SK3392000A3 - A process for making epoxide intermediates - Google Patents

A process for making epoxide intermediates Download PDF

Info

Publication number
SK3392000A3
SK3392000A3 SK339-2000A SK3392000A SK3392000A3 SK 3392000 A3 SK3392000 A3 SK 3392000A3 SK 3392000 A SK3392000 A SK 3392000A SK 3392000 A3 SK3392000 A3 SK 3392000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ring
compound
formula
lower alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK339-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John August Wos
Mitchell Anthony Delong
Jack Snyder Amburgey Jr
Biswanath De
Haiyan George Dai
Yili Wang
Original Assignee
Procter & Gamble
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Procter & Gamble filed Critical Procter & Gamble
Publication of SK3392000A3 publication Critical patent/SK3392000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby nových epoxidových medziproduktov, vhodných pri príprave derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F.
Doterajší stav techniky
Tento vynález popisuje spôsob výroby nových epoxidových medziproduktov, vhodných pri príprave derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F. Prírodné sa vyskytujúce prostaglandíny (PGA, PGB, PGD, PGE, PGF a PGI) sú nenasýtené mastné kyseliny s dvadsiatimi atómami uhlíka. Deriváty prostaglandínov A, E a F sa odlišujú substituentmi na alicyklickom kruhu. Deriváty PGA sú charakterizované ketónom na Cg a dvojitou väzbou medzi Cio a Cn. Deriváty PGE sú charakterizované ketónom na Cg a hydroxylom na Cn. Deriváty PGF sú charakterizované prítomnosťou hydroxylových skupín na Cg a Cn,
Tieto deriváty sú užitočné na liečenie mnohých chorôb, vrátane napríklad porúch videnia, hypertenzie, kontroly plodnosti a osteoporózy. Napríklad, v U. S. patente 3,776, 938 (1973) (Bergstrom S., Sjovall J., Kemiska Institutionen, Karolínska Institue, Stockholm 60, Švédsko) je opísané, že prostaglandín 13,14-dihydroPGFia má stimulačný efekt na kontrakciu hladkého svalstva, ako bolo dokázané pomocou rezov ilea morčiat, králičieho dvanástorníka alebo hrubého čreva. Ďalšie informácie tykajúce sa biologického pôsobenia derivátov
13,14-dihydroPGA, PGE a PGF prostaglandínov sú ďalej popísané v nasledujúcich referenciách : U.S. patent 3,882,241 (vydaný 6. mája 1975, Pharris G.) G.B. patent č. 1,456, 512 (vydaný 1976, Pfitzer Inc., Bundy G.L.), Lincoln F. H. „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20-trinor prostaglandins I. The PG1 Šerieš, Prostaglandins Vol. 9 (1975), str. 1-4; CRC Handbook of
I
Eicosanoids : Prostaglandins and Related Lipids Vol. 1, Chemical and Biochemical Aspects, Parts A & B, A, L. Willis eds., CRC Press (1987); Liljebris C. a spol., „Derivatives of 17-Phenyl-18,19,20-trinorprostaglandin F2a Isopropyl Ester: Potential Antiglaucoma Agents, Journal of Medicinal Chemistry Vol. 38, (1985), str. 289-304. Collins P.W., Djuric S.W. Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandin and Prostacyclin Analogs”, Chemical Reviews 93 (1993), str. 15331564.
V súčasnom stave techniky boli deriváty 13,14dihydroprostaglandínu E syntetizované niekolkými rôznymi spôsobmi. Tieto metódy zahrňujú spôsoby popísané
I v nasledujúcich referenciách : Corey a spol., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91, 5675; Corey a spol., J. Amer. Chem. Soc., 1970, 92, 397; Corey a spol., J. Amer Chem. Soc., 1970, 92, 2586 ; Corey E. J. Ann. N. Y. Acd. Sci. 1971, 180, 24; Corey a spol., The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1989, 250 - 266.
Deriváty prostaglandínu E sa všeobecne konštruujú cez obvyklý medziprodukt (Coreyho aldehyd), zavedením omega postranného reťazca prostredníctvom Wadsworth-HornerEmmonsovej fosfonátovej chémie, redukcie a ochránenia pozície C15, zavedením horného reťazca Wittigovou reakciou, oxidáciou Cg polohy Jonesovým činidlom a konečne odstránením rôznych chrániacich skupín odpovedajúcimi činidlami.
Prostaglandíny série A sa pripravujú zo série prostaglandínov PGE kyslou alebo bázickou elimináciou Cn hydroxylovej skupiny. Spôsoby vykonania PGE derivátov na deriváty PGA zahrňujú postupy popísané v nasledujúcich referenciách : Stork a spol., J. Amer. Chem. Soc., 1976, 98,
1583; Stork a spol., J. Amer. Chem. Soc., 1978, 100, 8272.
Deriváty 13,14-dihydroprostaglandínu F boli syntetizované rôznymi spôsobmi podlá niekoľkých metód. Tieto metódy zahrňujú spôsoby popísané v nasledujúcich referenciách : G.B. Patent č. 1,040,544, (A.C.Chapman); G.B. patent 1,186,505 (Upjohn Co.); U.S. Patent 3, 505,386 (Babcock J.C. a Beal P.F., 7. apríla 1970), U.S. patent 3,435, 053 (Beal, Lincoln Jr., Portage a Pike, 25. marca 1969), G.B. patent 1, 251,750 (Upjohn Co.); G.L. Bundy, F. H. Lincoln „Synthesis of 17-Phenyl-18,19,20trinorprostaglandis I. The PGi Šerieš „Prostaglandins, Vol.
Kostra prostaglandínu F2a sa pripravuje všeobecne kondenzáciou Coreyho aldehydu (pozri napr : Corey E.J., Weinshenker N.M.; Shaaf T.K., Huber W. „Stereo-Controlled Synthesis of Prostaglandins F2a a E2 (dl)
9(1975), str. 1-4 mnohými spôsobmi,
J. Amer. Chem. oxofosfonátom, prostaglandínu) Nishizawa M. Reduction Reagents
Soc., 1969, 91(20), 5675-5677) s príslušným následnou redukciou pozície Ci5 (číslovanie [pozri napr. Noyori R., Tomino I., Yamada ,Synthesis Applications of the Enantioselective by Binaphthol-Modified Lithium Aluminum Hydride J. Amer. Chem. Soc., 1984, 106, str. 6717-6725), redukciou laktolu a adíciou C1-C7 (číslovanie prostaglandínu) postranného reťazca (pozri napr. G.B. patent 1,456,512, úplný patentový popis publikovaný 24. novembra 1976). Ostatné spôsoby prípravy prostaglandínu F2a pre konverziu na deriváty
13,14-dihydroprostaglandínu Fia pozri : Collins P. W., Djuric S.W. „Synthesis of Therapeutically Useful Prostaglandín and Prostacyclin Analogs, Chemical Rewiews, 93 (1993), str. 15331564.
