CN116283791A - 一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种利用微通道反应装置合成2,4,6‑三取代嘧啶类化合物的方法。该方法以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物I和丙二腈为原料，加入催化剂，利用微通道反应装置制备2,4,6‑三取代嘧啶类化合物III。本发明首次以α,β‑不饱和酮肟酯类化合物和丙二腈为底物制备新型的2,4,6‑三取代嘧啶类化合物，该方法使用廉价的三氯化铁作为催化剂，与以往的合成路线相比操作简单、更加绿色环保。本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成；且反应过程易控制，能够有效提高反应过程的安全性，在后期工业化应用方面具有较大潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法。
背景技术
嘧啶类化合物广泛存在于天然产物中，并在医药、农药、功能材料等领域备受关注，已广泛地应用于人类疾病的治疗、预防。此外嘧啶类化合物在农业领域可以作为杀菌剂及除草剂等。因此，人们致力于开发新的合成方法以构建各种嘧啶衍生物。
目前，嘧啶衍生物制备方法主要有以下几种：(1)脒与羰基在过渡金属或碱催化下反应合成，可参见文献(Tetrahedron Lett.2019,60,1103-1107)；(2)由脒和两种不同的醇在各种金属-配体络合物催化下的多组分合成，可参见文献(Org.Lett.2019,21,1116-1120)；(3)[2+2+2]酮或炔烃与两分子腈的环化反应，可参见文献(Org.Lett.2018,20,3399-3402)；(4)醛、酮和NH4OAc的一锅法缩合制备，可参见文献(Asian J.Org.Chem.2020,9,242-246)。然而现有的合成方法大多需要强酸或强碱、贵金属-配体络合物以及化学计量的氧化剂，步骤繁杂，合成成本高，不符合当今绿色化学的发展方向。因此，开发高效低成本且具有多样化结构的2,4,6-三取代嘧啶类化合物的合成新方法具有重大的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法，以解决现有技术存在的反应步骤繁琐、需要贵金属-配体络合物、合成成本高等问题，简单高效的实现2,4,6-三取代嘧啶类化合物的合成。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
本发明公开了一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法，以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和丙二腈为原料，加入催化剂，利用微通道反应装置制备2,4,6-三取代嘧啶类化合物III；
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基、C1-C5烷基、联苯基或烷氧酰基。
在一些实施例中，所述取代，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代。
在一些实施例中，所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、萘基、联苯基或噻吩基，所述R2为乙氧甲酰基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-氯苯基。
在一些实施例中，所述催化剂为三氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸锌和三氟甲磺酸锌中的任意一种或几种的组合，优选为三氯化铁。
在一些实施例中，上述利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法，具体包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和催化剂溶于溶剂中，得到均相溶液A；将丙二腈溶于溶剂中，得到均相溶液B；
(2)将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微混合器中，混合后泵入微反应器中进行加成反应，反应结束后收集反应流出液，后处理，即得2,4,6-三取代嘧啶类化合物III。
在一些实施例中，步骤(1)中，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯和水中的任意一种或几种的组合，优选为1,4-二氧六环或甲苯，更优选为1,4-二氧六环。
在一些实施例中，步骤(1)中，所述均相溶液A中α,β-不饱和酮肟酯类化合物I的浓度为0.05～0.1mmol/mL，优选为0.1mmol/mL；所述均相溶液A中催化剂的浓度为0.005～0.01mmol/mL，优选为0.005mmol/mL；所述均相溶液B中丙二腈的浓度为0.2～0.4mmol/mL，优选为0.4mmol/mL。
在一些实施例中，步骤(2)中，所述均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微混合器中时，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂、丙二腈的摩尔比为1：0.01～0.2：2～5，优选为1：0.05：4。
