CN113430236A - 一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 - Google Patents
一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113430236A CN113430236A CN202110596718.1A CN202110596718A CN113430236A CN 113430236 A CN113430236 A CN 113430236A CN 202110596718 A CN202110596718 A CN 202110596718A CN 113430236 A CN113430236 A CN 113430236A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ezetimibe intermediate
- enzyme
- synthesis
- ezetimibe
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 1-(4-fluorophenyl)-5-[(4s)-2-oxo-4-phenyl-1,3-oxazolidin-3-yl]pentane-1,5-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCC(=O)N1C(=O)OC[C@@H]1C1=CC=CC=C1 XXSSRSVXDNUAQX-QGZVFWFLSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 101001110310 Lentilactobacillus kefiri NADP-dependent (R)-specific alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 8
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031288 Combined hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063985 Phytosterolaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000002227 Sitosterolemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，所述依泽替米贝中间体的结构式为
其合成方法包括以下步骤：(1)在反应瓶中加入水、酸、葡萄糖、HDP101‑B、无水硫酸镁、有机溶剂、吐温80，调节pH 6.8‑7.1，控制反应体系温度，加入酮还原酶，保温至反应结束；
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体领域为一种依泽替米贝中间体的合成方法。
背景技术
依折麦布(依泽替米贝)，英文名称为Ezetimibe，化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-【3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基】-(4S)-(4-羟基苯基)-2丙内酰胺，结构式如下所示：
依泽替米贝是由默克和先灵葆雅公司共同研制，于2002年10月被美国食品和药品管理局FDA批准，2002年11月在德国首次上市，同期在美国、英国、瑞典等地上市，是第一个被批准上市的选择性抑制胆固醇吸收的药物。现已通过我国国家食品药品监督管理局批准，2007年在中国上市。依泽替米贝被用于降低人体胆固醇的含量，对治疗原发性高胆固醇血症、家族性纯合子高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症、混合性高脂血症和冠心病都有一定作用。
US5561227中，Thiruvengadam等公开了一种制备依泽替米贝的低收率方法，其涉及一种低收率的立体选择性还原反应，即于最后步骤中氮杂环丁酮中间物的羰基还原至羟基的还原反应。
结合Thiruvengadam等在US6207822中的方法，可达到依泽替米贝的较高产率。于此更为有效的方法中，在氮杂环丁酮中间物形成前而在恶唑烷酮中间物形成之后，该羰基被立体选择性还原成一醇类产物。然而，此方法使用了昂贵的CBS立体选择还原剂。
另外，难以由已知方法(例如结晶)纯化该醇类产物。WO2005066120中，使用昂贵的方法进行纯化，例如手性层析，不但增加成本，也降低了收率。
发明内容
为了克服现有的依泽替米贝中间体(其结构式即下文中的HDP101-C)合成工艺中手性试剂选择性低、价格昂贵等问题，本发明提供了一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，该方法用酶来进行还原，对水分和温度要求简单，不需要使用手性还原试剂，同时使用溶剂的量也减少，极大的降低了成本。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述依泽替米贝中间体的结构式为
其合成方法包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入水、酸、葡萄糖、HDP101-B、无水硫酸镁、有机溶剂、吐温80，调节pH 6.8-7.1，控制反应体系温度，加入酮还原酶，保温至反应结束；
(2)加入硅藻土，搅拌过滤，滤液进行减压蒸馏，打浆，得到白色固体HDP101-C，即依泽替米贝中间体。
其中，所述酮还原酶为酶SZ0018-E1、酶SZ0018-E2、酶SZ0018-E3的组合。
进一步的，所述酶SZ0018-E1与底物的质量比0.5:1～0.7:1；酶SZ0018-E2与底物的质量比0.2:1～0.3:1；酶SZ0018-E3与底物的质量比0.002:1～0.003:1。
进一步的，所述酶SZ0018-E1、酶SZ0018-E2、酶SZ0018-E3均购于上海尚科生物医药有限公司。
