CN108047162A - 一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用。采用二碳酸二叔丁酯将1‑[2‑(2,4‑二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的游离仲胺基进行保护，再经控制性氧化反应，分别得到N‑保护的亚砜及砜衍生物，后经串联的脱保护、成盐步骤，得到1‑[2‑(2,4‑二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式‑1‑1)及1‑[2‑(2,4‑二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式‑1‑2)。本发明所述化合物有望在制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症药物中得到应用。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
随着人们生活节奏的加快，工作压力的提高，很多人长期处于亚健康状态，各种精神类疾病如抑郁症、焦虑症等的患病率也随之显著增加。抑郁症分为轻度、中度、重度。其中，患有重度抑郁症的病者受到的危害程度最大，临床上表现为注意力不集中、行动迟缓、情绪失落且无快感、有轻生的想法等。重度抑郁症分布在世界各地，尤其在大城市的患病率较高。重度抑郁症的病人基数大，自杀率高，且具有高百分比的遗传特质，抑郁症给患者家庭带来了巨大的经济负担及精神压力。
目前，临床针对抑郁症有以下几种治疗药物：传统三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,TCA)、单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitors,MAOI)、以及近年来出现的一些新作用机制的药物，如选择性5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selectiveserotonin reuptake inhibitors,SSRI)、选择性5-HT和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors,SNRI)、NE和特异性5-HT能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant,NaSSA)等。现有临床药物对大部分抑郁症患者有效，然而，仍有30-40％的患者对现有药物产生不应答，需要辅助抗抑郁药物治疗才能缓解抑郁症状。且传统抗抑郁药物普遍起效时间长，SSRIs作为一线药物具有其明显的治疗效果，但许多患者对其治疗产生不应答，且一般2-4周后才出现明显的药效。
沃替西汀是抑郁症市场中一个成功的新药，由Lundbeck和Takeda公司联合研发并于2013年9月获美国FDA批准上市，用于重度抑郁症的治疗。沃替西汀是具有新颖的多作用模式机制的抗抑郁药物。其对5-HT转运体具有选择性抑制作用，对NE和多巴胺能神经元几乎没有影响，同时对5-HT1A受体具有激动作用，对5-HT1B受体具有部分激动作用，对5-HT3A、5-HT7及5-HT1D受体具有拮抗作用，属多作用模式(multimodal)药物，具有较好的安全性、耐受性和有效性。但是，沃替西汀在体内半衰期长达66小时，起效时间长，一般服药2周后达到血药稳态浓度(World J Pharmacol,2015,4(1):17-30)，并有致恶心、呕吐及性功能障碍等副作用。因此其作为一种长期使用的药物存在隐患和不足。
本发明通过对沃替西汀代谢通路的分析，设计并合成了相关氧化产物及衍生物，它们作为沃替西汀代谢产物及其类似物，具有治疗精神类疾病的有效性，并且有望在缩短起效时间、缩短体内半衰期、防止药物积蓄、提高稳定性等方面有所改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物，具体包括1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)。
本发明的另一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物在制备抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的治疗药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明所述的如式-1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，包括如下步骤
1)将如式-2所示的沃替西汀氢溴酸盐溶于溶剂A中，加入碱A的水溶液，将pH调至9，水相用溶剂A萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到如式-3所示的沃替西汀游离碱；
2)将如式-3所示的沃替西汀游离碱溶于溶剂B中，加入二碳酸二叔丁酯，25℃下反应1～3h，得到如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
3)将如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在溶剂C中分别采用控制性氧化法(1)和控制性氧化法(2)进行控制性氧化；
其中，所述控制性氧化法(1)为采用1.1当量的氧化剂C，在0～5℃下进行反应，得到如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述控制性氧化法(2)为采用2.4当量的氧化剂C，在20～40℃下进行反应，得到如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4)将如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂D中，加入氢溴酸，于50～70℃加热反应1～5h，再加入碳酸氢钠溶液调pH至2～3，室温下静置，析出白色晶体，于冰箱放置过夜，过滤，干燥，得产物如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐或如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐；
制备路线如下所示：
具体地，步骤(1)中所述的溶剂A可以但不限于是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，优选溶剂A是乙酸乙酯。碱A可以但不限于是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，优选碱A是碳酸氢钠。所述的沃替西汀氢溴酸盐(式-2)和碱A的摩尔比是1:1～1.2，优选摩尔比是1:1.2。
步骤(2)中所述的溶剂B可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂B是二氯甲烷。所述的沃替西汀游离碱(式-3)和二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)的摩尔比为1:1～1.5，优选摩尔比为1:1.2。进一步地，优选反应时间为1h。
