JPS58164533A - 新規９−置換カルバサイクリン類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明Ｆｉ９−置換カ置換カルパリイタリン類似体新規
化合物類、このカルノ々サイタリン類似体の製法と、薬
理学的薬剤として又は薬理学的薬剤として有用な化合物
類の製造の中間体としてのこの類僚体類の使用に関する
。本発明Ｆｉまた、本明細書に記載され特許請求されて
いる新規な９−ｆ換カル／寸すイタリン化合物を製造す
るための化学中間体に４関する。

プロスタサイクリンは哺乳類の種において内生的につく
もれる化合物であり、構造的、生合成的にプロスタグラ
ンジン類に関連づけられる。プロスタサイクリンは特Ｋ
　Ｃ−５１６位曾が不飽和の時に１式！の構造及び炭素
原子の番号づけを示す。

便宜上、プロスタサイクリンは単にＰＧＩＩとよばれる
ことが多い。カルバサイクリンの６龜−カルバ−ｐＯＸ
＝は、Ｃ−５１６位置が不飽和の時に、大田で示される
構造と炭素原子の番号づけを示す、同様にカルバサイク
リンは便宜上、単Ｋ　ＣＢＡｍと呼ばれている。

であるか、又Ｆｉｃ−５ｅ６位置が飽和している時にけ
５，６−ジヒドｕ　−ＰＧＩ、であり、ｃ−Ｌ６位曾が
飽和の時には式！の炭素原子の番号付けで描かれている
。対応する５、６−ジにドローＣＢＡ、けＣＢＡ　１で
あり、ｃ　−＋５１６位置が飽和の時には式■で描かれ
る。

式！及び■を調べるとわかるように、プロスタサイクリ
ンとカルバサイクリンは、俗名でＰＧＦ型化舎物の誘導
体１例えば式■のＰＧＦｌｌｌ！として名付けて本よい
。従ってプロスタサイクリンは俗名で９−デオキ’／−
６８９α−ｘｌキシ＊−（５Ｚ）−Ｌ６−シブヒドロ−
ＰＧＦ、と呼ばれ、カルバサイクリンは９−デオキシ−
６，９α−メタノ−（５Ｚ）−５，６−シブヒドロ−便
□と呼ばれる。プロスタサイクリンとその構造的確認の
記述には、ジョンソン（ＪＯｈｎａＯｎ　）轡、プロス
タグランジン類１２巻９１５買（１９７６年）を参照。

本発明の新規化合物類全盤の命名においては、エヌ・エ
イ・ネルソン（Ｎ、　Ａ、　Ｎｅ１１！ｏｎ　）ｔ　Ｊ
、Ｍ＠ｄ。

Ｃｈｓｍ、　１７壱〇１１頁（１９７４年）でプロスタ
グランジン類に対して記載され、この技術で認められ九
命名方式に従っている。しかし、便宜上１本明細書では
、新規カルバサイクリン誘導体類は６ａ−カルパーデロ
スタグランジンエ、化合物類又はＣＢＡ　１又はＣＢＡ
、誘導体類と名付けられている。

本明細書の式中、環への破線の結び付きはアルファ四立
体配置、すなわち環の面より下の置換基を示す、環への
太い実線Ｏ給び付きはベータ（角立体配曾、すなわち環
の面よ抄上の置換基を示す。

本明細書の波線（へ）の使用はアルファ又はベータ立体
配置又はアルファとベータ立体配置の混ざった形で結び
つけられた置換基の結び付きを表わす。

その代わ＃）Ｋ、波線はＥ又は２の幾可学的異性体立体
配置又はそれらの混ざった本のを表わすこともある。ま
た、例えば式Ｉ及び■のＣ−Ｌ６位置でのように、−緒
に使われた実線と点線は、二重結合又はその代わ抄に一
重結合のいずれかの存在を示す。

本明細書の式中、Ｃ−１５の側鎖ヒドロキシはカーン＝
イｙ　ｆ　−ルドーデレログ（Ｃａｈｎ　−Ｉｎｇｏｌ
ｄ　−Ｐｒｓｌｏｇ）のシーケンス・ルール、Ｊ、　Ｃ
ｈｅ＋ｎ、　Ｋｄ、　４１巻１６頁（１０４年）で決定
されるとおり、８又はＲ立体配置にある。また、ｆロス
タグランジン類の立体化学の論議には、ネイチャー２１
２巻羽頁（１９６６年）を参照。この論議は本明細書の
新規な力ルパサイタリン類似体１１に適用される。カル
バサイクリン分子は幾つかの非対称中心をもち、従って
光学不活性型でも、又は二つのエナンチオマー型（光学
活性型）すなわち右旋型と左脚型のいずれかでも存在し
うる。カルバサイクリンのラセず型は両エナンチオマー
分子の同数を含んで−る。便宜上、カルバサイクリン又
はＣＢＡ、又はＣＢＡ、への参照は、その光学活性型を
さす。

