CN103896794A - 阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法，本发明提供的方法以具有式(VII)结构的(S)-2-异丙基-N，N-烷基-4-氧基丁酰胺和具有式(VIII)结构的(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)磺酰基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑为原料，制备得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N-二烷基-8-甲基壬-4-烯酰胺，本发明提供的方法原料便宜易得，且在合成过程中的不需要手性拆分，适应于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法。
背景技术
阿利克仑(Aliskiren)是一种新型高效的抗高血压药，其中文名称为：(2S，4S，5S，7S)-N-(2-氨甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7-二异丙基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-辛胺，英文名称为：(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl)-8-methylnonanamide。它是高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物，其作用机制为直接抑制肾素，使血浆肾素活性(PRA)降低，抑制血管紧张素原转换成Ang I的药物，常常单独或与其他抗高血压药联用治疗高血压。它是一种口服有效的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的非肽类肾素抑制剂。
由于阿利克仑在临床有很好的治疗高血压的效果，因而近年来引起各大制药公司与研究单位对阿利克仑以及其重要中间体制备方法的广泛关注，如：具有式(I-a)结构的阿利克仑的重要中间体(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N,8-三甲基壬-4-烯酰胺的合成，
目前，主要通过两条路线合成具有式(I)结构的阿利克仑重要中间体，专利US2003181765A1和WO20028172A1公开了一条该中间体的合成路线，其合成方法如化学反应方程式1所示，在化学反应方程式1所示的合成路线中，具有式(I-a)结构的中间体是由具有式(II)结构的化合物形成格氏试剂后与具有式(III)结构的化合物发生取代反应获得，其中，具有式(II)结构的化合物需要多步合成，且具有式(III)结构的化合物的合成需通过相应外消旋体的手性拆分，合成总收率较低。
化学反应方程式1
专利US2010124550和WO2010059967A2公开了另一条该中间体的合成路线，其合成方法如化学反应方程式2所示，在化学反应方程式2所示的合成路线中，具有式(I)结构的中间体是由具有式(IV)结构的化合物与具有式(V)结构的化合物发生取代反应得到具有式(VI)结构的化合物，具有式(VI)结构的化合再经过水解、酰胺化、手性柱分离、还原等转化得到具有式(I-a)结构的中间体。由于反应中具有式(VI)结构的化合物需要使用手性高效液相色谱柱进行拆分，造成合成收率低，成本高，且难以规模化生产。
化学反应方程式2
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的问题在于提供了一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法，本发明提供的制备方法原料便宜易得，且合成过程中不需要手性拆分，易于工业化。
本发明提供了一种阿利克仑中间体的制备方法，包括：
将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基。
优选的，所述具有式(VIII)结构的化合物按照以下方法制备：将具有式(IX)结构的化合物氧化，得到具有式(VIII)结构的化合物；
优选的，所述具有式(IX)结构的化合物按照以下方法制备：
将具有式(X)结构的化合物与具有式(XI)结构的化合物反应，得到具有式(IX)结构的化合物；
优选的，所述具有式(XI)结构的化合物按照以下方法制备：
将具有式(XII)结构的化合物经过还原反应和氧化反应得到具有式(XI)结构的化合物；
优选的，所述步骤具体为：
4-a)将具有式(XII)结构的化合物使用第一还原剂进行还原，得到具有式(XII-a)结构的化合物；
4-b)将具有式(XII-a)结构的化合物进行氧化，得到具有式(XII-b)结构的化合物；
4-c)将具有式(XII-b)结构的化合物使用第二还原剂还原，得到具有式(XI)结构的化合物。
优选的，所述第一还原剂包括：还原性试剂和酸；
所述还原性试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷、取代硼氢烷和烃基硅烷中的一种或几种；
所述酸为质子酸或路易斯酸。
优选的，所述具有式(XII)结构的化合物按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物转化为具有式(XII)结构的化合物；
其中，R4、R5独立的选自氢或C1～C4的烷基。
优选的，所述步骤具体为：
7-a)将具有式(XIII)结构的化合物与N,O-二烷基羟胺反应，得到具有式(XIII-a)结构的化合物；
其中，R4、R5独立的选自氢或C1～C4的烷基，
R6、R7独立的选自C1～C4的烷基；
7-b)将具有式(XIII-a)结构的化合物和具有式(XIV)结构的化合物反应，得到具有式(XII)结构的化合物；
其中，X为Cl、Br或I。
优选的，所述具有式(VII)结构的化合物按照以下方法制备：
1-a)将具有式(XIII)结构的化合物与仲胺进行反应，得到具有式(XV)结构的化合物；
其中，其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R4、R5独立的选自氢或C1～C4的烷基，1-b)将具有式(XV)结构的化合物氧化得到具有式(VII)结构的化合物。
本发明还提供了一种阿利克仑盐酸盐的制备方法，包括：
1)将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基；
2)将具有式(I)结构的化合物与N–卤代琥珀酰亚胺在酸性条件下反应，得到具有式(XVI)结构的化合物；
其中，X1为Cl、Br或I；
3)将具有式(XVI)结构的化合物转化为具有式(XVII)结构的阿利克仑盐；
其中，所述HX为C1～C8的有机酸或无机酸。
与现有技术相比，本发明提供了一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法，本发明提供的方法以具有式(VII)结构的(S)-2-异丙基-N，N-二烷基-4-氧基丁酰胺和具有式(VIII)结构的(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)磺酰基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑为原料，制备得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N,-二烷基-8-甲基壬-4-烯酰胺，本发明提供的方法原料便宜易得，且在合成过程中的不需要手性拆分，适应于规模化生产，得到的阿利克仑中间体具有很好的立体选择性，由实验结果可知，本发明提供的阿利克仑中间体的顺反选择性为反式：顺式为14:1。
具体实施方式
本发明提供了一种阿利克仑中间体的制备方法，包括：
将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基。
本发明所述具有式(VII)结构的化合物(S)-2-异丙基-N，N-二烷基-4-氧基丁酰胺中的R1独立的选自C1～C12的烷基，更优选为独立的选自C1～C8的直链烷基或C3～C8的支链烷基，最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基，所述具有式(VII)结构的化合物(S)-2-异丙基-N，N-二烷基-4-氧基丁酰胺中的R2独立的选自C1～C12的烷基，更优选为独立的选自C1～C8的直链烷基或C3～C8的支链烷基，最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基；所述具有式(VIII)结构的化合物中的R3优选为取代苯基、苯基、C3～C10的支链烷基或C1～C10的直链烷基，更优选为苯基或C1～C6的直链烷基，最优选为苯基、甲基或乙基；本发明还将具有式(VII)结构的化合物(S)-2-异丙基-N，N-二烷基-4-氧基丁酰胺与具有式(VIII)结构的化合物(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)磺酰基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；所述具有式(VIII)结构的化合物与所述具有式(VII)结构的化合物的摩尔比优选为1:(1.1～8)，更优选为1:(2～6)；所述反应的温度为室温～-80℃，优选为-60～-80℃；本发明对反应的溶剂没有特殊限制，优选为醚类溶剂，更优选为乙二醇二甲醚；为了使反应更顺利的进行，本发明优选还加入碱，所述碱为二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钾、烷基锂、芳基锂、氨基锂、烷基钠、芳基钠、氨基钠、烷基钾、芳基钾、氨基钾、烷基醇锂、烷基醇钠和烷基醇钾中的一种或几种，优选为二(三甲基硅基)氨基钠、二(三甲基硅基)氨基锂和二(三甲基硅基)氨基钾中的一种或几种，更优选为二(三甲基硅基)氨基钠；为了能够更好的反应，优选在反应中加入添加剂，所述添加剂可以为四烷基卤化铵、六甲基磷酰胺、1,3-二甲基丙撑脲、18-冠-6、15-冠-5、12-冠-4和分子量200～6000的聚乙二醇醚(PEG)中的一种或几种，优选为18-冠-6、15-冠-5和12-冠-4中的一种或几种，更优选为18-冠-6。
所述具有式(VIII)结构的化合物(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)磺酰基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑优选按照以下方法制备：将具有式(IX)结构的化合物(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)巯基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑氧化，得到具有式(VIII)结构的化合物；
本发明所述具有式(VIII)结构的化合物中的R3优选为取代苯基、苯基、C3～C10的支链烷基或C1～C10的直链烷基，更优选为苯基或C1～C6的直链烷基，最优选为苯基、甲基或乙基；本发明将具有式(IX)结构的化合物氧化，得到具有式(VIII)结构的化合物；所述氧化具有式(IX)结构的化合物的氧化剂可以为有机过氧化物、无机氧化物的组合物和双氧水中的一种或几种，所述有机过氧化物为过氧化叔丁醇或过氧丙酮，所述无机氧化物为钼酸铵、钼酸钠、钼酸钾或过氧化硫酸盐，所述过氧酸为过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、取代的过氧乙酸或取代的过氧苯甲酸；优选为有机过氧化物和无机氧化物的组合物；更优选为为钼酸铵的双氧水溶液；所述具有式(IX)结构的化合物与所述钼酸铵的的摩尔比优选为1：(1.0～6)，更优选为1：(1.5～6)；所述钼酸铵的双氧水溶液作为氧化剂时，所述氧化用溶剂可以为醇，优选为甲醇或乙醇，更优选为乙醇，所述氧化的温度优选在室温。
所述具有式(IX)结构的化合物优选按照以下方法制备：将具有式(X)结构的化合物与具有式(XI)结构的(S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊-1-醇反应，得到具有式(IX)结构的化合物；
本发明所述具有式(X)结构的化合物上的R3优选为取代苯基、苯基、C3～C10的支链烷基或C1～C10的直链烷基，更优选为苯基或C1～C6的直链烷基，最优选为苯基、甲基或乙基；按照本发明，将具有式(X)结构的化合物与具有式(XI)结构的化合物加入有机溶剂中，然后加入催化剂进行反应，得到具有式(IX)结构的化合物；所述具有式(X)结构的化合物与所述具有式(XI)结构的化合物的摩尔比优选为(1～2)：1，更优选为(1.1～1.5)：1；所述反应的温度为室温～-80℃，更优选为-30～-45℃；本发明对反应的溶剂没有特殊限制，优选为四氢呋喃；所述催化剂为膦试剂和偶氮类化合物的组合物，所述膦试剂优选为三烷基膦、三芳基膦和烷基芳基膦中的一种或几种，更优选为三苯基膦，所述偶氮类化合物优选为偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二丙酯中的一种或两种，更优选为偶氮二甲酸二乙酯。
本发明优选将具有式(XI)结构的化合物中的羟基转化为易离去基团，然后再与具有式(X)结构的化合物反应生成具有式(IX)结构的化合物；本发明优选可以首先将具有式(XI)结构的化合物转化为相应的磺酸酯、磷酸酯、卤代物或磺酰腙，更优选为转化为相应的磺酸酯；所述具有式(XI)结构的化合物的磺酸酯优选按照以下方法制备：将具有式(XI)结构的化合物、磺酸类衍生物和碱反应生成相应的磺酸酯，所述磺酸类衍生物优选为芳基磺酰卤、烷基磺酰卤、芳基磺酸酐或烷基磺酸酐，所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述具有式(XI)结构的化合物的磷酸酯优选按照以下方法制备：将具有式(XI)结构的化合物、磷酰类衍生物和碱反应生成相应的磷酸酯，所述磷酸类衍生物优选为芳基磷酰卤、烷基磷酰卤、芳基磷酸酐或烷基磷酸酐，所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶；所述具有式(XI)结构的化合物的卤代物优选按照以下方法制备：将具有式(XI)结构的化合物、膦试剂和卤代化合物反应生成相应的卤代物，所述膦试剂优选为三烷基膦、三芳基膦或烷基芳基膦，所述卤代化合物优选为四卤化碳、N-卤代丁二酰亚胺、氯化碘或氯化溴；所述具有式(XI)结构的化合物的磺酰腙优选按照以下方法制备：将具有式(XI)结构的化合物和磺酰胺类衍生物反应得到相应的磺酰腙，所述磺酰胺类衍生物优选为芳基磺酰肼或烷基磺酰肼。
所述具有式(XI)结构的化合物优选按照以下方法制备：
将具有式(XII)结构的(S)-2-异丙基-1-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)戊-4-烯-1-酮经过氧化反应和还原反应得到具有式(XI)结构的化合物；所述具有式(XII)结构的化合物中的R4优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述具有式(XII)结构的化合物中的R5优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