Syntéza derivátov 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F s využitím vyššie popísaných spôsobov je zdĺhavá a drahá. Z toho dôvodu bolo by potrebné mať metódu, ktorá by poskytovala vyšší výťažok, bola by ekonomickejšia a ktorá by zahrňovala menej krokov pri príprave derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F.
Podstata vynálezu
S prekvapením sa zistilo, že nedostatky zdĺhavého spôsobu syntézy derivátov 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F, známeho z literatúry, môžu byť prekonané s využitím nového metyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)etyl-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopentylheptanoátového medziproduktu, ktorý môže byť syntetizovaný z komerčne dostupného metyl 7-[3(R) -hydroxy-5-oxo-l-cyklopent-l-yl]heptanoátu. Nový medziprodukt môže byť kaplovaný s kyslíkovými, uhlíkovými, sírnymi a dusíkatými nukleofilmi, za prítomnosti bázy alebo Lewisovej kyseliny s otvorením kruhu za vzniku derivátov
13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F..
Tento vynález je smerovaný na spôsob výroby nového metyl 7- (2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)etyl)-4-(1,1,2,2-tetrametyl-lsilapropoxy)cyklopentylheptanoátového medziproduktu („epoxidový- medziprodukt). Tento epoxidový medziprodukt je vhodný pri príprave derivátov 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F. Vynález je ďalej nasmerovaný na prípravu derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F.
Definície a použité pojmy „Alkyl je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový reťazec, majúci 1 až 18 uhlíkových atómov, s výhodou 1 až 12, výhodnejšie 1 až 6, ešte výhodnejšie 1 až 4 atómov uhlíka. Preferovaný rozvetvený alkyl má jeden alebo dva reťazce, s výhodou jeden reťazec. Preferované alkyly sú nenasýtené. Nenasýtený alkyl má jednu alebo viacej dvojitých alebo trojitých väzieb. Preferovaný nenasýtený alkyl má jednu alebo dve dvojité alebo trojité väzby, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Alkylový reťazec môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný s 1 až asi 4 substituentmi. Preferované alkyly sú nesubstituované. Preferované substituované alkyly sú mono-, di- alebo trisubstituované. Preferovaný substituent alkylu zahrňuje halogén, hydroxy, aryl (napr. fenyl, tolyl, alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, halofenyl), heterocyklyl a heteroaryl.
„Aromatický kruh je aromatický uhľovodíkový kruhový systém. Aromatické kruhy sú monocyklické alebo kumulované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické aromatické kruhy obsahujú od 5 do asi 10 uhlíkových atómov, s výhodou od 5 do 7 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 uhlíkových atómov v kruhu. Bicyklické aromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 uhlíkových atómov, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atómov v kruhu. Aromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentmi na kruhu. Preferované substituenty aromatického kruhu zahrňujú : halogén, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy alebo akékoľvek ich kombinácie. Preferovanejšie substituenty zahrňujú halogén a haloalkyl. Preferované aromatické kruhy zahrňujú naftyl a fenyl. Najpreferovanejším aromatickým kruhom je fenyl.
„Biohydrolyzovateľbý ester je esterová funkcia, ktorá neinterferuje s terapeutickou aktivitou zlúčeniny alebo ktorá sa ľahko metabolizuje ľudským alebo cicavčím organizmom.
„Karbocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený uhľovodíkový kruh. Karbocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické monocyklické alebo bicyklické kruhové
Karbocyklické alifatické kruhy sú kumulované, spiro alebo premostené systémy. Monocyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú od 4 do asi 10 uhlíkových atómov, s výhodou od 4 do 7 uhlíkových atómov a najvýhodnejšie od 5 do 6 uhlíkových atómov v kruhu. Bicyklické karbocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 do asi 12 uhlíkových atómov, s výhodou od 9 do 10 uhlíkových atómov v kruhu. Karbocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované na kruhu s 1 až 4 substituentmi. Preferované substituenty karbocyklických alifatických kruhov zahrňujú : halogén, kyano, alkyl, heteroalkyl, fenyl, fenoxy alebo ich lubovolnú kombináciu. Preferovanejšie substituenty zahrňujú halo a haloalkyl. Preferované karbocyklické alifatické kruhy zahrňujú cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cykloheptyl a karbocyklické cykloheptyl alifatické kruhy a cyklooktyl.
Preferovanejšie cyklohexyl, karbocyklický alifatický kruh cyklooktyl. zahrňujú
Najpreferovanej ši cykloheptyl.
„Halo je fluór, chlór, bróm alebo jód. Preferované sú fluór, chlór a bróm, preferovanejšie sú chlór a fluór, najmä fluór.
„Haloalkyl je rovný, rozvetvený alebo cyklický uhľovodík, substituovaný s jedným alebo viacerými halosubstituentami. Preferované haloalkyly sú Cx až CX2ŕ výhodnejšie Cx až C6, najvýhodnejšie Ci až C3. Preferované halosubstituenty sú fluór a chlór. Najpreferovanejším haloalkylom je trifluormetyl.
„Heteroalkyl je nasýtený alebo nenasýtený reťazec obsahujúci uhlík a najmenej jeden heteroatóm, kde nie sú spojené dva heteroatómy. Heteroalkylové reťazce obsahujú od 1 do 18 atómov (uhlíka alebo heteroatómov) v reťazci, s výhodou do 1 do 12 atómov, výhodnejšie od 1 do 6 a ešte výhodnejšie od 1 do 4 atómov. Heteroalkylový reťazec môže byť rovný alebo rozvetvený. Preferované vetvené heteroalkyly majú jeden alebo dva reťazce, s výhodou jeden reťazec. Preferované heteroalkyly sú nenasýtené. Nenasýtené heteroalkyly majú jeden alebo viacej dvojitých väzieb a/alebo jednu alebo viacej trojitých väzieb. Preferované nenasýtené heteroalkyly majú jednu alebo dve dvojité väzby alebo jednu trojitú väzbu, výhodnejšie jednu dvojitú väzbu. Heteroalkylové reťazce môžu byť nesubstituované. Preferované heteroalkylové substituenty zahrňujú halo, hydroxy, aryl (napr. fenyl, tolyl, je halofenyl), substituovaný alkoxy (napr. aryloxy (napr.
alkyloxyfenyl, alkyloxykarbonylfenyl, heterocyklyl, heteroaryl. Napr. alkylmi s nasledujúcimi substituentami sú heteroalkyl metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, pentoxy), fenoxy, chlórfenoxy, tolyloxy, metoxyfenoxy, benzyloxy, alkylokarbonylfenoxy, acyloxyfenoxy), acyloxy (napr.
propionyloxy, benzyloxy, acetoxy), karbomoyloxy, karboxy, merkapto, alkyltio, acyltio, aryltio (napr. fenyltio, chlórfenyltio, alkylfenyltio, alkoxyfenyltio, benzyltio, alkyloxykarbonylfenyltio), amino (napr. amino, mono- a di-Ci-C3 alkanylamino, metylfenylamino, metylbenzylamino, C1-C3 alkylamido, karbamido, ureido, guanidino).
