CN116655519A - 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 - Google Patents
一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116655519A CN116655519A CN202310692825.3A CN202310692825A CN116655519A CN 116655519 A CN116655519 A CN 116655519A CN 202310692825 A CN202310692825 A CN 202310692825A CN 116655519 A CN116655519 A CN 116655519A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoline
- carboxylic acid
- asymmetric chiral
- chiral conversion
- conversion process
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 title claims abstract description 32
- QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2,3-dihydro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims abstract description 12
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 3
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 abstract description 2
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 abstract description 2
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011426 transformation method Methods 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N indoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 QNRXNRGSOJZINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种S‑（‑）‑吲哚啉‑2‑羧酸的不对称手性转化方法。主要解决其手性不对称转化方法缺乏的技术问题。本发明转化方法包括以下步骤：第一步，RS‑吲哚啉‑2‑羧酸和D‑酒石酸在乙酸溶液中，加热到，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2。S‑（‑）‑吲哚啉‑2‑羧酸作为一种氨基酸衍生物，主要用作新药‑普力的中间体，也用于医药、香料和染料等有机合成的中间体，也可用于合成培哚普利、喷托普利等。
Description
技术领域
本发明涉及到一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。
背景技术
S-（-）-吲哚啉-2-羧酸（CAS：79815-20-6）作为一种氨基酸衍生物，主要用作新药-普力的中间体，也用于医药、香料和染料等有机合成的中间体，也可用于合成培哚普利、喷托普利等，用途广泛，但是，迄今为止，其不对称手性转化方法未见公开报道。
查询、研究了S-（-）-吲哚啉-2-羧酸相似拆分方法。2011年，刘金强等在杂志《有机化学》报道了以外消旋的吲哚啉-2-羧酸为原料，在乙醇溶剂中用(R)--甲基胺为拆分试剂对其进行拆分，得到(S)-吲哚啉-2-羧酸。该拆分法为交重复拆分,操作步骤多、生产周期长，单步收率低，在16%左右。为此，提供一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸（CAS：79815-20-6）手性转化可靠、经济的解决方案是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法，主要解决现有类似化合物合成方法操作步骤多、生产周期长，单步收率低以及不对称手性转化方法缺乏的技术问题。
本发明技术方案为：一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法，包括以下步骤：第一步，RS-吲哚啉-2-羧酸和D-酒石酸在乙酸溶液中，加热，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2。
合成线路如下：
第一步D-酒石酸的加入量为2-3当量，优选2当量；所述醛类催化剂为水杨醛、苯甲醛、正丁醛中的一种或者多种，优选正丁醛；醛类催化剂的加入量为0.1当量，第一步反应温度为70-100℃，优选80℃；反应时间6小时；第二步所述碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾中的一种，优选氨水；碱中和控制pH=3.5-4.0。
本发明的有益效果是：采用了一种新型的不对称转化法拆分RS-吲哚啉-2-羧酸制备S-（-）-吲哚啉-2-羧酸。此法可使过饱和体系中光学异构体的分步结晶和 R-对映体的消旋化相结合,使结晶拆分和消旋化“一锅”进行,提高了 R-对映体的利用率,拆分效率比较传统的化学拆分法大大提高。工艺条件优化后的拆分单程收率质量分数可达 85%以上，S-（-）-吲哚啉-2-羧酸经提纯后的光学纯度为 99.7%（e.e.值）, 反应总收率质量分数为81.6%。
附图说明
图1为本发明实施例1产物的HPLC谱图。
图2为本发明原料RS-吲哚啉-2-羧酸的HPLC谱图。
图3为本发明实施例2产物HPLC谱图。
图4为本发明实施例3产物HPLC谱图。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向50毫升单口烧瓶中依次加入RS-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 mL），D-酒石酸(0.9g， 6mmol)和正丁醛（0.04g，0.6mmol），80℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.8 g， 6mmol，96%）。e.e.值: 98.1%。RS-吲哚啉-2-羧酸e.e.值HPLC图谱见图2。
步骤2：
向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 mL），降温至0℃，搅拌，用25%的氨水调pH=3.7，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.9 g，2.997 mmol，90.0%）。e.e.值: 99.1%。S-（-）-吲哚啉-2-羧酸e.e.值HPLC图谱见图1。
实施例2：
步骤1：
向50毫升单口烧瓶中依次加入RS-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 mL），D-酒石酸(0.9g， 6mmol)和水杨醛（0.07g，0.6mmol），90℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.7 g， 6mmol，89%）。e.e.值: 95.6%。
步骤2：
向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 mL），降温至0℃，搅拌，用饱和的氢氧化锂水溶液调pH=3.8，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.8 g，2.664 mmol，80.0%）。e.e.值: 98.5%。HPLC谱图见图3。
实施例3：
步骤1：
向50毫升单口烧瓶中依次加入RS-吲哚啉-2-羧酸（1.0 g, 6 mmol），乙酸（6 mL），D-酒石酸(0.9g， 6mmol)和苯甲醛（0.06g，0.6mmol），90℃搅拌反应6小时。反应液冷却到0℃过滤干燥得到化合物1（1.8 g， 6mmol，95%）。e.e.值: 89.6%。
步骤2：
向25毫升单口烧瓶中加入化合物1（1.0 g, 3.33 mmol），水（10 mL），降温至0℃，搅拌，用10%的氢氧化钠水溶液调pH=3.6，析出固体，过滤，滤饼用水洗2遍，烘干，得高纯度的化合物2（0.8 g，2.664 mmol，80.0%）。e.e.值: 97.5%。HPLC谱图见图4。
Claims (10)
1.一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法。其特征是：包括以下步骤：第一步，RS-吲哚啉-2-羧酸和D-酒石酸在乙酸溶液中，加热，在醛类催化剂催化下经席夫碱反应生成化合物1；第二步，化合物1溶解于水中，用碱中和得到目标化合物2；合成线路如下：
。
2. 根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步D-酒石酸的加入量为2-3当量，醛类催化剂加入量为0.1当量。
3. 根据权利要求2所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步D-酒石酸的加入量为2当量。
4. 根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步所用醛类催化剂为水杨醛、苯甲醛、正丁醛中的一种。
5. 根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步反应在70-100℃下进行。
6. 根据权利要求5所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：，第一步反应温度为80℃。
7. 根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第一步反应时间为6小时。
8. 根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱为氨水、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或者碳酸钾中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱为氨水。
10.根据权利要求1所述的一种S-（-）-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法， 其特征是：第二步反应碱中和pH值控制到3.5-4.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310692825.3A CN116655519A (zh) | 2023-06-13 | 2023-06-13 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310692825.3A CN116655519A (zh) | 2023-06-13 | 2023-06-13 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116655519A true CN116655519A (zh) | 2023-08-29 |
Family
ID=87713528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310692825.3A Pending CN116655519A (zh) | 2023-06-13 | 2023-06-13 | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116655519A (zh) |
-
2023
- 2023-06-13 CN CN202310692825.3A patent/CN116655519A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5319885B2 (ja) | モナティンの製造方法 | |
| JP2839344B2 (ja) | 環状アミノ酸、並びにその中間体の製造方法 | |
| JP2007284349A (ja) | モナティンまたはその塩の製造方法 | |
| JP4718452B2 (ja) | 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法 | |
| US7057058B2 (en) | Process for the preparation of 13-cis-retinoic acid | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN112174842B (zh) | 一种制备(s)-3-氨基-2-苄基丙酸的方法 | |
| US3878043A (en) | Method for preparing L-dopa and novels compounds useful therein | |
| CN112645833A (zh) | 一种(s)-2,6-二氨基-5-氧己酸的合成方法 | |
| CN116655519A (zh) | 一种s-(-)-吲哚啉-2-羧酸的不对称手性转化方法 | |
| CN115108937B (zh) | 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法 | |
| CN114315609B (zh) | 一种制备顺式2-氨基环己醇的工艺方法 | |
| CN112707899B (zh) | 一种奎宁醇的制备方法 | |
| CN109665970A (zh) | 一种d-缬氨酸的制备方法 | |
| CN108358803B (zh) | 一种氘代甘氨酸、马尿酸-l-薄荷酯（2,2-d2）及其中间体的合成方法 | |
| CN110003083B (zh) | 一种采用Ir催化剂制备S-吲哚啉-2-羧酸的工艺方法 | |
| CN108516942B (zh) | 一种左旋盐酸米那普仑的制备方法 | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| CN112341413A (zh) | 一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法 | |
| HU203716B (en) | Process for producing optically active amino-acids | |
| CN111471001B (zh) | 4-[(1r)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈的制备方法 | |
| KR101686087B1 (ko) | 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법 | |
| CN114105848B (zh) | 一种顺式-d-羟脯氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN110467539B (zh) | 一种2，6-二甲基酪氨酸酯的拆分方法及其应用 | |
| CN110386884B (zh) | 一种氟苯尼考中间体化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |