 식미성, 흡수, 분포, 대사 또는 배출 등을 제공할 수 있다는 것이 명백하다.
본 발명에 따른 "제약상 허용되는 염"은 통상적인 화학적 방법을 통해 합성될 수 있다.
일반적으로, 염의 제조는 유리 염기 또는 산 형태의 화합물을 적합한 용매 또는 용매 조성물 중에서 등가의 화학 당량 또는 과량의 산 (무기 또는 유기 산) 또는 염기와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명에 기재된 바와 같은 "전구약물"은 생체내에서 대사된 후에 본래의 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 대표적으로 말하자면, 전구약물은 불활성 물질이거나 또는 활성 모 화합물보다 더 낮은 활성을 갖지만, 편리한 작업, 투여 또는 대사 특성의 개선을 제공할 수 있다.
본 발명의 "이성질체"는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 단일 부분입체이성질체일 수 있음을 의미한다. 이성질체 예컨대 입체이성질체 및 기하 이성질체는 모두 본 발명에 포함된다. 기하 이성질체는 시스- 및 트랜스- 이성질체를 포함한다.
본 발명은 화합물의 임의의 다형체 또는 그의 염, 뿐만 아니라 임의의 유형의 수화물 또는 다른 용매화물를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "종양"은 양성 종양 및 악성 종양, 예컨대 암을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 TRK에 의해 매개된 다양한 종양을 포함하고, 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 신경교종을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
용어 "치료 유효량"은 TRK에 의해 매개된 관련 질환을 효과적으로 치료하거나 또는 예방할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는 양을 지칭한다.
실시예
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 설명되지만, 따라서 기재된 실시예의 범위로 제한되지는 않는다. 하기 실시예에서, 언급되는 구체적 조건이 없는 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건에 따라 또는 제품 지침서에 따라 선택된다.
본 발명에 따른 모든 화합물의 구조는 핵 자기 공명 (1H NMR) 및/또는 질량 분광측정 검출 (MS)에 의해 확인될 수 있다.
1H NMR 화학적 이동 (δ)은 PPM (단위: 10-6 PPM)으로서 보고된다. NMR을 브루커 아반스-400 분광계로 수행한다. 적절한 용매는 중수소화 클로로포름 (CDCl3), 중수소화 메탄올 (CD3OD) 및 중수소화 디메틸술폭시드 (DMSO-d6)를 포함하고, 테트라메틸실란을 내부 표준 (TMS)으로 한다.
저해상도 질량 분광도 (MS)를 애질런트 1260HPLC/6120 질량 분광계에 의해, 애질런트 조르박스 XDB-C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm를 사용하여, 구배 용리 조건 I: 0: 95% 용매 A1 및 5% 용매 B1, 1-2:5% 용매 A1 및 95% 용매 B1; 2.01-2. 50: 95% 용매 A1 및 5% 용매 B1에서 결정하였다. 백분율은 총 용매 부피를 기준으로 특정 용매의 부피 백분율이다. 용매 A1: 0.01% 포름산 수용액; 용매 B1: 아세토니트릴 중 0.01% 포름산 용액; 백분율은 용액을 기준으로 용질의 부피 백분율이다.
박층 실리카 겔 플레이트는 얀타이 옐로우 씨 HSGF254 또는 킹다오 하이양 GF254 실리카 겔 플레이트이다. 얀타이 옐로우 씨 100-200 또는 200-300 메쉬 실리카 겔은 일반적으로 칼럼 크로마토그래피에서 지지체로서 사용한다.
사용된 정제용 액체 크로마토그래피 (정제용 HPLC)는 워터스 SQD2 질량 분광측정법 유도 고압 액체 크로마토그래피 분리기, 엑스브리지 -C18; 30 X 150 mm 정제용 칼럼, 5 um; 방법 1: 아세토니트릴-물 (0.2 % 포름산), 유량: 25 mL/분; 방법 2: 아세토니트릴-물 (0.8% 중탄산암모늄), 유량: 25 mL/분이다.
본 발명의 공지된 출발 원료는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 또는 그에 따라 합성될 수 있거나, 또는 회사 예컨대 아크로스 오가닉스(Acros Organics), 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company), 액셀라 켐바이오 인크.(Accela ChemBio Inc.), 상하이 바이드 파마테크(Shanghai Bide Pharmatech), 상하이 알라딘 케미스트리(Shanghai Aladdin Chemistry), 상하이 머에르 케미스트리(Shanghai Meryer Chemistry), 악셀러레이팅 케미스트리(Accelerating Chemistry), 에너지 케미스트리(Energy Chemistry) 등으로부터 구입할 수 있다.
실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 반응에서 사용되는 용매는 모든 무수 용매이다. 무수 테트라히드로푸란을 상업적으로 입수가능한 테트라히드로푸란을 탈수제로서 금속 나트륨 조각, 지시자로서 벤조페논으로 처리함으로써 수득하였다. 용액을 아르곤 기체 하에 청색빛 바이올렛의 색상을 나타낼 때까지 환류시키고, 이어서 무수 테트라히드로푸란을 증류시키고 수집하고, 질소 기체의 보호 하에 실온에서 저장하였다. 다른 무수 용매는 에너지 케미스트리 및 악셀러레이팅 케미스트리로부터 구입하였다. 모든 무수 용매의 이동 및 사용은 달리 나타내지 않는 한 아르곤 하에 수행되어야 한다.
실시예에서, 반응은 모두 달리 나타내지 않는 한 아르곤 분위기 또는 질소 분위기 하에 수행할 수 있다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L 부피를 갖는 아르곤 또는 질소 풍선에 연결되어 있는 것을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 부피를 갖는 수소 풍선에 연결되어 있는 것을 의미한다.