„Heteroatóm je dusík, síra alebo kyslík. Skupiny obsahujúce viacej ako jeden heteroatóm môžu obsahovať rôzne heteroatómy.
„Heterocyklický alifatický kruh je nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci uhlík a 1 až asi 4 heteroatómy v kruhu, kde nie sú žiadne dva heteroatómy v kruhu spojené a žiadny uhlík v kruhu, ktorý má k sebe pripojený heteroatóm, nemá zároveň pripojenú hydroxy, amino alebo tiolovoú skupinu. Heterocyklické alifatické kruhy nie sú aromatické. Heterocyklické alifatické kruhy sú monocyklické alebo sú kumulované alebo premostené bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 4 do asi 10 atómov (uhlíkov a heteroatómov) , s výhodou od 4 do 7 a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov v kruhu.
heterocyklické alifatické kruhy obsahujú od 8 atómov, s výhodou 9 alebo 10 atómov v kruhu. Heterocyklické alifatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 substituentami v kruhu. Preferované substituenty heterocyklických alifatických kruhov zahrňujú : halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy alebo ich ľubovoľné kombinácie. Preferovanejšie substituenty zahrňujú halo a haloalkyl. Preferované heterocyklické alifatické kruhy
Bicyklické do asi 12 substituentami v kruhu, heteroaromatických kruhov zahrňujú piperazyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl a piperidyl.
„Heteroaromatický kruh” je aromatický kruhový systém obsahujúci uhlík a od 1 do asi 4 heteroatómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy sú monocyklické alebo kumulované bicyklické kruhové systémy. Monocyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 5 do asi 10 atómov (uhlík a heteroatómy) , s výhodou od 5 do 7 a najvýhodnejšie od 5 do 6 atómov v kruhu. Bicyklické heteroaromatické kruhy obsahujú od 8 do 12 atómov, s výhodou 9 alebo 10 atómov v kruhu. Heteroaromatické kruhy môžu byť nesubstituované alebo substituované s 1 až 4 Preferované substituenty zahrňujú : halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy alebo ich ľubovoľné kombinácie. Preferované heteroaromatické kruhy zahrňujú tienyl, tiazolo, purinyl, pyrimidyl, pyridyl a furanyl. Preferovanejšie heteroaromatické kruhy zahrňujú tienyl, furanyl a pyridyl. Najpreferovanejším heteroaromatickým kruhom je tienyl.
„Nižší alkyl” je alkylový reťazec zahrňujúci 1 až 6, s výhodou 1 až 4 uhlíkových atómov.
„Fenyl” je šesťčlenný monocyklický aromatický kruh, ktorý môže alebo nemusí byť substituovaný s 1 až 4 substituentami. Substituenty môžu byť substituované v polohách orto, metá alebo para na fenylovom kruhu alebo môže byť ich ľubovoľná kombinácia. Preferované substituenty fenylu zahrňujú : halo, kyano, alkyl, heteroalkyl, haloalkyl, fenyl, fenoxy alebo ich ľubovoľné kombinácie. Preferovanejšie substituenty fenylového kruhu zahrňujú halo a haloalkyl. Najpreferovanej ši susbtituent je halo. Preferovaný spôsob substitúcie fenylového kruhu zahrňuje orto a metá. Najpreferovanej ši spôsob substitúcie fenylového kruhu je orto.
Nový epoxidový medziprodukt
Tento vynález je smerovaný na spôsob výroby nového metyl 7-(2-hydroxy-5-(2-(2-oxiranyl)etyl)-4-(1,1,2,2-tetrametyl-lsilapropoxy)cyklopentylheptanoátového medzlproduktu („epoxidový medziprodukt), ktorý má nasledujúci všeobecný vzorec :
kde
a) karbocyklický alifatický kruh, aromatický
b)
c)
R je nižší alkyl, heterocyklický alifatický heteroaromatický kruh;
R' je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu, že na uhlík C15 (číslovanie prostaglandínu) je pripojený iba jeden heteroatóm ; a
Q je vhodná chrániaca skupina. Vhodná chrániaca skupina zahrňuje terc. butyldimetylsilyl, trimetylsilyl, benzyl, Ci-Cg alkyl alebo aromatický éter alebo benzoyl alebo acetylester. Preferované chrániace skupiny zahrňujú terc. butyldimetylsilyl, trimetylsilyl a benzylétery.
Najvýhodnejšou chrániacou skupinou je terc. butyldimetylsilyléter.
kruh, alebo
Zlúčeniny pripravené s využitím spôsobu prípravy podľa tohto vynálezu
Epoxidový medziprodukt popísaný vyššie je vhodný na prípravu derivátov 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F. Vynález je ďalej smerovaný na spôsob prípravy derivátov 13,1410 dihydroprostaglandínu A, všeobecný vzorec :
E a F, ktoré majú nasledujúci
p x C-Y „1/ \ | R OH Ra „
I
Y--C--Z . R’ n (II)
a) R1 je CO2H, C(O)NHOH, CO2Rs, CH2OH, S(O)2Rs, C(O)NHR5, C(O)NHS (0) 2R5 alebo tetrazol, kde R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh ;
b) R2 je vodík, nižší alkylkarbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh;
c) každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, alkoxy, haloalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh ;
d) Y je NR4, S, S (O), S(O)2, O a väzba, kde R4 je vodík alebo nižší alkyl;
e) P je 0-5, q je 0-5 a p+g je 0-5 za predpokladu, že keď Y je väzba, p je najmenej 1;
f) Z je vodík, metyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu, že keď Y je NR4S, S (O) 2 a q je 0, Z nie je vodík ;
g)
A je
HO
HO
h) za predpokladu, že na uhlík C15 (číslovanie prostaglandínu) je pripojený iba jeden heteroatóm.
Vyššie popísané deriváty 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F môžu byť použité ako medzlprodukty na prípravu ďalších derivátov 13,14- dihydroprostaglandínu A, E a F. To znamená, že takto pripravené zlúčeniny môžu byť nechané ďalej reagovať s využitím známej chémie za vzniku ďalších aktívnych derivátov ako sú iné deriváty PGA, PGE a PGF.