プロスタサイクリン型生成物又はその製造に有用な中間
体を描く本明細書に描かれ九式線、哺乳類の組織から得
られるプロスタサイクリンと同じ相対的立体化学配置の
ものであるプロスタサイクリン型生成物の特定の立体異
性体、又は上の立体異性体のプロスタサイクリン型生成
物をつくるのに有用な中間体の特定の立体異性体を表わ
している。図のように１式Ｉは哺乳類の糟で内生的につ
くられるＰＧＩ＊のものに相当する。内生的につくられ
るプロスタサイクリンの４ＩＫｃ−８（＜、Ｃ−９（Ｃ
４、Ｃ−１１（Ｑり及びＣ−１２（／ｉの立体配置をさ
す、プロスタサイクリンに対する上式のａｍは他方のエ
ナンチオマーを表わしている。

用語［プロスタサイクリン類似体］又は「カルバサイク
リン類似体」は、哺乳類組織から得られるプロスタサイ
クリンと同じ相対的立体化学配置のものであるプロスタ
サイクリｙ型生成物の立体異性体、又は立体異性体とそ
のエナンチオマーとからなる混合物を表わす。特にある
式が本明細書のプロスタサイクリン型生成物を描くのに
用いられる場合、用語「プロスタサイクリア類似体」又
は「カルバサイクリン類似体」とは、その式の化合物、
又はその化合物とエナンチオ！−とからなる混合物をさ
す。

カルバサイクリン及びこれと関係の近い化合物類はこの
技術で知られている。ダウエンド・ファームドックＣＰ
Ｉ第４８１５４Ｂ／２６及び４８１５５　Ｂ／加号とし
てそれぞれ抄録化された特開昭第６３．０５９号と第６
３，０６０号を参照のこと。又、英国の発行され九明細
書第２，０１Ｌ２６５号、及びダウエンド・ファームド
ックＣＰＩ　５４８２５　Ｂ　／　３０　として抄録化
されたドイツ公開特許公報槙２，９００，３５２号本参
照のこと。

會た英国の発行された出＠第２．０１７．６９９号と第
２．０１３．６６１号、及び合衆国特許第４．２３８，
４１４号を参照のこと。カルバサイクリンと関連化合物
類の合成は次のように化学文献に本報告されている。

モートン・ディｍ−アール（ＭＯｒｔＯｎ＋　Ｉ）、　
Ｒ，）　’ｌ、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４４巻２
８８０〜２８８７頁（１９７９頁）Ｉシパサキ・エム（
８ｈ１ｂａｓａｋｉ、　Ｍ　）等、Ｔｅｔｒ、ａｈｅｄ
ｒｏｎＬ＠ｔｔ、　４３３−４３６　（１９７９年）Ｉ
コジマ・ケイ（ＫＯｊｌｆｆｌｌ　ｍｍ　）等、’ｆ’
５ｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　３７４３〜３７４
６頁（１９７８年）　蟇二コラウ・ケイ・シー（Ｎ１ｃ
ｏｌａｏｕ、　Ｌ　Ｃ，）等、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　８
ｏｃ、、　ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｌｏ
ｎｇｓ　１０６７〜１０６８頁（１９７８真）嘉スキエ
・エイ（８ｕｇｉｅｅん）等、Ｔａｔｒａｈｅｌｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ。

２６０７−２６１０　（１９７９年）喜シパサキ・エム
（８ｈｉｈａ−８ａｋｉｓ　Ｍ、　）　、　　Ｃｈｅｍ
、　Ｌｅｔｔ、　　１２９９−１３００　（１９７９年
）、及びへヤシーエム（Ｈａ７ａ＠１１１＋　Ｍ、　）
　、　Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔ。

１４３７−４０　（１９７９年）！アリストフ・ビー・
エイ（Ａｒ１５ｔｏｆｆｔ　Ｐ、ん）、Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、４６巻１９５４−１９５７　（１９８１年
）Ｉヤｉデキ・エム（Ｙａｍａｚａｋｉ。

Ｍ、　）等、　Ｃｈｅｗ、　Ｌ＠ｔ％、　１２４５−１
！４８　（１９８１年）Ｉ及びパルコ拳エイ（Ｂａｒｃ
ｏｍ＾、）郷、　Ｊ、　Ｏｒｙ、　Ｃｈｅｍ。

４５巻４７７６−４７７８頁（１９８０年）！及びスフ
パラ・〆プリニー（８ｋｕｂａｌｌａ、　ｖ、　）郷、
Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ、　９３巻１０８０〜１０８１
　（１９８１年）。７−オキソ及び７−ヒドロキシ−Ｃ
ＢＡ、化合物類は明白に合衆国特許第４．１９２．８９
１号で明らかにされている。１９−ヒドロキシ−ＣＢ入
化合物類は、　１９７９年７月５日に出願された合衆国
４１Ｆ許出願第０５４．８１１号に明らかＫされている
。ＣＢＡ、芳香族エステル類は合衆国特許第４．１８０
．６５７号で明らかにされている。　１１−デオ命シー
Ｒ０−又は△、”　−ＣＢＡ４化合物類は、　１９７９
年２月め日に公開された特開昭第７７／２４．８６５号
に記載されている。関連の９β−＃撲化合物＠は合衆国
特許ＩＥ　４．３０６．０７５号及び第４，３０６．０
７６号で明らかにされてｉる。

