CN107991406B - 一种阿瑞吡坦中间体的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿瑞吡坦中间体的检测方法，采用液相色谱仪进行检测，采用面积归一化法进行定量分析，其色谱条件如下：色谱柱：C18色谱柱，进样量：15‑25μl，流速：0.8‑1.2ml/min，柱温：25‑35℃，检测波长：210‑220nm，流动相：流动相A：0.1‑0.3％的磷酸二氢钾溶液，pH7.0；流动相B：乙腈；流动相A与流动相B的体积比为(15‑25)：(75‑85)，稀释液：乙腈，检测器：紫外检测器；本发明的检测方法简单、快速，可以实现对(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑吗啉盐酸盐的准确测定，具有很高的灵敏度。
Description
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，具体涉及一种阿瑞吡坦中间体的检测方法。
背景技术
阿瑞吡坦，其化学名称为5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基]-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮；阿瑞匹坦；5-(2(R)-(1(R)-(3,5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢-2H-1,2,4-三唑-3-酮，用于治疗抑郁和化疗诱发的呕吐。能防止首次及以后重复化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。
(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，其CAS号为171482-05-6，结构式如下所示，是生产阿瑞吡坦的重要中间体,其纯度和含有的杂质将直接影响阿瑞吡坦的纯度和杂质含量，从而直接影响该药物疗效，
目前，还未发现(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的纯度检测方法的相关文献及报道，为了加强(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐质量控制，需要研发出其的检测方法。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的检测方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种阿瑞吡坦中间体的检测方法，包括以下步骤：
1.一种(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称取(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐、甲苯、(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧、(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐和(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐置于同一容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性试验溶液；具体地，精密称取40-60mg的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，10-15mg的甲苯，10-15mg的(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧，25-50mg的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐和10-15mg的(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐置于同一个50ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性试验溶液；其中，所述(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的浓度为0.8-1.2mg/ml，所述甲苯的浓度为0.2-0.3mg/ml，所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧的浓度为0.2-0.3mg/ml，所述(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐的浓度为0.5-1.0mg/ml，所述(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的浓度为0.2-0.3mg/ml；
(2)精密称定供试品，用稀释液进行溶解并定容，配制成供试品溶液；具体地，精密称取40-60mg的供试品，置于50ml的容量瓶中，用稀释液进行溶解并定容，配制得到浓度为0.8-1.2mg/ml的供试品溶液；
(3)精密量取系统适应性试验溶液，注入高效液相色谱仪，采用流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图，理论板数按(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐计算应不低于5000，主峰与相邻已知杂质峰之间的分离度应不小于1.5；
(4)精密量取供试品溶液，注入高效液相色谱仪，采用流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图，供试品溶液的色谱图中扣除空白试验色谱峰，按面积归一化法分别计算产品纯度和杂质含量；
其中所述高效液相色谱仪的操作条件为：
色谱柱：C18色谱柱；
进样量：15-25μl；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：25-35℃；
检测波长：210-220nm；
流动相：流动相A：0.1-0.3％的磷酸二氢钾溶液，pH7.0；流动相B：乙腈；流动相A与流动相B的体积比为(15-25)：(75-85)；
稀释液：乙腈；
检测器：紫外检测器。
优选地，所述色谱柱为WondaSil C18Superb，尺寸为4.6*250mm,5μm。
优选地，所述进样量为20μl。
优选地，所述流速为1ml/min。
优选地，所述检测波长为215nm。
优选地，所述柱温为30℃
优选地，所述流动相为流动相A与流动相B的体积比为20：80；其中，流动相A为称取1.36g磷酸二氢钾溶于1L水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至7.0；
流动相B:乙腈。本发明以磷酸二氢钾溶液和乙腈，按照一定比例进行等度洗脱，使(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐与相关杂质能实现有效分离。
本发明的有益效果：
(1)本发明的检测方法可以实现(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的快速准确测定，具有很高的灵敏度；
(2)本发明的检测方法操作简便，分离度不小于1.5，符合完全分离的标准；
(3)本发明的检测方法为(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐提供了研究开发和质量检测的基础。
附图说明
图1为实施例1中系统适应性溶液的高效液相色谱图；
1-甲苯，2-(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，3-(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐，4-(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧，5-(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐；
图2为供试品1的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，现结合以下具体实施例做进一步说明，但是本发明不限于具体实施例。