步骤(3)中所述的溶剂C可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂为二氯甲烷。氧化剂C可以但不限于是间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，叔丁基过氧化氢(TBHP)，异丙苯过氧化氢(CHP)，优选氧化剂C为间氯过氧苯甲酸。所述的控制性氧化法(1)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂C的摩尔比为1:1～1.3，优选摩尔比是1:1.1。所述控制性氧化法(2)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂C的摩尔比为1:2～2.4，优选摩尔比是1:2.4。
步骤(4)中所述的溶剂D可以但不限于是甲醇、乙醇等，优选溶剂D为乙醇。所述的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)或4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2)和氢溴酸的摩尔比为1:2～10，优选摩尔比为1:4。进一步地，优选反应温度为65℃，反应时间为2.5h。
需要指出的是，本发明提供了如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，将上述化合物用碱碱化后，可得到相应的游离碱，该游离碱可与其它有机酸或无机酸形成药学上可接受的盐，因而药学上可接受的其它酸加成盐也包含在本发明之中。
另外，本发明提供了如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐可形成不同的晶型、水合物、溶剂合物或前药。上述各种形式的衍生物也包含在本发明之中。
所述1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐作用于5-HT能神经系统，具有显著的抗抑郁活性，可用于制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物。
所述1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐可以经口服或其它方式给药。经口服给药时，采用常规的制剂技术，将该化合物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，包括颗粒剂、胶囊或片剂等；非经口服给药时，采用常规的制剂技术将其制成注射液、输液剂或栓剂等。
一种药物组合物，含有治疗有效量的上述如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂或表面活性剂。
所述的如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐和所述的药物组合物用于制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物。
所述的抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物的施用量是根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化来采取不同的用量。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明设计合成了结构新颖的二芳基亚砜及砜衍生物，通过采用二碳酸二叔丁酯将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的游离仲胺基进行保护；再经控制性氧化反应，分别得到N-保护的亚砜及砜衍生物，后经串联的脱保护、成盐步骤，得到1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)。本合成方法简单，反应时间短，操作简便。
(2)动物实验结果显示：本发明所提供的的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐对5-HT能神经系统的抑制效果显著优于沃替西汀。
附图说明
附图1为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的核磁共振氢谱。
附图2为4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。
附图3为4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。
附图4为4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。
附图5为4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。
附图6为1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振氢谱。
附图7为1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振碳谱。
附图8为4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。
附图9为4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。
附图10为1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振氢谱。
附图11为1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振碳谱。
附图12为SD大鼠强迫游泳实验放弃挣扎时间柱形统计图。
附图13为SD大鼠悬尾实验静止时间柱形统计图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实施例1：1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3)的制备
将沃替西汀氢溴酸盐(式-2,1.52g,4.02mmol)混悬于30mL乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml,4.8mmol)，调pH＝9，溶液变为澄清，静置、分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂得到1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3)1.04g，收率：86.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.09–7.05(m,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,1H),6.84-6.88(m,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,1H),3.06(d,J＝4.8Hz,8H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)见图1。
实施例2：4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)的制备
