CN101774986A

CN101774986A - 一种制备阿利克伦及其中间体的方法

Info

Publication number: CN101774986A
Application number: CN201010000057A
Authority: CN
Inventors: 屠勇军; 张毅; 程荣德; 彭灵超
Original assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-01-06
Filing date: 2010-01-06
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2030-01-06
Also published as: CA2802513C; EP2546243B1; CA2802513A1; CN101774986B; US20130225841A1; EP2546243A1; WO2011082506A1; EP2546243A4; US8664440B2

Abstract

本发明涉及一种制备阿利克伦及其中间体的方法，属于药物制备方法技术领域，本方法是将4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯与异丙基氯化镁和正丁基锂反应制得式XXII化合物与式XIX化合物经甲磺酰化后与无水溴化锂反应制得的式XXI化合物在醚类溶剂中有含铁的催化剂存在下，制备得式XV所示阿利克伦中间体；式XV化合物再与式VII所示化合物制备得式XXIII所示化合物后经脱去氨基上的R1得式I所示阿利克伦；本方法具有原料成本低、合成方法简便、易于工业化等优点。

Description

一种制备阿利克伦及其中间体的方法

技术领域

本发明属于药物的制备方法技术领域，具体涉及一种制备阿利克伦及阿利克伦中间体的方法。

背景技术

阿利克伦(Aliskiren，I)是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第二代肾素抑制剂，临床上，以阿利克伦半富马酸盐

的形式使用，美国FDA于2007年5月份批准上市。

阿利克伦的化学名为：(2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(CAS No：173334-57-1)，化学结构如式I所示：

US7132569，WO0208172，US5559111(等同专利CN1266118)，US5606078，CN101016253，WO2007/045421，EP2062874，Helvetica Chimica Acta(2005，3263-3273)等报道了阿利克伦及其相关中间体的制备方法。

US7132569、WO0208172等报道以2-(3-甲氧基丙氧基)-4-((R)-2-(溴甲基)-3-甲基丁基)-1-甲氧基苯(II)与(2S，4E)-5-氯-2-异丙基-4-戊烯酸衍生物(III)经偶联反应制备式IV化合物；式IV化合物经卤代内酯化反应得式V化合物，然后与叠氮化物通过取代反应得式VI化合物；式VI化合物与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(VII)在2-羟基吡啶、三乙胺存在下，开环得式VIII化合物；最后催化加氢制备阿利克伦(I)，如反应式1所示。

反应式1：

该专利制备方法中，利用手性原料式II和式III化合物制备式IV化合物。然而，式IV化合物的后续制备反应中，如卤代内酯化反应，特别是式V化合物与叠氮化物的取代反应等，收率低，副产物多，不利于工业生产。

US5559111(等同专利CN1266118)，US5606078等报道了以4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(IX)为原料，与式X化合物通过格氏反应制备式XI化合物的方法，如反应式2所示：

反应式2：

上述专利制备方法中，式X化合物的制备由式XII化合物通过多步反应制备，其关键步骤需用氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原制备醛，反应条件苛刻，如反应式3：

反应式3：

上述反应式2所得的式XI化合物经过多步催化加氢反应，保护和去保护等多步反应可制备阿利克伦(I)。该制备方法中，为减少催化加氢过程的副产物，需要分步催化加氢，还原叠氮基并脱去羟基；并且，需要对游离的羟基进行必要的保护和去保护，制备路线步骤多，操作繁琐，时间长，收率低，并且原料式X化合物的生产成本高。

WO2007/045421报道了一种改进的方法，以4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(IX)为原料，与式XIII化合物通过格氏反应制备式XIV化合物，然后通过催化氢化反应，还原酮基，制备式XV-A化合物，如反应式4所示。

反应式4：

上述制备方法中，式XIII化合物的制备避免了氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等昂贵试剂的使用，但增加了部分反应步骤。此外，式XIV化合物还原酮基制备式XV-A化合物的步骤，反应时间长，催化剂用量大，需多次加入，操作要求高。

EP2062874A1提供了制备式XVI化合物的制备思路，由式XVI化合物经过卤代反应制备式XVII化合物。式IX化合物或式XVII化合物两者任选之一，先与金属镁反应，制备格氏试剂，再与另一化合物在金属催化剂乙酰丙酮铁(Fe(acac)₃)作用下，偶联得式XVIII化合物，如反应式5所示：

反应式5：

EP2062874A1中，式XVIII化合物与3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺(VII)反应，再还原叠氮基得到阿利克伦(I)。该专利中，未给出具体实验操作，偶联反应溶剂为N-甲基吡咯烷酮。我们实验发现：1)式IX化合物的格氏试剂制备困难；2)式XVII和XVIII化合物乙酰丙酮铁存在下不稳定，产物式XVIII化合物收率极低。

由此可见，现有阿利克伦的制备技术中，不同程度上存在原料成本高，反应操作复杂，副产物控制困难，反应时间长等缺陷。因此，研究新的阿利克伦及其中间体的制备方法，以克服现有技术的缺陷，是必要和有意义的。

发明内容

本发明的目的是为了解决现有阿利克伦制备技术中存在的原料成本高、反应操作复杂、副产物难于控制、反应时间长等缺点，提供了一种新的制备阿利克伦及其中间体的方法。

本发明的技术方案如下：

一种制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中该方法包括下述步骤：

(1)、式IX所示化合物4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯在醚类溶剂中与先后加入的异丙基氯化镁和正丁基锂在-25℃～20℃温度条件下反应，制备得式XXII所示中间体；

(2)、式XIX所示化合物在惰性溶液中、温度为-10℃～25℃条件下进行甲磺酰化反应，制备式XX所示中间体，式中：Ms为甲磺酰基；

(3)、式XX所示中间体与无水溴化锂在酮类溶剂中、温度为35℃至溶剂回流温度条件下进行取代反应，制备得式XXI所示中间体；

(4)、步骤(1)中制得的式XXII所示中间体与步骤(3)中制得的式XXI所示中间体，在醚类溶剂中，有含铁的催化剂存在下，温度为-25℃～55℃条件下通过偶联反应制备式XV化合物；

其中上述反应步骤中式XV、式XIX、式XX和式XXI中的R¹均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。

上述技术方案中所述的制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中所述步骤(1)中的用于溶解4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯的醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种。

上述技术方案中所述的制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中所述步骤(2)中的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

上述技术方案中所述的制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中所述步骤(3)中的酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种；所述取代反应中溴化锂用量以摩尔数计为式XIX所示化合物的1.1～5倍。

上述技术方案中所述的制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中所述步骤(4)中醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种或两种的混合物，所述含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种，所述温度为-25℃～55℃；本步骤中所述的温度优选-15℃～20℃，更优选0℃～20℃。

一种制备式I所示阿利克伦的方法，所述制备式I所示阿利克伦的方法包括上述技术方案中所述的制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其中制备式I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤：

(a)、上述技术方案中制得的式XV化合物与式VII所示化合物在2-羟基吡啶和三乙胺存在下，制备式XXIII所示化合物；

(b)式XXIII所示化合物脱去氨基上的R¹，得式I所示阿利克伦；

其中式XV和式XXIII中R¹均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。

上述技术方案所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其中所述步骤(a)中由式XV化合物与式VII所示化合物制备式XXIII所示化合物的反应在惰性溶剂中进行。

上述技术方案所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其中所述惰性溶剂选自二氧六环或甲苯中的一种。

上述技术方案所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其中所述R¹为叔丁氧羰酰基时，在温度为-25℃～0℃条件下，酸作用脱去R¹基，所用酸选自三氟乙酸、氯化氢或浓硫酸中的一种；本步骤中所述温度优选-20℃～-5℃；所述温度最好为-15℃～-10℃。

上述技术方案所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其中所述R¹为苄氧羰酰基时，在温度为20℃～60℃、压力为1至10大气压、钯/碳催化剂存在下，催化加氢脱去R¹；本步骤中所述温度优选25℃～45℃、压力优选2至7个大气压；所述温度最好为30℃～40℃、压力最好为4至6个大气压。

本发明具有以下有益效果：

1、现有技术中的式XVII和XVIII化合物在乙酰丙酮铁存在的环境下不稳定，由式IX化合物与金属镁制备的格氏试剂与式XVII化合物反应，目标产物式XVIII化合物收率极低；在本发明专利申请中将式IX所示化合物先与异丙基氯化镁和正丁基锂反应制得芳基镁锂试剂式XXII化合物，芳基镁锂试剂式XXII化合物与式XXI化合物在温和条件下，可以通过反应步骤(4)所述反应，制备式XV化合物。

2、与现有的阿利克伦的合成方法相比，本发明的制备方法具有原料成本低、合成方法简便、易于工业化等优点。

具体实施方式：

为使本发明的技术方案便于理解，以下结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，以下实施例中所述收率为摩尔收率。

实施例1：中间体{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(XV-A)的制备：

[第一步]：[(1S，3S)-3-羟甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(XIX-A)的制备：