具体的，本发明优选先将具有式(XII)结构的化合物使用第一还原剂进行还原，得到具有式(XII-a)结构的(R)-4-(2-异丙基戊-4-烯-1-基)-1-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)苯；所述具有式(XII)结构的化合物与第一还原剂的摩尔比优选为1：(1.1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)；
所述还原反应的温度优选为室温，所述还原反应的溶剂优选为醚类溶剂，更优选为乙醚；所述第一还原剂可以为还原性试剂和酸的组合物、钯试剂和氢源的组合物或镍试剂和氢源的组合物，所述还原性试剂优选为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼氢烷或硅氢烷，更优选为氢化铝锂；所述酸优选为质子酸或路易斯酸，所述质子酸优选为三氟甲磺酸、三氟乙酸、三卤乙酸、脂肪族或芳香族羧酸，所述路易斯酸优选为卤化铁、卤化镍、卤化铜或卤化铝，所述氢源优选为氢气、肼或胺；所述第一还原剂优选为还原性试剂和酸的组合物，更优选为还原性试剂与路易斯酸的组合物，最优选为氢化铝锂和三氯化铝的组合物。
本发明还将具有式(XII-a)结构的化合物进行氧化，得到具有式(XII-b)结构的(S)-3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊醛；所述具有式(XII-a)结构的化合物中的R4优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述具有式(XII-a)结构的化合物中的R5优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述具有式(XII-a)结构的化合物与氧化用氧化剂的摩尔比优选为1：(1～5)，更优选为1：(1.2～2)。
本发明可以将具有式(XII-a)结构的化合物、臭氧和添加剂反应，得到具有式(XII-b)结构的化合物；所述添加剂可以为烷基、芳基硫醚、锌、烷基或芳基膦。
本发明优选将具有式(XII-a)结构的化合物与溶剂混合，然后在-80～80℃条件下，加入氧化剂进行反应，得到具有式(XII-b)结构的化合物；所述反应温度优选为-78～0℃；所述氧化剂可以为四氧化锇、锇酸盐、二氧化锰、高锰酸盐、高碘酸盐、臭氧、铅盐和过氧化物中的一种或几种，优选为四氧化锇和高碘酸钠的混合物；为了反应更好的进行，优选还在反应中加入添加剂，所述添加剂可以为有机酸或碱，优选为碱，更优选为有机碱，最优选为三乙烯二胺(DABCO)；所述溶剂优选为醚类溶剂与水的混合溶剂，更优选为四氢呋喃与水的混合溶剂。
本发明还将具有式(XII-b)结构的化合物使用第二还原剂还原，得到具有式(XI)结构的化合物；所述具有具有式(XII-b)结构的化合物与所述第二还原剂的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.2～1.5)；本发明将具有式(XII-b)结构的化合物溶解在有机溶剂中，然后加入第二还原剂反应，所述有机溶剂为醚类溶剂，优选为四氢呋喃；所述反应的温度优选为室温，所述第二还原剂可以为钌/氢气、铑/氢气、钯/氢气、镍/氢气、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂或硼氢烷，优选为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂或硼氢烷，更优选为硼氢化锂。
所述具有式(XII)结构的化合物优选按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物转化为具有式(XII)结构的化合物；所述具有式(XIII)结构的化合物中的R4优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述具有式(XIII)结构的化合物中的R5优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
本发明对具有式(XIII)结构的(S)-2-异丙基戊-4-烯酸类化合物的来源没有特殊限制，优选可以按照以下方法制备：
a)将具有式(XVIII)结构的化合物加入有机溶剂中，然后在-60～-80℃条件下加入烷基锂，反应15～30分钟后，加入异戊酰氯反应，得到具有式(XIX)结构的化合物；所述具有式(XVIII)结构的化合物中的R8优选为C1～C10的烷基或取代烷基，更优选为苄基、取代的苄基、异丙基、叔丁基、甲基、乙基或丙基；
b)将具有式(XIX)结构的化合物加入有机溶剂中，然后在室温～-80℃条件下加入催化剂，反应30～50分钟后移至冰水浴条件下反应2.5～3.5小时，冷却至0～-80℃，加入烯丙基类卤化物，得到具有式(XX)的化合物；所述催化剂优选为二(三甲基硅基)氨基锂，所述烯丙基类卤化物中的R4优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述烯丙基类卤化物中的R5优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
c)将具有式(XX)的化合物与双氧水和水合氢氧化锂反应，得到具有式(XIII)结构的化合物。
具体的，本发明优选将具有式(XIII)结构的化合物与N,O-二烷基羟胺反应，得到具有式(XIII-a)结构的化合物；所述N,O-二烷基羟胺中的R6优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述N,O-二烷基羟胺中的R7优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；
其中，R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基，
R6、R7独立的选自C1～C4的烷基；
本发明可以将具有式(XIII)结构的化合物、缩合剂、碱、缩合剂促进剂和N,O-二烷基羟胺盐酸盐反应混合反应，得到具有式(XIII-a)结构的化合物；所述具有式(XIII)结构的化合物与N,O-二烷基羟胺盐酸盐的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)；所述缩合剂优选为N,N'-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所述缩合促进剂优选为1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶。
本发明优选将具有式(XIII)结构的化合物中的羧基转化为相应的酸酐或酰卤，然后再与N,O-二烷基羟胺盐酸盐反应，得到具有式(XIII-a)结构的化合物；优选为将具有式(XIII)结构的化合物转化为相应的酰卤；所述具有式(XIII)结构的化合物的酸酐优选按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物和羧酸反应，得到相应的酸酐，所述具有式(XIII)结构的化合物的酰卤优选按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物和卤化物反应生成相应的酰卤，所述卤化物优选为草酰氯、二氯亚砜、氯化磷或溴化磷，更优选为草酰氯；为了反应能更好的进行，本发明将具有式(XIII)结构的化合物的酸酐或酰卤与N,O-二烷基羟胺盐酸盐在碱和缩合促进剂催化条件下反应得到具有式(XIII-a)结构的化合物；所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所述缩合促进剂优选为1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶。