Zlúčeniny, ktoré môžu byť pripravené s využitím spôsobu prípravy podlá tohto vynálezu, zahrňujú zlúčeniny ďalej uvedené (výpočet nie je limitujúci) :
13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia metylester:
OH
13,14-dihydro-16-(3-metylfenytio)-16-tetranorprostaglandín Fia
13,14-dihydro-16-(3-trifluormetylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fm metylester
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluórfenyltio)-16.tetranorprostaglandín Fia :
13,14-dihydro-16-(2-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fio metylester :
13,14-dihydro-16-(4-metylfenyltío)-16-tetranorprostaglandín Fia
OH
CO2H
OH
13,14-dihydro-16-(2 — fluórfenyltio)-16-tetranorprostaglandín FXa metylester
13,14-dihydro-15-metyl-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia metylester :
13,14-dihydro-15-metyl-16-(2-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia metylester :
13,14-dihydro-16-(2-tienyltio)-16-tetranorprostaglandín FXa metylester :
OH
13,14-dihydro-16-(2-metylfenylamino)-16-tetranorprostaglandin
Fla
13,14-dihydro-16-(2 — fluorfenylamino)-16-tetranorprostaglandín
13,14-dihydro-17-(2-fluorfenyl)-17-trinorprostaglandín Fia
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenoxy)-16-tetranorprostaglandín Fia
13,14-dihydro-16-(2,4-dichlórfenoxy)-16-tetranorprostaglandín Fla
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia 1-hydroxamová kyselina
13,14-dihydro-16-(3-chlórfenylamino)-16-tetranorprostaglandin Fio 1-hydroxamová kyselina
13,14-dihydro-15-metyl-16-(2-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia 1-N-metansulfonamid
OH
13,14-dihydro-l6-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ei
H OH
13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ex metylester
13,14-dihydro-16-(3-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ex
13,14-dihydro-16-(3-fluormetylfenyltio) -16-tetranorprostaglandín Ei metylester
13,14-dihydro-16-(2,3,5,6-tetrafluorfenyltio)-16-tetranorpro-
13,14-dihydro-16-(2-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ei metylester
13,14-dihydro-16-(4-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín E
13,14-dihydro-16-(2—fluormetylfenyltio)-16-tetranorprostaglan
13,14-dihydro-15-metyl-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ei metylester
13,14-dihydro-16-(2-tienyltio)-16-tetranorprostaglandín Ei me tylester
OH
13,14-dihydro-16-(2-metylfenylamino)-16-tetranorprostaglandín
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenylamino)-16-tetranorprostaglandín
13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetránorprostaglandín Αχ
13,14-dihydro-16-(3-trifluormetylfenyltio)-16-tetranorprosta-
13,14-dihydro-16-(2,3,5, 6-tetrafluorfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai
13,14-dihydro-16-(2-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai metylester
13,14-dihydro-16-(4-metylfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai
13,14-dihydro-16-(2-fluorfenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai metylester
13,14-dihydro-15-metyl-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai metylester
13,14-dihydro-16-(2-tienyltio)-16-tetranorprostaglandín Ai metylester
OH
13,14-dihydro-16-(2-metylfenylamino)-16-tetranorprostaglandín
13,14-dihydro-16-(3-chlórfenylamino)-16-tetranorprostaglandín Ai 1-hydroxamová kyselina
Spôsob výroby nového epoxidového medziproduktu
Spôsob výroby nového epoxidového medziproduktu všeobecného vzorca I je zobrazený v nasledujúcej všeobecnej reakčnej schéme :
epoxidační činidlo
(D
Spôsob zobrazený, na schéme I začína pri zlúčenine III. Zlúčenina vzorca III môže byť vyrobená zo známych východiskových látok pomocou spôsobov, ktoré sú odborníkom známe. Napríklad, komerčne dostupný materiál 7—[3—(R)-hydroxy5-oxo-l-cyklopent-lyl] heptanoát (Cayman Chemical) môže byť modifikovaný podľa procesov, ktorých príklady sú uvedené v nasledujúcich referenciách : House, H.O., Chu, C.Y., Wilkins, J.M., Umen, M.J., „The Chemistry of Carbanions. XXVII. A Convenient Prekursor for the Genaration of Lithium organocuprates J. Org. Chem., 1975, 40(10), str. 14601468.;2) Knochel P., jeong N., Rozema M.J., Yeh M.C.P.: Chem. Soc., 1989, 111, str. 6474-6476. Zvlášť preferovaná metóda prípravy látok je popísaná v Príklade 1.
Ďalší krok v reakcii je modifikácia zlúčeniny všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Zlúčenina všeobecného vzorca III sa nechá reagovať s hydridovými redukčnými činidlami, ako tými, ktoré sú popísané v súčasnom stave techniky týkajúcom sa prípravy derivátov PGF (pozri napr. Davis a spol., „A Convergent Total Synthesis of(±)-Prostaglandín F2a via Conjugate Addition and Regiospecific Enolate Trappinng J. Org. Chem. 1979, 44(22), str. 3755-3759). Ketón sa nechá reagovať s hydridovým redukčným činidlom v protickom polárnom rozpúšťadle za vzniku Cg alkoholu. „Hydridové redukčné činidlo označuje ľubovoľné činidlo schopné poskytovať v reakcii hydridový ión. Preferované hydridové redukčné činidlá zahrňujú L-selectrid a natriumbórhydrid. Najpreferovanejším hydridovým činidlom je natrium bórhydrid. Preferované protické rozpúšťadlá zahrňujú metanol, etanol a butanol. Najpreferovanejšie polárne protické rozpúšťadlo je metanol. Preferovaný teplotný rozsah pre redukciu je od -100 °C do 23 °C. Ešte výhodnejšia je teplota od -60 °C do 0°C. Najvýhodnejší je teplotný rozsah medzi -45°C a -20 °C.
nukleofily zahrňujú tiofenol, o-chlórtiofenol a anilín.
Najvýhodnejším nukleofilom je o-F-tiofenol.
Deprotekcia na Cn môže byť uskutočnená, keď zlúčenina všeobecného vzorca I má byť derivátom PGF. „Deprotekcia označuje odstránenie chrániacich skupín použitých na chránenie citlivých funkčných skupín. Deprotekcia zahrňuje odstránenie silyléterov alkoholov alebo alkylesterov karboxylových kyselín.
Prevedenie R esteru všeobecného vzorca V na požadovaný R1 všeobecného vzorca II môže byť vykonané s využitím metód známych v odbore. Tieto metódy zahrňujú (ale nie sú limitované) deprotekciu Cn, deprotekciu Ci, selektívnu oxidáciu Cg, redukciu Ci, bázický katalyzovanú elimináciu Cn alkoholu, kondenzáciu Ci s amínmi a kondenzáciu Ci s hydroxylamínmi.
