CN101721413A - 一种防治代谢综合征的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种防治代谢综合征的药物组合物,由药用剂量的氨氯地平、药用剂量的阿托伐他汀、药用剂量的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙、药用剂量的阿司匹林和药剂学上可接受的载体组成。本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓伴有高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。通过本发明的实施,提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性,使患者服药方便,降低医疗费用,具有较好市场前景。属于药学领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种防治代谢综合征的药物组合物,该药物组合物能有效的预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征;该药物组合物还具有心脑血管保护作用。本发明还涉及该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。属于药学领域。
背景技术
代谢综合征(metabolic syndrome,MS),又称为X综合征或胰岛素抵抗综合征,目前的国际疾病分类编号为ICD9277.7,名为代谢异常综合征(dysmetabolic syndrome)。MS描述了一组与增加发生粥样硬化性心血管疾病(CVD)及2型糖尿病危险有关的临床特征,表现为多种源于代谢的危险因子集束存在,这些危险因子有肥胖、高血糖、高血压、脂质异常及一些新的危险因子包括炎症反应、促血栓状态、内皮功能紊乱、尿酸代谢异常、Hcy升高等。
国际糖尿病联盟(IDF)2005年估计,世界人口的1/4有MS[Alberti KGMM,Zimmet P,ShawJ.The metabolic syndrome--a new worldwide definition.Lancet.2005;366:1059-1062.],这和美国第三次健康营养调查(NHANES III)报告的23.9%[Frod ES,Giles WH.A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposeddefinitions.Diabetcs care,2003,26:575-81.]的患病率(美国人)甚相符合;我国目前MS患病在15-20%,而我国高血压人群MS的发病在20%以上。与无MS者比较,MS患者心血管疾病和死亡的风险增加2-4倍,2型糖尿病风险增加5-9倍;我国是脑卒中大国,MS患者脑卒中风险至少增加3倍。特别是即使将现有CVD危险因素加起来也只能解释50%的心血管危险性,还有50%的其他危险因素未能解决,而MS就恰恰是这些其他危险因素之一[Paul Z.Zimmet,GeorgeAlberti,DPhil.The Metabolic Syndrome:Perhaps an Etiologic Mystery but Far From aMyth--Where Does the International Diabetes Federation Stand?Medscape Diabetes&Endocrinology.2005;Oct11.]。
代谢综合征具有较高的患病率,但目前临床尚没有有效的治疗手段。AHA/NHLBI联合声明指出MS的一线治疗应为生活方式的干预,无效时才考虑药物治疗[Scott M.Grundy,JamesI.Ccleeman,Stephenen R.Daniels,et al.Diagnosis and management of the metabolicsyndrome:an American Heart Association/National Heart,Lung and Blood InstituteScientific Statement.Circulation.2005;112:2735-2752]。在临床实践中,MS的药物治疗主要采用对症治疗的方法,也就是说,同时使用两种或多种针对不同风险因子的药物。其缺陷很明显:
其一,对症治疗往往是对已出现的代谢综合征早发症状的治疗,一些临床医生可能忽视尚未显现的代谢综合征迟发症状的预防和治疗;忽视对未满足诊断代谢综合症标准的患者的预防干预,因而,延误控制疾病发展的关键期。
其二,临床医生用药的随意性很大,针对风险因子,采用何种药物和剂量,都取决于医生的一时偏好,缺少可操作的标准化用药方案,治疗效果难以及保证和评估。
其三,临床医生缺乏可靠的数据,不容易把握多种药物相互作用可能对疗效和不良反应的影响。
其四,患者依从性差。对心血管疾病多药治疗的一项调查显示,50%以上的患者选择停止这类多药丸的治疗[Insull WJ.Intern Med,1997;241:317-25],这种现象的直接影响就是心血管疾病的发病率和死亡率升高[FlackJM,et al.Eur Heart J.1996;17(SupplA):16-20]。