将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3,1.0g，3.35mmol)溶于20ml二氯甲烷中，随后加入BOC酸酐(925μl,4.02mmol)，启动搅拌，25℃下反应1h。向反应瓶中加入10ml水，搅拌0.5h后静置、分液，水层以10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，减压蒸出溶剂得产物1.27g，收率：95.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.10–7.09(m,3H),6.87(t,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(t,J＝4.0Hz,4H),3.01(s,4H),2.36(s,3H),2.32(s,3H),1.52(d,J＝16Hz,9H)见图2。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.95,149.01,142.36,139.25,136.12,134.65,131.71,127.87,127.83,126.34,125.54,124.62,119.91,79.68,51.63,28.49,21.20,20.61见图3。
实施例3：4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)的制备
将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3,1.1g,3.69mmol)溶于20ml二氯甲烷中，随后加入BOC酸酐(1ml,4.43mmol)，搅拌，25℃下反应3h。向反应瓶中加入10ml水，搅拌0.5h后静置、分液，水层以10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，减压蒸出溶剂得产物1.40g，收率：95.2％。
实施例4：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,1.0g,2.51mmol)溶于20ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，将75％mCPBA(0.64g,2.76mmol)溶于10ml二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗逐滴滴加，滴加完毕后搅拌反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，静置、分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物0.78g，收率：75.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.37-7.41(m,2H),7.10–7.33(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),3.36(s,2H),3.21(s,2H),2.86–2.90(m,2H),2.51(s,3H),2.32–2.34(m,2H),2.22(s,3H),1.39(s,9H)见图4。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ154.65,150.58,141.38,140.40,136.93,131.92,131.47,127.76,127.00,126.44,126.06,122.34,79.93,52.73,28.41,21.25,19.05见图5。
实施例5：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，分次加入75％mCPBA(0.32g,1.39mmol)，反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物325mg，收率：62.7％。
实施例6：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，逐滴滴加5M的TBHP癸烷溶液(276μl,1.38mmol)，反应2h小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物189mg，收率：36.4％。
实施例7：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，逐滴滴加80％CHP溶液(200μl,g,1.38mmol)，反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物222mg，收率：42.7％。
实施例8：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于10mL乙醇中，加入1.1ml 48％的氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完成后加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品832mg，收率：87.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.17–7.14(m,2H),3.23–3.11(m,4H),2.99(s,2H),2.71-2.67(m,2H),2.44(s,3H),2.30(s,3H)见图6。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ151.30,141.32,141.15,140.44,136.96,131.84,131.37,127.66,126.95,126.01,125.96,122.25,54.07,46.01,21.23,19.08见图7。
实施例9：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6mL乙醇中，加入1.1ml 48％的氢溴酸，65℃下反应1h，反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品669mg，收率：70.3％。
实施例10：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6mL乙醇中，加入550μl 48％的氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品346mg，收率：36.4％。
实施例11：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪盐酸盐(式-1-1)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6mL乙醇中，加入2.0ml饱和盐酸二氧六环溶液，65℃下反应1h，反应过程中有产物白色固体慢慢析出，冷却、静置，经过滤、干燥后得产品842mg，收率：85.9％。