其中，所述步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、甲醇中的任一种。
其中，所述步骤(1)中，反应体系温度为20℃-30℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用了绿色环保的酶法工艺进行还原底物，避免使用手性化学试剂，从而避免了化学法合成费用昂贵、选择性低、危险性高等缺点。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
酮还原酶SZ0018-E1、SZ0018-E2、SZ0018-E3，购自上海尚科生物医药有限公司。
实施例1
于反应瓶中加入水(600g，0.6倍)、醋酸(465g，0.465倍)用液碱(氢氧化钠600g和水600g配制)调节pH为6.8-7.1，搅拌10分钟。投入一水葡萄糖(761g，0.761倍)、HDP101-B(1kg，1.0eq)、无水硫酸镁(2.5g，0.25％)、甲苯(700g,0.7倍)、吐温80(50g，5％)，温度在20-30℃之间，加入酶SZ0018-E1(600g)、SZ0018-E2(240g)、SZ0018-E3(2g)，保持反应体系温度20-30℃，监控pH为6.8-7.1，保温反应19小时，取样监控HPLC检测，反应结束。
后处理：反应液中加入硅藻土(600g，0.6倍)，搅拌30分钟，过滤，加入水洗滤饼，将滤饼用二氯甲烷(6.5kg，6.5倍)打浆30分钟，用水(3洗一次，有机相蒸馏得到微黄色油状物约969g。油状物打浆得约905g白色固体，即依泽替米贝中间体HDP101-C，收率：90.5％。
实施例2
于反应罐中加入水(96kg)、醋酸(7.44kg)用液碱(氢氧化钠9.6kg和水9.6kg配制)调节pH为6.8-7.1，搅拌10分钟。投入一水葡萄糖(12.18kg)、HDP101-B(14.4kg，1.0eq)、无水硫酸镁(0.04kg，0.25％)、二氯甲烷(11.2kg)、吐温80(0.8kg，5％)，温度在20-30℃之间，加入酶SZ0018-E1(9.6kg)、SZ0018-E2(3.8kg)、SZ0018-E3(0.032kg)，保持反应体系温度20-30℃，监控pH为6.8-7.1，保温反应19小时，取样监控HPLC检测，反应结束。
后处理：反应液中加入硅藻土(10.6kg)，搅拌30分钟，过滤，加入水洗滤饼，将滤饼用二氯甲烷(104kg)打浆30分钟，用水洗一次，有机相蒸馏得到微黄色油状物。油状物打浆得约11.8kg白色固体，即依泽替米贝中间体HDP101-C，收率：81.5％。
实施例3
于反应罐中加入水(276kg)、醋酸(20.5kg)用液碱(氢氧化钠27.6kg和水27.6kg配制)调节pH为6.8-7.1，搅拌10分钟。投入一水葡萄糖(33.5kg)、HDP101-B(40kg，1.0eq)、无水硫酸镁(0.11kg，0.25％)、甲醇(32.2kg)、吐温80(2.3kg)，温度在20-30℃之间，加入酶SZ0018-E1(27.6kg)、SZ0018-E2(11kg)、SZ0018-E3(0.088kg)，保持反应体系温度20-30℃，监控pH为6.8-7.1，保温反应19小时，取样监控HPLC检测，反应结束。
后处理：反应液中加入硅藻土(42kg)，搅拌30分钟，过滤，加入水洗滤饼，将滤饼用二氯甲烷(270kg)打浆30分钟，用水洗一次，有机相蒸馏得到微黄色油状物,油状物打浆得约38.5kg白色固体，即依泽替米贝中间体HDP101-C，收率：95.7％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (6)
1.一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述依泽替米贝中间体的结构式为
其合成方法包括以下步骤：
(1)在反应瓶中加入水、酸、葡萄糖、HDP101-B、无水硫酸镁、有机溶剂、吐温80，调节pH6.8-7.1，控制反应体系温度，加入酮还原酶，保温至反应结束；
(2)加入硅藻土，搅拌过滤，滤液进行减压蒸馏，打浆，得到白色固体HDP101-C，即依泽替米贝中间体。
2.根据权利要求1所述的酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述酮还原酶为酶SZ0018-E1、酶SZ0018-E2、酶SZ0018-E3的组合。
3.根据权利要求2所述的酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述酶SZ0018-E1与底物的质量比0.5∶1～0.7∶1；酶SZ0018-E2与底物的质量比0.2∶1～0.3∶1；酶SZ0018-E3与底物的质量比0.002∶1～0.003∶1。
4.根据权利要求3所述的酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述酶SZ0018-E1、酶SZ0018-E2、酶SZ0018-E3均购于上海尚科生物医药有限公司。
5.根据权利要求1所述的酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、甲醇中的任一种。
6.根据权利要求2所述的酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应体系温度为20℃-30℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110596718.1A CN113430236A (zh) | 2021-05-31 | 2021-05-31 | 一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110596718.1A CN113430236A (zh) | 2021-05-31 | 2021-05-31 | 一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113430236A true CN113430236A (zh) | 2021-09-24 |
