CN114213201B - 一种采用微通道反应器催化获得mbh反应产物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法，将含有式Ⅰ所示的苯甲醛类化合物、酰胺、环糊精和环己烯酮的混合溶液泵入微通道反应装置中，于填充有Novozym 435的填充柱式微反应器中进行反应，即得如式Ⅱ所示的Morita–Baylis–Hillman反应产物。本发明方法具有反应时间短，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用有机催化剂催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，同时解决现有酶催化技术存在的反应时间长，反应条件苛刻的问题。

Description

一种采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种采用微通道反应器催化获得Morita–Baylis–Hillman反应产物的方法。
背景技术
Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应是基于α,β-不饱和体系与亲电试剂之间进行迈克尔加成形成C-C键的反应，是有机合成中形成C-C键的重要方式之一(Chemicalcommunications,2009(37):5496-5514.)。同时Morita–Baylis–Hillman反应所形成的烯醇式产物也是重要的有机合成中间体，在合成医药相关化合物以及某些复杂的天然产物方面有许多应用(Tetrahedron Letters,2008,49(23):3744-3748.)。
寻找绿色且高效的Morita-Baylis-Hillman反应催化剂在有机合成应用中引起了科学界的浓厚兴趣。目前Morita-Baylis-Hillman反应催化剂主要是化学催化剂，比如使用胍/唑联合催化系统作为Morita-Baylis-Hillman(MBH)反应的有效催化剂，此外，
Figure BDA0003456904590000011
酸的使用也为MBH反应的催化提供了另一种方法。在前述的传统的合成方法中，通常需要有机催化剂进行催化，亲核试剂叔胺等有机碱对于转化也是必不可少的，这都极大地限制了这些方法的实用性。这些缺陷不仅带来了安全和环境隐患，还给工业放大生产带来了较高的成本。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种采用微通道反应器催化Morita–Baylis–Hillman反应的方法，以提高反应效率。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种采用微通道反应器催化获得Morita–Baylis–Hillman反应产物的方法，将含有式Ⅰ所示的苯甲醛类化合物、酰胺、环糊精和环己烯酮的混合溶液泵入微通道反应装置中，于填充有Novozym 435的填充柱式微反应器中进行反应，即得如式Ⅱ所示的Morita–Baylis–Hillman反应产物：
Figure BDA0003456904590000021
式中，R选自氢、4-硝基、4-氯、2-氟、4-氰基中的任意一种；优选地，R选自4-硝基或4氯。
具体地，所述苯甲醛类化合物选自苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-氰基苯甲醛中的任意一种或两种以上的组合；优选为4-硝基苯甲醛。
具体地，所述酰胺选自甲酰胺、乙酰胺、丙酰胺、烟酰胺中的任意一种或两种以上的组合；优选为烟酰胺。
具体地，所述环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精中的任意一种或两种以上的组合；优选为β-环糊精。
具体地，所述混合溶液中，苯甲醛类化合物、酰胺、环糊精和环己烯酮的用量比为0.1-0.5mmol：0.3-1.5mmol：5-25μmmol：2-4ml；优选为0.3mmol：0.9mmol：15μmmol：3ml。
具体地，所述混合溶液的溶剂为环己烯酮、甲苯、四氢呋喃的任意一种或两种以上的组合；优选为环己烯酮。
具体地，所述混合溶液泵入微通道反应装置中的速率为0.1-0.15ml/min，优选为0.125ml/min。
具体地，所述填充柱式微反应器在填充Novozym 435后的体积为3-5ml，优选为3ml。
具体地，反应温度控制为30-50℃，优选为40℃。
具体地，反应的停留时间为20-50min，优选为24min。
优选地，微反应器的流通管径为0.1mm。
进一步地，反应结束后，所得到的反应液经过浓缩，柱层析提纯式Ⅱ所示的MBH反应目标产物。
所述柱层析的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚按照体积比1:2-1:20的混合溶剂。
有益效果：
本发明方法具有反应时间短，副反应少，毒性和污染小，生产成本低，产品质量好等优点，在反应过程中不使用有机催化剂催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，同时解决现有酶催化技术存在的反应时间长，反应条件苛刻的问题。
本发明通过使用微通道技术，增加了反应的传质和传热效率，提高了反应效率。该方法与现有化学催化MBH反应相比，使用更加绿色的酶催化剂，具有副反应少，毒性和污染小，反应时间较短等优点；与现有生物法催化MBH反应相比较，该方法通过加入酰胺作为联合催化剂，环糊精作为添加剂，可以大大提高反应的转化率，反应时间由2天(CatalysisLetters,2015,145(2):527-532.)缩短至24分钟，目标产物的产率由20％-40％提高至67％，极大的提高了反应效率。使用商品化固载酶可以降低酶催化的成本，简化反应过程，降低反应的操作难度。在反应过程中不使用有机催化剂催化，绿色环保且节能高效，适于推广应用，解决现有技术存在的反应时间长，反应条件苛刻及需要有机催化剂催化的问题。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