实施例1
一种阿瑞吡坦中间体(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的检测方法
一、仪器与检测条件
岛津LC-15C高效液相色谱仪，色谱柱选用WondaSil C18Superb(4.6*250mm,5um)；
进样量：20μl；
流速：1ml/min；
柱温：30℃；
检测波长：215nm；
流动相：流动相A与流动相B的体积比为20：80；其中，流动相A为称取1.36g磷酸二氢钾溶于1L水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至7.0；流动相B为乙腈；
稀释液：乙腈；
检测器：紫外检测器；
定量方法：面积归一化法；
二、实验步骤
采用高效液相色谱法进行检测，检测步骤如下：
(1)精密称取50mg的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐，15mg的甲苯，15mg的(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧，50mg的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐和15mg的(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐置于同一个50ml的容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性试验溶液；
(2)精密称取50mg的供试品，置于50ml的容量瓶中，用稀释液进行溶解并定容，配制得到浓度为1mg/ml的供试品溶液；
(3)精密量取系统适应性试验溶液20μl，注入高效液相色谱仪，采用流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图，理论板数按(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐计算应不低于5000，主峰与相邻已知杂质峰之间的分离度应不小于1.5；
(4)精密量取供试品溶液20μl，注入高效液相色谱仪，采用流动相进行梯度洗脱，并记录色谱图，供试品溶液的色谱图中扣除空白试验色谱峰，按面积归一化法分别计算产品纯度和杂质含量。
实施例2
取三批同一生产规格指令生产的(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐产品，分别为供试品1-3，按照实施例1的检测方法进行检测，采用面积归一化法进行纯度及其杂质计算，检测结果见下表1-3：
表1 供试品1的检测结果
表2 供试品2的检测结果
| 杂质 | 出峰时间(min) | 峰面积占比(％) | 主峰分离度 | 主峰理论塔板数 |
| APT07 | 6.670 | 99.30％ | 2.37 | 9034 |
| 甲苯 | 5.460 | 0.17％ | / | / |
| 去氟杂质 | 7.337 | 0.12％ | / | / |
| APT04 | / | / | / | / |
| N-Bn杂质 | / | / | / | / |
| 最大单杂 | 3.033 | 0.16％ | / | / |
| 总杂 | / | 0.70％ | / | / |
表3 供试品3的检测结果
| 杂质 | 出峰时间(min) | 峰面积占比(％) | 主峰分离度 | 主峰理论塔板数 |
| APT07 | 6.510 | 99.43％ | 2.40 | 13573 |
| 甲苯 | 5.377 | 0.05％ | / | / |
| 去氟杂质 | 7.107 | 0.05％ | / | / |
| APT04 | / | / | / | / |
| N-Bn杂质 | 24.360 | 0.19％ | / | / |
| 最大单杂 | 9.763 | 0.10％ | / | / |
| 总杂 | / | 0.57％ | / | / |
本发明的检测方法能够简便、准确、快速、高效、可靠的检测(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的纯度和杂质含量，具有很高的灵敏度，且操作简便，可以实现完全分离，进而为研究此类化合物提供了研究开发和质量检测的基础。
以上所述仅为本发明的具体实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明作的等效变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围之中。
Claims (9)
1.一种阿瑞吡坦中间体的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)分别称取(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐、甲苯、(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮、(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐和(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐置于同一容量瓶中，用稀释液溶解并定容，配制成系统适应性试验溶液；
(2)精密称定供试品，用稀释液进行溶解并定容，配制成供试品溶液；
(3)将所述系统适应性试验溶液、供试品溶液和空白样品分别注入高效液相色谱仪，并记录色谱峰；
其中所述高效液相色谱仪的操作条件为：
色谱柱：C18色谱柱；
进样量：15-25μl；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：25-35℃；
检测波长：210-220nm；
流动相：流动相A：0.1-0.3％的磷酸二氢钾溶液，pH7.0；流动相B：乙腈；流动相A与流动相B的体积比为(15-25)：(75-85)；
稀释液：乙腈；
检测器：紫外检测器。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在所述系统适应性试验溶液中，所述(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的浓度为0.8-1.2mg/ml，所述甲苯的浓度为0.2-0.3mg/ml，所述(2R)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]吗啉-3-酮的浓度为0.2-0.3mg/ml，所述(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-苯基-吗啉盐酸盐的浓度为0.5-1.0mg/ml，所述(2R,3S)-4-苄基-2-[(1R)-1-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-吗啉盐酸盐的浓度为0.2-0.3mg/ml。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述供试品的浓度为0.8-1.2mg/ml。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述色谱柱为WondaSil C18Superb，尺寸为4.6*250mm,5μm。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述进样量为20μl。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流速为1ml/min。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述检测波长为215nm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述柱温为30℃。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述流动相为流动相A：流动相A与流动相B的体积比为20：80；
其中，流动相A为称取1.36g磷酸二氢钾溶于1L水中，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至7.0；流动相B:乙腈。
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