其中，步骤(2)中，所述均相溶液A泵入微混合器中的流速为0.4～1.0mL/min，优选为0.5mL/min；所述均相溶液B泵入微混合器中的流速为0.4～1.0mL/min，优选为0.5mL/min；均相溶液A与均相溶液B泵入微混合器中的流速比为1：0.8～2，优选为1：1。
在一些实施例中，步骤(2)中，所述加成反应，反应温度为100～130℃，优选为110℃，反应停留时间为2～10min，优选为4min；所述微反应器的体积为3～10mL，优选为4mL。
在一些实施例中，所述微通道反应装置包括连接管道、进料泵a、进料泵b、微混合器、微反应器以及接收器；其中，进料泵a和进料泵b通过管道并联连接后再与微混合器连接；微混合器、微反应器以及接收器通过管道依次串联连接。
其中，所述微混合器为Y型管，内径为6mm，外径为9mm，材质为聚四氟乙烯。
其中，所述微反应器中的管道为毛细管或聚四氟乙烯管，优选聚四氟乙烯管；所述微反应器的盘管内径为0.5～1mm，优选0.5mm。
其中，所述进料泵选用注射泵，型号为TYD01-01-CE。
其中，步骤(2)中，所述后处理为真空浓缩后通过柱层析分离纯化，即得2,4,6-三取代嘧啶类化合物III；所述真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，旋蒸温度为45℃；所述柱层析分离纯化为使用石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的洗脱剂进行柱层析。
其中，所述微反应器的反应温度通过油浴锅控制。
上述制备方法制备得到的2,4,6-三取代嘧啶类化合物III具有2-位、4-位、6-位三个功能位点，通过与不同种类的给体单元结合，可以有效实现对嘧啶基发光分子光学性能的调控与改善。基于嘧啶环的发光材料，有很大的发展潜力，嘧啶环上引入具有吸电子能力的氰基(CN)可获得不同的CN基受体单元，可参考文献(Journal of materials chemistryC,2017,5(31):7699-714)，可被用作OLED功能材料或TADF发光材料可参考文献(Journalof materials chemistry C,2014,4(12):2274-2278)。
有益效果：
(1)本发明首次以α,β-不饱和酮肟酯类化合物和丙二腈为底物制备新型的2,4,6-三取代嘧啶类化合物，该方法使用廉价的三氯化铁作为催化剂，与以往的合成路线相比操作简单、更加绿色环保。
(2)本发明采用的微通道反应装置可加快反应速率，缩短反应时间，实现该类化合物的连续合成；且反应过程易控制，能够有效提高反应过程的安全性，在后期工业化应用方面具有较大潜力。
(3)本发明的方法制备得到的2,4,6-三取代嘧啶类化合物III可以作为标准品。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明微通道反应装置流程示意图；
图2是本发明实施例1化合物的核磁图；
图3是本发明实施例2化合物的核磁图；
图4是本发明实施例3化合物的核磁图；
图5是本发明实施例4化合物的核磁图；
图6是本发明实施例5化合物的核磁图；
图7是本发明实施例6化合物的核磁图；
图8是本发明实施例7化合物的核磁图；
图9是本发明实施例8化合物的核磁图；
图10是本发明实施例9化合物的核磁图；
图11是本发明实施例10化合物的核磁图；
图12是本发明实施例11化合物的核磁图；
图13是本发明实施例12化合物的核磁图；
图14是本发明实施例13化合物的核磁图；
图15是本发明实施例14化合物的核磁图；
图16是本发明实施例15化合物的核磁图；
图17是本发明实施例16化合物的核磁图；
图18是本发明实施例17化合物的核磁图；
图19是本发明实施例18化合物的核磁图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
图1是本发明微通道反应装置流程示意图，微通道反应装置包括连接管道、进料泵a、进料泵b、微混合器、微反应器以及接收器；其中，进料泵a和进料泵b通过管道并联连接后再与微混合器连接；微混合器、微反应器以及接收器通过管道依次串联连接。
其中，将按比例配置好的均相溶液A、均相溶液B分别添加到进料泵a、进料泵b中。
其中，微混合器为Y型管，内径为6mm，外径为9mm，材质为聚四氟乙烯。
其中，微反应器中的管道为聚四氟乙烯管；微反应器的盘管内径为0.5mm。
其中，进料泵选用注射泵，型号为TYD01-01-CE。
其中，微反应器的反应温度通过油浴锅控制。
其中，反应结束后接收器收集流出反应液，流出反应液真空浓缩后通过柱层析分离纯化得到目标产物并得到收率；真空浓缩为旋蒸除去有机溶剂，旋蒸温度为45℃；柱层析分离纯化为使用石油醚与乙酸乙酯体积比为10：1的洗脱剂进行柱层析(除有特别说明之外，柱层析采用山东青岛康业鑫药用硅胶干燥剂有限公司生产的200–300目的硅胶)。
实施例1
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为90％。
产物1的核磁图见图2，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(dd,J＝6.6,2.9Hz,2H),7.67(s,1H),7.52–7.44(m,3H),5.55(s,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.6,160.7,160.6,142.2,137.3,130.8,129.0,127.5,116.1,111.0,87.9,62.9,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C15H14N3O2[M+H]+268.1081,found 268.1119.
对比例1
将0.2mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(52mg)、0.02mmol三氯化铁(3mg)和0.8mmol丙二腈(53mg)溶于2mL 1,4-二氧六环中，在反应瓶中110℃下反应12h。真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10:1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为76％。
对比例2：无催化剂参与反应
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，目标产物1的产率为0％。
对比例3
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.1mmol氯化锌(0.0136g)溶于10m L1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为46％。
实施例2
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(甲苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.275g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物2，产率为88％。
产物2的核磁图谱见图3，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),5.50(s,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(s,3H),1.46(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.6,160.6,160.5,142.0,141.2,134.4,129.7,127.4,116.2,110.6,87.4,62.8,29.8,21.5,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C16H16N3O2[M+H]+282.1237,found 282.1274.
实施例3
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(4-溴苯基)丁-2-烯酸乙酯(0.340g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物3，产率为83％。
产物3的核磁图谱见图4，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.23(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,161.2,158.2,142.9,136.0,132.0,129.3,124.5,115.7,108.4,86.5,62.5,14.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/zcalcd for C15H13BrN3O2[M+H]+346.0186,found 346.0228.
实施例4
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧亚氨基)-4-([1,1'-联苯]-4-基)-2-丁烯酸乙酯(0.337g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol的丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物4，产率为78％。
产物4的核磁图谱见图5，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(d,J＝7.5Hz,2H),7.58(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.5,161.2,158.8,142.6,142.1,139.1,135.7,129.0,128.0,127.8,127.0,126.8,115.6,108.2,85.9,62.3,13.9ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C21H18N3O2[M+H]+344.1394,found 344.1372.
实施例5
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯(0.291g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物5，产率为87％。
产物5的核磁图谱见图6，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.05–6.96(m,1H),5.56(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.5,160.6,160.3,160.1,142.1,138.6,129.9,119.9,116.5,116.1,112.8,111.0,88.0,62.9,55.5,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C16H16N3O3[M+H]+298.1186,found 298.1254.
实施例6
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-氯苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.296g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物6，产率为84％。
产物6的核磁图谱见图7，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.02(s,1H),7.91–7.83(m,1H),7.65(s,1H),7.48–7.35(m,2H),5.53(s,2H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.4,160.6,158.9,142.4,138.9,135.2,130.7,130.2,127.7,125.5,115.9,110.9,88.6,63.0,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C15H13ClN3O2[M+H]+302.0691,found302.0717.
实施例7
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(3-硝基苯基)-2-丁烯酸乙酯(0.306g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物7，产率为69％。
产物7的核磁图谱见图8，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89–8.82(m,1H),8.50(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.36(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.3,161.1,156.7,148.3,143.2,138.3,133.4,130.5,124.9,121.6,115.3,108.5,87.2,62.4,13.8ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C15H13N4O4[M+H]+313.0931,found 313.0975.
实施例8
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(2-甲氧基苯基)丁-2-烯酸乙酯(0.291g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物8，产率为87％。
产物8的核磁图谱见图9，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.82(s,1H),7.74(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.45–7.38(m,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),5.54(s,2H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.8,160.5,159.7,157.5,141.1,131.6,131.0,127.0,121.1,116.2,115.8,111.7,87.3,62.6,55.7,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C16H16N3O3[M+H]+298.1186,found298.1231.
实施例9
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(2-氯苯基)丁-2-烯酸乙酯(0.296g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物9，产率为72％。
产物9的核磁图谱见图10，具体的核磁数均以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.56(s,1H),7.54–7.50(m,1H),7.50–7.46(m,1H),7.41–7.34(m,2H),5.62(s,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.3,160.6,160.5,141.6,137.5,132.2,131.1,130.8,130.5,127.2,115.8,115.2,88.6,62.9,14.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C15H13ClN3O2[M+H]+302.0691,found302.0738.
