CN106420669A - 一种盐酸普罗帕酮缓释微片胶囊剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种盐酸普罗帕酮缓释微片胶囊剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂及其制备方法和应用，所述每粒胶囊装3‑15片盐酸普罗帕酮缓释微片，所述盐酸普罗帕酮缓释微片包含质量百分比如下的组分：60‑97％的盐酸普罗帕酮、0.1‑30％的缓释材料、1‑40％的填充剂和1‑5％的润滑剂，本发明制备得到的缓释微片剂量分散、均一性好，克服了现有技术利用采用微片装胶囊方法的缺陷，与传统盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂相比，采用本发明制备方法简单，生产效率高，显著降低制剂批间差异，提高样品的稳定性，制备得到的盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂释药稳定，提高了患者服药的顺应性，并减少毒副作用。该制备方法稳定性好，生产效率高，适合工业化大批量生产。

Description

一种盐酸普罗帕酮缓释微片胶囊剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种盐酸普罗帕酮缓释微片胶囊剂及其制备方法和应用。
背景技术
随着心血管病的增加，心律失常疾病也随着增加，约占心血管病的20％，心律失常的种类很多，以心律不齐发生的频率进行分类，大致可分为快速心律、慢性心率及不规则早期收缩三大类。快速心律常见表现是上心室及房室传导障碍等。
盐酸普罗帕酮(C21H27NO3·HCl)是具有局部麻醉作用的Ic类抗心律失常药，盐酸普罗帕酮化学名称为：3-苯基-1-[2-[3-(丙氨基)-2-羟基丙氧基]-苯基]-1-丙酮盐酸盐，具有下式I所示结构，分子式：C21H27NO3·HCl，分子量：377.92，其颜色为类白色或白色结晶，味微苦，对光、湿、热稳定。
盐酸普罗帕酮在治疗心律失常方面的主要作用是阻断心肌细胞的钠离子通道，其电生理效应有直接稳定细胞膜作用及β受体阻断作用，它可抑制快Na+内流，降低0相最大上升速率，并可抑制慢Ca++内流，降低慢反应细胞的最大上升速率，减慢传导速度。临床口服广泛应用于房性早搏，室性早搏，预防性心动过速的发作。1975年由德国Hxlppharm公司首次合成，1982年我国仿制成功。常用的口服普通制剂，在服用后0.5-1小时开始作用，2-3小时达到血浆浓度峰值，作用持续4-8小时，因此普通片治疗量日服3-6次，这样带来诸多不便，而且不良反应多出现在给药后的峰值时，因此随之而来出现了盐酸普罗帕酮缓控制剂的研究，缓释制剂可降低普通片的血药浓度峰谷现象，降低药物的不良反应，并减少给药次数，方便病人使用。
由于盐酸普罗帕酮原料药可压性较差，同时盐酸普罗帕酮的规格为425mg，属于大剂量药物，限制了辅料的用量，因此湿法制粒时处方筛选与工艺难度很大。目前技术大多是采用制备成尺寸较小的微片，然后将微片填装入胶囊的方法，然而此种微片在制备中存在生产效率低，在微片填装的过程中也很容易造成微片的破碎等。
当前市场上销售的盐酸普罗帕酮缓释胶囊是由葛兰素史克公司生产的，商品名为美国专利US5,681,588详细介绍了该产品的制备工艺。该产品采用微片装胶囊的方法，将直径2mm的缓释微片装进胶囊中制得，425mg规格的胶囊，其中每个胶囊中装有大约60-70个微片。微片装胶囊的方法在生产上有诸多的弊端，首先微片的生产速度非常慢，需要经过制粒，干燥，整粒，混合，压片等步骤才能将微片生产出来，同时由于微片的重量极小(约6-7毫克每片)，导致压片过程的效率很低，在常规生产条件下，每小时的产量只有约1-3公斤；与此同时，由于微片的非球形形状，导致微片流动性差，造成胶囊填充含量均匀度差，其胶囊灌装过程需要精密的并带强制填充装置的胶囊填充机，不仅价格较高，且效率较低。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，所述每粒胶囊装3-15片盐酸普罗帕酮缓释微片，所述盐酸普罗帕酮缓释微片包含质量百分比如下的组分：
在本发明中，每粒胶囊装3-15片(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14片)盐酸普罗帕酮缓释微片，在本发明中每粒胶囊装填的微片数量少，可以降低对于颗粒的流动性的要求，所得胶囊剂均一性好，保证了药物整体释放的稳定性，本发明所得微片的颗粒结构稳定，不易破碎，易于装填。
优选地，所述盐酸普罗帕酮缓释微片呈圆柱形或圆筒形，直径为3-8mm(例如3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.8mm、5.5mm、6mm、6.5mm、6.8mm、7mm、7.4mm或7.8mm)，高2-8mm(例如2.5mm、2.8mm、3mm、3.5mm、3.8mm、4mm、4.5mm、4.8mm、5mm、5.8mm、5.5mm、6mm、6.5mm、6.8mm、7mm、7.4mm或7.8mm)。
优选地，所述盐酸普罗帕酮缓释微片的直径为4-6mm，高为4-6mm。
优选地，每片盐酸普罗帕酮缓释微片含有盐酸普罗帕酮30-140mg，例如30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg或140mg。
在本发明中，所述盐酸普罗帕酮缓释微片中盐酸普罗帕酮所占的质量百分比为60-97％，例如62％、65％、68％、70％、73％、75％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、92％、95％或97％。
在本发明中，所述盐酸普罗帕酮缓释微片中缓释材料所占的质量百分比为0.1-30％，例如0.1％、0.5％、0.8％、1％、3％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、22％、24％、26％、28％或30％，优选1-10％。
优选地，所述缓释材料为羟丙纤维素、聚维酮、聚氧乙烯或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选羟丙纤维素和/或聚维酮。
在本发明中，所述盐酸普罗帕酮缓释微片中所述填充剂所占的质量百分比为1-40％，例如2％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、23％、25％、28％、30％、33％、35％、38％或40％，优选5-15％。
优选地，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乳糖或甘露醇中的任意一种或至少两种的组合，优选微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述盐酸普罗帕酮缓释微片中润滑剂所占的质量百分比为1-5％，例如1％、1.3％、1.5％、1.8％、2％、2.3％、2.5％、2.8％、3％、3.3％、3.5％、3.8％、4％、4.2％、4.5％、4.8％或5％，优选1-3％。
优选地，所述润滑剂为硬质富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙或聚乙二醇类润滑剂中的任意一种或至少两种的组合，优选硬质富马酸钠和/或硬脂酸镁。
另一方面，本发明提供了一种制备盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂的方法，所述方法采用湿法制粒，包括以下步骤：
(1)将盐酸普罗帕酮和填充剂混合均匀，向其中加入缓释材料溶液，制成湿颗粒；
(2)将步骤(1)制备得到的湿颗粒干燥，整粒；
(3)向步骤(2)得到的颗粒中加入润滑剂，而后进行打片，将得到的盐酸普罗帕酮缓释微片装入胶囊得胶囊剂。
优选地，步骤(1)所述缓释材料溶液为缓释材料的水溶液，其浓度为5-20％，例如5％、7％、9％、11％、13％、15％、18％或20％，优选8-15％。
本发明通过改进处方和工艺来制备盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，通过对盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂中各成分配比的控制，以及工艺的优化，成功实现了高载药量下缓释片技术的简易化，克服了先前微片技术的短板，本产品生产效率更高，缓释片结构坚固，流动性良好，非常适合装填。并且由于每粒胶囊装3-15片盐酸普罗帕酮缓释微片，装填的微片数量较少，微片体积大，因此在装填过程中可以采用数粒式胶囊填充机以数片的方式进行胶囊填充，而无需精密的带强制填充装置的胶囊填充机，大大降低生产成本。
本发明采用湿法制粒，通过对配方中各成分含量的控制以及对制备工艺条件的控制，成功制备得到盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，与传统微片技术相比，采用本发明的方法制备缓释片的工艺步骤简单，只需制粒、干燥、整粒，打片四步即可制得合适的缓释片，由于每片载药量提高，生产效率有极大的提高；更为重要的是，生产中对于制粒要求较低，操作简单，容易生产。因此，与传统微片相比，采用本发明的方法制备缓释片将极大的提高生产效率，并且显著降低制剂批间差异，提高样品的稳定性。此外，由本发明方法制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂释药稳定，提高了患者服药的顺应性，并减少毒副作用。
另一方面，本发明提供了如上所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂在制备用于治疗心动过速及预激综合症的药物中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂中各成分在其用量下相互配合，使得缓释片结构坚固，流动性良好，非常适合装填，在本发明中425mg规格的胶囊剂中，每粒胶囊装3-15片盐酸普罗帕酮缓释微片，装填的微片数量较少，微片体积大，因此在装填过程中可以采用数粒式胶囊填充机以数片的方式进行胶囊填充，大大降低生产成本，提高了生产效率，显著降低制剂批间差异，提高样品的稳定性，制备得到的盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂释药稳定，提高了患者服药的顺应性，减少了毒副作用。本发明的制备方法简单，生产中对制粒要求较低，方法稳定性好，生产效率高，适合工业化大批量生产。
附图说明
图1是实施例1制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂的释放曲线图；
图2是实施例1制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂与市售的释放曲线的对比图；
图3是实施例2制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂的释放曲线图。
图4是实施例3制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂的释放曲线图。
图5是实施例4制备的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂的释放曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂配方如表1所示。
表1
采用湿法制粒法制备，具体包括以下步骤：
(1)将盐酸普罗帕酮和填充剂(乳糖和玉米淀粉)分别过30目筛后，将盐酸普罗帕酮和填充剂按配方量混合均匀，向其中加入浓度为8％的缓释材料溶液，制成湿颗粒
(2)将步骤(1)制备得到湿颗粒干燥，整粒；
(3)将步骤(2)得到的颗粒中加入润滑剂硬脂酸镁，而后于打片机打片，微片直径为4mm，高为5mm，每片含有盐酸普罗帕酮42.5mg，将10片盐酸普罗帕酮缓释片装入胶囊即得到胶囊剂(每个胶囊含有425mg盐酸普罗帕酮)。
对本实施例制备得到的盐酸普罗帕酮缓释片进行药物释放测定，方法如下：
采用50转/分转速，在温度37℃条件下，经盐酸介质释放1小时，2小时，取滤液进行检测。酸阶段2小时后加入37℃的磷酸盐缓冲液，经4小时，8小时，10小时，12小时，15小时取滤液检测，照含量项下的检测方法进行检测。结果如图1所示，由图1可以看出，本实施例制备的盐酸普罗帕酮缓释片在0-15小时内缓慢释放，在15小时时释放率达到100％。
对市售的同样进行如上释放研究，图2示出了实施例1制备的盐酸普罗帕酮缓释片与市售的的药物释放曲线的对比图，由图2可以看出，本发明制备的盐酸普罗帕酮缓释片具有与市售的相似的药物释放情况。
实施例2
在本实施例中，盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂配方如表2所示。
表2
组分 质量 质量百分比
盐酸普罗帕酮 425mg 90％
羟丙甲纤维素 10mg 2％
甘露醇 20mg 4％
玉米淀粉 20mg 4％
硬脂酸镁 2.5mg 0.5％
制备方法与实施例1不同之处仅在于，打片制备得到的微片直径为5mm，高为6mm，每微片含有盐酸普罗帕酮85mg，将5片盐酸普罗帕酮缓释微片装入胶囊。
以实施例1中相同的方法，对得到的盐酸普罗帕酮缓释片进行药物释放测定，结果如图3所示，由图3可以看出，本实施例制备的盐酸普罗帕酮缓释微片在0-15小时内缓慢释放，在15小时时释放率达到93％。
实施例3
在本实施例中，盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂配方如表3所示。
表3
制备方法与实施例1不同之处仅在于，打片制备得到的微片直径为6mm，高为8mm，每片含有盐酸普罗帕酮106.25mg，将4片盐酸普罗帕酮缓释片装入胶囊。
以实施例1中相同的方法，对得到的盐酸普罗帕酮缓释片进行药物释放测定，结果如图4所示，由图4可以看出，本实施例制备的盐酸普罗帕酮缓释微片在0-15小时内缓慢释放，在15小时时释放率达到100％。
实施例4
在本实施例中，盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂配方如表4所示。
表4
组分 质量 质量百分比
盐酸普罗帕酮 425mg 82％
聚维酮 15mg 3％
微晶纤维素 40mg 8％
硬脂酸镁 2.5mg 0.5％
制备方法与实施例1不同之处仅在于，打片制备得到的微片直径为4mm，高为6mm，每片含有盐酸普罗帕酮70.83mg，将6片盐酸普罗帕酮缓释片装入胶囊。
以实施例1中相同的方法，对得到的盐酸普罗帕酮缓释片进行药物释放测定，结果如图5所示，由图5可以看出，本实施例制备的盐酸普罗帕酮缓释微片在0-15小时内缓慢释放，在15小时时释放率达到100％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述每粒胶囊装3-15片盐酸普罗帕酮缓释微片，所述盐酸普罗帕酮缓释微片包含质量百分比如下的组分：
2.根据权利要求1所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述盐酸普罗帕酮缓释微片呈圆柱形，直径为3-8mm，高为3-8mm；
优选地，所述盐酸普罗帕酮缓释微片的直径为4-6mm，高为4-6mm；
优选地，每片盐酸普罗帕酮缓释微片含有盐酸普罗帕酮30-140mg。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述缓释材料重量比为1-10％。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述缓释材料为羟丙纤维素、聚维酮、聚氧乙烯或海藻酸钠中的任意一种或至少两种的组合，优选羟丙纤维素和/或聚维酮。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述填充剂重量比为5-15％。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉，交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、乳糖或甘露醇中的任意一种或至少两种的组合，优选微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉中的任意一种或至少两种的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述润滑剂重量比为1-3％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂，其特征在于，所述润滑剂为硬质富马酸钠、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸钙或聚乙二醇类润滑剂中的任意一种或至少两种的组合，优选硬质富马酸钠和/或硬脂酸镁。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述方法采用湿法制粒，包括以下步骤：
(1)将盐酸普罗帕酮和填充剂混合均匀，向其中加入缓释材料溶液，制成湿颗粒；
(2)将步骤(1)制备得到的湿颗粒干燥，整粒；
(3)向步骤(2)得到的颗粒中加入润滑剂，而后进行打片，将得到的盐酸普罗帕酮缓释微片装入胶囊得胶囊剂；
优选地，步骤(1)所述缓释材料溶液为缓释材料的水溶液，其浓度为5-20％，优选8-15％。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的盐酸普罗帕酮缓释片胶囊剂在制备用于治疗心动过速或预激综合症的药物中的应用。
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