일반적으로, 수소화 반응은 반응의 용기를 진공화하고, 수소 기체로 충전하며, 이러한 작업을 3회 반복해야 함이 요구된다.
반응을 실온에서 수행하고, 온도 범위는 달리 나타내지 않는 한 15℃ 내지 30℃이었다.
박층 크로마토그래피 (TLC)를 사용하여 실시예에서 반응 공정을 모니터링하였다. 반응에 사용된 전개제 계는 A: 디클로로메탄 및 메탄올 계, 및 B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 계를 포함하고, 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조정하였다.
화합물의 정제에 사용된 칼럼 크로마토그래피에 대한 용리액 계 및 박층 크로마토그래피에 대한 전개제 계는 A: 디클로로메탄 및 메탄올 계, 및 B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 계를 포함하고, 용매의 부피비를 화합물의 극성에 따라 조정하고, 트리에틸 아민 및 산성 또는 염기성 시약 등을 또한 조정을 위해 첨가할 수 있다.
중간체 I (INT 1)의 합성
단계 1
(S)-N-((R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-3
5-플루오로-2-메톡시니코틴알데히드 1-1 (2.50 g, 16.10 mmol)을 테트라히드로푸란 (35 mL) 중에 용해시켰다. 인듐 분말 (2.40 g, 20.90 mmol), (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2.33 g, 19.30 mmol) 및 테트라에톡시티타늄 (5.50 g, 24.20 mmol)을 교반 하에 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 3-브로모프로펜 1-2 (3.10 g, 26.00 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 16시간 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 물 150 mL를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 디클로로메탄 (200 ml x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)에 의해 정제하여 (S)-N-((R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일) 부탄-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-3 (4.60 g, 황색 오일)을 수득하였다.
수율: 95.2%
MS m/z (ESI): 301 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 5.20-5.15 (m, 2H), 4.77-4.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 1.23 (s, 9H);
단계 2
(R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)부트-3-엔-1-아민 히드로클로라이드 1-4
(S)-N-((R)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부탄-3-엔-1-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 1-3 (4.60 g,15.30 mmol)을 디옥산 (4 M, 25 mL) 및 메탄올 (25 mL) 중 염화수소의 용액 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)부트-3-엔-1-아민 히드로클로라이드 1-4 (5 g, 백색 고체)를 조 생성물, 이론적 수율: 3.56 g로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 197 [M + 1];
단계 3
(R)-N-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 1-5
(R)-1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)부트-3-엔-1-아민히드로클로라이드 1-4 (3.56 g,15.30 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.86 g,38.00 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 아세트산 무수물 (2.34 g, 23.00 mmol)을 첨가하고, 교반을 실온에서 3시간 동안 계속하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-N-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 1-5 (3.46 g, 황색 고체), 수율: 95.0%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 239 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.68-5.58 (m, 1H), 5.13-5.07 (m, 2H), 5.06-5.04 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.01 (s, 3H);
단계 4
(5R)-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 1-6
(R)-N-(1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)부트-3-엔-1-일)아세트아미드 1-5 (3.46 g, 14.50 mmol)를 테트라히드로푸란 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시키고, 아이오딘 (11.08 g, 43.60 mmol)을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 아황산나트륨 및 중탄산나트륨 용액 (100 mL)을 첨가하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (5R)-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 1-6 (3.68 g, 황색 고체)을 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 255 [M + 1];
단계 5
tert-부틸 (2R)-4-아세톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-7
(5R)-5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-3-일 아세테이트 1-6 (3.68 g, 14.50 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중에 용해시켰다. 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 10 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.16 g, 18.90 mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 (100 mL)을 첨가하여 혼합물을 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (80 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (2R)-4-아세톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-7 (6.0 g, 황색 고체)을 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 377 [M + 23];
단계 6
tert-부틸 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-8
tert-부틸 (2R)-4-아세톡시-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-7 (5.13 g, 14.50 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M, 20 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여 희석한 다음, 이것을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-8 (2.45 g, 황색 고체)을 수득하였으며, 3 단계에 걸친 총 수율 54.1%이었다.
MS m/z (ESI): 335 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.14 (m, 1H), 5.12-4.93 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.75-3.52 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.46 (s, 4H), 1.18 (s, 5H);
단계 7
tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 1-9
tert-부틸 (2R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-8 (2.45 g, 7.85 mmol)을 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시키고, 데스-마르틴 퍼아이오디난 (4.16g, 9.82 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (50ml)을 첨가하여 이를 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 아황산나트륨 용액 (30 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 1-9 (2.40 g, 황색 오일), 수율: 99.0%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 333 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 1.45 (s, 4H), 1.38 (s, 5H);
단계 8
tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-10
tert-부틸 (R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-옥소피롤리딘-1-카르복실레이트 1-9 (2.40 g, 7.70 mmol)를 메탄올 (15 mL) 중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (0.29g, 7.70 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-10 (2.27 g, 황색 오일), 수율: 93.7%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 335 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.50-4.47 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76-3.75 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.47 (s, 4H), 1.24 (s, 5H);
단계 9
tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-11
tert-부틸 (2R,4R)-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 1-10 (2.27 g, 7.30 mmol)을 디클로로메탄 (45 mL) 중에 용해시키고, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (2.94, 18.25 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온한 다음, 이어서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (15 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (100 mL x 2) 및 염수 (100 mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:0 ~ 15:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-11 (1.40 g, 무색 오일), 수율: 51.8%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 337 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 5.28-5.03 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 1.98-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.21 (s, 6H);
단계 10
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드 1-12
tert-부틸 (2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 1-11 (1.40 g, 4.46 mmol)을 메탄올 (4 M, 20 mL) 중 염화수소의 용액 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 목적 화합물 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드 1-12 (1.12 g, 4.46 mmol, 황색 고체), 수율: 100%를 수득하였다.