根据US5606078例7的方法合成。

[第二步]：[(1S，3S)-3-溴甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(XXI-A)的制备：

氮气保护下，装有氮气导气管、恒压漏斗、机械搅拌和温度计的250mL圆底烧瓶中，依次加入[(1S，3S)-3-羟甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸叔丁酯(式XIX-A化合物)(25.0g，70mmol)，三乙胺(9.2g，91mmol)，二氯甲烷(135mL)，搅拌溶解，冰水浴冷却降温至0-5℃。在此温度下，缓慢滴加甲磺酰氯(8.8g，77mmol)。滴毕，继续反应1小时；撤去冰水浴，升至室温，反应4小时，TLC检测原料基本消失。将反应液转入分液漏斗，加入去离子水(50mL)，分层；水层用二氯甲烷(30mL)提取两次，合并有机相，依次饱和食盐水(50mL)、去离子水洗涤(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收溶剂，所得残余物为式XX-A化合物。

装有回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的250mL圆底烧瓶中，依次加入上步式XX-A化合物，加入粉细的无水溴化锂(15.2g，175mmol)和丙酮(120mL)，搅拌下，加热至回流温度，反应15小时左右，TLC检测原料消失。冷却，减压回收溶剂。残余物加入二氯甲烷(100mL)和去离子水(50mL)，分层；水层用二氯甲烷(30mL)提取一次，合并有机相，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收溶剂，残余物通过短硅胶柱纯化后，得式XXI-A化合物(26.8g，两步收率91％)。

蜡状物，MS m/z 421.1(M+H)⁺；

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ4.50-4.45(m，1H)，3.87(m，1H)，3.64-3.48(m，2H)，2.71-2.60(m，1H)，2.23-2.15(m，3H)，1.89-1.80(m，2H)，1.64-1.53(m，2H)，1.43(s，9H)，1.06(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99-0.91(m，9H)ppm。

[第三步]{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(XV-A)的制备

氮气保护下，150mL反应瓶中加入4-溴-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯(式IX化合物)(8.3g，30mmol)，无水四氢呋喃(60mL)，冰水浴冷却下搅拌10分钟，然后缓慢加入异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(6.8mL，1.5mol/L)，滴完后继续搅拌15分钟，再滴加正丁基锂的正己烷溶液(8.0mL，2.5mol/L)，滴完后继续反应4小时，得芳基镁锂试剂式XXII化合物，直接投入下一步反应。

氮气保护下，250mL反应瓶中加入{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(式XXI-A化合物)(8.4g，20mmol)，乙酰丙酮铁(356mg，1mmol)，氮气置换两次后，加入无水四氢呋喃(60mL)，搅拌溶解。冷却降温至-20℃后，缓慢滴加上一步制备式XXII化合物的溶液，滴毕，继续在此温度下反应3小时，然后缓慢升至室温并搅拌过夜，TLC检测原料基本消失。反应结束后，冰水浴冷却下，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，减压回收溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)提取两次，合并有机相，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收溶剂，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得式XV-A化合物8.1g，以式XXI-A化合物计算收率为75％。

熔点：77-78℃，MS(m/z)：536.3(M+H)⁺；

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：6.71(d，1H)，6.70(s，1H)，6.63(d，J＝8.1Hz 1H)，4.37-4.29(m，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.83-3.72(m，4H)，3.52(t，J＝6.3Hz，2H)，3.3(s，3H)，2.60-2.52(m，1H)，2.53-2.47(m，1H)，2.51-2.39(m，1H)，2.21-1.99(m，5H)，1.67-1.53(m，2H)，1.41(s，9H)，1.25-1.17(m，1H)，0.96-0.98(d，3H)，0.89(d，3H)，0.81-0.76(m，6H)ppm。

实施例2：中间体{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氧呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(XV-A)的制备：

本实施例的步骤与实施例1相同，区别在于本实施例[第二步]中在式XIX-A化合物到式XX-A化合物的制备过程中用四氢呋喃代替了二氯甲烷；在[第三步]由IX化合物到式XXII化合物制备过程中用乙醚替代了四氢呋喃，在由式XXI-A化合物与式XXII化合物制备式XV-A化合物过程中用乙醚和四氢呋喃混合物替代了四氢呋喃。

实施例3：中间体{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氧呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸苄酯(XV-B)的制备：

[第一步][(1S，3S)-3-羟甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸苄酯(XIX-B)的制备：

参考US5606078例6的方法类似合成。用氯甲酸苄酯(17.1g)替代二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐，21.0g)，其它条件相同。制备[(1S，3S)-3-羟甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸苄酯式XIX-B化合物(29.2g，收率86％)

熔点：117-119℃；MS m/z 392.3(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.16(m，5H)，5.4(m，1H)，5.2(m，1H)，4.62-4.45(m，2H)，3.87(m，1H)，3.65(m，1H)，3.66(m，1H)，2.51(m，1H)，2.31-2.15(m，3H)，2.03(m，1H)，1.81(m，1H)，1.75-1.34(m，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)ppm。

[第二步][(1S，3S)-3-溴甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸苄酯(XXI-B)

根据实施例1中[第二步]的方法，[(1S，3S)-3-羟甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸苄酯(式XIX-B化合物)(27.4g，70mmol)替代式XIX-A化合物，丁酮(110mL)替代丙酮，其它方法相同。制备目标化合物XXI-B(28.6g，两步收率89％)。

蜡状物，ESI-MS m/z 455.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.24-7.11(m，5H)，5.43(m，1H)，5.22(m，1H)，4.53-4.48(m，1H)，4.05-3.90(m，1H)，3.75-3.58(m，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.45-2.22(m，3H)，1.95-1.86(m，2H)，1.67-1.58(m，2H)，1.07(d，J＝7.2Hz，3H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97-0.89(m，6H)ppm。

[第三步]{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸苄酯(XV-B)的制备：

氮气保护下，250mL反应瓶中加入[(1S，3S)-3-溴甲基-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-4-甲基-戊基]-氨基甲酸苄酯(式XXI-B化合物)(8.2g，18mmol)，三氯化铁(240mg，1.5mmol)，氮气置换两次后，加入无水乙二醇二甲醚(50mL)，搅拌溶解。冷却降温至-15℃后，缓慢滴加上一步制备式XXII化合物的溶液，滴毕，继续在此温度下反应1小时，然后缓慢升至室温并搅拌过夜，TLC检测原料基本消失。反应结束后，冰水浴冷却下，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，减压回收溶剂，残余物用乙酸乙酯(100mL)提取两次，合并有机相，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩回收溶剂，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得式XV-A化合物5.6g，蜡状物，以式XXI-B化合物计算收率为55％。

MS(m/z)：570.4(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO)：7.25-7.14(m，5H)，6.87(d，1H)，6.77(d，1H)，6.71(s，1H)，6.71(d，1H)，5.41(m，1H)，5.21(m，1H)，4.35(m，2H)，3.92(t，2H)，3.78-3.57(m，3H)，3.45(t，2H)，3.35(s，3H)，2.72-2.61(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，1.85-2.10(m，5H)，1.57-1.50(m，2H)，1.23-1.10(m，1H)，1.01(d，3H)，0.90(d，3H)，0.81(m，6H)ppm。

实施例4：阿利克伦的制备：

[第一步]((1S，2S，4S)-4-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯(XXIII-A)的制备：

氮气保护下，50mL反应瓶中，依次加入{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(式XV-A化合物)(5.4g，10mmol)，2-羟基吡啶(4.8g，5mmol)，三乙胺(20mL)，搅拌溶解后，加入3-氨基-2-双甲基丙酰胺(式VII化合物)(1.6g，14mmol)，加热至80℃，反应18小时，TLC检测原料基本消失，减压蒸馏至小体积，冷却。加入乙酸乙酯(100mL)，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得式XXIII-A化合物5.1g，蜡状物，以式XV-A化合物计算收率为78％。

MS m/z 652.6(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：6.76-6.67(m，3H)，6.55(br s，1H)，6.21(br s，1H)，5.82(br s，1H)，4.73(m，1H)，4.11-4.08(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.58-3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.52-3.43(m，4H)，3.34(s，3H)，2.65(m，1H)，2.36(m，1H)，2.11-2.05(m，3H)，1.88(m，1H)，1.65(m，5H)，1.43(s，9H)，1.21(s，7H)，0.92(m，6H)，0.81(m，6H)。

[第二步]阿利克伦的获得：

氮气保护下，100mL反应瓶中，加入二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(10mL)，冰盐浴冷却至-15℃。搅拌下，一次加入((1S，2S，4S)-4-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯(式XXIII-A化合物)(6.5g，10mmol)，于此温度下继续反应，至TLC检测原料基本消失。反应结束后，控制反应液温度小于0℃，滴加氢氧化钠水溶液(1mol/L)中和。分出有机相，水相用异丙醚(30mL)提取三次，合并有机相，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得式阿利克伦(I)4.4g，蜡状物，以式XXIII-A化合物计算收率为75％。

