CN116063306A - 一种合成2-氨基嘌呤的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成2‑氨基嘌呤的方法，包括以下步骤：鸟嘌呤在甲酰化试剂的作用下，经甲酰化反应得到中间体2‑甲酰胺基‑6‑氯鸟嘌呤，将所述中间体加入酸性溶液中升温至30‑80℃溶解，然后加入金属还原剂保温反应1‑12h，得到2‑甲酰胺基嘌呤，最后将所述2‑甲酰胺基嘌呤在碱的水溶液中充分水解，经分离纯化得到2‑氨基嘌呤。本发明以鸟嘌呤为原料，通过甲酰化反应获得甲酰胺基中间体，经还原、水解后连续两步即可完成反应。原料来源方便，价格低廉，需要的溶剂量比较小，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种DNA结构探针2-氨基嘌呤的合成方法。
背景技术
2-氨基嘌呤是鸟嘌呤和腺苷的荧光类似物，其结构如式(I)所示，是一种应用广泛的基于荧光衰减的DNA结构探针。当2-氨基嘌呤被插入到anoligonucleotide中时，它的荧光通过和天然碱的叠加而被高度猝灭。2-氨基嘌呤与腺嘌呤(6-氨基嘌呤)的区别仅在于外环胺基的位置，但其荧光强度是腺嘌呤的1000倍，2-氨基嘌呤已被用于探测核酸结构和动力学。
目前2-氨基嘌呤的合成方法主要有通过2-氨基-6-氯嘌呤制备、通过6-硫鸟嘌呤制备等工艺。以上工艺通常需要采用电解还原或高压催化加氢还原，条件较为苛刻，工业化成本较高。因此研究方法简单、产率高的新型制备方法仍然是本领域的重要课题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种2-氨基嘌呤的新型合成方法，以解决现有技术存在的上述技术问题。
本发明是采用如下技术方案实现的：
一种合成2-氨基嘌呤的方法，包括以下步骤：鸟嘌呤在甲酰化试剂的作用下，经甲酰化反应得到中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，将所述中间体加入酸性溶液中升温至30-80℃溶解，然后加入金属还原剂保温反应1-12h，得到2-甲酰胺基嘌呤，最后将所述2-甲酰胺基嘌呤在碱的水溶液中充分水解，经分离纯化得到2-氨基嘌呤。
上述方法的具体反应过程如下，其中2-氨基嘌呤如式I所示，鸟嘌呤如式II所示，2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤如式III所示，2-甲酰胺基嘌呤如式IV所示：
所述甲酰化试剂优选采用维尔斯迈尔(Vilsmeier)试剂，典型的Vilsmeier试剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和三氯氧磷。鸟嘌呤在有机溶剂中通过Vilsmeier-Haack甲酰化反应获得氯代中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤。甲酰化反应的优选反应温度为85-95℃。
所述酸性溶液选自有机酸，优选甲酸或乙酸，更优选pH在2-5的甲酸或乙酸。
优选的，所述金属还原剂选自铁粉、锌粉或铝粉中的一种。
所述碱优选氢氧化钠。
所述分离纯化是指将水解产物用盐酸水溶液调pH至7.5-8.5，过滤水洗，将滤饼烘干。
本发明以鸟嘌呤为原料，通过甲酰化反应获得甲酰胺基中间体，经还原、水解后连续两步即可完成反应。原料来源方便，价格低廉，需要的溶剂量比较小，总收率高，易于工业化生产，具有很好的应用前景。
具体实施方式
以下描述用于揭露本发明以使本领域技术人员能够实现本发明。以下描述中的优选实施例只作为举例，但不用来限制本发明的范围，本领域技术人员可以想到其他显而易见的变型。在以下描述中界定的本发明的基本原理可以应用于其他实施方案、变形方案、改进方案、等同方案以及没有背离本发明的精神和范围的其他技术方案。
本发明中的仪器或原料未注明生产厂商的，均为常规商业化仪器或原料。
本发明实施例中涉及的检测指标如未提及，均采用本领域常规检测方法进行检测。2-氨基嘌呤的纯度采用高效液相色谱仪检测，色谱条件具体为：色谱柱：C18 250*4.6mm,5um；柱温：30℃；检测波长：256；流速：1ml/min；进样量：20ul；流动相：0.02mol/lKH2PO4溶液(稀磷酸调pH到2.5)：甲醇＝97.5:2.5。
实施例1
2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤中间体的制备。