MS m/z (ESI):215 [M + 1];
단계 11
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 히드로클로라이드 INT1
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)-2-메톡시피리딘 히드로클로라이드 1-12 (1.12 g, 4.46 mmol)를 아세토니트릴 (40 mL) 중에 용해시키고, 아이오도트리메틸실란 (1.8 g,9.92 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 세척하여 불순물을 제거하고, 생성된 수성 상을 농축시켜 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 히드로클로라이드 INT1 (0.95 g, 4.02 mmol, 적색빛 갈색 오일), 수율: 90.1%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 201 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.94-4.86 (m, 1H), 3.82-3.86 (m, z, 1H), 3.65-3.70 (m, 2H), 2.63-2.47 (m, 2H).
실시예 1
(22R,24S,5S)-24,35-디플루오로-5-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온
단계 1
tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트
(R)-1-아미노프로판-2-올 1c-1 (1.11 g, 14.80 mmol)을 테트라히드로푸란 (80 mL) 중에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.55 g, 16.30 mmol)를 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가 후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 혼합물을 직접 농축시켜 tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트 1c-2 (2.60 g, 무색 액체)를 조 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.28-3.25 (m, 1H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H);
단계 2
(R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 (R)-(2-히드록시프로필)카르바메이트 1c-2 (3.90 g, 22.00 mmol)를 디클로로메탄 (40 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.50 g, 34.50 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.18 g, 22.00 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.39 g, 3.20 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 1c (7.00 g, 황색 오일, 냉각 후 황색 고체)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI):352 [M + 23];
단계 3
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 1b
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 히드로클로라이드 INT1 (0.50 g, 2.00 mmol) 및 5-클로로-3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘 1a (0.40 g, 2.00 mmol)를 부탄-1-올 (25 mL) 중에 용해시키고, N,N-디이소프로필에탄아민 (0.78 g, 6.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 고체를 건조시켜 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 1b (0.66 g, 1.82 mmol, 황색 고체), 수율: 91%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 363 [M + 1];
단계 4
tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)이소프로필)카르바메이트 1d
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 1b (0.25 g, 0.69 mmol) 및 (R)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판-2-일-4-메틸벤젠술포네이트 (0.68 g, 2.10 mmol)를 아세토니트릴 (15.0 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (0.68 g, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC (에틸 아세테이트: 석유 에테르 = 1:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)카르바메이트 1d (0.10 g, 0.19 mmol, 황색 고체), 수율: 28%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 542 [M + 23];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.77-7.74 (m, 0.5H), 7.12-7.11 (m, 0.5H), 6.36 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.40-5.55 (m, 1H), 5.42-5.27 (m, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 2.70-2.52 (m, 1H), 2.26-2.06 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.0 Hz, 3H);
단계 5
tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일) 피리딘-2-일) 옥시)이소프로필)카르바메이트 1e
tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)이소프로필)카르바메이트 1d (0.10 g, 0.19 mmol)를 메탄올/디클로로메탄 (5.0 mL/5.0 mL) 중에 용해시키고, 포화 염화암모늄 용액 (5.0 mL) 및 아연 분말 (0.18 g, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL x 3)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하애 제거하여 tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일) 피리딘-2-일) 옥시)이소프로필)카르바메이트 1e (93 mg, 0.19 mmol, 황색 오일), 수율: 99%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 490 [M + 1];
단계 6
5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 1f
tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일) 피리딘-2-일) 옥시)이소프로필)카르바메이트 1e (93 mg, 0.19 mmol)를 디클로로메탄 (5.0 mL) 중에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 디클로로메탄 (5.0 mL)으로 희석하였다. 트리에틸아민을 첨가하여 반응계를 중화시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 목적 화합물 5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 1f (73 mg, 0.19 mmol, 황색 오일)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 390 [M + 1];
단계 7
(22R,24S,5S)-24,35-디플루오로-5-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온
5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 1f (73 mg, 0.19 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중에 용해시키고, N,N-카르보닐 디이미다졸 (62 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (22R,24S,5S)-24,35-디플루오로-5-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온 1 (11 mg, 0.03 mmol, 황색 고체), 수율: 14%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 416 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.68-5.61 (m, 1H), 5.60-5.52 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.03-2.84 (m, 2H), 2.26-2.06 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 2
(22R,24S)-24,35-디플루오로-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온
단계 1
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2b
5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 1b (0.25 g, 0.70 mmol) 및 탄산세슘 (0.65 g, 2.00 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 조에서 50℃에서 10분 동안 교반한 다음, 이어서 tert-부틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 2a (0.22 g, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 여과물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 19:1 ~ 3:2)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2b (0.11 g, 0.20 mmol, 황색 고체), 수율: 30%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 506 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 0.5H), 8.42 (s, 0.5H), 8.28-8.27 (m, 1H), 7.94 (s, 0.5H), 7.84 (s, 0.5H), 7.75-7.74 (m, 0.5H), 7.14-7.12 (m, 0.5H), 6.39-6.38 (m, 0.5H), 6.10-6.08 (m, 0.5H), 5.57 (s, 1H), 5.52-5.51 (m, 0.5H), 5.31-5.29 (m, 0.5H), 4.92-4.76 (m, 1.5H), 4.53-4.34 (m, 2.5H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 0.5H), 2.75-2.75 (m, 0.5H), 2.68-2.55 (m, 1H), 1.55 (s, 9H);
단계 2
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2c
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2b (40 mg, 0.08 mmol), 디클로로메탄 (2.0 mL), 메탄올 (2.0 mL), 포화 수성 염화암모늄 ( 4.0 mL) 및 아연 분말 (65 mg, 1.00 mmol)을 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상을 물 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 화합물 tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2c (40 mg, 0.08 mmol, 황색 고체)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 476 [M + 1];
단계 3
5-((2R,4S)-2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 2d
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R, 4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2c (40 mg, 0.08 mmol)를 디클로로메탄 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 5-((2R,4S)-2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 2d (30 mg, 0.08 mmol, 황색 고체)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 376 [M + 1];
단계 4
(22R,24S)-24,35-디플루오로-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온
5-((2R,4S)-2-(2-(2-아미노에톡시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 2d (30 mg, 0.08 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.2 mL) 및 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (10 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 염수 (5 mL x 3)로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시키고, 정제용-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (22R,24S)-24,35-디플루오로-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온 2 (8.0 mg, 황색 고체), 수율: 25%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 402 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20-6.16 (m, 1H), 5.67-5.42 (m, 2H), 4.18-3.88 (m, 5H), 3.29-3.28 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H).
