CN108675963B - 嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法。其X‑射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在8.40±0.20°、12.96±0.20°、14.32±0.20°、15.20±0.20°、16.06±0.20°、17.80±0.20°、18.62±0.20°、20.16±0.20°、21.18±0.20°、21.56±0.20°、22.44±0.20°、23.76±0.20°、24.22±0.20°、25.72±0.20°、26.32±0.20°处具有特征峰，其中8.40±0.20°为起始峰，23.76±0.20°处特征峰的相对强度为100％。制备方法简单，产品结晶度高、粒度较大、流动性好、适于工业生产。
Description
技术领域
本发明属于医药结晶技术领域，具体涉及嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物及制备方法。
背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具有不同物理化学性质的固体状态的现象。在药物研究领域，多晶型包括了有机溶剂化物、水合物等多组分晶体形式。不同晶型具有不同的颜色、熔点、溶解性、溶出性能、反应性、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能或可加工性能有时直接影响到药物的安全、有效性能。因此，晶型研究和控制成为药物研发过程中的重要研究内容。
嘧菌酯(Azoxystrobin)，化学名称为3-(E)-2-[2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基]-3-甲氧基-丙烯酸酯，分子式：C22H17N3O5，其化学结构式如下：
嘧菌酯为全球销量最大的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，具有保护和治疗双重作用，符合农户用药理念，是农药界继三唑类杀菌剂之后的又一类极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂。对几乎所有真菌界病害有良好的活性，可用于园艺、农业(蔬菜水果)、球场草坪维护等。制剂多为悬浮剂和水分散剂。
中国发明专利CN103012285A和CN101621926A描述了嘧菌酯A、B晶型和无定形的制备，通过使用XRPD、DSC、TGA和IR、Raman来表征各种晶型。用2θ角度表示不同晶型X-射线粉末衍射特征峰，则晶型A的特征峰为：6.25±0.20°、11±0.20°、13.8±0.20°、14.4±0.20°、17.65±0.20°、19.05±0.20°、26.4±0.20°、28.5±0.20°。其DSC曲线在约114℃～117℃范围内有一个吸热峰。晶型A粒度小，且粒度分布不均，聚结严重，提纯分离过程中易包藏杂质。晶型B的特征峰为：7.5±0.20°、11.75±0.20°、13.20±0.20°、14.15±0.20°、17.1±0.20°、19.65±0.20°、23.6±0.20°，其DSC曲线在约101℃～105℃范围内有一个吸热峰。晶型B稳定性较差，在溶剂中很快就会转化为稳定晶型A。无定形极不稳定，在室温条件下就会转化为晶型B，无法储存，实际生产中难以应用。
目前，对于嘧菌酯晶型方面的研究及关注较少，实际生产中得到的多为晶型B和A和混合物，聚结严重，在储存和运输中极易发生晶型转化，稳定性差。市售嘧菌酯原药产品晶型纯度低，在精制及后期加工过程中存在着相转化现象；粒径小容易聚集，流动性差，过滤缓慢；晶体性质差，在制剂及过滤分离等方面存在许多问题，导致生产效率低，生产成本高。
发明内容
本发明的目的之一在于：提供一种新的、结晶度高、粒度较大的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物，解决现有技术中嘧菌酯粒度小、聚结严重的问题。
本发明的目的之二在于：提供一种制备简便、重现性好、流动性好、适于工业生产的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的制备方法，解决生产中过滤困难、成本高、效率低的问题，填补技术空白。
为解决上述技术问题，本发明通过如下所示的技术方案实现：
本发明所述的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物，所述晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在8.40±0.20°、12.96±0.20°、14.32±0.20°、15.20±0.20°、16.06±0.20°、17.80±0.20°、18.62±0.20°、20.16±0.20°、21.18±0.20°、21.56±0.20°、22.44±0.20°、23.76±0.20°、24.22±0.20°、25.72±0.20°、26.32±0.20°处具有特征峰，其中8.40±0.20°为起始峰，23.76±0.20°处特征峰的相对强度为100％。
本发明所述的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角表示的衍射角具有如下表1所示的特征峰。
表1嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的X-射线粉末衍射列表
本发明的所述的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物具有如上表所示的d-值
优选地，所述溶剂化物具有如上表所示的特征峰强度。
本发明所述的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物，其特征在于，所述晶型的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明所述的嘧菌酯1，4-氧六环溶剂化物中嘧菌酯和1，4-氧六环分子的摩尔比为1:1，分子式为C22H17N3O5·C4H8O2。在加热至100℃之前会有16.5％±0.5％的失重。具体的热失重分析(TGΑ)如图2所示。
本发明所述的嘧菌酯1，4-氧六环溶剂化物的差示扫描量热分析(DSC)图谱在64.3±5℃有吸热峰，在103.8±5℃有吸热放热峰，在116.4±5℃特征熔融峰。具体如图3所示。
本发明所述的嘧菌酯1，4-氧六环溶剂化物的红外图谱在2962、2855、1563、1487、1275、1119、1082、873、770、614、443cm-1等处具有特征峰。具体如图4所示。
本发明提供的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的制备方法，可以采用恒温悬浮转晶法，具体操作是将嘧菌酯原料加入到温度恒定在20℃～60℃的1，4-二氧六环溶剂中，总加入的嘧菌酯与溶剂的质量比在1:0.5～6，搅拌1h～4h，过滤干燥得到嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。
本发明提供的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的制备方法，还可以采用冷却结晶法，将嘧菌酯原料溶解在40℃～60℃的1，4-二氧六环溶剂中，总加入的嘧菌酯与溶剂的质量比在1:2～10，以0.5℃/min～10℃/min的降温速率冷却到20～15℃，冷却过程中析出固体，过滤固体，干燥得到产品。
嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的具体制备过程通过实施例有更具体的说明。
本发明的目的之三在于：提供嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的用途，用于制备流动性好、粒度较大的不含溶剂的嘧菌酯化合物。
本发明的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物用于制备流动性好、粒度较大的嘧菌酯无溶剂化合物。具体操作方法是将嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物在30℃～90℃、0.08MPa～0.1MPa条件下干燥，得到不含溶剂的嘧菌酯纯晶型化合物。这种方法得到的嘧菌酯无溶剂化合物可以保持原有嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的棒状晶体形貌和晶体粒度大小，该无溶剂化合物是之前专利报道过的晶型A，相比市售产品流动性大大提高，且不易聚结。
本发明方法采用恒温悬浮和冷却结晶的方法，相比于专利CN101621926A所述溶析工艺更加简洁，重现性好，容易控制；相比于专利CN101621926A所述回流以及熔融后骤冷的方法，避免了高温操作，更加安全，且能耗更低、条件温和；本发明方法所得晶体产品结晶度高，为短棒状晶习，相比市售产品的不规则、聚集晶体，本发明产品晶习大大改善，表面光洁、生长良好，无过滤障碍、过滤快速，其扫描电镜图见图5，市售产品扫描电镜图见图6。本发明产品体积平均粒径为40μm，休止角为26°，而市售产品体积平均粒径为22μm，休止角为50°，极大的提高了产品的粒度，改善了产品的流动性，无聚结现象，粒度分布均匀，降低了制剂和后期加工的难度，且产品稳定性好，易于储存。对所述嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的稳定性进行考察，将嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物产品放入离心管中，密封置于干燥器内，控制温度在25℃，湿度为75％，在7天时取样进行XRPD和TGA检测，并与第0天的结果进行对照，结果显示本申请所述的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物晶型未发生转变，稳定性较好。本发明通过对产品晶体性能的改善进而提高产品生产效率，降低产品生产成本。
嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物还未见报道，本发明所得结晶产品晶习完整，结晶度高，粒度均匀，具有良好的流动性；采用恒温悬浮和冷却结晶制备，方法简单，结晶过程易于控制，重现性好；并且可将其脱溶剂用来制备无溶剂的纯晶型化合物，操作简便，产品流动性好，粒度较大，提供了一种新的、简便易行、经济的制备不含溶剂的嘧菌酯化合物的方法。本发明产品与A、B晶型具有相同的杀菌作用原理，其通过阻碍细胞色素之间的电子传递来抑制线粒体呼吸，继而控制和防治生长在农业和园艺作物上的真菌，发挥杀菌剂的功能，且与目前已有其他杀菌剂无交互抗性，具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性等特点。