图1是本发明反应装置和流程示意图。
图2是本发明实施例中的化合物2-[羟基-(4-硝基苯基)甲基]环己烯-2-酮的1HNMR谱图。
图3是本发明实施例中的化合物2-[羟基-(4-硝基苯基)甲基]环己烯-2-酮的13CNMR谱图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。
以下实施例，微通道反应装置中微反应器的流通管径为0.1mm，填充柱式微反应器在填充Novozym 435后的体积为3ml。反应装置和流程图如图1所示。
式Ⅰ化合物所示的苯甲醛类化合物和式Ⅱ化合物所示的2-[羟基(4-硝基苯基)甲基]环己烯-2-酮化合物分别如表1和表2所示。
表1苯甲醛类化合物反应物
Figure BDA0003456904590000041
表2 MBH反应目标产物
Figure BDA0003456904590000042
实施例1：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为67％。核磁图如图1和图2所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.14–8.06(m,2H),7.51–7.43(m,2H),6.78(t,J＝4.1Hz,1H),5.57–5.51(m,1H),3.60(d,J＝5.5Hz,1H),2.42–2.32(m,4H),1.94(q,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.05,148.44,147.20,146.18,139.20,126.14,122.50,70.80,37.40,24.77,21.36.
实施例2：化合物2b的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 2-氟苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2b，产率为56％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(td,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.24–7.01(m,2H),6.92(ddd,J＝9.7,8.2,1.2Hz,1H),6.61(q,J＝2.9,1.6Hz,1H),5.75(s,1H),3.83(s,1H),2.53–2.22(m,4H),1.99–1.82(m,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.58,158.69(d,J＝246.3Hz),146.53,138.58,128.02(d,J＝8.1Hz),127.48(d,J＝13.1Hz),127.15(d,J＝3.9Hz),123.15(d,J＝3.5Hz),114.08(d,J＝21.7Hz),65.68,37.44,24.71,21.41.19F NMR(376MHz,Chloroform-d)δ-117.76.
实施例3：化合物2c的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-氰基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2c，产率为51％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),6.77(t,J＝4.2Hz,1H),5.49(s,1H),3.64(s,1H),2.42–2.30(m,4H),1.93(q,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.01,147.06,146.52,139.26,131.09,126.05,117.83,110.03,70.71,37.39,24.75,21.37.
实施例4：化合物2d的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-氯苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2d，产率为46％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.20(m,4H),7.00–6.88(m,4H),6.67(t,J＝4.2Hz,2H),5.45(s,2H),3.48(s,2H),2.43–2.27(m,9H),1.99–1.87(m,4H),1.77–1.70(m,1H).13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ200.38,163.35,160.92,147.36,140.96,137.53(d,J＝3.3Hz),128.16(d,J＝8.0Hz),115.13(d,J＝21.2Hz),71.77,38.53,25.75,22.49.
实施例5：化合物2e的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2e，产率为43％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.33–7.23(m,4H),7.27–7.14(m,1H),6.67(td,J＝4.2,1.0Hz,1H),5.51–5.45(m,1H),3.42(d,J＝4.8Hz,1H),2.45–2.27(m,4H),2.00–1.84(m,2H).13CNMR(101MHz,Chloroform-d)δ199.42,146.39,140.63,140.02,127.28,126.46,125.43,71.48,37.54,24.73,21.48.
实施例6：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.1ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应30min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为60％。
实施例7：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的5ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应40min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为47％。
实施例8：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.2mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可MBH反应的目标产物2a，产率为54％。
实施例9：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmol羟丙基-β-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为54％。
实施例10：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在30℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为41％。
实施例11：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.3mmol烟酰胺和15μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为33％。
实施例12：化合物2a的合成
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和9μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为56％。
对比例1：
在10ml离心管中加入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和9μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，在混合溶液中加入50mg的Novozym 435z。在40℃的条件下使用摇床搅拌48h，待反应结束后，进行分离提纯得到目标产物2a，产率为52％。
通过对比例1和实施例1相比较，可以发现同样使用Novozym 435+酰胺+环糊精的联合催化体系，传统反应器中48h产率为52％，而微通道反应器24min目标产物产率达67％。说明微通道反应器可以大大提高反应的传热和传质，提高反应效率。
对比例2：
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，经柱层析分离可得MBH反应的目标产物2a，产率为50％。
通过对比例2和实施例1相比较，可以发现在不使用β-环糊精时，与最优反应条件下的产率相比有所下降。
对比例3：
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，9μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，无法得到目标产物2a。
通过对比例3和实施例1相比较，可以发现，在不使用酰胺作为联合催化剂的情况下，无法得到目标产物。说明酰胺对于MBH反应的催化是必要的。
对比例4：
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入填充了Novozym 435的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，无法得到目标产物2a。
通过对比例4和实施例1相比较，同时结合对比例2，对比例3可以发现，在不使用酰胺作为联合催化剂的情况下，无法得到目标产物。说明酰胺对于MBH反应的催化是必要的。环糊精作为添加剂，可以提高目标产物的产率。
对比例5：
在注射器A中注入溶有0.3mmol 4-硝基苯甲醛，0.9mmol烟酰胺和9μmmolβ-环糊精的3ml环己烯酮溶液，使用注射泵将混合溶液以流速0.125ml/min泵入不填充Novozym 435的相同体积的填充式微反应器中，在40℃的温度条件下反应24min。收集微反应器流出的反应液，收集到的反应液经过减压浓缩，无法得到目标产物2a。
通过对比例5和实施例1相比较，同时结合对比例2，对比例3，对比例4可以发现，单独使用Novozym 435或者酰胺都不能独立的催化MBH反应，只有在该方案提供的联合催化的方案下可以得到目标产物。而环糊精作为添加剂可以提高目标产物的产率。
本发明提供了一种采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (4)

1.一种采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法，其特征在于，将含有式Ⅰ所示的苯甲醛类化合物、烟酰胺、环糊精和环己烯酮的混合溶液泵入微通道反应装置中，于填充有Novozym 435的填充柱式微反应器中进行反应，即得如式Ⅱ所示的Morita–Baylis–Hillman反应产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
式中，R选自氢、4-硝基、4-氯、2-氟、4-氰基中的任意一种；
所述苯甲醛类化合物选自苯甲醛、4-硝基苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-氰基苯甲醛中的任意一种或两种以上的组合；
所述混合溶液中，苯甲醛类化合物、烟酰胺、环糊精和环己烯酮的用量比为0.1-0.5mmol：0.3-1.5 mmol：5-25 μmmol：2-4 ml；
所述混合溶液泵入微通道反应装置中的速率为0.1-0.15 ml/min；反应温度控制为30-50℃；反应的停留时间为20-50 min。
2.根据权利要求1所述的采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法，其特征在于，所述环糊精选自β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2,6-二甲基-β-环糊精中的任意一种或两种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法，其特征在于，所述混合溶液的溶剂为环己烯酮、甲苯、四氢呋喃的任意一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的采用微通道反应器催化获得MBH反应产物的方法，其特征在于，所述填充柱式微反应器在填充Novozym 435后的体积为3-5 ml。
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First Novozym 435 lipase-catalyzed Morita-Baylis-Hillman reaction in the presence of amides;Xuemei Tian等;《Enzyme and Microbial Technology》;20151219;第84卷;第38页表6，第39页表7，第3.7部分 *
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