代谢综合征的药物研发上,目前国内沿用对症治疗的框框。专利文献中公开的用于制备治疗代谢综合征的药物也是走的针对单一风险因子的路子。国际上,则已有一个上市药品Caduet,能同时控制代谢综合症两个危险因子。它是氨氯地平与阿托伐他汀组合物,能明显降低血压和血胆固醇水平,可使80%以上的心血管疾病患者达到目标血压和目标LDL-C水平[Dorval JF,et al.Am J Cardiol,2005;95:249~53]。Caduet主要用于心血管疾病,对代谢综合征的治疗效果如何,还有待评估。而且MS所包含的代谢异常及临床结局在不同个体间有很大差异,在不同种族和民族之间差异更大。就中国而言,MS和脑卒中密切相关。脑卒中最重要的危险因素是高血压,而中国高血压人群MS的发病率较高。中国人群高血压的特点是伴有高Hcy血症(75%左右发生率),脑卒中的独立危险因素。对于中国人群,MS的防治,有别于其他人群,需要强调控制血压并同时控制Hcy。Caduet对中国人群的代谢综合征治疗作用,亦存在很大缺陷。
本发明针对中国人群的代谢综合症发病环节,利用药理作用互补的一组药物,开发出一种安全高效的防治高血压型代谢综合征的新型复合胶囊,在疗效上达到1+1>2的效果。同时也为代谢综合症提供了一种标准化的治疗手段和治疗策略,不是简单的简化药方和减少药丸负担。本发明对国内代谢综合征的药物研发,具有示范意义。
发明内容
本发明的目的是针对目前临床尚没有有效的预防、治疗或延缓代谢综合征的药物的现状,以及中国人群的特点,提供一种高血压型代谢综合征的药物组合物。该药物组合物能有效的预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征;该药物组合物还具有心脑血管保护作用。本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种防治代谢综合征的药物组合物,包括:
(1)药用剂量的氨氯地平;
(2)药用剂量的阿托伐他汀;
(3)药用剂量的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙;
(4)药用剂量的阿司匹林;和
(5)药剂学上可接受的载体。
其中“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。
进一步,优选
(1)2.5mg~10mg的氨氯地平;
(2)10mg~80mg的阿托伐他汀;
(3)0.1mg~2.0mg的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙;
(4)50mg~150mg的阿司匹林;和
(5)药剂学上可接受的载体。
更加优选
(1)5mg~10mg的氨氯地平;
(2)10mg~40mg的阿托伐他汀;
(3)0.2mg~2.0mg的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙;
(4)50mg~100mg的阿司匹林;和
(5)药剂学上可接受的载体。
其中氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、和苯磺酸左旋氨氯地平中的一种;阿托伐他汀选自阿托伐他汀、阿托伐他汀钙及其可药用盐;叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙的量进一步优选叶酸0.4mg~1.6mg,或亚叶酸钙0.5mg~2.0mg,或左旋亚叶酸钙0.25mg~1.0mg。
本发明还提供了该药物组合物在制备用于预防、治疗或延高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。
本发明提供的药物组合物能有效的预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征;该药物组合物还具心脑血管保护作用。
本发明提供的药物组合物中四种药物(氨氯地平、阿司匹林、阿托伐他汀、叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙)有不同的药理作用机制,针对四个代谢综合征危险因素:高血压、高血小板粘附性、高胆固醇和高半胱氨酸血症。
本发明提供的药物组合物在药理机制上,他汀类药物具有降LDL,抗炎,抗动脉粥样硬化作用,也是很有潜力的抗血小板聚集药物(British Journal of Anaesthesia,2007;99(3):316-328)。阿司匹林具有抗血小板聚集作用。他汀和阿司匹林,对在冠状动脉粥样硬化或脑动脉硬化基础上血栓形成或血液高凝状态有协同对抗作用;氨氯地平+叶酸组方是本公司专利,相关产品已获SFDA临床研究批件,其协同降压、降Hcy及预防脑卒中作用已得到初步证实。本发明提供的药物组合物对代谢综合症的重要风险因子具有比较全面的协同保护作用,优于其中任何一种单药或任两种药物的组合。
本发明进一步提供了药物组合物在制备用于降低心脑血管事件危险性的药物中的应用;其中降低心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。