실시예 3
(22R,24S)-24,35-디플루오로-7-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온
단계 1
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3b
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트 2b (20 mg, 0.14 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시키고, 수소화나트륨 (12 mg, 0.3 mmol, 60%, 미네랄 오일 중에 분산됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 3a (42 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하고, 물 (10 mL x 3)로 세척하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3b (61 mg, 0.12 mmol, 황색 고체)를 수득하였다. 생성물을 반응의 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 520 [M + 1];
단계 2
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3c
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3b (60 mg, 0.12 mmol), 디클로로메탄 (2.0 mL), 메탄올 (2.0 mL), 포화 수성 염화암모늄 용액 (4.0 mL) 및 아연 분말 (0.13 g, 2.00 mmol)을 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출하고, 유기 상을 물 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3c (60 mg, 0.12 mmol, 황색 고체)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 490 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.02 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 5.31-5.22 (m, 2H), 4.15-3.48 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.18-2.13 (m, 1H), 1.25 (s, 9H);
단계 3
5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3d
tert-부틸 (2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트 3c (60 mg, 0.12 mmol)를 디클로로메탄 (1.0 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 목적 화합물 5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3d (40 mg, 0.10 mmol, 황색 고체)를 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 390 [M + 1];
단계 4
(22R,24S)-24,35-디플루오로-7-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온 3
5-((2R,4S)-4-플루오로-2-(5-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트 3d (40 mg, 0.10 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.2 mL) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 (16 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 염화나트륨의 포화 용액 (50 mL x 3)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (디클로로메탄: 메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (22R,24S)-24,35-디플루오로-7-메틸-4-옥사-7,9-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로노난-8-온 3 (6.7 mg, 백색 고체), 수율: 21%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 416 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74-5.52 (m, 3H), 4.15-3.48 (m, 6H), 3.08 (s, 3H), 2.82-2.78 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H).
실시예 4
(22R,5S)-35-플루오로-5-메틸-4-옥사-8,10-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로데칸-9-온 4
단계 1
(R)-3-히드록시부틸 4-메틸벤젠술포네이트 4g-2
(3R)-부탄-1,3-디올 4g-1 (2.00 g, 22.22 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (3.37 g, 33.33 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (4.46 g, 23.33 mmol)를 -20℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 1:1)에 의해 정제하여 (R)-3-히드록시부틸-4-메틸벤젠술포네이트 4g-2 (3.80 g, 황색 액체), 수율: 70%를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.76 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 2H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.03-3.88 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 1H), 1.22 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
단계 2
(R)-4-아미노부탄-2-올 4g-3
(R)-3-히드록시부틸-4-메틸벤젠술포네이트 4g-2 (3.50 g, 14.34 mmol)를 수성 암모니아 (25%, 50 mL) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 (R)-4-아미노부탄-2-올 4g-3 (1.28 g, 14.34 mmol)을 조 생성물로서 수득하였다.
MS m/z (ESI): 90 [M + 1];
단계 3
tert-부틸 (R)-(3-히드록시부틸)카르바메이트 4g-4
(R)-4-아미노부탄-2-올 4g-3 (1.28 g, 14.34 mmol)을 30 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (2.20 g, 21.51 mmol)을 첨가한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.30 g, 15.06 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 직접 농축시켜 tert-부틸 (R)-(3-히드록시부틸)카르바메이트 4g-4 (2.71 g, 무색 액체)를 조 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95-4.82 (m, 1H), 3.93-3.76 (m, 1H), 3.55-3.34 (m, 1H), 3.21-2.97 (m, 2H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (d, J = 5.2 Hz, 3H);
단계 4
(R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-2-일-4-메틸벤젠술포네이트 4g
tert-부틸 (R)-(3-히드록시부틸)카르바메이트 4g-4 (0.38 g, 2.01 mmol)를 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.30 g, 3.01 mmol), 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (0.36 g, 1.91 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (25 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가 후에 30℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하고, 염수 (30 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 100:0 ~ 65: 35)에 의해 정제하여 (R)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부탄-2-일-4-메틸벤젠술포네이트 4g (0.10 g, 황색 오일), 수율: 15%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 366 [M + Na];
단계 5
(R)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4b
5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-카르브알데히드 4a (10.00 g, 64.5 mmol)를 디클로로메탄 (120 mL) 중에 용해시키고, 탄산세슘 (42.00 g, 129.00 mmol) 및 (R)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.26 g, 67.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 첨가 후 30℃에서 4시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후 여과하였다. 여과물을 직접 농축시켜 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4b (17.50 g, 황색 오일)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 259 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.27 (s, 9H);
단계 6
(R)-N-((R)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4c
마그네슘 칩 (3.30 g, 136.00 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (200 mL)에 첨가하고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (0.3 mL, 1 M 테트라히드로푸란 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 15분 동안 교반한 다음, 이어서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥산 (26.50 g, 60 mmol)의 용액을 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가로 -40℃로 천천히 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (R)-N-((5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)메틸렌)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4b (17.50 g, 68.00 mmol)의 용액을 적가하고, -40℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하고, 추가 1시간 동안 교반하고, 시트르산 수용액 (10%)으로 켄칭한 다음, 이어서 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (400 mL)로 추출하였다. 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-N-((R)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4c (20.0 g, 백색 고체), 수율: 79%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 4.10-4.08 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.90-1.85 (m, 1H), 1.73-1.69 (m, 1H), 1.55-1.52 (m, 1H), 1.35-1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 9H);