Prevedenie derivátov PGF všeobecného vzorca II na odpovedajúce deriváty PGE môže byť vykonané pomocou oxidácie na C9 využitím spôsobov známych v odbore. Premena odpovedajúcich derivátov PGE na deriváty PGA môže byť urobená elimináciou Cn alkoholu s využitím postupov známych v literatúre.
Adícia sírnych a kyslíkatých nukleofilov sa uskutočňuje v prítomnosti bázy. „Báza označuje bázické činidlo, ktoré sa pridáva do reakčnej zmesi za cieľom uľahčenia vzniku kovalentnej väzby a otvorenia epoxidového kruhu nukleofilom. Bázy zahrňujú dusíkaté bázy. Preferované bázy zahrňujú také, ktoré sú rozpustné v organických rozpúšťadlách a ktoré sú prchavé. Konkrétne preferované bázy zahrňujú N,Ndiizopropyletylamín, trietylamin, trimetylamín, butylamín, pyridin a 2,6-lutidín. Výhodnejšie sú bázy 2,6-lutidín, trietylamin a pyridin. Najvýhodnejšia je báza trietylamin. Reakcia sa vykonáva s výhodou pri teplotách od 150 °C do 0 °C, výhodnejšie od 120 °C do 20 °C a najvýhodnejšie od 80 ’C do 50 ’C. Preferovanými organickými rozpúšťadlami v reakcii sú aromatické uhľovodíky. Výhodnejšie sú organickými rozpúšťadlami xylény, toluén a benzén. Najvýhodnejším organickým rozpúšťadlom je benzén.
Adícia dusíkatých nukleofilov sa vykonáva v prítomnosti Lewisovej kyseliny a polárneho aprotického rozpúšťadla alebo bez prítomnosti rozpúšťadla. „Lewisova kyselina označuje ľubovoľnú neprotickú kyselinu, ktorá sa do reakcie pridáva za cieľom uľahčenia tvorby kovalentnej väzby a otvorenia epoxidového kruhu s nukleofilom. Preferované Lewisove kyseliny zahrňujú chloristan horečnatý, eterát fluoridu boritého, chlorid titaničitý a trietylhliník. Najpreferovanejšou Lewisovou bázou je chloristan horečnatý. Polárne aprotické rozpúšťadlá zahrňujú N,N-dimetylformamid a éterické rozpúšťadlá. „Éterické rozpúšťadlá označujú rozpúšťadlá majúce dve alkylové skupiny viazané na kyslík, vrátane tých, kde je alkylová skupina časťou kruhu.
Preferované éterické rozpúšťadlá zahrňujú dietyléter a tetrahydrofurán. Najpreferovanejším éterickým rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Najpreferovanejším polárnym aprotickým rozpúšťadlom je N,N-dimetylformamid. Preferovanou reakčnou teplotou je 150 °C až 23 °C. Výhodnejšou je teplota od 125 °C do 40°C. Preferovanou reakčnou teplotou je 150 °C až 23 °C. Výhodnejšia je teplota od 125 °C do 40 °C. Najvýhodnejšia je teplota od 100 °C do 75 °C.
Adícia uhlíkatých nukleofilov, generovaných z aniónov, sa uskutočňuje v prítomnosti Lewisovej kyseliny a éterického rozpúšťadla. Preferované éterické rozpúšťadlo zahrňuje dietyléter a tetrahydrofurán. Najvýhodnejším rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. Najvýhodnejšou Lewisovou kyselinou s uhlíkatými nukleofilmi je eterát fluoridu boritého.
Nasledujúce príklady (nie limitujúce) ilustrujú spôsoby výroby podľa tohto vynálezu.
Takto získaný alkohol môže byť izolovaný pomocou metód známych v odbore. Tieto metódy zahŕňajú extrakciu, odparovanie rozpúšťadla, destiláciu a kryštalizáciu. Najvýhodnejší je produkt čistený flash chromatografiou na silikagéli (Merck,
230-400 mesh) s využitím 20% EtOAc/hexánu ako eluentu.
Zlúčenina všeobecného vzorca IV sa potom nechá reagovať s epoxidačným činidlom v halogénovanom rozpúšťadle za vzniku nového epoxidového medziproduktu všeobecného vzorca I. „Epoxidačné činidlo označuje chemikáliu schopnú produkovať trojčlenný kruh obsahujúci kyslíkový atóm z násobnej väzby uhlík-uhlík. Preferované epoxidačné činidlá zahrňujú metachlórperbenzoovú kyselinu a peroctovú kyselinu. Nyjvýhodnejšie epoxidačné činidlo zahrňuje metachlórperbenzoovú kyselinu. „Halogénované rozpúšťadlo označuje rozpúšťadlo, ktoré má jeden alebo viacej halogénov pripojených na uhlíkový reťazec. Preferované halogénované rozpúšťadlá zahrňujú dichlórmetán, dichlóretán, chlorid uhličitý a chloroform. Výhodnejšie halogénované rozpúšťadlá zahrňujú dichlórmetán a chloroform. Najvýhodnejším halogénovaným rozpúšťadlom je dichlórmetán.
Epoxidový medziprodukt všeobecného vzorca I môže byť izolovaný využitím spôsobov, známych v odbore. Tieto metódy zahrňujú extrakciu, odparovanie rozpúšťadla, destiláciu alebo kryštalizáciu. Výhodnejšie je produkt čistený flash chromatografiou na silikagéli (Merck, 230-400 mesh) použitím 20% EtOAc/hexánu ako eluentu.
Spôsob výroby derivátov 13,14-dihydroprostaglandínu A, E a F
Spôsob výroby vyššie uvedených derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F všeobecného vzorca II je zobrazený v nasledujúcej všeobecnej schéme .