本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂、胃肠复合型胶囊。
本发明提供的药物组合物的剂型优先采用专利技术产品胃肠复合型胶囊新剂型(ZL200410054849.3),该剂型能有效解决复方药物各组分相互作用的难题,实现分级释放。并可提高患者服药依从性,对于需要四种药物长期联合服用来说,更显示其必要性。预期这种四合一的药物能够有效的预防代谢综合征,减少心脏病的发病和中风。
根据四个主药氨氯地平、阿托伐他汀、叶酸和阿司匹林的理化性质、生物学性质以及临床治疗、应用以及临床用药的顺应性需要,我们选择胃肠复合型胶囊新剂型,将阿托伐他汀、氨氯地平、叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙填装入复合胶囊的胃溶部位(外层);而阿司匹林的胃肠道刺激较大,填装入复合胶囊的肠溶部位(内层)。此外,四个主药之一的阿托伐他汀偏碱性,在酸性条件下不稳定,而阿司匹林偏酸性,在碱性条件下不稳定,所以制剂的基本原则就是将二者分开,使其不直接接触,从而避免降解,并且能发挥疗效。该剂型不仅解决了药物间的相互作用并能实现分级释放,达到协同作用增加而不增加毒性的目的。
根据本发明,术语“药剂学上可接受的载体”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得批准用于此目的的,而且作为药学试剂,它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编,第二版,美国药学会、华盛顿和药学出版社,伦敦,1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等,以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的药剂学上可接受的载体包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、糊精、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
根据本发明,术语“药用剂量”是本领域的常用术语,是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量,作为公开的常识,每种药物剂量,可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。
本发明的有益效果是:
本发明提供的氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林四联药物组合物可有效预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征。
本发明还提供了含有氨氯地平、阿托伐他汀、叶酸和阿司匹林的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。以及药物组合物在制备心脑血管疾病的用途。通过本发明的实施,提供给患者这种特定用途的药物组合物可以提高患者依从性,使患者服药方便,降低医疗费用,具有较好市场前景。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明,并非对本发明的限定,凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1:氨氯地平+阿托伐他汀+叶酸+阿司匹林对代谢综合征大鼠的药理学协同治疗作用
雄性Wistar大鼠90只,普通饲料喂养1周后,于清醒状态下用尾套法。术前禁食过夜,自由饮水,用4%戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔麻醉,无菌状态下,分离左肾动脉,用一间隙为0.25mm的U型银夹使左肾动脉部分狭窄,右肾及动脉不触及,制造2K1C大鼠模型。对照组大鼠(12只)施以假手术,除不结扎肾动脉外,其他操作相同。术后大鼠普通饲料喂养,术后约3d动物恢复正常,之后每周末按前述方法测SBP。术后4周筛选出SBP>140mmHg(即肾性高血压形成)的大鼠,改用高果糖饲料喂养4周,饲料配方参照Reaven方法加以改进,即三大能量物质按热卡计算:糖占75%,脂肪占12%,蛋白质占13%(普通饲料糖占60%,脂肪占11%,蛋白质占29%)。大鼠出现典型的X综合症(MS)。取60只MS大鼠随机分为5组,每组12只,分别给予阿托伐他汀1mg/kg/d,阿司匹林7.5mg/kg/d,氨氯地平0.5mg/kg/d,叶酸0.08mg/kg/d,阿托伐他汀(1mg/kg/d)+阿司匹林(7.5mg/kg/d)+氨氯地平(0.5mg/kg/d)+叶酸(0.08mg/kg/d),经口连续给药12周,每日1次。在给药前、给药6周、12周时,分别测定血压(179型血压测定仪,美国IITC Life Science Inc.)计算降压幅度(=给药前收缩压-给药后收缩压)。12周后采血测定测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白Apo B、血糖、血浆叶酸、Hcy、血小板最大聚集率(max plateletaggregation rate,MPAR)。
结果显示:阿司匹林组和叶酸组具有降低代谢综合征大鼠收缩压的趋势,但无显著意义。氨氯地平组和氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林组均显著降低代谢综合征大鼠收缩压;而氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林组降压幅度又显著高于四个单一给药组,具有协同降压作用。氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林能显著降低血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白Apo B水平,增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平;与阿托伐他汀组有显著差别,有协同降脂作用。氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林显著降低血浆Hcy水平,与叶酸组无显著差别。氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林显著降低MPAR,抗血小板聚集功能显著提高,抗血小聚集功能优于阿司匹林组。研究表明氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林四联药物组合物具有明显协同作用。氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林四联药物组合物可有效预防、治疗或延缓伴有高血压型代谢综合征。
实施例2:氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林胃肠复合型胶囊的制备
处方组成(1000粒):
氨氯地平 5g
阿托伐他汀 10g
叶酸 0.8g
阿司匹林 75g
淀粉 适量
微晶纤维素 适量
5%PVP-水溶液 适量
微粉硅胶 适量
硬脂酸镁 适量
称取相当于5g氨氯地平量的苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀10g和叶酸0.8g及适量淀粉和适量微晶纤维素混合,用5%PVP水溶液制粒,加入硬脂酸镁,在普通胶囊填充机上装入1000粒胶囊。
称取干燥阿司匹林75g,加入微粉硅胶和硬脂酸镁适量,混合均匀,在特制硬胶囊充填机上装入剂量盘中。
在特制硬胶囊充填机上把胶囊和装入颠茄提取物药粉的囊体锁合在一起,完成氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林胃肠复合型胶囊的制备。
实施例3:制备不同含量配比的胃肠复合型胶囊
制备方法:同实施例3。17种药物复方的成分及含量见表1。
表117种复方活性药物配方组成
编号 | 氨氯地平 | 左旋氨氯地平 | 阿托伐他汀 | 叶酸 | 亚叶酸钙 | 左旋亚叶酸钙 | 阿司匹林 |
1 | 5mg | - | 10mg | 0.4mg | - | - | 25mg |
2 | 5mg | - | 10mg | 0.8mg | - | - | 50mg |
3 | 5mg | - | 10mg | 1.6mg | - | - | 75mg |
4 | 2.5mg | - | 40mg | 0.4mg | - | - | 12.5mg |
5 | 2.5mg | - | 80mg | 0.8mg | - | - | 25mg |
6 | 10mg | - | 10mg | 0.4mg | - | - | 50mg |
7 | 2.5mg | - | 80mg | - | 0.5mg | - | 25mg |
8 | 5mg | - | 10mg | - | 1.0mg | - | 50mg |
9 | 2.5mg | - | 40mg | - | - | 0.125mg | 50mg |
10 | 5mg | - | 10mg | - | - | 0.25mg | 75mg |
11 | - | 5mg | 20mg | 0.8mg | - | - | 25mg |
12 | - | 2.5mg | 10mg | 0.2mg | - | - | 50mg |
13 | - | 5mg | 20mg | - | 1.0mg | - | 50mg |
14 | - | 2.5mg | 10mg | - | 0.5mg | - | 75mg |
15 | - | 5mg | 20mg | - | - | 0.75mg | 150mg |
16 | - | 2.5mg | 10mg | - | - | 0.25mg | 75mg |
17 | - | 2.5mg | 10mg | - | - | 0.125mg | 100mg |
注:氨氯地平盐的投药量=表中所示剂量×(氨氯地平盐分子量/氨氯地平分子量);按1000片/粒/袋计制备药物时,投药量=表中所示剂量×1000。
实施例4:复方氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林片剂的制备
处方组成(1000片):
氨氯地平 5g
阿托伐他汀 10g
叶酸 0.8g