实施例10
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(萘-2-基)丁-2-烯酸乙酯(0.311g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物10，产率为76％。
产物10的核磁图谱见图11，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.18(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),8.05–7.98(m,2H),7.95–7.91(m,1H),7.69(s,1H),7.58–7.52(m,2H),7.23(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.6,161.2,159.2,142.7,134.2,133.8,132.8,128.9,128.4,127.6,127.5,127.2,126.7,124.2,115.7,108.6,85.9,62.3,13.9ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H16N3O2[M+H]+318.1237,found 318.2985.
实施例11
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-(噻吩-2-基)丁-2-烯酸乙酯(0.267g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物11，产率为75％。
产物11的核磁图谱见图12，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72–7.66(m,1H),7.56(s,1H),7.52–7.46(m,1H),7.12(dd,J＝4.9,3.9Hz,1H),5.47(s,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ163.4,160.5,155.4,142.9,141.9,130.5,128.6,127.8,116.1,109.5,87.1,62.9,14.2ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C13H12N3O2S[M+H]+274.0645,found 274.2769.
实施例12
(1)将1mmol(1E,2E)-1,3-二苯基丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.265g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物12，产率为75％。
产物12的核磁图谱见图13，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(dd,J＝7.3,2.3Hz,2H),7.64(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.55–7.46(m,6H),7.21(s,1H),5.39(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ160.4,160.0,155.3,138.1,137.1,130.3,129.9,129.1,128.9,128.3,127.5,117.3,111.3,88.4ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H14N3[M+H]+272.1182,found 272.1229.
实施例13
(1)将1mmol(1E,2E)-3-(4-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.295g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物13，产率为73％。
产物13的核磁图谱见图14，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.8Hz,2H),7.66–7.60(m,2H),7.51(d,J＝6.0Hz,3H),7.18(s,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,2H),3.78(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ161.0,160.8,158.3,154.7,137.2,129.9,129.5,128.9,128.7,128.3,117.3,114.0,108.5,85.7,55.3ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H16N3O[M+H]+302.1288,found 302.1355.
实施例14
(1)将1mmol(1E,2E)-3-(4-氯苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.300g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物14，产率为75％。
产物14的核磁图谱见图15，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.54–7.45(m,5H),7.16(s,1H),5.42(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ160.4,160.2,153.9,137.9,136.2,135.4,130.5,129.6,129.4,129.0,127.5,117.1,111.1,88.1ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H13ClN3[M+H]+306.0793,found 306.0852.
实施例15
(1)将1mmol(1E,2E)-1-苯基-3-(间甲苯基)丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.279g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物15，产率为62％。
产物15的核磁图谱见图16，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17–8.01(m,2H),7.49–7.35(m,6H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.22(s,1H),6.97(s,2H),2.36(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.9,158.6,155.0,138.1,137.6,137.0,130.2,130.1,128.9,128.7,128.6,127.3,125.4,117.1,109.2,86.6,21.0ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H16N3[M+H]+286.1339,found 286.1339.
实施例16
(1)将1mmol(1E,2E)-3-(2-甲氧基苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.295g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物16，产率为77％。
产物16的核磁图谱见图17，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04–8.00(m,2H),7.45–7.39(m,4H),7.28(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.12(d,J＝13.2Hz,2H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),6.86(s,2H),3.74(s,3H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.1,158.3,156.0,152.9,137.7,130.9,130.1,130.0,128.7,127.2,126.1,120.7,116.8,111.8,110.3,89.2,55.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C19H16N3O[M+H]+302.1288,found 302.1354.
实施例17
(1)将1mmol(1E,2E)-3-(2-氯苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.300g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物17，产率为70％。
产物17的核磁图谱见图18，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(dd,J＝6.6,3.1Hz,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.46–7.36(m,6H),7.11(s,1H),7.01(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ160.2,158.6,153.1,137.3,136.2,131.3,130.9,130.7,130.3,129.8,128.8,127.6,127.3,116.2,109.8,88.5ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C18H13ClN3[M+H]+306.0793,found 306.0849.