实施例12：4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,1.3g,3.26mmol)溶于20ml二氯甲烷并置于30℃水浴中，加入75％mCPBA(1.93g,8.40mmol)，搅拌，反应完全后以饱和碳酸氢钠溶液调pH＝9，静置、分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10mL饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂得4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.22g，收率：87.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.0,1H),8.06(d,J＝8.0,1H),7.57-7.33(m,3H),7.13(d,J＝8.0,1H),6.90(s,1H),3.26(s,4H),,2.70(s,4H),2.30(s,3H),2.05(s,3H),1.40(s,9H)见图8。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ154.81,143.65,137.77,137.49,136.37,134.71,132.84,130.89,130.32,126.31,126.02,124.49,80.01,53.12,43.08,28.44,21.34,19.65见图9。
实施例13：1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的制备
将4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2,1.0g,2.32mmol)溶于10mL乙醇中，加入1.1ml氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完全后加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝3，室温下静置冷却，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，经过滤、干燥后得产品850mg，收率：89.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,2H),8.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(td,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.48(td,J＝8.0,1.6Hz,1H)7.40(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.0,1H),7.01(s,1H),3.11(s,8H),2.40(s,3H),2.14(s,3H)见图10。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ150.59,143.59,137.05,136.93,135.57,135.55,132.88,129.95,129.38,126.64,126.57,124.97,49.25,42.30,20.84,18.83见图11。
实施例14：1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备(式-1-2)
将4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2,1.0g,2.42mmol)溶于10mL乙醇中，加入2.0ml饱和盐酸二氧六环溶液，65℃下反应1h，反应过程中有产物白色固体慢慢析出，冷却、静置，经过滤、干燥后得产品822mg，收率：86.2％。
测试例一：大鼠强迫游泳实验
实验动物：60只雄性SD大鼠，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物合格证号：(SCXK)2015000535529，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。
禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食，自由饮水。
动物分组：将大鼠分为8组，每组三只，分别为：①阴性对照(空白)组；②阳性对照(沃替西汀)组(6mg/kg)；③式-1-1低剂量组(2mg/kg)；④式-1-1中剂量组(6mg/kg)；⑤式-1-1高剂量组(20mg/kg)；⑥式-1-2低剂量组(2mg/kg)；⑦式-1-2中剂量组(6mg/kg)；⑧式-1-2高剂量组(20mg/kg)。
给药途径：灌胃。
动物处理：实验结束后二氧化碳安乐死。
实验过程：将37℃温水加入强迫游泳装置，液面约为装置高度70％位置，约30cm，动物置于水中开始录制视频，时长6分钟，回看视频，记录6分钟内后4分钟动物放弃挣扎时间，单位秒。
空白组大鼠放弃挣扎时间为46.3±23s，阳性对照组放弃挣扎时间为9.83±5.98s，如式-1-1所示的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的低剂量组放弃挣扎时间为16.5±5.50s，中剂量组放弃挣扎时间为8.00±5.29s，高剂量组放弃挣扎时间为3.33±3.08s；如式-1-2所示的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸的低剂量组放弃挣扎时间为21.7±5.32s，中剂量组放弃挣扎时间为12.7±2.34s，高剂量组放弃挣扎时间为11.5±2.07s。
测试结果见附图12。
测试例二：大鼠悬尾实验
实验动物：60只雄性SD大鼠，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物合格证号：(SCXK)2015000535529，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。
禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食，自由饮水。
动物分组：将大鼠分为8组，每组三只，分别为：①阴性对照(空白)组；②阳性对照(沃替西汀)组(6mg/kg)；③式-1-1低剂量组(2mg/kg)；④式-1-1中剂量组(6mg/kg)；⑤式-1-1高剂量组(20mg/kg)；⑥式-1-2低剂量组(2mg/kg)；⑦式-1-2中剂量组(6mg/kg)；⑧式-1-2高剂量组(20mg/kg)。
给药途径：灌胃。
动物处理：实验结束后二氧化碳安乐死。
实验过程：用棉布固定大鼠尾部，倒挂于悬尾装置，头离桌面约10厘米，测试录制6分钟视频，回看视频进行评分，记录实验6分钟内后4分钟动物挣扎放弃的时间，单位秒。
空白组大鼠放弃挣扎时间为178±8.11s，阳性对照组(6mg/kg)放弃挣扎时间为89.5±9.29s，化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的低剂量组放弃挣扎时间为180.8±14.9s，中剂量组放弃挣扎时间为103±13.7s，高剂量组放弃挣扎时间为62.5±18.4s；化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的低剂量组放弃挣扎时间为94.8±12.3s，中剂量组放弃挣扎时间为83±6.36s，高剂量组放弃挣扎时间为42.2±8.19s。