阿司匹林 75g
羧甲基淀粉钠 20g
磷酸氢钙 100g
10%聚维酮水溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,干燥备用。取相当于5g氨氯地平量的苯磺酸氨氯地平、阿托伐他汀10g、叶酸0.8g和阿司匹林75g按照等量递增法混合均匀,加入羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙100g,按照等量递增法均匀混合,将叶酸溶解于粘合剂10%聚维酮水溶液中,加入粘合剂适量制软材,30目制粒,40~45℃干燥3h;30目整粒,加入适量硬脂酸镁混匀,含量测定后用8号冲头,压片,即得。制备过程中注意避光,成品检验合格后,铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方片剂中每片含氨氯地平5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg、阿司匹林75mg。
实施例5:制备不同含量配比的复方片剂
制备方法:同实施例5。药物复方的成分及含量见表1。
实施例6:复方氨氯地平/阿托伐他汀/叶酸/阿司匹林胶囊的制备
处方组成(1000粒):
氨氯地平 5g
阿托伐他汀 10g
叶酸 0.8g
阿司匹林 75g
乳糖 100~200g
羧甲基淀粉钠 15~25g
10%聚维酮水溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法:将原辅料粉碎过80目筛,干燥备用。取相当于5g氨氯地平量的马来酸氨氯地平、阿托伐他汀10g、叶酸0.8g和阿司匹林75g按照等量递增法混合均匀,加入100~200g乳糖、15~25g羧甲基淀粉钠(辅料确切用量按照活性药物用量调整),按照等量递增法均匀混合,用10%聚维酮乙醇溶液制成软材,20目筛制粒,60℃干燥约2h,20目筛整粒,控制颗粒的含水量为2-3%,将干燥后的颗粒与处方量硬脂酸镁混合均匀,半成品进行检测,测定含量,装入空心胶囊,即得1000粒胶囊。制备过程中注意避光。成品检验合格后铝塑泡罩包装,避光保存。制成的复方胶囊中每粒含氨氯地平5mg、阿托伐他汀10mg、叶酸0.8mg、阿司匹林75mg。
实施例7:制备不同含量配比的复方胶囊
制备方法:同实施例6。药物复方的成分及含量见表1。
Claims (9)
1.一种防治代谢综合征的药物组合物,包括:
(1)药用剂量的氨氯地平;
(2)药用剂量的阿托伐他汀;
(3)药用剂量的叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙;
(4)药用剂量的阿司匹林;和
(5)药剂学上可接受的载体。
2.权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述氨氯地平选自苯磺酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、和苯磺酸左旋氨氯地平中的一种;所述阿托伐他汀选自阿托伐他汀、阿托伐他汀钙及其可药用盐。
3.权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的氨氯地平的药用剂量是2.5mg~10mg;所述阿托伐他汀的药用剂量是10mg~80mg;所述叶酸或亚叶酸钙或左旋亚叶酸钙的药用剂量是0.1mg~2.0mg;所述阿司匹林的药用剂量是50mg~150mg。
4.权利要求3所述的药物组合物,其特征在于:所述的氨氯地平的药用剂量是5mg~10mg;所述阿托伐他汀的药用剂量是10mg~40mg;所述叶酸的药用剂量是0.4mg~1.6mg,或亚叶酸钙的药用剂量是0.5mg~2.0mg,或左旋亚叶酸钙的药用剂量是0.25mg~1.0mg;所述阿司匹林的药用剂量是50mg~100mg。
5.权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物的制药剂型为片剂、胶囊、胃肠复合型胶囊。
6.权利要求5所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物的制药剂型为胃肠复合型胶囊。
7.权利要求1~6中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或延缓高血压型代谢综合征患者的药物中的用途。
8.权利要求1~6中任一项所述的药物组合物在制备用于降低心脑血管事件危险性的药物中的用途。
9.权利要求8所述的用途,其特征在于:所述降低心脑血管事件危险性是指降低脑卒中、急性冠状动脉综合征、心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、心律失常、原发性心脏骤停或冠心病高危的发生率。
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CN106310274A (zh) * | 2016-05-23 | 2017-01-11 | 深圳奥萨制药有限公司 | 一种预防心血管疾病的药物组合物 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100609 |