단계 7
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 4d
(R)-N-((R)-3-(1,3-디옥산-2-일)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 4c (20.00 g, 53.48 mmol)를 트리플루오로아세트산 (100 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리에틸실란 (80 mL)을 첨가하고, 교반을 20℃에서 16시간 동안 계속하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (300 mL) 중에 용해시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 수성 상의 pH 값을 40% 수성 수산화나트륨 용액을 사용하여 대략 13으로 조정하고, 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 4d (9.00 g, 밝은 황색 오일), 수율: 86%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 197 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.28-2.25 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.57-1.55(m, 1H);
단계 8
(R)-5-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4e
(R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘 4d (1.20 g, 11.0 mmol)를 아세토니트릴 (20 mL) 중에 용해시키고, 아이오딘화칼륨 (3.70 g, 44.0 mmol)을 첨가한 다음, 트리메틸클로로실란 (2.30 g, 22.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과물을 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄: 메탄올 = 5:1로 세척하고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 (R)-5-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4e (1.6 g, 조 생성물, 황색 고체)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 183 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.93-1.91 (m, 1H);
단계 9
(R)-5-플루오로-3-(1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4f
실시예 1의 제1 단계에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, (R)-5-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4e를 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 히드로클로라이드 INT1 대신에 사용하여 목적 생성물 (R)-5-플루오로-3-(1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4f를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 345 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 8.64 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 8.63 (s, 0.56H), 8.56 (s, 0.44H), 7.56-7.55 (m, 0.56H), 7.45-7.44 (m, 0.44H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 5.40 (d, J = 8.0 Hz, 0.44H), 5.07 (d, J = 8.0 Hz, 0.56H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.62-3.55 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 1H);
단계 10
tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-니트로-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트 4h
실시예 1의 제2 단계에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, (R)-5-플루오로-3-(1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 4f를 5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-올 1b 대신에 사용하여 목적 생성물 tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-니트로-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트 4h를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 516 [M + 1];
단계 11
tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트
실시예 1의 제3 단계에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-니트로-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트 4h를 tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-니트로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)프로필)카르바메이트 1c 대신에 사용하여 목적 생성물 tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트 4i를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 488 [M + 1];
단계 12
5-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부탄-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 4j
실시예 1의 제4 단계에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, tert-부틸 ((S)-3-((5-플루오로-3-((R)-1-(3-아미노-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)부틸)카르바메이트 4i를 tert-부틸 ((S)-2-((5-플루오로-3-((2R,4S)-4-플루오로-1-(3-아미노피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-일)옥시)이소프로필)카르바메이트 1d 대신에 사용하여 목적 생성물 5-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부탄-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 4j를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 386 [M + 1];
단계 13
(22R,5S)-35-플루오로-5-메틸-4-옥사-8,10-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로데칸-9-온 4
실시예 1의 제5 단계에 기재된 바와 같은 유사한 절차를 사용하여, 5-((R)-2-(2-(((S)-4-아미노부탄-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-6,7-디히드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 트리플루오로아세테이트 4j를 5-((2R,4S)-2-(2-(((S)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-아민 1e 대신에 사용하여 목적 생성물 (22R,5S)-35-플루오로-5-메틸-4-옥사-8,10-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로데칸-9-온 4 (11.8 mg, 0.031 mmol, 연황색 고체); 수율: 31%를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 412 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.41-5.23 (m, 2H), 4.00-3.84 (m, 1H), 3.76-3.60 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 1H), 2.56-2.35 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.50 (d, J = 5.2 Hz, 3H).
생물학적 실험
TRKA 활성 억제 시험
TRKA 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험관내 키나제 검정에 의해 평가하였다.
실험 방법을 하기와 같이 요약하였다:
TRKA의 시험관내 활성을 균질 시간-분해 형광 (HTRF) 키나제 검정 키트 (시스바이오(Cisbio), NO. 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서의 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다. 반응 완충제는 하기 성분을 함유하였다: 키트로 효소의 반응 완충제 (1x), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT. 인간화 재조합 TRKA 단백질을 발현하고, 칭화 유니버시티(Tsinghua university)의 정제 및 확인 플랫폼으로 정제하고, 반응 완충제를 사용하여 키나제 용액 (3ng/μl)으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 반응 완충제로 희석한 0.23 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 8.4 μM ATP를 포함하였다. 검출 완충제는 반응 완충제로 희석한 Eu3+로 표지된 0.1 ng/μL 케이지 항체, 및 스트렙타비딘으로 표지된 14.375 nM XL665를 포함하였다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 100 또는 10 μM로 희석한 다음, 이어서 DMSO를 사용하여 4배 연속 희석하여 6.1 또는 0.61 nM의 최소 농도로 희석하고, 각 농도점을 반응 완충제로 추가로 40배 희석하였다.
384 웰 플레이트 (코닝(Corning) No. 4512)에, 시험 화합물의 용액 4 μl 및 2μl의 TRKA 키나제의 용액을 각각 첨가한 다음, 이어서 잘 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 4μl의 기질의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응 혼합물과 동일한 부피의 10μl 검출 완충제를 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하고, 실온에서 30분 동안 정치되도록 하였다. 반응 공정을 엔비전 보드 판독기 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))에 의해 620nm 및 665nm의 파장에서 모니터링하였다. 665/620의 비는 기질의 인산화 수준과 양의 상관관계가 있고, 따라서 TRKA 키나제 활성이 결정되었다. 이 실험에서, TRKA 키나제를 함유하지 않는 군을 음성 대조군으로서 사용하고, TRKA 키나제를 함유하지만 시험 화합물은 함유하지 않는 군을 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. TRKA 활성에 대한 시험 화합물의 억제 백분율을 하기 식에 의해 계산할 수 있다:
화합물의 IC50 값을 XLfit 소프트웨어 (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국)를 사용하여 8개의 농도점에서 하기 식을 통해 계산하였다:
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*기울기 인자))
여기서 Y는 억제 백분율이고; X는 시험될 화합물의 농도의 로그이고; Bottom은 최대 억제 백분율이고; Top은 최소 억제 백분율이고; 기울기 인자는 곡선의 기울기 계수이다.
TRKA G595R 활성 억제 시험:
TRKA G595R의 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험관내 키나제 검정에 의해 평가하였다.
실험 방법을 하기에 요약하였다:
TRKA G595R의 시험관내 활성을 HTRF 키나제 검정 키트 (시스바이오, 번호 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서의 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다. 반응 완충제는 하기 성분을 함유하였다: 키트로 효소의 반응 완충제 (1x), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT. 인간화 재조합 TRKA G595R 단백질 (No. N16-12BG, 시그날 켐 라이프 사이언시스(Signal Chem Life Sciences)로부터 구입)을 반응 완충제를 사용하여 0.25 ng/μL 키나제 용액으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 반응 완충제로 희석한 0.51 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 2.9 μM ATP를 포함하였다. 검출 완충제는 반응 완충제로 희석한 Eu3+로 표지된 0.15 ng/μL 케이지 항체 및 스트렙타비딘으로 표지된 31.875 nM XL665를 포함하였다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 1mM 또는 100 μM로 희석한 다음, 이어서 DMSO를 사용하여 4배 연속 희석하여 61 또는 6.1 nM의 최소 농도로 희석하고, 각 농도점을 반응 완충제로 추가로 40배 희석하였다.
시험 화합물의 용액 4 μl 및 TRKA G595R 키나제의 용액 2μl을 384 웰 플레이트 (코닝 번호 4512)에 첨가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 기질의 용액 4μl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 반응 혼합물과 동일한 부피의 검출 완충제 10μl를 첨가하고, 반응 혼합물을 잘 혼합하고, 실온에서 30분 동안 정치되도록 하였다. 반응 공정을 엔비전 보드 판독기 (퍼킨 엘머)에 의해 620nm 및 665nm의 파장에서 모니터링하였다. 665/620의 비는 기재의 인산화 수준과 양의 상관관계가 있고, 따라서 TRKA G595R 키나제 활성이 결정되었다.
이 실험에서, TRKA G595R 키나제를 함유하지 않는 군을 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하고, TRKA G595R을 함유하지만 시험 화합물은 함유하지 않는 군을 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. TRKA G595R 활성에 대한 시험 화합물의 억제 백분율을 하기 식에 의해 계산할 수 있다:
억제 백분율 = 100-100*(시험 화합물의 특정한 농도 하의 신호 값 -음성 대조군의 신호 값)/(양성 대조군의 신호 값-음성 대조군의 신호 값)
시험 화합물의 IC50 값을 XLfit (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드, 영국) 소프트웨어를 사용하여 8개의 농도점에서 하기 식을 통해 계산하였다:
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*기울기 인자))
여기서 Y는 억제 백분율이고, X는 시험될 화합물의 농도의 로그이고, Bottom은 최대 억제 백분율이고, Top은 최소 억제 백분율이고, 기울기 인자는 곡선의 기울기 계수이다.
TRKA G667C 활성 억제 시험:
TRKA G667C 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 시험관내 키나제 검정에 의해 평가하였다.
실험 방법을 하기에 요약하였다:
TRKA G667C의 시험관내 활성을 HTRF 키나제 검정 키트 (시스바이오, 번호 62TK0PEC)를 사용하여 키나제 반응에서의 기질의 인산화 수준을 검출함으로써 결정하였다.
반응 완충제는 하기 성분을 함유하였다: 키트로 효소의 반응 완충제 (1x), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT. 인간화 재조합 TRKA G667C 단백질 (No. N16-12 CG, 시그날 켐 라이프 사이언시스)를 반응 완충제를 사용하여 0.09 ng/μl 키나제 용액으로 희석하였다. 기질 반응 용액은 반응 완충제를 희석한 0.21 μM 비오틴-표지된 티로신 키나제 기질 및 2.7 μM ATP를 포함하였다. 검출 완충제는 반응 완충제로 희석한 Eu3+로 표지된 0.1 ng/μL 케이지 항체 및 스트렙타비딘으로 표지된 13.125 nM XL665를 포함하였다.
화합물을 100% DMSO에 용해시키고, 200μM로 희석한 다음, 이어서 DMSO를 사용하여 4배 연속 희석하여 12.2 nM의 최소 농도로 희석하고, 각 농도점을 반응 완충제로 추가로 40배 희석하였다.
시험 화합물의 용액 4 μl 및 TRKA G667C 키나제의 용액 2μl을 384 웰 플레이트 (코닝 번호 4512)에 첨가하고, 잘 혼합하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 4μl의 기질의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 반응 혼합물과 동일한 부피의 10μl의 검출 완충제를 첨가하였다. 반응 혼합물을 잘 혼합하고, 실온에서 30분 동안 정치되도록 하였다. 반응 공정을 엔비전 보드 판독기 (퍼킨 엘머)에 의해 620nm 및 665nm의 파장에서 모니터링하였다. 665/620의 비는 기재의 인산화 수준과 양의 상관관계가 있고, 따라서 TRKA G667C 키나제 활성이 결정되었다.
이 실험에서, TRKA G667C 키나제를 함유하지 않는 군을 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하고, TRKA G667C 키나제를 함유하지만 시험 화합물은 함유하지 않는 군은 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다. TRKA G667C 활성에 대한 시험 화합물의 억제 백분율을 하기 식에 의해 계산할 수 있다:
억제 백분율 = 100-100*(시험 화합물의 특정한 농도 하의 신호 값 - 음성 대조군의 신호 값)/(양성 대조군의 신호 값-음성 대조군의 신호 값)
화합물의 IC50 값을 XLfit (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드, 영국) 소프트웨어에 의해 8개의 농도점에서 하기 식을 통해 계산하였다:
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*기울기 인자))
여기서 Y는 억제 백분율이고, X는 시험될 화합물의 농도의 로그이고, Bottom은 최대 억제 백분율이고, Top은 최소 억제 백분율이고, 기울기 인자는 곡선의 기울기 계수이다.
KM12 세포 내의 중앙 유효 억제 농도 GI50의 결정
KM12 세포의 증식에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 발광 세포 생존율 시험에 의해 평가하였다.
실험 방법을 하기와 같이 요약하였다:
셀타이터-글로(CellTilter-Glo, CTG) 검출 키트를 사용하였다. 고유하고 안정적인 루시페라제를 사용하여 생존 세포 대사의 지시자인 ATP를 검출하였다. 실험에서 생성된 발광 신호는 배양 배지 중 생존 세포의 수에 비례하고, 따라서 KM12 세포의 증식이 검출되었다.
KM12 세포 (상하이 신유 바이올로지칼 캄파니(Shanghai Xinyu biological Co.)로부터 구입)를 10% FBS (깁코(GIBCO), 10099-141) 및 100 단위/ml의 페니실린 스트렙토마이신 혼합물 (써모피셔(Thermofisher), 15140122)를 함유하는 IMDM 완전 배지 (써모피셔, 12440053)에서 배양하였다. 배양 용기 중 세포 피복률이 80-90%에 도달했을 때, 0.25% 트립신 (EDTA 함유) (써모피셔, 25200056)를 사용하여 세포를 소화 및 분산시키고, 이어서 이를 백색 384 웰 플레이트 (164610)에 넣었다. 1000개의 세포를 함유한 각 웰에 27 μL IMDM 완전 배지를 첨가하였다. 이어서, 384 웰 플레이트를 37℃에서 5% CO2를 함유하는 인큐베이터 내에서 밤새 배양하였다. 화합물을 100% DMSO로 용해시키고, 1 mM로 희석하고, 이어서 DMSO를 사용하여 4배 연속 희석하여 0.061 μM의 최저 농도로 희석하였다. 각 농도점을 추가로 IMDM 배지를 사용하여 50배 희석하였다. 화합물의 IC50 값이 매우 낮은 경우, 화합물의 초기 농도는 감소될 수 있다. 3 μl 희석된 화합물을 각 웰에 첨가하고, 원심분리하고, 완만하게 잘 혼합하였다. 세포를 함유하지 않는 배지를 음성 대조군 (100% 억제)으로서 사용하고, 0.2% DMSO를 함유하는 군을 양성 대조군 (0% 억제)으로서 사용하였다.
384 웰 플레이트를 추가 인큐베이션 동안 37℃ 및 5% CO2의 인큐베이터 내에 두었다. 96시간 후에, 플레이트를 제거하고, 실온에서 30분 동안 두었다. 또한 CTG 시약을 제거하고, 실온으로 평형화하였다. 15 μl의 CTG 시약을 각 웰에 첨가하고, 진탕기에서 5분 동안 완만히 진탕하여 충분한 세포 용해를 보장하였다. 정치 10분 후에, 냉광 신호는 안정적이었다. 이어서, 냉광 신호를 엔비전 (퍼킨 엘머)으로 판독하였다. 또한, 세포의 수를 보정하기 위해, 오직 배양 배지만을 갖는 블랭크 대조군 및 첨가한 세포를 함유한 대조군을 포함하여 T0 대조군을 동시에 설정하였다. 둘 사이의 차를 T0 대조군으로서 설정하는데, 이는 화합물을 첨가하기 전에 CTG 시약을 첨가함으로써 수득하였다.
화합물에 의한 KM12 세포 증식에 대한 억제 백분율을 하기 식에 의해 계산할 수 있다:
억제 백분율 =100-100*{[(신호화합물-신호음성 대조군)-T0대조군]/[(신호양성 대조군-신호음성 대조군)-T0대조군]}
화합물의 IC50 값은 XLfit (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드, 영국) 소프트웨어에 의해 8개의 농도점에서 하기 식에 의해 계산하였다:
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X) * 기울기 인자))
여기서 Y는 억제 백분율이고, Bottom은 곡선의 하단 평탄부 (S 곡선의 하단 플랫폼 값)이고, Top은 곡선의 상단 평탄부 (S 곡선의 상단 플랫폼 값)이고, X는 측정될 화합물의 농도의 로그이다.
생물학적 실험 결과는 표 I에 제시된다.
주: ND=검출되지 않음.
상기 실험 결과로부터, 본 발명의 실시예의 화합물은 TRKA, 및 G595R 및 G667C 돌연변이를 갖는 TRKA 키나제의 활성을 효과적으로 억제할 수 있고, 이를 사용하여 NTRK 유전자 융합에 의해 유발된 다양한 암 예컨대 신경교종, 간담도 암종, 유두상 갑상선 암종, 결장암, 비소세포 폐암, 두경부 편평 세포 암종, 췌장 암종, 육종 및 흑색종을 치료할 수 있는 것을 알 수 있다 (Khotskaya, Y. B. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2017, 173, 58-66). 또한 일부 화합물은 KM12 결장암 세포의 증식을 억제할 수 있다. 이는 NTRK 유전자 융합에 의해 유발된 결장암에 대한 강한 억제 효과를 갖는다.
관련 기술분야의 통상의 기술자의 경우, 본 개시내용은 상기 기재된 실시예에 제한되지 않고, 본 개시내용의 실질적 특성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 실행될 수 있음이 분명하다. 따라서, 이들 실시양태는 모든 측면에서 예시적이고 비제한적이며, 참고문헌은 상기 언급된 실시양태 외에 추가의 청구범위를 참조해야 하고, 따라서 청구범위의 등가물 및 범주 내의 모든 변화는 그 안에 포함되는 것으로 기대된다.
Claims (10)
- 화학식 I에 나타낸 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염:
여기서
L1은 -NR6C(O)-, -NR6CON(R7)-, -NR6S(O)m- 및 -NR6S(O)mN(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고; 바람직하게는, L1은 -NR6C(O)- 및 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고; 가장 바람직하게는, L1은 NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C8 알킬렌, C2-C8 알케닐렌, C2-C8 알키닐렌 및 C3-C8 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고; 바람직하게는, L2는 C1-C6 알킬렌 및 C2-C6 알케닐렌으로부터 선택되고, 이들은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고; 보다 바람직하게는, L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 이는 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합, -O- 및 -N(Rx)-로부터 선택되고; 바람직하게는, L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -NR8R9, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR11C(O)R10, -NR11C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR11S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR11S(O)mNR8R9로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, -OR12, -NR13R14, -OC(O)NR13R14, -C(O)OR12, -C(O)R12, -C(O)NR13R14, -NR15C(O)R12, -NR15C(O)NR13R14, -S(O)mR12, -NR15S(O)mR12, -SR12, -S(O)mNR13R14 및 -NR15S(O)mNR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 바람직하게는, R2 및 R3은 둘 다 수소이고; 보다 바람직하게는, R1, R2, R3은 모두 수소이고;
R4는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -NR8R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R10, -NR10C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR8S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR10S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, R4는 수소, 할로겐으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R4는 수소 또는 플루오린이고;
R5는 수소, 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -NR8R9, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R10, -NR10C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR8S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR10S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R5는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, R5는 플루오린이고;
R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 헤테로알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 아릴, 알케닐 및 알키닐로부터 선택되고; 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고; 추가로 바람직하게는, R6, R7, Rx는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, 시아노, C1-C8 알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 포르밀, -NR8R9, -C(O)R10, 카르복실, 알케닐, 알키닐, -OR10, -OC(O)NR8R9, -C(O)OR10, -C(O)NR8R9, -NR11C(O)R10, -NR11C(O)NR8R9, -S(O)mR10, -NR11S(O)mR10, -SR10, -S(O)mNR8R9 및 -NR11S(O)mNR8R9로부터 선택되고; 바람직하게는, G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -OR10, -NR8R9로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -OR10, -NR8R9로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -OR16, -NR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 2개의 G1가 동일한 탄소 원자 또는 2개의 인접한 탄소 원자에 연결되는 경우에, 2개의 G1은 이들과 연결된 탄소 원자(들)와 함께 3-8원 시클릴을 형성할 수 있고, 바람직하게는 3-6원 시클로알킬을 형성하고, 형성된 시클로알킬은 할로겐, OR16 및 -NR13R14로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 헤테로알킬, C3-C8 시클릴, 3-8원 모노시클릭 헤테로시클릴, 모노시클릭 헤테로아릴, 모노시클릭 아릴, 알케닐 및 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R8 및 R9, R13 및 R14는 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고;
m은 1 또는 2이고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외된다. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6C(O)-, -NR6CON(R7)-, -NR6S(O)m- 및 -NR6S(O)mN(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌 및 C3-C6 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C3-C6 시클릴, 3-6원 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, C3-C6 시클릴 및 3-6원 헤테로시클릴로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
m은 1 또는 2이고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6C(O)- 및 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌, C2-C6 알키닐렌 및 C3-C6 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C4-C6 시클릴, 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택되고, 여기서 알킬, 시클릴 및 헤테로시클릴은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (7):
은 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌, C2-C4 알케닐렌, C2-C4 알키닐렌 및 C3-C4 시클릴렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌 및 시클릴렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C6 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (5):
는 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌 및 C2-C4 알케닐렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌 및 알케닐렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 단일 결합 및 -O-로부터 선택되고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클릴로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (5):
는 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 수소, 할로겐, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬, -NR8R9, -OR10으로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (4):
는 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
L1은 -NR6CON(R7)-로부터 선택되고, 여기서 NR6은 R1, R2, R3으로 치환된 질소-함유 헤테로아릴과 연결되고;
L2는 C1-C4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 알킬렌은 1개 이상의 G1에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L3은 -O-이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 할로겐으로부터 선택되고;
R5는 수소, 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, L3의 파라 위치에 위치하고;
R6, R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고;
G1은 할로겐, C1-C4 알킬로부터 선택되고, 여기서 알킬은 할로겐, -NR11R12, -OR16으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11, R12 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고;
여기서 하기 화합물 (1) 내지 (4):
는 제외되는 것인
화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염. - 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- TRK 매개 질환, 예컨대 암, 특히 혈액 악성종양, 폐암, 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암 및 신경교종의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 이성질체, 전구약물, 용매화물, 안정한 동위원소 유도체 또는 제약상 허용되는 염의 용도, 또는 제9항에 따른 제약 조성물의 용도.
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