CN110437263A - 高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 - Google Patents

高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了高喜树碱5‑烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其中，式I的R选自C1‑C6的烷基、取代烷基、环烷基；及其区域选择性合成方法。

Description

高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成 方法
技术领域
本发明属于新药设计与合成领域，具体涉及一类新型的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物及其区域选择性合成方法，以及其在抗肿瘤方面的应用。
背景技术
Topoisomerase I是一种重要的DNA调节酶，Staker等多个研究小组证实了该酶是喜树碱发挥抗肿瘤活性唯一的靶标，其药理学机制是与共价蛋白-核酸结合体的界面连接。喜树碱最初是在20世纪60年代早期由NCI的Wani研究小组从中国珙桐种植物喜树(Camptothecaacuminate)树皮提取物中发现的。Vishnuvajjala和Garzon-Aburbeh等研究人员先后报道了喜树碱在体内的高毒性和低生物利用度，从而不能直接用作抗癌临床试剂。
研究表明CPT的喹啉环可被取代而不丧失其生物活性，特别是在10位上引入羟基，例如高喜树碱(HCPT)，这一结构修饰能保留甚至在某些情况下增强喜树碱天然母体结构的细胞毒作用。Jin等人在喜树碱衍生物的构效关系研究(SAR)中表明，10-羟基取代如拓扑替康(Topotecan)和伊立替康(Irinotecan)相对于喜树碱本身，增强了抗肿瘤活性。
高喜树碱HCPT及其衍生物
一般来说，对于某种癌症或许有几个癌症基因或病理通路；而代谢是抗癌疗法的主要障碍，或导致大多数治疗失败的原因，此外，耐药性也是经常面临的难题。鉴于这些情况，需要设计双靶药物以达到最佳治疗效果。
HCPT是一个很好的抗肿瘤母体结构，由于去甲斑蝥素(norcantharidine)具有刺激白细胞生成的独特特征，这与大多数其他抗癌药物诱导骨髓抑制不同，选择了HCPT作为主要的抗癌前药与另一种抗癌药结合。HCPT可抑制Topoisomerase I，而去甲斑蝥素衍生物可以抑制蛋白磷酸酶，以此设计构建整合了高喜树碱与去甲斑蝥酸衍生物两类活性药物片段的新型双靶点抗癌衍生物。
为了寻找药效更好，毒性更强的抗癌药物候选者，本发明设计了将高喜树碱的10位-酚羟基和去甲斑蝥素整合在一起的结构独特的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物，并通过区域选择性合成高收率制备目标衍生物。
发明内容
本发明意在提供一种药效更好，毒性更强的抗癌药物，高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物。
本发明提供了一种新型高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物；其结构式如式I所示，其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苄基。
一种优选的实施方式，式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基；更优选的，式I的R选自甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苄基。
另一方面，本发明提供了如上所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，包括以下步骤：高喜树碱与5-烯去甲斑蝥素单酸酯(II)在偶联剂及有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
一种优选的实施方式，所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)。
一种优选的实施方式，所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(缩写DABCO)等。
在上述合成路线中，反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，从N,N-二甲基甲酰胺(缩写DMF)、二甲基亚砜(缩写DMSO)、二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿、四氢呋喃或异丙醚中选取。
反应温度可依据反应类型适当选取。
反应时间可通过薄层层析TLC、高效液相色谱法HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
活性测试证明，本发明设计并合成得到高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I具有很好的抗肝癌效果。因此，第三方面，本发明提供了高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途；优选地，用于制备抗肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌药物的用途。
本发明的有益之处在于：本发明提供了高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，该衍生物整合了高喜树碱与去甲斑蝥素衍生物两类活性药物片段，为新型双靶点肿瘤抑制剂。经活性测试证明该高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤效果，尤其是肝癌、胃癌、结肠癌和胰腺癌活性高。此外，本发明制备高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I的方法，原料易得，成本低廉，合成反应的区域选择极高，目标产物收率高；易于制备得到。
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员可对权利要求的各参数或条件做出的改进或组合，这些改进或组合也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。本发明中使用的溶剂及试剂来自国药集团上海试剂公司。除特别说明外，所用试剂均为化学纯。
实施例1、文献制备合成化合物II的合成通法
参照文献，呋喃与顺丁烯二酸酐在四氢呋喃中反应得到5-烯去甲斑蝥素1，2)、化合物1与相应的ROH试剂反应得到5-烯去甲去甲斑蝥单酸酯II。