然后将具有式(XIII-a)结构的化合物和具有式(XIV)结构的化合物反应，得到具有式(XII)结构的化合物；本发明所述具有式(XIV)结构的化合物中的X优选为Br。
本发明优选将具有式(XIV)结构的化合物转化为相应的锂盐或格氏试剂，再与具有式(XIII-a)结构的化合物反应，得到具有式(XII)结构的化合物；所述具有式(XIII-a)结构的化合与所述具有式(XIV)结构的化合物的摩尔比优选为1：(1～10)；更优选为1：(4～8)；本发明优选将具有式(XIV)结构的化合物转换为相应的锂盐；所述具有式(XIV)结构的化合物的锂盐优选按照以下方法制备：将具有式(XIV)结构的化合物溶解在有机溶剂中，然后冷却至0～-80℃，加入锂试剂，得到相应的锂盐，所述锂试剂优选为烷基锂、芳基锂或金属锂，更优选为烷基锂，最优选为正丁基锂；所述有机溶剂优选为醚类溶剂，更优选为四氢呋喃；所述具有式(XIV)结构的化合物的格氏试剂优选按照以下方法制备：将具有式(XIV)结构的化合物溶解在有机溶剂中加入镁试剂得到相应的镁试剂，所述镁试剂优选为烷基格氏试剂、芳基格氏试剂或金属镁，优选为金属镁；本发明还可以将具有式(XIV)结构的化合物的锂盐或格氏试剂与具有式(XIII-a)结构的化合物反应，得到具有式(XII)结构的化合物，为了更好的反应，本发明优选还加入金属催化剂催，所述金属催化剂可以为铈盐、铁盐、锌盐、镁盐或铜盐；优选为氯化铈、氯化铁、氯化锌、氯化镁或氯化铜。
本发明对具有式(XIV)结构的化合物的来源没有特殊限制，优选可以按照以下方法制备：将5-溴-2-甲氧基苯酚、KI、K2CO3和1-溴-3-甲氧基丙烷加入有机溶剂中，加热回流反应24h，得到具有式(XIV)结构的化合物。
所述具有式(VII)结构的化合物优选按照以下方法制备：
1-a)将具有式(XIII)结构的化合物与仲胺进行反应，得到具有式(XV)结构的化合物；
其中，其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基；1-b)将具有式(XV)结构的化合物氧化得到具有式(VII)结构的化合物。
本发明所述具有式(XIII)结构的化合物中的R4优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基，所述具有式(XIII)结构的化合物中的R5优选为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述具有式(XV)结构的化合物中的R1独立的选自C1～C12的烷基，更优选为独立的选自C1～C8的直链烷基或C3～C8的支链烷基，最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基，所述具有式(XV)结构的化合物中的R2独立的选自C1～C12的烷基，更优选为独立的选自C1～C8的直链烷基或C3～C8的支链烷基，最优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基。
本发明可以将具有式(XIII)结构的化合物、缩合剂、碱、缩合剂促进剂和仲胺混合反应，得到具有式(XV)结构的化合物；所述具有式(XIII)结构的化合物与所述仲胺的摩尔比优选为1：(1～3)，更优选为1：(1.5～2.5)；所述缩合剂优选为N,N'-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所述缩合促进剂优选为1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶。
本发明优选将具有式(XIII)结构的化合物中的羧基转化为相应的酸酐或酰卤，然后再与仲胺反应，得到具有式(XV)结构的化合物；优选为将具有式(XIII)结构的化合物转化为相应的酰卤；所述具有式(XIII)结构的化合物的酸酐优选按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物和羧酸反应，得到相应的酸酐，所述具有式(XIII)结构的化合物的酰卤优选按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物和卤化物反应生成相应的酰卤，所述卤化物优选为草酰氯、二氯亚砜、氯化磷或溴化磷，更优选为草酰氯；为了反应能更好的进行，本发明将具有式(XIII)结构的化合物的酸酐或酰卤与Me2NH·HCl在碱和缩合促进剂催化条件下反应得到具有式(XV)结构的化合物；所述碱优选为碱金属和碱土金属的无机碱、三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶，所述缩合促进剂优选为1-羟基苯并三唑或4-二甲氨基吡啶。
本发明最优选为将具有式(XIII)结构的化合物与二氯亚砜反应生成相应的酰卤，然后再在三乙胺存在下与仲胺反应得到具有式(XV)结构的化合物；所述反应的温度优选为室温；所述反应的溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺。
本发明将具有式(XV)结构的化合物与溶剂混合，然后在-80～60℃条件下，加入氧化剂进行反应，得到具有式(VII)结构的化合物；所述反应的温度优选为-40℃～室温，所述溶剂优选为醚类溶剂与水的混合溶剂，更优选为四氢呋喃与水的混合溶剂；所述氧化剂可以为四氧化锇、锇酸盐、二氧化锰、高锰酸盐、高碘酸盐、臭氧、铅盐和过氧化物中的一种或几种，优选为四氧化锇和高碘酸钠的混合物。
本发明还可以将具有式(XV)结构的化合物、臭氧和添加剂反应，得到具有式(VII)结构的化合物；所述添加剂可以为烷基、芳基硫醚、锌、烷基或芳基膦。
本发明最优选为将具有式(XV)结构的化合物、四氧化锇和高碘酸钠混合反应，得到具有式(VII)结构的化合物。
本发明还提供了一种阿利克仑盐酸盐的制备方法：
一种阿利克仑盐酸盐的制备方法，包括：
1)将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基；
2)将具有式(I)结构的化合物与N–卤代琥珀酰亚胺在酸性条件下反应，得到具有式(XVI)结构的化合物；
3)将具有式(XVI)结构的化合物转化为具有式(XVII)结构的阿利克仑盐；
其中，所述HX为C1～C8的有机酸或无机酸。
按照本发明，所述具有式(I)结构的阿利克仑中间体按照上述技术方案所述的阿利克仑中间体的制备方法制备得到。
将得到的阿利克仑中间体与N-卤代琥珀酰亚胺在酸性条件下反应，得到具有式(XVI)结构的化合物；所述N-卤代琥珀酰亚胺优选为N-溴代琥珀酰亚胺或N-氯代琥珀酰亚胺；所述阿利克仑中间体与所述N-卤代琥珀酰亚胺的摩尔比优选为1：(1～2)，更优选为1：(1.1～1.5)；所述提供酸性条件的酸优选为磷酸水溶液、盐酸水溶液或硫酸的水溶液，更优选为磷酸水溶液；所述反应的溶剂优选为醚类溶剂，更优选为乙醚或四氢呋喃；所述反应的温度优选为-30～30℃，更优选为-20～10℃，最优选为-9～-5℃。
将得到的具有式(XVI)结构的化合物转化为具有式(XVII)结构的阿利克仑盐；
其中，所述HX为C1～C8的有机酸或无机酸。