MS m/z 552.6(M+H)⁺

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：6.88-6.75(m，3H)，4.08-4.04(t，J＝6.3Hz2H)，3.79(s，3H)，3.60-3.55(t，J＝6.3Hz 2H)，3.30(s，3H)，3.30-3.25(m，3H)，2.69(m，2H)，2.49(m，1H)，2.27(m，1H)，2.04(m，2H)，1.78-1.35(m，7H)，1.10(m，6H)，0.90(m，12H)ppm。

实施例5：阿利克伦的制备：

本实施例的操作过程与实施例4相同，区别在于：在[第二步]中用浓硫酸替代了三氟乙酸，冰盐浴冷却至-25℃。

实施例6：阿利克伦的制备：

[第一步]((1S，2S，4S)-4-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸苄酯(XXIII-B)的制备：

氮气保护下，50mL反应瓶中，依次加入{(1S，3S)-1-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苄基]-4-甲基-戊基}-氨基甲酸苄酯(式XV-B化合物)(5.7g，10mmol)，2-羟基吡啶(4.8g，5mmol)，甲苯(20mL)，三乙胺(10mL)，搅拌溶解后，加入3-氨基-2-双甲基丙酰胺(式VII化合物)(2.1g，18mmol)，加热至回流，反应16小时，TLC检测原料基本消失，减压蒸馏至小体积，冷却。加入乙酸乙酯(100mL)，依次饱和食盐水(30mL)、去离子水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得式XXIII-B化合物5.6g，蜡状物，以式XV-B化合物计算收率为82％。

MS m/z 686.1(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.25-7.14(m，5H)，6.85-6.76(m，3H)，6.41(br s，1H)，6.23(br s，1H)，5.78(br s，1H)，5.41(m，1H)，5.23(m，1H)，4.79(m，1H)，4.13-4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.61-3.57(t，J＝6.1Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.52-3.43(m，4H)，2.65(m，1H)，2.35(m，1H)，2.25-2.05(m，3H)，1.96(m，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.68-1.59(m，2H)，1.41(m，1H)，1.37(m，1H)，1.30(s，6H)，0.91(m，6H)，0.83(m，6H)ppm。

[第二步]阿利克伦的制备：

氢化釜中，((1S，2S，4S)-4-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{(S)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-苄基]-3-甲基丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸苄酯(式XXIII-B化合物)(6.8g，10mmol)溶于甲基叔丁基醚(100mL)，5％钯碳(0.5g)；于3个大气压、25℃下氢化16小时，TLC检测原料消失。反应液过滤，催化剂用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤。合并滤液，减压浓缩，残余物通过短硅胶柱纯化后，浓缩得阿利克伦(I)4.8g，蜡状物，以式XXIII-B化合物计算收率为86％。所得产物分析数据与实施例8所得产物完全一致。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上和实质上的限制，凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用以上所揭示的技术内容，而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims

1.一种制备式XV所示阿利克伦中间体的方法，其特征在于该方法包括下述步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中的醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的一种。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中的惰性溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(3)中的酮类溶剂选自丙酮或丁酮中的任意一种；所述取代反应中溴化锂用量以摩尔数计为式XIX所示化合物的1.1～5倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(4)中醚类溶剂选自乙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一种或两种的混合物；所述含铁催化剂选自乙酰丙酮铁或三氯化铁中的一种；所述温度为-15℃～20℃.

6.一种制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述制备式I所示阿利克伦的方法包括权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中制备式I所示阿利克伦的方法还包括下述步骤：

(a)、权利要求1-5中任一权利要求制得的式XV化合物与式VII所示化合物在2-羟基吡啶和三乙胺存在下，制备式XXIII所示化合物；

(b)式XXIII所示化合物脱去氨基上的R¹，得式I所示阿利克伦；

其中式XV和式XXIII中R¹均为叔丁氧羰酰基或苄氧羰酰基。

7.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述步骤(a)中由式XV化合物与式VII所示化合物制备式XXIII所示化合物的反应在惰性溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述惰性溶剂选自二氧六环或甲苯中的一种。

9.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述R¹为叔丁氧羰酰基时，在温度为-25℃～0℃条件下，酸作用脱去R¹基，所用酸选自三氟乙酸、氯化氢或浓硫酸中的一种。

10.根据权利要求6所述的制备式I所示阿利克伦的方法，其特征在于：所述R¹为苄氧羰酰基时，在温度为20℃～60℃、压力为1至10大气压、钯/碳催化剂存在下，催化加氢脱去R¹。