(1)、制备5-烯去甲斑蝥素1
顺丁烯二酸酐12.021g，置于干燥的研体中研细溶解于乙醚90mL，缓慢滴加呋喃13mL。反应液在38℃反应1h后，溶液出现白色固体，且随反应时间增长，白色固体增多。反应至24h后抽滤，得目标化合物1(17.459g，85.75％)，为白色固体。熔点122～123℃，比移值Rf0.52(展开剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.18(s，2H)，5.47(s，2H)，6.58(s，2H)。
(2)、制备5-烯去甲斑蝥素单酸酯II
5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯IIa(R＝Me):称取4.15g 5-烯去甲斑蝥素1溶于25ml无水甲醇中，形成悬浮液。然后向悬浮液中逐滴加入0.73ml(0.51g)三乙胺，室温下搅拌24h，旋蒸除去甲醇，得到5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯IIa粗产品。将得到的粗产品溶解于25ml二氯甲烷中，用7ml的1mol/L盐酸萃取一次，留下有机相，用10ml饱和食盐水萃取一次，留下有机相，加入适量无水MgSO4干燥15-30min，抽滤，滤饼用二氯甲烷冲洗2-3次，留下滤液，将滤液旋蒸，得到5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯IIa(4.50g，91％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(br,1H),6.41-6.45(m,2H),5.06(s,2H),3.64(s,3H),2.71(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ172.64,172.09,136.71,136.59,80.00,79.67,51.48,46.65,45.94。
5-烯去甲斑蝥素单酸乙酯IIb(R＝Et):取5-烯去甲斑蝥素1 4.16g于烧瓶中，加入无水乙醇25ml，三乙胺0.73ml，25℃下搅拌24h，旋蒸除去乙醇，将得到的剩余物溶于25ml二氯甲烷中，使其溶解，用1当量7ml盐酸萃取，留下有机相，再用10ml饱和食盐水萃取，留下有机相，加入适量无水硫酸镁干燥15-30分钟，抽滤，将滤液旋蒸，干燥，即得5-烯去甲斑蝥素单酸乙酯IIb 3.9497g(74.3％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ：6.47(d，J＝8Hz，1H)，6.44(d，J＝8Hz，1H)，5.28(d，J＝28Hz，2H)，4.15(t，J＝4Hz，2H)，2.86(d，J＝8Hz，1H)，2.82(d，J＝8Hz，1H)，1.25(t，J＝4Hz，3H).13CNMR(100MHz,DMSO)：δ：177.42，171.42，136.85，136.30，80.61，80.32，61.40，47.27，46.77，13.99。
5-烯去甲斑蝥素单酸苄酯IIc(R＝Bn):取5-烯去甲斑蝥素1 5.00g于烧瓶中，加入二氯甲烷40ml，苯甲醇4.7ml，4-二甲氨基吡啶0.367g，25℃下搅拌三天，抽滤，收集滤饼上的白色固体，干燥，即得5-烯去甲斑蝥素单酸苄酯IIc 4.067g(50％)，为白色固体。1HNMR(DMSO)：δ：7.32-7.35(m，5H)，6.44(d，J＝36Hz，2H)，4.95-5.10(m，4H)，2.76(t，J＝8Hz，2H).13CNMR(100MHz,DMSO)：δ：173.07，171.93，137.15，136.97，128.79，128.40，80.49，80.16，
高喜树碱与5-烯去甲斑蝥素单酸酯(II)在偶联剂、有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I；其中所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)等；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶(缩写DMAP)等、DABCO；反应溶剂可依据反应对温度、溶剂极性的需求，二氯甲烷(缩写DCM)、氯仿；反应温度可依据反应类型适当选取；反应时间可通过TLC、HPLC或LC-MS液相质谱联用等监控手段追踪反应情况得出。
高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物Ia(R＝Me):将高喜树碱(100mg，0.27mmol)，5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯(IIa，107mg，0.54mmol)，EDCI(124.0mg，1.29mmol)和DMAP(27.40mg，0.17mmol)悬浮于CH2Cl2(15ml)中并在室温下搅拌48小时。加入CH2Cl2(40ml)以稀释反应混合物。然后用H2O(20mL×3)洗涤混合物。合并的有机层用MgSO4干燥。减压除去溶剂，残余物通过快速柱色谱纯化，用CH2Cl2：CH3OH＝97:3洗脱)，得到标题化合物(Ia，103mg，69％)，为黄色固体。Rf＝0.57(CH2Cl2:CH3OH＝10:1)；mp:149.6-150.2℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.30(s,1H),8.19(d,J＝12Hz,1H),7.59-7.72(m,3H),6.56(s,2H),5.72(d,J＝16Hz,1H),5.50(s,1H),5.25-5.34(m,4H),4.03(s,1H),3.75(s,3H),3.08(q,J＝8Hz,2H),1.87-1.92(m,2H),1.02(t,J＝4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.82,171.76,170.09,157.55,152.33,150.08,149.57,146.79,146.11,136.84,136.69,131.15,130.80,129.03,128.39,125.70,118.78,118.67,98.12,81.10,80.48,72.77,66.28,52.65,50.00,47.48,46.92,31.60,7.84.IR(KBr):ν(cm-1)＝3441,3127,2977,1747,1660,1606,1557,1502,1436,1396,1231,1191,1149,1046,913,836,723,593.