附图说明
图1是本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图2是本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的热失重分析(TG)图；
图3是本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的差示扫描量热分析(DSC)图
图4是本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的红外光谱(IR)图；
图5是本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的扫描电镜(SEM)图
图6是市售嘧菌酯的扫描电镜(SEM)图
图7是本发明实施例1中所使用的嘧菌酯原料XRPD图
图8是本发明实施例8中嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物脱溶剂后制备的嘧菌酯无溶剂化合物的XRPD图。
具体实施方式
以下结合图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。任何在本发明基础上做出的改进和变化，仍然在本发明的保护范围之内。
实施例1
取0.5g嘧菌酯原料置于4mL样品瓶中，加入2g 1，4-二氧六环，超声，使其溶解并呈过饱和态，于20℃水浴中搅拌1小时，将溶液离心，弃去上清液，将离心后的固体干燥，即可获得嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物，其XRPD结果如图1，在8.40±0.20°、12.96±0.20°、14.32±0.20°、15.20±0.20°、16.06±0.20°、17.80±0.20°、18.62±0.20°、20.16±0.20°、21.18±0.20°、21.56±0.20°、22.44±0.20°、23.76±0.20°、24.22±0.20°、25.72±0.20°、26.32±0.20°处具有特征峰，其中8.40±0.20°为起始峰，23.76±0.20°处特征峰的相对强度为100％。其TGA结果如图2，在加热至100℃之前会有16.5％±0.5％的失重。其DSC结果如图3，在64.3±5℃有吸热峰，在103.8±5℃有吸热放热峰，在116.4±5℃特征熔融峰。其IR结果如图4，在2962、2855、1563、1487、1275、1119、1082、873、770、614、443cm-1等处具有特征峰。其SEM结果如图5，为棒状晶习，表面光滑。其体积平均粒径为40μm，休止角为26°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例2
恒定温度在25℃，取20g 1，4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将6g嘧菌酯原料加入结晶器，加完原料后，继续搅拌溶液1.5h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为41μm，休止角为24°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例3
恒定温度在30℃，将25g 1,4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将8g嘧菌酯原料加入结品器，加完原料后，继续搅拌溶液2h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为41μm，休止角为25°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例4
恒定温度在35℃，将40g 1，4-二氧六环加入结晶器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将15g嘧菌酯原料加入结晶器，加完原料后，继续搅拌溶液3h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为40μm，休止角为25°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例5
恒定温度在40℃，将20g 1，4-二氧六环加入结品器内，加入搅拌，使体系保持较好的混合状态。将10g嘧菌酯原料加入结晶器,加完原料后，继续搅拌溶液4h，过滤固体，干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为44μm，休止角为23°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例6
在结晶器内加入10g嘧菌酯原料,再加入20g 1，4-二氧六环，恒温到60℃，溶解完全后以5℃/min降温到20℃，有晶体析出，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为42μm，休止角为26°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例7