测试结果见附图13。
测试例三：大鼠脑通透性实验
实验动物：48只雄性SD大鼠，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物合格证号：2007001670178，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。
禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食；自由饮水。
给药途径：PO-1:20mg/kg(10mL/kg)通过口服灌胃给药(N＝24)
血样收集：心脏穿侧采集血液，置于提前用15％EDTA-K2，预处理的EP管中，以3000g，5min离心得到血浆，置于干冰环境保存，运输，再转移至-80℃冰箱存储。
脑组织收集：二氧化碳安乐死动物，确认死亡后，用剪刀剖开颈部和颅骨表层皮肤，清除颈部肌肉和结缔组织，与枕骨大孔处，用剪刀剪开枕骨，并向上掀开颅骨，暴露脑部，取出脑后，用生理盐水冲洗表面血迹，再用滤纸吸干生理盐水，称重，置于匀浆管中，加入脑重5倍体积的水，匀浆处理，得到均匀的脑组织匀浆液，置于干冰环境保存，运输，再转移至-80℃冰箱存储。
采样时间点：给药前(Pre-dose)和给药后0.25,0.5,1,2,4,8,24小时,总8个时间点,终末采集血浆和脑组织样品。
实验仪器：梅特勒电子天平Mettler-Toledo XP26，Thermo Fisher-70℃超低温冰箱(美国)；Eppendorf 5415R低温冷冻离心机(德国)；IKAVibrax VXR小型摇床(德国)；IKAVortex振荡器(德国)；KQ5200DA超声波清洗器(昆山)；移液枪(Gilson)；Vortex-genie2(奥然科技有限公司)；2ml冻存管(Greiner bio-one)；15ml&50ml离心管(Corning)；注射器(上海米沙瓦医科工业有限公司)。液质联用仪(HPLC-MS/MS)由API4000QTRAP三重四极杆质谱仪，Shimadzu LC-30 AD高效液相二元泵，Shimadzu SIL-30AC自动进样器，Shimadzu CTO-30A柱温箱以及Shimadzu CBM-20A脱气机组成。采用AnalysT5.1数据采集和处理系统。Agilent 1200液相色谱仪(美国)：由G1312A型四元输液泵元泵，G1322A脱气机等组成。
实验过程：健康SD大鼠48只，体重190-210克，按20mg/kg的剂量给每只大鼠进行灌胃给药，大鼠给药前和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24小时安乐死动物，采集得到血浆和脑组织。向血浆和脑组织样品中加入10ng/ml丁螺环酮乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋混合3min，12000rpm离心3min，取75μl上清液，加入75μl水，涡旋混合3min，再取上清10μl上清液进行LC-MS/MS分析。实验结果显示化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的AUCbrain/AUCplasma值为25.4％，化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的AUCbrain/AUCplasma值为64.3％，表明(式-1-1)及(式-1-2)两个化合物都能很好地通过血脑屏障。同时，式-1-1在脑中及血浆中的绝对暴露量更高，而式-1-2在脑中的相对暴露量更高。
表1 大鼠脑通透性实验结果
测试例四：5-HT3A受体拮抗实验
1、实验材料：
①细胞：
将来源于WuXi Apptec(上海)公司的鼠源m5-HT3A重组杆状病毒转导于HEK-293T细胞株，在培养箱中(37℃，5％CO2)孵育24小时后开始电生理试验。
②细胞外液(浴槽液)的组成：
NaCl(145mM)、KCl(4mM)、CaCl2(2mM)、MgCl2(1mM)、Glucose(10mM)，HEPES(10mM),pH为7.4；渗透压调为295mOsm,上述溶液的配制均使用去离子水。
③电极液的组成：
KCl(120mM)、KOH(31.25mM)、CaCl2(5.374mM)、MgCl2(1.75mM)、HEPES(10mM)、Na2-ATP(4mM)，用1N氢氧化钾调节pH至7.2，渗透压调至～285mOsm；过滤后-20℃后保存。
④仪器：
手动膜片钳系统(Axon Multiclamp 700B,Dididata 1440,pCLAMP 10,ect.)；低通滤波设定在4KHz。
2.实验过程：
①实验前准备：
将所有待测化合物(沃替西汀，式-1-1，式-1-2)与5-HT分别溶解于DMSO中，配置成储备溶液，于-20℃保存。实验前用细胞外液将上述储备溶液稀释到各测试的最终浓度，并在测试前目测各溶液中是否有沉淀析出。
②手动膜片钳记录：
采用全细胞式(whole-cell mode)记录(whole-cell mode)。在细胞贴附式状态下增加负压吸引或者给予电压脉冲刺激，使电极尖端膜片在管口内破裂，即形成全细胞记录模式。膜片微电极由玻璃毛细管用电极拉制仪分两步拉制而成，充入电极内液后电极电阻为2-5MΩ。取出经过24小时孵育的35mm的培养皿，置于倒置显微镜载物台上，用细胞外液灌流。建立全细胞记录模式后，保持电压钳制在-60mV，在诱发的采样模型中进行记录。所有记录均在经10μM 5-HT诱导出的电流稳定后进行。胞外灌流给药从低浓度开始，每个浓度给予一条刺激记录，再给下一个浓度。
使用Clampfit(10.2版，Molecular Devices)，EXCEL(2003版，Microsoft)和GraphPad Prism进行进一步数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。在数据处理中，判断对m5-HT3A的阻断效应时，用电流的抑制率表示不同检测浓度下各化合物的作用。
IC50数值由Hill方程进行拟合所得：
y：I/Icontrol(即用单独施加5-HT诱导出的电流来标准化)；max：为100％；min：为0％；[drug]：测试物浓度；nH：Hill斜率；IC50：测试物的最大半数抑制浓度。
表2 5-HT3A受体拮抗实验结果
从试验结果可以看出，这两个化合物对5-HT3A受体具有明显的抑制作用。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种如式-1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将如式-2所示的沃替西汀氢溴酸盐溶于溶剂A中，加入碱A的水溶液，将pH调至9，水相用溶剂A萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到如式-3所示的沃替西汀游离碱；
2)将如式-3所示的沃替西汀游离碱溶于溶剂B中，加入二碳酸二叔丁酯，25℃下反应1～3h，得到如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
3)将如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在溶剂C中分别采用控制性氧化法(1)和控制性氧化法(2)进行控制性氧化；
其中，所述控制性氧化法(1)为采用1.1当量的氧化剂C，在0～5℃下进行反应，得到如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述控制性氧化法(2)为采用2.4当量的氧化剂C，在20～40℃下进行反应，得到如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
4)将如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂D中，加入氢溴酸，于50～70℃加热反应1～5h，再加入碳酸氢钠溶液调pH至2～3，室温下静置，析出白色晶体，于冰箱放置过夜，过滤，干燥，得产物如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐或如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐；
制备路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的溶剂A为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、二氯甲烷或甲苯；所述的碱A为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾；所述的沃替西汀氢溴酸盐和碱A的摩尔比是1:1～1.2；
步骤2)中所述的溶剂B为二氯甲烷，乙酸乙酯或氯仿；所述的沃替西汀游离碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～1.5。
3.根据权利要求2所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的溶剂A为乙酸乙酯；所述的碱A为碳酸氢钠；所述的沃替西汀氢溴酸盐和碱A的摩尔比是1:1.2。
步骤2)中所述的溶剂B为二氯甲烷；所述的沃替西汀游离碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1.2。
4.根据权利要求1所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中溶剂C为二氯甲烷，乙酸乙酯或氯仿；氧化剂C为间氯过氧苯甲酸，叔丁基过氧化氢或异丙苯过氧化氢；所述的控制性氧化法(1)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氧化剂C的摩尔比为1:1～1.3；所述控制性氧化法(2)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氧化剂C的摩尔比为1:2～2.4。
5.根据权利要求4所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)中溶剂C为二氯甲烷；氧化剂C为间氯过氧苯甲酸；所述的控制性氧化法(1)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氧化剂C的摩尔比为1:1.1；所述控制性氧化法(2)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氧化剂C的摩尔比为1:2.4。
6.根据权利要求1所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的溶剂D为甲醇或乙醇；所述的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氢溴酸的摩尔比为1:2～10。
7.根据权利要求6所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述的溶剂D为乙醇；所述的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯和氢溴酸的摩尔比为1:4。
8.根据权利要求1所述的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中反应温度为65℃；反应时间为2.5h。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备方法制得的二芳基亚砜及砜衍生物。
10.根据权利要求1-8任一所述的制备方法制得的二芳基亚砜及砜衍生物在制备治疗抑郁症、焦虑症、癫痫症或精神分裂症的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN110804028A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-02-18 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105339361A (zh) * | 2013-05-31 | 2016-02-17 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法 |
| WO2017063771A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction |
| CN107434794A (zh) * | 2016-05-26 | 2017-12-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105339361A (zh) * | 2013-05-31 | 2016-02-17 | 斯洛文尼亚莱柯制药股份有限公司 | 用于合成1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪的新方法 |
| WO2017063771A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for the treatment of myocardial infarction |
| CN107434794A (zh) * | 2016-05-26 | 2017-12-05 | 天津药物研究院有限公司 | 一种氢溴酸沃替西汀降解产物的制备方法及应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DONALD SIKAZWE ET AL: "Binding of Sulfonyl-Containing Arylalkylamines at Human 5-HT6 Serotonin Receptors", 《J. MED. CHEM.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110804028A (zh) * | 2019-11-14 | 2020-02-18 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用 |
| CN110804028B (zh) * | 2019-11-14 | 2020-07-31 | 中山万远新药研发有限公司 | 一种哌嗪基取代的二芳基亚砜类化合物及其组合物和应用 |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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