Schéma Π
Ako je popísané v literatúre, nový epoxidový medziprodukt všeobecného vzorca I môže reagovať s množstvom uhlíkatých, kyslíkatých, sírnych a dusíkatých nukloefilov („nukleofil HYZ) za vzniku derivátov Cu-ochránených 13,14-dihydro-15substituovaných-16-substituovaných tetranorprostaglandínov A, E a F (pozri napr. Smith J. G. „Synthetically Useful Reactions of Expoxides, Synthesis 1984, str. 629-656). „Nukleofil HYZ označuje lubovolné chemické činidlo vhodné pre adíciu na epoxid za vzniku kovalentnéj väzby pri otvorení kruhu. Preferované nukleofily zahrňujú 2-tienylmerkaptan, o-, m- a pchlórfenol, etylmerkaptan, o-, m- a p-lítiumchlórbenzén, morfolín, tiofenol, anilín, o-, m- a p-toluidín, o-, m- a pchlórtiofenol, o-, m- a p-fluórtiofenol, o,o-dichlórtiofenol, fenyluretan, o-, m- a p-trifluórmetyltiofenol, furfurylamín, benzylamín, furfurylalkohol a 2-aminopyridín. Výhodnejšie
Príklad uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca III :
Metyl 7-(2-ΟΧΟ-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyklopent1-enyl)heptanoát lb
Do roztoku metyl 7[3—(R)-hydroxy-5oxo-l-cyklopenten-lyl]heptanoátu la (1 ekvivalent) v CH2CI2 pri -78 °C bol po kvapkách pridaný 2,6-luridín (1,3 ekvivalentu) počas 15 minút. Roztok bol udržovaný pri -78 °C a potom bol počas 15 minút pridaný TBDMS triflát (1,2 ekvivalent) v CH2CI2. Reakčná zmes bola postupne zahriata na izbovú teplotu a pri tejto teplote miešaná 15 hod., potom bol do reakcie pridaný vodný roztok HCl (10 %) a vzniknuté vrstvy boli separované. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2CI2 a organické vrstvy boli spojené. Zostatok bol destilovaný pri vákuu (10 mm Hg) za vzniku 89 % silyléteru lb.
Zlúčenina všeobecného vzorca III
Do suspenzie Mg° prachu (2 ekvivalenty) v THF pri izbovej teplote bol pridaný jeden kryštálik J2 a potom prikvapkávaný odpovedajúci bromid (2 ekvivalenty) počas 10 min. Preferované bromidy zahrňujú 1-brómbuten, l-bróm-3-metylbutén a l-bróm-3etylbutén. Reakcia je po prídavku exotermná. Po ukončení pridávania je reakcia refluxovaná 3 hod. a potom ochladená na laboratórnu teplotu. Grignardovo činidlo bolo nariedené s THF a bolo prostredníctvom kanyly pridané pri -78 °C do trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom, v ktorej bol CuBr.DMS (2 ekvivalenty) v 1:1 roztoku THF/DMS. Po pridaní Grignardovho činidla (cca 20 min) bola reakčná zmes miešaná 1 h pri -78 °C. Farba reakčnej zmesi je v tomto bode tmavočervená. Roztok ketónu lb (1 ekvivalent)v THF bol potom pridaný počas 25 min. Reakcia bola uskutočňovaná miešaním 15 min pri -78 °C a potom sa nechala pomaly zohriať na laboratórnu teplotu počas 2 hodín. Reakcia bola zastavená pomocou vodného NH4C1 a prebytok DMS bol nechaný počas noci na odparenie. Reakcia bola rozdelená medzi vodný roztok NaCl/CH2Cl2 a vrstvy boli separované. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2C12 a organické vrstvy boli spojené a sušené s Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zostatok bol chromatografovaný na silikagéli (10% hexán/AcOEt) za vzniku 71% ketónu všeobecného vzorca III.
Príklad 2
Príprava metyl 7-(2-hydroxy-5-(2-oxiranyl)etyl-4-(1,1,2,2tetrametyl-l-silapropoxy)-cyklopentyl)heptanoátu 2c
OH
Ketón 2a (1 ekvivalent) bol rozpustený v MeOH a ochladený na -45 °C. Potom bol počas 10 min pridaný po častiach natrium bórhydrid (0,9 ekvivalent). Po pridaní bórhydridu bola reakčná zmes zmiešaná 13 h pri -40 °C a potom 12 h pri -78 °C. Reakcia bola ukončená prídavkom vody, rozdelená medzi vodný roztok NaCi a dichlórmetán a vrstvy boli separované. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2CI2 a spojené organické vrstvy boli sušené nad Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a zostatok bol chromatografovaný na silikagéli (30% EtOAc/hexán) za vzniku 75% alkoholu 2b.
Alkohol 2b (1 ekvivalent) bol rozpustený v CH2CI2 a ochladený na 0 °C. Potom bol pridaný hydrogénuhličitan sodný a potom bola po častiach pridaná počas 15 minút m-CPBA (57 až 85 % čistota) (3 ekvivalenty). Po pridaní bola reakčná zmes miešaná 20 hod pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola naliata do vody, rozdelená medzi vodný roztok NaCi a dichlórmetán a vrstvy boli separované. Vodná vrstva bola extrahovaná s CH2C12 a organické vrstvy boli spojené a sušené nad Na2SO4. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zostatok bol chromatografovaný na silikagéli (20% EtOAc/hexán) za vzniku 73% diastereoizomérov epoxidu 2c.
Príklad 3
Príprava 13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fi« metylesteru 3a:
Do 5 ml guľatej banky bol daný epoxid 2c (1 ekvivalent) a suchý benzén. Banka bola ochladená na 0 °C, potom bola nechaná reagovať s tiofenolom (1,2 ekvivalentu) a trietylamínom (1,2 ekvivalentu). Ľadový kúpeľ bol odstránený a reakcia uskutočňovaná miešaním pri laboratórnej teplote počas noci v atmosfére dusíka. Na monitorovanie reakcie bola použitá TLC. Pokiaľ to bolo nevyhnutné, bol pridaný prebytok tiofenolu. Reakcia bola zastavená pomocou vodného roztoku NaCl a bola extrahovaná s dichlórmetánom. Organická vrstva bola premytá trikrát s IN HCI, vodným roztokom NaCl, sušená nad Na2SO4 a koncentrovaná. Bez ďalšieho čistenia bol k tejto surovej reakčnej zmesi pridaný CH3CN a HF/pyridín, zatiaľ čo teplota reakčnej zmesi bola udržiavaná na 0 °C. Po 3 hod pri 0 °C bola reakcia zastavená s nasýteným roztokom NaCl. Vodná vrstva bola extrahovaná trikrát s CH2C12, organické vrstvy boli spojené a premyté trikrát IN HCI, vodným roztokom NaCl, sušené nad Na2SO4 a skoncentrované. Po chromatografii na stĺpci silikagélu (7:3, hexán:etylacetát) bolo získané 63 % zlúčeniny 3a.
Príklad 4
Príprava 13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandínu Fi« 4 a
Do 5 ml guľatej banky bol pridaný 13,14-dihydro-16(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín Fia metylester a roztok THF/voda (3:1, THF : H20), banka bola ochladená na 0 °C a potom bol pridaný prebytok hydroxidu lítneho (2,5 ekvivalentu). Ľadový kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas noci. Do reakčnej zmesi bol pridaný dichlórmetán a nasýtený roztok kyseliny citrónovej, vodná vrstva bola premytá trikrát s dichlórmetánom, organické vrstvy boli spojené a premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, sušené nad Na2SO4 a chromatografované (dichlórmetán, metanol, kyselina octová, 9,6:0,4:0,015) za vzniku produktu 4a v 63% výťažku.