高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物Ib(R＝Et):将高喜树碱(100mg，0.27mmol)、5-烯去甲斑蝥素单酸乙酯(IIb,112.0mg，0.54mmol)、EDCI(117.0mg，0.62mmol)、DMAP(20.90mg，0.17mmol)、DCM(15ml)于圆底烧瓶中，常温搅拌36h。TLC点板跟踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝20:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2：H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层有机层，加入适量无水硫酸镁干燥1h,抽滤，取滤液，溶剂旋干，剩余物柱层析，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，收集纯样品，旋干溶剂，50℃真空干燥箱烘干，得到白色固体产物Ib 122mg，产率64.6％，Rf＝0.55展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝20:1),mp:159.2-160.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.76(d,J＝2.4Hz,1H),7.62-7.67(m,2H),6.56(s,2H),5.73(d,J＝16Hz,1H),5.51(s,1H),5.27-5.33(m,4H),4.19-4.23(m,2H),3.92(s,1H),3.07(q,J＝8Hz,2H),1.85-1.91(m,2H),1.25(t,J＝8Hz,3H),1.03(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝173.88,171.28,170.13,157.57,152.23,150.08,149.64,146.84,146.19,136.87,136.67,131.15,130.79,129.00,128.43,125.76,118.74,118.69,98.07,81.24,80.42,72.75,65.31,61.58,50.01,47.59,45.85,31.59,14.17,7.84.IR(KBr):ν(cm-1)＝3423,3097,2975,2928,1750,1660,1606,1557,1503,1484,1367,1231,1181,1148,1047,915,815,722,595.
高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物Ic(R＝Bn):
将高喜树碱(120mg,0.33mmol)、5-烯去甲斑蝥素单酸苄酯(IIc,180.0mg,0.66mmol)、EDCI(150.2mg,0.80mmol)、DMAP(25.43mg,0.21mmol)、二氯甲烷(15ml)于圆底烧瓶中，室温反应48h。TLC点板跟踪，展开剂(CH2Cl2:CH3OH＝10:1),在紫外灯254nm下观察。反应停止后，取(CH2Cl2:H2O＝3:2)于60ml的分液漏斗中对反应液进行萃取，收集下层有机层，加入适量的无水硫酸镁对其进行干燥30分钟,真空抽滤，将滤液的溶剂用旋转蒸发仪旋干，剩余物进行柱层析分离，洗脱剂(CH2Cl2:CH3OH＝97:3)，收集样品，溶剂旋干，50℃真空干燥箱将残余溶剂烘干，得到黄色固体产物Ic 90.1mg，产率为44％。Rf＝0.48(CH2Cl2:CH3OH＝10:1)；mp:135.5-137.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.65(s,1H),8.17(d,J＝8Hz,1H),7.74(s,1H),7.51(d,J＝8Hz,1H),7.29-7.34(m,6H),6.55(d,J＝Hz,3H),5.40(d,J＝16Hz,3H),5.26(d,J＝12Hz,3H),5.14(d,J＝8Hz,2H),3.16(q,J＝8Hz,2H),1.82-1.89(m,2H),0.87(t,J＝8Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝172.92,171.63,170.68,157.23,153.01,150.44,149.34,146.29,145.78,137.29,137.14,136.28,131.71,131.70,130.86,128.93,128.92,128.86,128.67,128.53,128.46,126.16,119.57,119.39,97.16,80.95,80.47,72.82,66.74,65.68,50.70,47.27,46.75,30.69,8.24.IR(KBr):ν(cm-1)＝3397,3132,3022,2964,1756,1658,1600,1557,1506,1400,1360,1282,1234,1180,1140,1060,910,847,811,747,477.