在结晶器内加入8g嘧菌酯原料，再加入20g 1，4-二氧六环，恒温到50℃，溶解完全后以2℃/min降温到15℃，有晶体析出，过滤干燥得到产品。产品的X-射线粉末衍射图如图1。其TGA和DSC曲线如图2、图3。其红外图谱(IR)如图4。晶体形状和图5相同为棒状。说明得到的是嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物。其体积平均粒径为45μm，休止角为21°，不聚结，流动性好。所述嘧菌酯原料晶型XRPD如图7为晶型A。
实施例8
取实施例4中的产品1.0g放在60℃干燥箱，真空度保持在0.08MPa左右，干燥12h，固体产品分析的XRPD图谱如图8，和图7中的XRPD图谱一致，有着相同的峰谱位置和形状，经过TG热重分析后,干燥后的样品在分解温度前没有失重，说明嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物转化为无溶剂化合物。得到的嘧菌酯无溶剂化合物可以保持原有嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的棒状晶体形貌和晶体粒度大小，相比市售产品流动性大大提高，且不易聚结。
实施例9
取实施例6中的产品2.0g放在80℃干燥箱，真空度保持在0.09MPa左右，干燥8h，固体产品分析的XRPD图谱和图7中的XRPD图谱一致，有着相同的峰谱位置和形状，经过TG热重分析后，干燥后的样品在分解温度前没有失重，说明嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物转化为无溶剂化合物。得到的嘧菌酯无溶剂化合物可以保持原有嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物的棒状晶体形貌和晶体粒度大小，相比市售产品流动性大大提高，且不易聚结。
本发明提供的嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物可用于控制和防治生长在农业和园艺作物上的真菌，且与A、B晶型作用机制相同，由于其作用已经公开，嘧菌酯1，4二氧六环溶剂化物在抗菌上的应用在此就不再赘述。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物，其特征在于，所述嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的晶型使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射以2θ角度表示的衍射角在8.40±0.20°、12.96±0.20°、14.32±0.20°、15.20±0.20°、16.06±0.20°、17.80±0.20°、18.62±0.20°、20.16±0.20°、21.18±0.20°、21.56±0.20°、22.44±0.20°、23.76±0.20°、24.22±0.20°、25.72±0.20°、26.32±0.20°处具有特征峰，其中8.40±0.20°为起始峰，23.76±0.20°处特征峰的相对强度为100％；
所述嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物采用如下制备方法制备得到：
采用恒温悬浮转晶法，将嘧菌酯原料加入到温度恒定在20C～60℃的1，4-二氧六环溶剂中，总加入的嘧菌酯与溶剂的质量比在1:0.5～6，搅拌1h～4h，过滤干燥得到嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物；所述嘧菌酯原料为A晶型，其XRPD为图7所示；
所述嘧菌酯与1,4-二 氧六环分子的摩尔比为1:1，分子式为C22H17N3O5·C4H8O2，热重分析中，在加热至100℃之前会有16.5％±0.5％的失重。
2.如权利要求1所述的溶剂化物，其特征在于，所述嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的差示扫描量热分析(DSC)图谱在64.3±5℃有吸热峰，在103.8±5℃有吸热放热峰，在116.4±5℃特征熔融峰。
3.根据权利要求1所述的溶剂化物，其特征在于，所述嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的红外图谱在2962、2855、1563、1487、1275、1119、1082、873、770、614、443cm-1处具有特征峰。
4.权利要求1-3任一项所述的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物的制备方法，其特征是采用恒温悬浮转晶法，将嘧菌酯原料加入到温度恒定在20C～60℃的1，4-二氧六环溶剂中，总加入的嘧菌酯与溶剂的质量比在1:0.5～6，搅拌1h～4h，过滤干燥得到嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物；所述嘧菌酯原料为A晶型，其XRPD为图7所示。
5.根据权利要求1所述的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物在制备嘧菌酯无溶剂化合物中的应用。
6.如权利要求5所述应用，制备嘧菌酯无溶剂化合物的方法是：将权利要求1所述的嘧菌酯1，4-二氧六环溶剂化物在30℃～90℃、0.08MPa～0.1MPa条件下干燥，得到嘧菌酯无溶剂化合物。
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