Príklad 5
Príprava 13,14-dihydro-16-(fenylamino)-16-tetranorprostaglandí nu Fla metylesteru :
Do 10 ml guľatej banky bola pridaná látka 2c (1 ekvivalent), anilín (1,5 ekvivalent), katalytické množstvo chloristanu horečnatého a THF. Potom bola reakčná zmes refluxovaná počas noci pod atmosférou dusíka. Banka bola ochladená na laboratórnu teplotu a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Bez ďalšieho čistenia bol k surovej reakčnej zmesi pridaný CH3CN a HF/pyridín (0,6 ekvivalentu), pričom teplota bola udržiavaná na 0 °C. Po 5 hod pri 0 °C bola reakcia ukončená prídavkom nasýteného vodného roztoku NaCl. Vodná vrstva bola extrahovaná trikrát s dichlórmetánom, organické vrstvy boli spojené a premyté trikrát s nasýteným roztokom NaHCCh, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušené nad Na2SO4. Po chromatografii na stĺpci (95% CH2Cl2/5% MeOH) bola získaná látka 5a v 50% výťažku.
Príklad 6
Príprava 13,14-dihydro-16-(fenyltio)-16-tetranorprostaglandín
Fia 1-hydroxamovej kyseliny :
V 25 ml guľatej banke sušenej v plameni, vybavenej magnetickým miešadlom, bol umiestnený roztok 13,14-dihydro-16(fenyltio)-16-tetranoprostaglandín Fia metylesteru 3a (1,0 ekvivalent) v metanole. K tomuto roztoku bol pridaný hydroxylamín v metanole (1,25 ekvivalentu). Roztok bol miešaný 18 hod. Roztok potom reagoval s IN chlorovodíkovou kyselinou a bol extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola premytá s nasýteným roztokom chloridu sodného, sušená nad MgSO4, odfiltrovaná a skoncentrovaná za zníženého tlaku. Zostatok bol čistený chromatografiou za vzniku 13,14-dihydro-16-(fenyltio)16-tetranorprostaglandínu Fia 1-hydroxamovej kyseliny 6a.
Príklad 7
Príprava 13,14-dihydro-17(2-metylfenyl)-17-trinoprostaglandínu Fi« :
Epoxid 2c reagoval s esterázou z prasacej pečene, aby bola odstránená metylesterová skupina. Potom bol za miešania pri
-78 °C pridaný do 10 ml guľatej banky BFf3Et2 a potom litny anión o-brómtoluénu (1,5 ekvivalentu) v THF. Reakčná zmes bola miešaná niekoľko hodín pri teplote -30 °C pod dusíkatou atmosférou, reakcia bola zastavená prídavkom nasýteného roztoku NH4C1 a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Bez ďalšieho· čistenia bol do reakčnej zmesi pridaný CH3CN a HF/pyridín (0,6 ekvivalentu), pričom teplota v banke bola udržiavaná na 0 °C. Po 5 hod pri 0 °C bola reakcia zastavená prídavkom nasýteného roztoku chloridu sodného. Vodná vrstva bola trikrát extrahovaná s CH2C12, organické vrstvy boli spojené a premyté trikrát s nasýteným roztokom NaHCO3, vodným roztokom chloridu sodného a sušené nad Na2SO4. Po chromatografii (95% CH2CI2, 5% metanol) bol získaný produkt v 50% výťažku.
Priemyselná využiteľnosť
I
Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov 13,14dihydroprostaglandínu A, E a F s využitím metyl 7-(2-hydroxy5-(2-(2-oxiranyl)etyl)-4-(1,1,2,2-tetrametyl-l-silapropoxy)cyKlopentyl heptanoátového medziproduktu, ktorý môže byť syntetizovaný z komerčne dostupného metyl 7—[3—(R)-hydroxy-5oxo-l-cyklopent-l-yl] heptanoátu. Nový medziprodukt môže reagovať s rôznymi kyslíkatými, sírnymi, uhlíkatými aj dusíkatými nukleofilmi za vzniku vyššie uvedených derivátov prostaglandínov, pričom ich príprava je kratšia a jednoduchšia v porovnaní s popísanými metódami. Deriváty prostaglandínov môžu byť použité ako liečivá v medicíne.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I kde
    R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický heterocyklický alifatický kruh, aromatický heteroaromatický kruh;
    R' je vodík, nižší alkyl, heterocyklický alifatický heteroaromatický kruh, za (číslovanie prostaglandínov) heteroatóm ; a
    Q je vhodná chrániaca skupina, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky :
    a) zabezpečenie zlúčeniny všeobecného vzorca III kruh, alebo karbocyklický alifatický kruh, kruh, aromatický kruh alebo predpokladu, že na uhlík Ci5 je pripojený iba jeden kde
    R je nižší alkyl, heterocyklický alifatický kruh, heteroaromatický kruh ;
    karbocyklický alifatický aromatický kruh kruh, alebo
    R' je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu, že na uhlík 0Χ5 (číslovanie prostaglandínov) je pripojený iba jeden heteroatóm ; a
    Q je vhodná chrániaca skupina;
    b) prídavok hydridového redukčného činidla k zlúčenine zabezpečenej v kroku a); a
    c) prídavok epoxidačného činidla k produktu z kroku b) .
  2. 2. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku I, vyznačujúci sa tým, že hydridové redukčné činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej L-selektrid a natriumbórhydrid.
  3. 3. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 2, vyznačujúci sa tým, že epoxidačné činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej meta-chíórperoxybenzoovú kyselinu a peroxyoctovú kyselinu.
  4. 4. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hydridové redukčné činidlo je natriumbórhydrid a epoxidačným činidlom je metachlórperoxybenzoová kyselina.
  5. 5. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že krok pridania hydridového redukčného činidla sa uskutočňuje pri teplote od -45 °C do -20 ’C.
  6. 6. Spôsob výroby vzorca II kde
    R1 je CO2H, C(O)NHOH, CO2R5, CH2OH, S(O)2R5, C(O)NHR5, C(O)NHS(O)2R5 alebo tetrazol, kde R5 je alkyl, heteroalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh ;
    R2 je vodík, nižší alkylkarbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh;
    každý R3 je nezávisle vybraný zo skupiny obsahujúcej vodík, nižší alkyl, alkoxy, haloalkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh a heteroaromatický kruh ;
    Y je NR4, S, S(0), S(0)2, 0 a väzba, kde R4 je vodík alebo nižší alkyl;
    P je 0 až 5, q je 0 až 5 a p+g je 0 až 5 za predpokladu, že keď Y je väzba, p je najmenej 1;
    Z je vodík, metyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu, že keď Y je NR4S, S(0)2 a q je 0, Z nie je vodík ;
    HO
    HO alebo
    A je za prostaglandínov)je uhlík Ci5 iba jeden na pripojený vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky : a) zabezpečenie zlúčeniny všeobecného vzorca III (číslovanie heteroatóm, kde
    R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh heteroaromatický kruh ;
    R' je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh heteroaromatický kruh, za predpokladu, že (číslovanie prostaglandínov) je pripojený heteroatóm ; a
    Q je vhodná chrániaca skupina ;
    b) prídavok hydridového redukčného činidla zabezpečenej v kroku a) ; a
    c) prídavok epoxidačného činidla k produktu z kroku b) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I
    OH kruh, alebo alebo uhlík Ci5 iba jeden k zlúčenine kde :
    R je nižší alkyl, kruh, karbocyklický alifatický heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh;
    R' je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu, že na uhlík Ci5 (číslovanie prostaglandínov) je pripojený iba jeden heteroatóm ; a
    Q je vhodná chrániaca skupina,
    d) otvorenie epoxidového kruhu príslušným nukleofilom; a
    e) prevedenie jedného alebo viacej syntetických krokov s produktom z kroku d) za vzniku požadovaného prostaglandínového derivátu.
  7. 7. Spôsob výroby prostaglandínového derivátu všeobecného vzorca II podía nároku 6, vyznačujúci sa tým, že nukleofilom je substituovaný alebo nesubstituovaný tiofenol alebo substituovaný alebo nesubstituovaný anilín.
  8. 8. Spôsob výroby prostaglandínového derivátu všeobecného vzorca II podía nároku 7, vyznačujúci sa tým, že jeden alebo viac následných syntetických krokov je vybraných zo skupiny obsahujúcej deprotekciu Cn, deprotekciu Ci, selektívnu oxidáciu na Cg, redukciu Ci, bázický katalyzovanú elimináciu Cn alkoholu, kondenzáciu Ci s arnínmi a kondenzáciou Ci s hydroxylamínmi.
  9. 9. Zlúčenina všeobecného vzorca I
    OH 0 -o'R kde : Q Xo y R’ (D a) R je nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh,
    heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh ;
    b) R' je vodík, nižší alkyl, karbocyklický alifatický kruh, heterocyklický alifatický kruh, aromatický kruh alebo heteroaromatický kruh, za predpokladu že na uhlík C15 (číslovanie prostaglandínov) je pripojený iba jeden heteoatóm; a
    c) Q je vhodná chrániaca skupina.
  10. 10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 9, kde R je metyl a Q je terc. butyldimetylsilyl.
SK339-2000A 1997-09-09 1998-09-04 A process for making epoxide intermediates SK3392000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5825497P 1997-09-09 1997-09-09
PCT/US1998/018593 WO1999012897A1 (en) 1997-09-09 1998-09-04 A process for making epoxide intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3392000A3 true SK3392000A3 (en) 2000-09-12

Family

ID=22015649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK339-2000A SK3392000A3 (en) 1997-09-09 1998-09-04 A process for making epoxide intermediates

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6066751A (sk)
EP (1) EP1012138A1 (sk)
JP (1) JP2001515884A (sk)
CN (1) CN1269783A (sk)
AU (1) AU9305798A (sk)
BR (1) BR9811771A (sk)
CA (1) CA2303797A1 (sk)
HU (1) HUP0003578A2 (sk)
ID (1) ID24840A (sk)
IL (1) IL134864A0 (sk)
NO (1) NO20001140L (sk)
PE (1) PE121499A1 (sk)
PL (1) PL339220A1 (sk)
SK (1) SK3392000A3 (sk)
TR (1) TR200000672T2 (sk)
WO (1) WO1999012897A1 (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ513825A (en) 1999-03-05 2001-09-28 Procter & Gamble C 16 unsaturated FP-selective prostaglandins analogs
US20020172693A1 (en) 2000-03-31 2002-11-21 Delong Michell Anthony Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins
US20020013294A1 (en) 2000-03-31 2002-01-31 Delong Mitchell Anthony Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives
KR100437873B1 (ko) * 2001-05-08 2004-06-26 연성정밀화학(주) 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 및 그의 입체특이적출발물질

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3776938A (en) * 1958-05-28 1973-12-04 S Bergstrom Dihydro-pge1
US3505386A (en) * 1965-12-29 1970-04-07 Upjohn Co Compounds related to prostaglandins
US3435053A (en) * 1966-06-06 1969-03-25 Upjohn Co Cyclopenta(b)pyrans

Also Published As

Publication number Publication date
PL339220A1 (en) 2000-12-04
AU9305798A (en) 1999-03-29
NO20001140L (no) 2000-05-04
WO1999012897A1 (en) 1999-03-18
BR9811771A (pt) 2000-08-29
US6066751A (en) 2000-05-23
ID24840A (id) 2000-08-24
IL134864A0 (en) 2001-05-20
CA2303797A1 (en) 1999-03-18
HUP0003578A2 (hu) 2001-02-28
PE121499A1 (es) 2000-02-03
NO20001140D0 (no) 2000-03-06
TR200000672T2 (tr) 2000-07-21
JP2001515884A (ja) 2001-09-25
EP1012138A1 (en) 2000-06-28
CN1269783A (zh) 2000-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977173A (en) Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists
CS228916B2 (en) Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril
HU187398B (en) Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones
CS236484B2 (en) Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production
JP4846150B2 (ja) 新規な２−デカルボキシ−２−ホスフィニコプロスタグランジンｆ類似体
AU6475900A (en) Prostaglandin derivatives
SK3392000A3 (en) A process for making epoxide intermediates
AU3270199A (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as medicaments
CA2324590C (en) C11 oxymyl and hydroxylamino prostaglandins useful as fp agonists
EP0105288B1 (de) Carbacycline, herstellung und verwendung
HU191150B (en) Process for producing new prostacycline derivatives
WO1999012899A1 (en) A process for making prostaglandin f analogs
JPS58189125A (ja) ９−ヒドロキシ−置換カルバサイクリン誘導体及び関連化合物
JP2008521836A (ja) ロスバスタチンの調製
JPH11180949A (ja) プロスタグランジン誘導体、その製造方法、および医薬
JP4153998B2 (ja) プロスタグランジン類の製造方法
CZ2000853A3 (cs) Způsob výroby epoxidových intermediátů
JPS58164533A (ja) 新規９−置換カルバサイクリン類似体
JP4351630B2 (ja) プロスタグランジン誘導体
WO2000051977A1 (en) Aldehyde intermediates for the preparation of prostaglandin derivatives
JPS6261593B2 (sk)
HU206342B (en) Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JP2867165B2 (ja) フッ素化アラキドン酸誘導体類
DD233997A5 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclinen
JPH0437817B2 (sk)