为了确定反应底物HCPT中的哪些OH基团参与了5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯II的偶联反应，我们使用DMSO-d6作为溶剂测量了HCPT的1HNMR谱。不难发现酚羟基位于δ＝10.22ppm和醇羟基位于δ＝6.4ppm。因此，在由HCPT和5-烯去甲斑蝥素单酸甲酯IIa的偶联制备的产物Ia的1H NMR谱中，10-酚羟基的峰完全消失，明显表明酚羟基参与偶联反应。
实施例3：生物活性测试实验
细胞株和溶剂
肿瘤细胞株：
人肝癌细胞HEPG2，人胃癌细胞BGC803，人结肠癌细胞SW480，人胰腺癌细胞PANC-1
细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640中培养基
溶剂：二甲亚砜(简称为DMSO)。
CCK-8染色法检测细胞抗肿瘤活性实施方案
本试验按照SRB方法，以斑蟊素为阳性对照，DMSO溶剂为空白对照，进行了浓度为50nnmol/mL的5-烯去甲斑蝥素单酸单酯衍生物3对肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种肿瘤细胞的抑制活性测试。
具体测试方案为：选用待测肿瘤活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用Counting Kit-8(简称为CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μL细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；每孔加入100μL相应的含药物的培养基，作用浓度为50μMol/L，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，阳性对照组(阳性对照分别选用斑蝥素和喜树碱)，每组5复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时后；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的吸光值(简称OD值)，计算各个化合物对人肝癌细胞HEPG2、人胃癌细胞BGC803和结肠癌细胞SW480的抑制率。实验结果详见表1。
表1、高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I对于四种肿瘤细胞的抑制活性
a concentartion c＝50μMol/L
btest solvent DMSO
高喜树碱和去甲斑蝥素衍生物是针对不同肿瘤生长调节酶的化学结构，我们先前的研究发现喜树碱与去甲斑蝥素衍生物可容易地以中等至高产率制备得到喜树碱母体结构中20-OH连接的酯。按照这一发现，预计高喜树碱与5-烯去甲斑蝥素酸酯的偶联也会形成相应的母体结构20-OH连接的酯。然而令我们惊讶的是，上述偶联剂以及有机碱存在下的偶联反应高区域选择性地将高喜树碱母体结构的10位-酚羟基和5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物以酚酯衍生物形式获得。
活性实验表明这一新型的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯系列化合物对人肝癌细胞HEPG2、胃癌细胞BGC803、结肠癌细胞SW480和胰腺癌PANC-1四种癌细胞系有较强的抑制活性；可将其用于制备相应抗肿瘤候选药物。

Claims (8)

1.高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I：
其中，式I的R选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
2.根据权利要求1所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于：式I的R选自C1-C4的烷基、取代烷基、环烷基。
3.根据权利要求2所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，其特征在于：式I的R选自C1-C4的甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、苄基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
高喜树碱与5-烯去甲斑蝥素单酸酯II在偶联剂及有机碱催化剂存在下，反应得到高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I，合成路线见以下：
其中，合成路线中式II和式I的R保持一致，选自C1-C6的烷基、取代烷基、环烷基。
5.根据权利要求4所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，其特征在于：所述偶联剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写EDCI)、二环己基碳二亚胺(缩写DCC)。
6.根据权利要求4所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I的区域选择性合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、二异丙基胺、4-二甲氨基吡啶或DABCO。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途。
8.根据权利要求7所述的高喜树碱5-烯去甲斑蝥素酸酯衍生物I用于制备抗肿瘤药物的用途，其特征在于：所述肿瘤选自肝癌、胃癌、结肠癌或胰腺癌。
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