按照本发明，具体为将具有式(XVI)结构的化合物与NaN3反应，得到具有式(XVIII)的化合物，所述具有式(XVI)结构的化合物与所述NaN3的摩尔比优选为1：(1.2～3.5)，更优选为1：(1.5～2.5)；所述反应的温度优选为30～80℃，更优选为50～70℃；所述反应的溶剂优选为DMF、DMSO、CH2Cl2或THF，更优选为DMSO。
将具有式(XVIII)结构的化合物与具有式(XIX)结构的化合物反应，得到具有式(XX)结构的化合物，所述具有式(XVIII)结构的化合物与具有式(XIX)结构的化合物的摩尔比为1：(1～7)，更优选为1：(2～4)；所述反应的温度优选为50～100℃，更优选为70～90℃；为了使反应更好的进行，本发明优选还加入催化剂和碱，所述催化剂优选为2-羟基吡啶，所述碱优选为有机胺，更优选为三乙胺。
将具有式(XX)结构的化合物还原，并成盐，得到具有式(XVII)结构的盐，所述具有式(XVII)结构的盐优选为具有式(XVII)结构的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐或C1～C6的有机酸盐，所述有机酸盐可以为一元或多元的有机酸盐，所述具有式(XVII)结构的盐更优选为具有式(XVII)结构的更优选为盐酸盐、富马酸盐、半富马酸盐或枸橼酸盐，最优选为具有式(XVII)结构的盐酸盐或半富马酸盐；所述还原用还原剂优选为钌/氢气、铑/氢气、钯/碳/氢气或镍/氢气，更优选为10％Pa/C/H2；所述具有式(XVII)结构的盐酸盐成盐所用的HCl优选为HCl/MeOH溶液；所述反应的时间优选为2.5～5小时，更优选为3～3.5小时；所述反应的溶剂优选为乙醚或二氯甲烷，更优选为二氯甲烷。
本发明提供了一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法，本发明提供的方法以具有式(VII)结构的(S)-2-异丙基-N，N-二烷基-4-氧基丁酰胺和具有式(VIII)结构的(S)-5-((3-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-4-甲基戊)磺酰基)-1-苯基/烷基-1氢-四唑为原料，制备得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N-二烷基-8-甲基壬-4-烯酰胺，本发明提供的方法原料便宜易得，且在合成过程中的不需要手性拆分，适应于规模化生产，得到的阿利克仑中间体具有很好的立体选择性。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种阿利克仑中间体以及阿利克仑的制备方法进行详细描述。
实施例1
1-1)具有式(XIII)结构的化合物的制备方法：
将35.44g S-4-苄基恶唑烷酮加入1L的干燥圆底烧瓶中，用N2置换3次,再加300mL无水THF，室温搅拌溶解，然后在-78℃下，缓慢滴加140mL1.6M n-BuLi THF溶液,反应20min后，加入30mL异戊酰氯,再反应50min，加110mL饱和Na2CO3水溶液淬灭反应，室温搅拌1.5h后，蒸出THF，用CH2Cl2100mL×6萃取，CH2Cl2用100mL饱和NaCl aq.洗，MgSO4干燥，
过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:10)，得51.42g中间产物1(产率98％)。(参考文献：Evans,D.A.,et al.,Tetrahedron,1988.44(17):p.5525-5540.)
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),4.70–4.66(m,1H),4.20–4.14(m,2H),3.32–3.30(m,1H),2.91–2.87(m,1H),2.80–2.73(m,2H),2.24–2.20(m,1H),1.03–1.00(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.42,153.33,135.39,129.35,128.80,127.17,65.99,54.97,43.86,37.79,24.90,22.48,22.37.
将2.61g中间体1加入干燥的100mL圆底烧瓶中，用N2置换3次,再加30mL无水THF，室温搅拌溶解，然后在-78℃下，缓慢滴加12mL1MLiHMDS THF溶液，反应40min后移至冰水浴，3h后冷却到-78℃，再加入1.3mL烯丙基溴，反应3h后，自然升温至室温反应过夜，加30mL饱和NH4Cl水溶液淬灭，蒸出THF，用CH2Cl240mL×4萃取，CH2Cl2用30mL×2饱和NaCl aq.洗两次，MgSO4干燥。过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:10)，得2.89g中间体2(产率96％)。参考文献：M.Hodgson,D.,et al.,Journal ofthe Chemical Society,Perkin Transactions1,1999(20):p.2911-2922。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ7.33(t,J＝7.2Hz,2H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(d,J＝7.2Hz,2H),5.86–5.80(m,1H),5.11–5.08(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.71–4.67(m,1H),4.15–4.11(m,2H),3.88–3.85(m,1H),3.33–3.30(m,1H),2.66–2.62(m,1H),2.51–2.45(m,1H),2.41–2.37(m,1H),2.02–1.97(m,1H),0.98–0.97(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.63,153.18,135.56,135.50,129.37,128.84,127.19,116.82,65.67,55.55,48.09,37.96,33.58,30.20,20.81,19.15.
将20.72g中间体2和275mL THF加入到1L圆底烧瓶，冰水浴冷却，然后加70mL H2O和30mL30％H2O2水溶液，再加5.77g LiOH.H2O。在25℃搅拌反应5h，加43.22g Na2SO3淬灭。蒸出THF，用1.5M NaOH aq.调pH＝14，用CH2Cl2100mL×6萃取。水相用6M HCl aq.调pH＝1，用EtOAc100mL×6萃取，EtOAc用100mL饱和NaCl水溶液洗，Na2SO4干燥，过滤，蒸干，得8.94g具有式(XIII)结构的化合物(产率91％)。参考文献：M.Hodgson,D.,et al.,Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions1,1999(20):p.2911-2922。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ11.19(s,1H),5.81–5.75(m,1H),5.10–5.07(m,1H),5.02(d,J＝10.1Hz,1H),2.37–2.27(m,2H),2.26–2.22(m,1H),1.96–1.89(m,1H),0.99–0.97(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ181.67,135.52,116.57,52.22,33.48,29.95,20.14,19.97.