实施例18
(1)将1mmol(1E,2E)-3-苯基-1-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮O-乙酰基肟(0.271g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物18，产率为70％。
产物18的核磁图谱见图19，具体的核磁数据以及质谱数据为：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J＝3.5Hz,1H),7.64–7.59(m,2H),7.51–7.55(m,3H),7.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.16–7.08(m,2H),5.36(s,2H)ppm；13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ160.2,155.1,154.6,143.6,136.8,130.0,129.7,129.0,128.4,128.2,127.0,117.2,109.6,87.8ppm；HRMS(ESI-TOF):m/z calcd for C16H12N3S[M+H]+278.0746,found 278.0806.
实施例19
本实施例同实施例1，不同的是将反应温度由110℃替换为130℃。
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于130℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为82％。
实施例20
本实施例同实施例1，不同的是将溶剂1,4-二氧六环替换为甲苯。
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL甲苯中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL甲苯中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为0.5mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为4mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为75％。
实施例21
本实施例同实施例1，不同的是将均相溶液A和均相溶液B的流速由0.5mL/min改为1mL/min。
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将4mmol丙二腈(0.264g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为1mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为8mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为86％。
实施例22
本实施例同实施例1，不同的是将均相溶液A和均相溶液B的流速由0.5mL/min改为1mL/min，同时将4mmol丙二腈改为2mmol丙二腈。
(1)将1mmol(2E,4E)-4-(乙酰氧基亚氨基)-4-苯基丁-2-烯酸乙酯(0.261g)和0.05mmol三氯化铁(0.0081g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液A；将2mmol丙二腈(0.132g)溶于10mL 1,4-二氧六环中，得到均相溶液B。
(2)然后将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B按照流量体积比为1：1分别同时泵入微通道反应装置的微混合器中，流速分别为1mL/min，经Y型混合器混合后进入微反应器中(微反应器的聚四氟乙烯管内径为0.5mm，聚四氟乙烯管体积为8mL)于110℃下反应4min。反应结束后微反应器出料获得有机相，真空浓缩得到粗产物，经石油醚与乙酸乙酯比为10：1的展开剂柱层析进行分离，即可得到目标产物1，产率为72％。
表1本发明实施例制备得到的2,4,6-三取代嘧啶类化合物
本发明提供了一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
1.一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法，其特征在于，以α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和丙二腈为原料，加入催化剂，利用微通道反应装置制备2,4,6-三取代嘧啶类化合物III；
其中，R1、R2独立的选自非取代或取代的苯基、噻吩基、萘基、C1-C5烷基、联苯基或烷氧酰基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代，选自被卤素、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基取代。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1为苯基、4-甲基苯基、4-溴苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、萘基、联苯基或噻吩基，所述R2为乙氧甲酰基、苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、2-甲氧基苯基或2-氯苯基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂为三氯化铝、氯化亚铁、三氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸锌和三氟甲磺酸锌中的任意一种或几种的组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，具体包括如下步骤：
(1)将α,β-不饱和酮肟酯类化合物I和催化剂溶于溶剂中，得到均相溶液A；将丙二腈溶于溶剂中，得到均相溶液B；
(2)将步骤(1)得到的均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微混合器中，混合后泵入微反应器中进行加成反应，反应结束后收集反应流出液，后处理，即得2,4,6-三取代嘧啶类化合物III。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为1,2-二氯乙烷、γ-戊内酯、四氢呋喃、环己烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯和水中的任意一种或几种的组合。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述均相溶液A中α,β-不饱和酮肟酯类化合物I的浓度为0.05～0.1mmol/mL；所述均相溶液A中催化剂的浓度为0.005～0.01mmol/mL；所述均相溶液B中丙二腈的浓度为0.2～0.4mmol/mL。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述均相溶液A和均相溶液B分别同时泵入微混合器中时，α,β-不饱和酮肟酯类化合物I、催化剂、丙二腈的摩尔比为1：0.01～0.2：2～5。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述加成反应，反应温度为100～130℃，反应停留时间为2～10min；所述微反应器的体积为3～10mL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述微通道反应装置包括连接管道、进料泵a、进料泵b、微混合器、微反应器以及接收器；其中，进料泵a和进料泵b通过管道并联连接后再与微混合器连接；微混合器、微反应器以及接收器通过管道依次串联连接。
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| CN202310332734.9A CN116283791A (zh) | 2023-03-31 | 2023-03-31 | 一种利用微通道反应装置合成2,4,6-三取代嘧啶类化合物的方法 |
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2023
- 2023-03-31 CN CN202310332734.9A patent/CN116283791A/zh active Pending
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