Family
ID=77803193
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110596718.1A Pending CN113430236A (zh) | 2021-05-31 | 2021-05-31 | 一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113430236A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| CN102066318A (zh) * | 2008-05-26 | 2011-05-18 | 力奇制药公司 | 制备依泽替米贝的方法和含有其的组合物 |
| CN104693136A (zh) * | 2015-02-02 | 2015-06-10 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺 |
| CN109097410A (zh) * | 2018-08-30 | 2018-12-28 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种酶催化手性还原合成依折麦布中间体的方法 |
-
2021
- 2021-05-31 CN CN202110596718.1A patent/CN113430236A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090047716A1 (en) * | 2007-06-07 | 2009-02-19 | Nurit Perlman | Reduction processes for the preparation of ezetimibe |
| CN102066318A (zh) * | 2008-05-26 | 2011-05-18 | 力奇制药公司 | 制备依泽替米贝的方法和含有其的组合物 |
| CN104693136A (zh) * | 2015-02-02 | 2015-06-10 | 中山奕安泰医药科技有限公司 | 一种合成与精制依泽替米贝手性醇中间体的工艺 |
| CN109097410A (zh) * | 2018-08-30 | 2018-12-28 | 江苏恒盛药业有限公司 | 一种酶催化手性还原合成依折麦布中间体的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109097410A (zh) | 一种酶催化手性还原合成依折麦布中间体的方法 | |
| CN1160468C (zh) | 制备光学纯(s)-3,4-二羟基丁酸衍生物的方法 | |
| CN115819387A (zh) | 一种立体专一羟丙基四氢吡喃三醇的合成方法 | |
| CN105153004A (zh) | 一种制备维格列汀的改进的工业化工艺 | |
| CN102344401B (zh) | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| CN113151374A (zh) | 一种提高酶法合成蔗糖-6-乙酸酯收率的方法 | |
| CN113430236A (zh) | 一种酶催化手性还原合成依泽替米贝中间体的方法 | |
| CN111793075A (zh) | 一种高纯度3-去乙酰基头孢菌素c钠盐的制备方法 | |
| CN113549031A (zh) | 一种盐酸苯海索精制方法 | |
| ZA200302966B (en) | Method of purifying pravastatin. | |
| CN112899321A (zh) | 一种劳拉替尼关键中间体制备方法 | |
| CN100387586C (zh) | 手性2-胺基-1-(6-氟-3,4-二氢苯并吡喃基)乙醇的合成方法 | |
| CN103304623B (zh) | 一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法 | |
| CN111944855B (zh) | 一种合成(r)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法 | |
| CN116410161A (zh) | 一种精制呋塞米的方法 | |
| CN109796333A (zh) | 一种从发酵液中提取纯化普伐他汀钠的方法 | |
| EP1673361B1 (en) | A method for the manufacture of lovastatin | |
| CN110963937A (zh) | 秋水仙碱和别秋水仙碱的不对称合成方法 | |
| CN108586442A (zh) | 一种化合物及其制备方法与应用 | |
| CN111116693B (zh) | 3,3-二芳基丙烯醛合并格氏试剂催化制备索非布韦的方法 | |
| EP1070042A2 (en) | Process for the preparation of hpb esters | |
| CN109970540B (zh) | 一种基于对羟基苯醌骨架α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN107164423A (zh) | 一种全细胞催化制备曲克芦丁酯的方法 | |
| Arai et al. | Enantioselective preparation of asymmetrically protected 2-propanoyl-1, 3-propanediol derivatives: toward the total synthesis of Kazusamycin A | |
| CN106117190B (zh) | 一种倍福普兰的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210924 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |