CN116813669A - 一种替诺福韦双l-缬氨酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦双L‑缬氨酸酯的制备方法，以替诺福韦和缬氨酸为起始原料，经过加保护、酰氯化、酯化、脱保护反应，得到替诺福韦双L‑缬氨酸酯。本发明中原料商业可得、成本低，反应过程中各单元反应条件温和可控，收率高，得到的替诺福韦双L‑缬氨酸酯纯度高，适用于替诺福韦双L‑缬氨酸酯的大规模生产应用。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法。
背景技术
核苷类化合物是一类重要的临床抗病毒药物，但其耐药性逐年增大，已成为全球关注的重大公共卫生问题和社会问题。与环状核苷类逆转录酶抑制剂相比，非环核苷药物替诺福韦在防治病毒耐药性问题上具有显著优势。替诺福韦可有效对付环状核苷类药物的耐药病毒株，而本身耐药发生率很低，且毒性相对较小，可用于治疗同时感染HIV-1和HBV的患者。但由于替诺福韦结构中磷酸酯基团带负电荷，极性太强，生物膜透过性差，导致其口服生物利用度很低，同时替诺福韦也存在明显的肾毒性，使其临床使用受到很大限制。美国吉利德公司开发的替诺福韦的双酯性前药—替诺福韦双异丙酰氧基甲酯富马酸盐(TDF)其生物利用度得到改善，于2001年被美国FDA批准上市。TDF疗效确切，适用性好，剂量合适，已成为多个治疗指南推荐使用的一线抗HIV药物，TDF及其复方制剂也是目前销售额最大的抗艾滋病药物。令人兴奋的是，在大量临床试验的基础上，欧盟和美国FDA分别于2008年4月和8月批准TDF用于治疗乙肝，并被业内誉为最好的抗乙肝药物之一，其销售额显著增大。作为前药，TDF本身没有抗病毒活性，必须游离出原药才能发挥药效，但部分药物在吸收进入血液前即被水解。此外释放出的原药同样由于膜透过性差而迅速排出体外，难以在感染部位保持足够的药物浓度，致使其人体生物利用度也仅为28％左右。因此，对替诺福韦进行科学的结构修饰以增强抗病毒活性、提高人体生物利用度，进一步发挥其抗病毒临床疗效仍具有重要价值。
根据已有专利发现，用氨基酸对替诺福韦进行修饰，得到的替诺福韦双L-氨基酸酯具有强抗HBV活性，而其中又以替诺福韦双L-缬氨酸酯为最。本发明主要致力于一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的新的制备方法，用乙酰乙酸甲酯对缬氨酸进行保护，以便提高替诺福韦双L-缬氨酸酯的收率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案为：一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将L-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯混合后，加入有机溶剂，再加入NaOH，水浴加热至回流，得到N-乙酰乙酸甲酯-L-缬氨酸钠；
2)将替诺福韦和对甲苯磺酰氯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入吡啶，15～20℃搅拌反应，得到二对甲苯磺酸替诺福韦酯；
3)将二对甲苯磺酸替诺福韦酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-乙酰乙酸甲酯--L-缬氨酸钠，于80℃搅拌反应，得到N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯；
4)将N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯加入到有机溶剂中，加入四氢呋喃作催化剂，15～20℃搅拌反应，边反应边缓慢滴加稀盐酸，反应完毕，经重结晶精制得替诺福韦双L-缬氨酸酯。
作为一种优选方案，步骤1)中所述的L-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3；所用有机溶剂为丁酮、异丙醇、甲苯中的任意一种其中丁酮最佳；水浴温度依照各溶剂沸点。
作为一种优选方案，步骤2)中所述的替诺福韦与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2.2～2.4；吡啶的量为氟苯尼考和对甲苯磺酰氯总质量的1％～3％。
作为一种优选方案，其特征在于：步骤3)中所述的二对甲苯磺酸替诺福韦酯与N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠的摩尔比为1：1.3～1.4。
作为一种优选方案，步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的任意一种；稀盐酸浓度为5％～10％；四氢呋喃的量为N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯的1％～3％；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的任意一种或几种的混合溶剂。
本发明优点在于：原料商业可得、成本低，反应过程中各单元反应条件温和可控，收率高，得到的替诺福韦双L-缬氨酸酯纯度高，适用于替诺福韦双L-缬氨酸酯的大规模生产应用。
附图说明
图1是本发明的工艺流程图。
具体实施方式
下面用具体实施例说明本发明，并不是对本发明的限制。
实施例1N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠的制备
在干燥的250mL单口烧瓶中，加入11.8gL-缬氨酸和12.8g乙酰乙酸甲酯，再加入150ml丁酮，混合均匀，再加入5g的NaOH，水浴加热至80℃，保持温度反应30min。将反应液真空旋转蒸发3次，每次加入50mL丁酮，得白色结晶性粉末N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠22.5g，收率为95％。
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实施例2N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠的制备
在干燥的250mL单口烧瓶中，加入11.8gL-缬氨酸和13.9g乙酰乙酸甲酯，再加入150ml异丙醇，混合均匀，再加入5g的NaOH，水浴加热至85℃，保持温度反应30min。将反应液真空旋转蒸发3次，每次加入50mL异丙醇，得白色结晶性粉末N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠21.4g，收率为90.3％。
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实施例3N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠的制备
在干燥的250mL单口烧瓶中，加入11.8gL-缬氨酸和13.9g乙酰乙酸甲酯，再加入150ml甲苯，混合均匀，再加入5g的NaOH，水浴加热至110℃，保持温度反应30min。将反应液真空旋转蒸发3次，每次加入50mL甲苯，得白色结晶性粉末N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠19.9g，收率为84％。
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实施例4二对甲苯磺酸替诺福韦酯的制备
在干燥的500mL单口烧瓶中，加入28.7g的替诺福韦和41.8g对甲苯磺酰氯，再加入250mL的N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀，再加入2.1g的吡啶，在15～20℃下搅拌反应3h。将反应液抽滤，真空旋转蒸发除去溶剂，得白色固体二对甲苯磺酸替诺福韦酯54.3g，收率为91.1％。
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实施例5二对甲苯磺酸替诺福韦酯的制备
在干燥的500mL单口烧瓶中，加入28.7g氟苯尼考和45.6g对甲苯磺酰氯，再加入250mL的N,N-二甲基甲酰胺，混合均匀，再加入2.3g的吡啶，在15～20℃下搅拌反应3h。将反应液抽滤，真空旋转蒸发除去溶剂，得白色固体对甲苯磺酸氟苯尼考酯56.5g，收率为94.8％。
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实施例6N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备
在干燥的250mL单口烧瓶中，加入11.9g二对甲苯磺酸替诺福韦酯，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺使溶清，再加入6.2gN-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠，在80℃下搅拌反应6h。将反应液真空旋转蒸发，得淡黄色油状液体N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯12.2g，收率为89.4％。
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实施例7N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备
在干燥的250mL单口烧瓶中，加入9.9g二对甲苯磺酸替诺福韦酯，加入100mLN,N-二甲基甲酰胺使溶清，再加入6.7gN-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠，在80℃下搅拌反应7h。将反应液真空旋转蒸发，得淡黄色油状液体N-乙酰乙酸甲酯-氟苯尼考缬氨酸酯12.9g，收率为94.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):8.73(brs,1H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.09(brs,2H),4.07(s,1H),3.96(q,1H),3.85(d,2H),3.80(s,3H),3.71(q,1H),3.4(m,1H),3.24(d,1H),2.26(d,3H),1.54(dt,1H),1.16(d,3H),0.98(d,3H).
实施例8替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备
在100mL的单口烧瓶中，加入6.8gN-乙酰乙酸甲酯-氟苯尼考缬氨酸酯，加入50mL甲醇，再加入0.5g四氢呋喃，在15～20℃下搅拌反应，边反应边缓慢滴加5％稀盐酸7滴。TLC检测反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥。再将滤饼加入到100mL的单口烧瓶中，加入40mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，降至0～5℃，自然析晶，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得白色泡沫状固体替诺福韦双L-缬氨酸酯4.2g，收率为86.6％。
1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):8.90(s,2H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.09(brs,2H),4.25(d,1H),3.96(q,1H),3.85(d,2H),3.71(q,1H),3.4(m,1H),2.39(dt,1H),1.16(d,3H),0.96(d,3H).
实施例9替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备
在100mL的单口烧瓶中，加入6.8gN-乙酰乙酸甲酯-氟苯尼考缬氨酸酯，加入50mL甲醇，再加入0.5g四氢呋喃，在15～20℃下搅拌反应，边反应边缓慢滴加5％稀盐酸7滴。TLC检测反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥。再将滤饼加入到100mL的单口烧瓶中，加入40mL丙酮，加热回流至溶清，降至0～5℃，自然析晶，抽滤，滤饼用冷的丙酮洗涤，真空干燥，得白色泡沫状固体替诺福韦双L-缬氨酸酯3.8g，收率为78.4％。
1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):8.90(s,2H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.09(brs,2H),4.25(d,1H),3.96(q,1H),3.85(d,2H),3.71(q,1H),3.4(m,1H),2.39(dt,1H),1.16(d,3H),0.96(d,3H).
实施例10替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备
在100mL的单口烧瓶中，加入6.8gN-乙酰乙酸甲酯-氟苯尼考缬氨酸酯，加入50mL甲醇，再加入0.5g四氢呋喃，在15～20℃下搅拌反应，边反应边缓慢滴加5％稀盐酸7滴。TLC检测反应完毕，抽滤，滤饼真空干燥。再将滤饼加入到100mL的单口烧瓶中，加入40mL二氯甲烷，加热回流至溶清，降至0～5℃，自然析晶，抽滤，滤饼用冷的二氯甲烷洗涤，真空干燥，得白色泡沫状固体替诺福韦双L-缬氨酸酯3.7g，收率为76.3％。
1H NMR(300MHz,DMSO),δ(ppm):8.90(s,2H),8.16(s,1H),8.05(s,1H),7.09(brs,2H),4.25(d,1H),3.96(q,1H),3.85(d,2H),3.71(q,1H),3.4(m,1H),2.39(dt,1H),1.16(d,3H),0.96(d,3H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)将L-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯混合后，加入有机溶剂，再加入NaOH，水浴加热至回流，得到N-乙酰乙酸甲酯-L-缬氨酸钠；
2)将替诺福韦和对甲苯磺酰氯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入吡啶，15～20℃搅拌反应，得到二对甲苯磺酸替诺福韦酯；
3)将二对甲苯磺酸替诺福韦酯加入到N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-乙酰乙酸甲酯--L-缬氨酸钠，
于80℃搅拌反应，得到N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯；
4)将N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯加入到有机溶剂中，加入四氢呋喃作催化剂，
15～20℃搅拌反应，边反应边缓慢滴加稀盐酸，反应完毕，经重结晶精制得替诺福韦双L-缬氨
酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述的L-缬氨酸与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:1.1～1.3；所用有机溶剂为丁酮、异丙醇、甲苯中的任意一种其中丁酮最佳；水浴温度依照各溶剂沸点。
3.根据权利要求1所述的一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，其特征在于：步骤2)中所述的替诺福韦与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:2.2～2.4；吡啶的量为氟苯尼考和对甲苯磺酰氯总质量的1％～3％。
4.根据权利要求1所述的一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，其特征在于：步骤3)中所述的二对甲苯磺酸替诺福韦酯与N-乙酰乙酸甲酯-缬氨酸钠的摩尔比为1：1.3～1.4。
5.根据权利要求1所述的一种替诺福韦双L-缬氨酸酯的制备方法，其特征在于：步骤4)中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷中的任意一种；稀盐酸浓度为5％～10％；四氢呋喃的量为N-乙酰乙酸甲酯-替诺福韦双L-缬氨酸酯的1％～3％；重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、乙醇、丙酮、二氯甲烷中的任意一种或几种的混合溶剂。
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