反应瓶中加入200gDMF，200g二氯乙烷，再缓慢滴加200g三氯氧磷，升温至40-50℃，开始投入50g鸟嘌呤，投料时间约在95-115分钟，投料完时温度控制在≤85℃。投料完毕，继续搅拌45分钟，然后升温至90-94℃，回流，搅拌反应5小时，反应结束，降温至40±5℃，放料，将料液分批投入已预先冷确至0-10℃的2L的冰水中进行水解，水解完毕，静置分层，收集水相，0-10℃下用粉状的碳酸钠中和至料液PH＝7后，搅拌20分钟，待pH值稳定后，静置析晶5小时以上沉析氯化物，抽滤，水洗，得到2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品。
实施例2
2-氨基嘌呤制备。
在洁净的反应釜中投入600g饮用水，投入乙酸120g，在10℃以下投入实施例1制备的2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品，升温至80℃搅拌溶解，溶清后加入7g铁粉，保温反应2h后，过滤，滤液降温至20-25℃，用10％氢氧化钠调ph至中性，并于20-25℃静置析晶1小时以上，抽滤，水洗得到2-甲酰氨基嘌呤湿品；然后将2-甲酰氨基嘌呤湿品加入到400ml 10％的氢氧化钠溶液中，室温(25℃)下水解反应1h，反应结束，用20％盐酸溶液调pH至8.0，过滤水洗，将滤饼烘干得到白色2-氨基嘌呤36.2g，产品收率72.4％，HPLC检测含量99.2％。
实施例3
2-氨基嘌呤制备。
在洁净的反应釜中投入600g饮用水，投入乙酸120g，在10℃以下投入实施例1制备的2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品，升温至80℃搅拌溶解，溶清后加入3.4g铝粉，保温反应2h后，过滤，滤液降温至20-25℃，并于20-25℃静置析晶1小时以上，抽滤，水洗得到2-甲酰氨基嘌呤湿品；然后将2-甲酰氨基嘌呤湿品加入到400ml10％的氢氧化钠溶液中，室温(25℃)下水解反应1h，反应结束，用20％盐酸溶液调pH至8.0，过滤水洗，将滤饼烘干得到白色2-氨基嘌呤40.2g，产品收率80.4％，HPLC检测含量99.4％。
实施例4
2-氨基嘌呤制备。
在洁净的反应釜中投入600g饮用水，投入乙酸120g，在10℃以下投入实施例1制备的2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤湿品，升温至80℃搅拌溶解，溶清后加入10.8g锌粉，保温反应2h后，过滤，滤液降温至20-25℃，并于20-25℃静置析晶1小时以上，抽滤，水洗得到2-甲酰氨基嘌呤湿品；然后将2-甲酰氨基嘌呤湿品加入到400ml10％的氢氧化钠溶液中，室温(25℃)下水解反应1h，反应结束，用20％盐酸溶液调pH至8.0，过滤水洗，将滤饼烘干得到白色2-氨基嘌呤38.2g，产品收率76.4％，HPLC检测含量99.3％。
本领域的技术人员应理解，上述实施例只作为举例而并不限制本发明。本发明的目的已经完整并有效地实现。本发明的功能及结构原理已在实施例中展示和说明，在没有背离所述原理下，本发明的实施方式可以有任何变形或修改。
Claims (10)
1.一种合成2-氨基嘌呤的方法，其特征在于，包括以下步骤：鸟嘌呤在甲酰化试剂的作用下，经甲酰化反应得到中间体2-甲酰胺基-6-氯鸟嘌呤，将所述中间体加入酸性溶液中升温至30-80℃溶解，然后加入金属还原剂保温反应1-12h，得到2-甲酰胺基嘌呤，最后将所述2-甲酰胺基嘌呤在碱的水溶液中充分水解，经分离纯化得到2-氨基嘌呤。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酰化试剂为维尔斯迈尔试剂。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，甲酰化反应的反应温度为85-95℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液选自有机酸。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液为甲酸或乙酸。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液为pH在2-5的甲酸或乙酸。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述金属还原剂选自铁粉、锌粉或铝粉中的一种。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述分离纯化是指将水解产物用盐酸水溶液调pH至7.5-8.5，过滤水洗，将滤饼烘干。
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