1-2)具有式(XIV)结构的化合物的制备：
在50mL圆底烧瓶中,加入2.03g5-溴-2-甲氧基苯酚和25mL CH3CN搅拌溶解，再加入3.32g KI,4.17g K2CO3和1.7mL1-溴-3-甲氧基丙烷，加热回流反应24h。蒸出CH3CN，用Et2O30mL×4萃取，Et2O用40mL饱和NaCl水溶液洗，MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱分离(CH2Cl2)，得2.66g具有式(XIV)结构的化合物(产率97％)。参考文献：Hanessian,S.,S.b.Guesné,andE.Chénard,Organic Letters,2010.12(8):p.1816-1819。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ7.02–7.00(m,2H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.82(s,3H),3.55(t,J＝6.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.11-2.07(m,12H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.25,148.66,123.40,116.40,112.95,112.65,69.02,66.21,58.60,56.06,29.41.
实施例2
具有式(VII)结构的化合物的合成
2-1)具有式(XV)结构的化合物的合成
在100mL圆底烧瓶中加入1.1376g(S)-2-异丙基戊-4-烯酸，40mL CH2Cl2，2.0mL草酰氯和20μL N,N-二甲基甲酰胺，室温搅拌反应12h后，蒸干CH2Cl2和未反应完的草酰氯，然后加人48.8mg N,N-二甲基-4-氨基吡啶，1.3046gN,N-二甲胺盐酸盐和40mL CH2Cl2，缓慢滴加4.5mL三乙胺，搅拌反应过夜。反应液用饱和NaCl水溶液100mL×3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，用中性氧化铝柱分离(CH2Cl2)，得1.1812g具有式(XV)结构的化合物(产率87％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ5.79–5.66(m,1H),5.08–5.02(m,1H),4.97–4.93(m,1H),3.03(s,3H),2.98(s,3H),2.53–2.22(m,3H),1.99–1.83(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ175.17,136.36,115.96,48.01,37.54,35.37,34.44,30.73,20.99,19.75.
2-2)具有式(VII)结构的化合物的合成
在500mL圆底烧瓶中加入3.2655g化合物具有式(XV)结构的化合物，115mL THF和60mL水，冰水浴冷却，然后加入16.5696g NaIO4和2.5mL0.08mol/L的OsO4的tBuOH溶液，冰水浴下搅拌反应4h。蒸干THF，用200mL水稀释，反应液用CH2Cl2150mL×4萃取，CH2Cl2用200mL饱和NaCl水溶液洗，Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:3)，得2.2840g具有式(VII)结构的化合物(产率69％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ9.76(s,1H),3.16–3.08(m,4H),3.01–2.96(m,4H),2.57–2.52(m,1H),1.96–1.84(m,1H),0.94–0.92(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ201.56,174.47,43.94,41.13,37.63,35.67,30.09,20.67,19.28.
实施例3
具有式(I)阿利克仑中间体的制备方法
3-1)具有式(XIII-a)结构的化合物合成
在50mL圆底烧瓶中，加入142.3mg(S)-2-异丙基戊-4-烯酸，15mLCH2Cl2，0.3mL草酰氯和10μL DMF，室温搅拌反应10h后，蒸干CH2Cl2和未反应完的草酰氯，再加人15.1mg N,N-二甲基-4-氨基吡啶，199.6mg N,O-二甲胺盐酸盐和15mL CH2Cl2，缓慢滴加0.7mL三乙胺，搅拌反应过夜。反应液用饱和NaCl水溶液20mL×3洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸干，柱分离(CH2Cl2)，得到158.1mg具有式(XIII-a)结构的化合物(产率85％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ5.78–5.71(m,1H),5.07–5.04(m,1H),4.98–4.96(m,1H),3.66(s,3H),3.18(s,3H),2.70(s,1H),2.40-2.34(m,1H),2.30–2.26(m,1H),1.94–1.86(m,1H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ176.66,136.42,116.07,61.21,47.28,34.16,31.86,30.45,20.93,19.85.
3-2)具有式(XII)结构的化合物合成
在干燥的50mL圆底烧瓶中加入551.1mg具有式(XIV)结构的化合物(X为溴)，N2置换反应瓶，加入18mL无水THF，冷却至-78℃，缓慢滴加1.3mL n-BuLi的THF溶液(1.6M)，在-78℃下反应3h。然后缓慢滴加含有119.9mg具有式(XIII-a)结构的化合物的THF溶液,继续在-78℃下反应1h后，再升至室温反应1h，最后用15mL饱和NH4Cl aq.淬灭。蒸出THF，用CH2Cl220mL×4萃取，CH2Cl2用20mL饱和NaCl水溶液洗，MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:20)，得198.1mg具有式(XII)结构的化合物(产率96％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，600MHz，TMS)δ7.56–7.55(m,2H),6.93–6.87(m,1H),5.73–5.66(m,1H),5.02–4.99(m,1H),4.90–-4.89(m,1H),4.18(t,J＝6.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.57(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H),3.30–3.27(m,1H),2.57–2.52(m,1H),2.33–2.29(m,1H),2.14–2.09(m,2H),2.08–2.01(m,1H),0.94(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.13,153.44,148.41,136.33,131.38,122.66,116.03,112.05,110.18,69.12,65.99,58.58,55.92,51.61,33.34,30.63,29.38,21.15,19.54。
通过高效液相对所述具有式(XII)结构的化合物的检测的，其ee值为97.3。
3-3)具有式(XII-a)结构的化合物的合成
在50mL圆底烧瓶中加入845mg AlCl3和8mL无水Et2O，缓慢加入137.1mg LiAlH4。然后缓慢滴加含有1.0123g具有式(XII)结构的化合物的Et2O溶液，室温反应1h。加8mL H2O，8mL饱和酒石酸钾aq.和8mL1M NaOH水溶液，室温搅拌11h。用Et2O20mL×3萃取，Et2O用20mL饱和NaCl水溶液洗，MgSO4干燥，过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:20)，得795.8mg具有式(XII-a)结构的化合物(产率82％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，300MHz，TMS)δ6.78(d,J＝7.9Hz,1H),6.70–6.66(m,2H),5.81–5.67(m,1H),5.02–4.96(m,2H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.56–2.49(m,1H),2.41–2.34(m,1H),2.14–2.06(m,2H),2.04–1.89(m,2H),1.79–1.68(m,1H),1.60–1.50(m,1H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H),0.87(d,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.06,147.36,138.01,134.44,121.18,115.50,114.34,111.57,69.26,65.9,58.51,55.91,45.72,35.97,34.24,29.52,28.14,18.94,18.69.
3-4)具有式(XII-b)结构的化合物的合成
在250mL圆底烧瓶中加入3.0782g具有式(XII-a)结构的化合物，60mLTHF和30mL水，冰水浴冷却，然后加入8.6109g NaIO4，4.4989g DABCO和1.2mL0.08mol/L的OsO4的tBuOH溶液，冰水浴下搅拌反应4h。蒸干THF，用100mL水稀释，反应液用CH2Cl2200mL，100mL×3萃取，CH2Cl2用100mL饱和NaCl水溶液洗，Na2SO4干燥，过滤，蒸干，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:10)，得2.7562g具有式(XII-b)结构的化合物(产率89％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ9.56(s,1H),6.79–6.67(m,3H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H)，3.83(s,3H),3.56(t,J＝6.1Hz,2H)，3.36(s,3H),2.70–2.65(m,1H),2.37–2.07(m,6H),1.78–1.74(m,1H),0.94–0.90(m,6H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ202.90,148.46,147.96,132.97,121.45,114.42,111.83,69.39,66.15,58.68,56.06,44.89,41.21,37.29,29.92,29.64,19.58,18.64。
3-5)具有式(XI)结构的化合物的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.3116g具有式(XII-b)结构的化合物和5mLTHF，然后加26.5mg LiBH4，室温搅拌反应1h。最后加入0.2mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用CH2Cl220mL×3萃取，Na2SO4干燥，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:1)，得0.3067g具有式(XI)结构的化合物(产率98％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ6.79–6.69(m,3H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H)，3.84(s,3H),3.59–3.55(m,4H)，3.36(s,3H),2.61–2.56(m,1H),2.38–2.33(m,1H),2.13–2.07(m,2H)，1.75–1.71(m,1H),1.63–1.57(m,2H),1.44–1.39(m,1H),1.31(s,1H),0.93–0.87(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.04,147.40,134.23,121.08,114.19,111.58,69.24,65.89,61.46,58.50,55.88,42.23,36.82,33.10,29.42,28.97,18.96,18.40.
3-6)具有式(IX)结构的化合物的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.3817g具有式(XI)结构的化合物，0.4912gPPh3，0.2867g具有式(X)结构的化合物和12mL THF，冷却至-40℃，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯的THF溶液(388μL偶氮二甲酸二乙酯溶于2.5mL THF中)，-40℃下搅拌反应3.5h。蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:10)，得0.5518g具有式(IX)结构的化合物(产率95％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ7.55(s,5H),6.77–6.67(m,3H),4.08(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.57(t,J＝6.1Hz,2H),3.35–3.23(m,5H),2.65–2.60(m,1H),2.41–2.36(m,1H),2.12–2.06(m,2H),1.84–1.78(m,2H),1.71–1.58(m,2H),0.94–0.88(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.27,148.24,147.60,133.72,133.64,129.96,129.68,123.72,121.17,114.19,111.73,69.30,66.03,58.58,55.96,45.42,36.50,31.99,29.67,29.56,28.99,18.94,18.71.
3-7)具有式(VIII)结构的化合物的合成
在50mL圆底烧瓶中加入0.4449g具有式(IX)结构的化合物，10mLEtOH和(NH4)6Mo7O24.4H2O的H2O2溶液(0.2335g(NH4)6Mo7O24.4H2O溶于2mL H2O2(30％aq.)中)，搅拌反应24h，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:6)，得0.4312g具有式(VIII)结构的化合物(产率91％)。
核磁数据：1H NMR(CDCl3，400MHz，TMS)δ7.65–7.58(m,5H),6.79–6.67(m,3H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.65–3.47(m,4H),3.35(s,3H),2.72–2.607(m,1H),2.37–2.31(m,1H),2.13–2.07(m,2H),1.98–1.89(m,1H),1.86–1.72(m,2H),1.64–1.69(m,1H),0.97–0.92(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ153.31,148.45,147.87,132.95,132.89,131.35,129.60,125.02,121.07,114.01,111.91,69.31,66.06,58.59,56.00,54.82,45.11,36.48,29.52,22.69,18.88,18.76.
3-8)阿利克仑中间体的合成
在反应管中加入106.9mg具有式(VIII)结构的化合物和27.9mg18-冠-6，N2置换反应管，加入2.5mL乙二醇二甲醚，冷却至-70℃。然后加入1mL NaHMDS的乙二醇二甲醚溶液(0.4mol/L)，-70℃下反应30min后，再加1mL具有式(VII)结构的化合物的乙二醇二甲醚溶液(0.8mol/L)，-70℃下反应1h后，自然升至室温。反应液用CH2Cl2稀释，硅藻土过滤，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:2)，得到58.1mg具有式(I)结构的(2S,7R,E)-2-异丙基-7-(4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基)-N,N,8-三甲基壬-4-烯酰胺(产率61％)。
所述具有(I)结构的化合物中所述反式的具有(I)结构的化合物与顺式的具有(I)结构的化合物的摩尔比为14:1。
核磁数据：1H NMR(DMSO，400MHz，TMS)δ6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.73–6.63(m,2H),5.36–5.21(m,2H),3.97(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(s,3H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.95(s,3H),2.77(s,3H),2.55–2.50(m,1H),2.44–2.39(m,1H),2.31–2.26(m,1H),2.12(t,J＝6.6Hz,2H),1.95–1.85(m,3H),1.79–1.66(m,2H),1.64–1.56(m,1H),1.49–1.42(m,1H),0.89–0.79(m,12H).13C NMR(100MHz,DMSO)δ174.37,148.09,147.42,134.31,130.62,129.33,121.30,114.51,112.40,68.89,65.68,58.22,55.86,47.24,45.78,37.37,35.68,35.20,33.24,32.70,30.59,29.42,28.03,21.01,19.88,19.37,18.99。
通过高分辨质谱仪对所述具有(I)结构的化合物进行检测，其HRMS为448.3408[M+H]+。
实施例4
阿利克仑盐酸盐的合成
4-1)具有式(XVI)结构的化合物的合成
在反应管中加入152.9mg化合物1，3.4mL THF，34μL水和51μL42.5％H3PO4aq.，在-7～-9℃冷浴下冷却。然后加入91.5mg NBS，在此冷浴下搅拌反应1.5h，加入2mL NaHSO3aq.淬灭。反应液用10mL水稀释，用EtOAc20mL×4萃取，EtOAc用20mL饱和NaCl aq.洗，Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:20)，得到具有式(XVI)结构的化合物。用1.4mL tBuOMe和石油醚的混合溶剂(tBuOMe：石油醚＝1:6)重结晶，得到84.2mg具有式(XVI)结构的化合物(产率49％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3，TMS)δ6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.35–4.32(m,1H),4.11(t,J＝6.1Hz,2H),4.03–4.00(m,1H),3.85(s,3H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.74(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.63–2.59(m,1H),2.24–2.08(m,6H),2.0–1.77(m,3H),1.62–1.57(m,1H),1.03–0.85(m,12H).
4-2)具有式(XVIII)结构的化合物的合成
在反应管中加入358.5mg具有式(XVI)结构的化合物，95.2mg NaN3和7mL DMSO，在60℃油浴下加热反应24h。反应液用60mL EtOAc稀释，用水40mL×3和饱和NaCl aq.40mL洗涤，Na2SO4干燥，过滤，蒸干溶剂，柱分离(EtOAc：石油醚＝1:20)，得到187.1mg具有式(XVIII)结构的化合物(产率56％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3，TMS)δ6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.71–6.70(m,1H),4.27–4.24(m,1H),4.10(t,J＝6.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.36(s,3H),2.95–2.92(m,1H),2.61–2.55(m,2H),2.45(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),2.16–1.66(m,8H),1.38–1.33(m,1H),1.02–0.91(m,12H).
4-3)具有式(XX)结构的化合物的合成
在反应管中加入187.1mg具有式(XVIII)结构的化合物，46.7mg2-羟基吡啶，235.4mg具有式(XIX)结构的化合物和8mL Et3N，在80℃油浴下加热反应24h。蒸干溶剂，刮板(EtOAc：石油醚＝4:1)，得到115.3mg具有式(XX)结构的化合物(产率49％)。
1H NMR(600MHz,CDCl3，TMS)δ6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(t,J＝6Hz,1H),5.98(s,1H),5.38(s,1H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.58(t,J＝6.2Hz,2H),3.47–3.42(m,2H),3.36(s,3H),3.35–3.26(m,1H),3.02(d,J＝4.8Hz,1H),2.90–2.87(m,1H),2.55–2.46(m,2H),2.12–2.06(m,3H),1.90–1.84(m,1H),1.77–1.55(m,5H),1.38–1.32(m,1H),1.23(s,6H),0.93–0.87(m,12H).
4-4)阿利克仑盐酸盐的合成
在反应管中加入21.3mg具有式(XX)结构的化合物，21.1mg10％Pd/C，6.5mg乙醇胺和3mL MeOH，在通H2条件下室温反应3h。过滤蒸干溶剂，用3mL DCM溶解，用水1mL×6洗涤，加140μL17％HCl MeOH溶液，蒸干溶剂，得到20mg具有式(XVII)结构的阿利克仑盐酸盐(产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,3H),7.59(t,J＝6.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,3H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.1Hz,2H),3.72(s,3H),3.47(t,J＝6.2Hz,2H),3.32(dd,J＝13.2,7.3Hz,1H),3.25(s,4H),3.10–3.05(m,1H),2.70(s,1H),2.46–2.35(m,2H),2.30–2.26(m,1H),1.97–1.90(m,2H),1.81(s,1H),1.72–1.53(m,3H),1.28–1.48(m,3H),1.06(s,6H),0.87–0.79(m,12H)。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种阿利克仑中间体的制备方法，包括：
将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(VIII)结构的化合物按照以下方法制备：将具有式(IX)结构的化合物氧化，得到具有式(VIII)结构的化合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述具有式(IX)结构的化合物按照以下方法制备：
将具有式(X)结构的化合物与具有式(XI)结构的化合物反应，得到具有式(IX)结构的化合物；
其中，R3为芳基或C1～C12的烷基；
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述具有式(XI)结构的化合物按照以下方法制备：
将具有式(XII)结构的化合物经过还原反应和氧化反应得到具有式(XI)结构的化合物；
其中，R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤具体为：
4-a)将具有式(XII)结构的化合物使用第一还原剂进行还原，得到具有式(XII-a)结构的化合物；
4-b)将具有式(XII-a)结构的化合物进行氧化，得到具有式(XII-b)结构的化合物；
4-c)将具有式(XII-b)结构的化合物使用第二还原剂还原，得到具有式(XI)结构的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述第一还原剂包括：还原性试剂和酸；
所述还原性试剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、硼烷、取代硼氢烷和烃基硅烷中的一种或几种；
所述酸为质子酸或路易斯酸。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述具有式(XII)结构的化合物按照以下方法制备：将具有式(XIII)结构的化合物转化为具有式(XII)结构的化合物；
其中，R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤具体为：
7-a)将具有式(XIII)结构的化合物与N,O-二烷基羟胺反应，得到具有式(XIII-a)结构的化合物；
其中，R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基，
R6、R7独立的选自C1～C4的烷基；
7-b)将具有式(XIII-a)结构的化合物和具有式(XIV)结构的化合物反应，得到具有式(XII)结构的化合物；
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有式(VII)结构的化合物按照以下方法制备：
1-a)将具有式(XIII)结构的化合物与仲胺进行反应，得到具有式(XV)结构的化合物；
其中，其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R4、R5独立的选自氢原子或C1～C4的烷基，1-b)将具有式(XV)结构的化合物氧化得到具有式(VII)结构的化合物。
10.一种阿利克仑盐酸盐的制备方法，包括：
1)将具有式(VII)结构的化合物与具有式(VIII)结构的化合物反应，得到具有式(I)结构的阿利克仑中间体；
其中，R1、R2独立的选自C1～C12的烷基；
R3为芳基或C1～C12的烷基；
2)将具有式(I)结构的化合物与N–卤代琥珀酰亚胺在酸性条件下反应，得到具有式(XVI)结构的化合物；
3)将具有式(XVI)结构的化合物转化为具有式(XVII)结构的阿利克仑盐；
其中，所述HX为C1～C8的有机酸或无机酸。
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