本発明は式■の化合物類からなる。この式中Ｒは００〜
Ｃ，アルキルであり、Ｒ３゜け水素又はＲ８０であり、
−１１に取られ九Ｒはメチレン部分すなわち−ＣＭ鹿−
を形成する。

Ｄはシス−Ｃ＝Ｃ（＆）−、トランストＣ＝Ｃ（Ｒ１１
）−又は＼ Σｃｕ−ｃＨ，−（ここでＲ，は水素又はフルオロ）で
ある。

２は次の（１）〜（３）である、すなわち（１）　　−
Ｃ１（ｓ−（Ｃ馬）ｆ−Ｃ（Ｒａ）＊−（ここで各翫は
同じものであって、水素又はフルオロであり、ｆけ０．
１，２又は３）（２）トランス−ＣＨ，−ＣＨ−’ＣＨ
−又は（３）−（ｐｈ）−（ＣＨｓ）ｇ− （こむでｐｈは１．２−１１．３−又は１．４−フェニ
ン／であり１ｇは０，１．２又は３であるが、但し２が
−（ｐｈ）−（Ｃ！Ｈ廊）ｇ−の時には−が水素である
ことを秦件とする） Ｑは次の（１）〜（５）である。

（１）　　−ＣＯＯＲｓ （ここで氏は次の（ａ）〜（ｊ）である。

（ａ）　　水素 （ｂ）　　（Ｃ１〜ｃ１．）アルキル （ｃ）　　（ｃ思〜Ｃ４゜）シクロアルキル（ｄ）　　
（Ｃ’Ｆ〜Ｃ：ｕ　）アラルキル（ｅ）　　クロロ又は
（Ｃユ〜ｃ４）アルキルの１，２又は３個で任章ＫＮ換
されていて屯よい（即ちされていなくてもよい）フェニ
ル （ｆ）　　ノ豐うの位置が−ＮＨＣ’ＯＲ，、−ＣＯＲ
，、、−ｏｃ（ｏ）Ｒ８又は−ＣＨ”Ｎ　ＮＨＣＯＮ）
！ｍ　　で置換されていてもよいフェニル（ここで−は
メチル、フェニル、アセドアオドフェニル、ベンズアン
ドフェニル又ｔｔ−ＮＨｍ　　であり、〜はメチル、フ
ェニル、−ＮＨ，又はメトキシであり、馬はフェニル又
はアセドア２ドフエニルである。） （ｇ）　　フタリジル （ｈ）　　３−（５，５−／メチルー１．３４−ジオキ
サホスホリナン−２−イル）−２−オキンデロノヤンー
１−イルＶ−オ中シト （ｉ）　　３−（５，５−＜／（ヒト薗キシメチル）−
！。

２−オキソグロ／ｆンー１−イル？−オキシド。

又は （ｊ）　　ｌ［理学的に受は入れられる陽イオン）（２
）　　ＣＨｓＯＨ （３１−ＣＯＬｓ （ここでＬ−次の（ａ）〜（ｄ）である。

（ａ）　　式−ＮＲｇＲｌｏのアオノ基（ここでＲ９は
水素又は（Ｃ１〜Ｃ１ｍ　）アルキルであり％　ＲＩＯ
は次の（１）〜（ｘＶ）である。

（１）　　水素 （１（ｃｚ〜Ｃ１ｍ　）アルキル （ＩＮ）　　（Ｃ３〜Ｃ’ｌＯ）シクロアルキル（ｌｖ
）（ｃ）〜Ｃ１隼）アラルキル （ψ　クロロ、（０１〜ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、
カルボキシ％（Ｃ＄ｌ〜ｃ３）アルコキシカルボニル又
はニトロの１．２又は３個で任意に置換されていてもよ
いフェニル （ｖｌ　　（ＣＩｌ”ＣＩＳ　）カルボキシアルキル（
ＶΦ　（Ｃｍ〜Ｃｓ　）カルバモイルアルキル（ｖｌｌ
ｌ）　　（ｃｍ−ｃｍ　）シアノアルキル（ｌｘ）　　
（Ｃｓ”Ｃｓ　）アセチルアルキル（×）　　クロロ、
（Ｃｚ−Ｃｓ　）アルキル、とドロ午シ＊　（Ｃｘ−Ｃ
ｓ　）アルコキシ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃｍ　）−ア
ルコキシカルボニル又ハ二トロの１．２又は３個で任意
に置換されていて屯よい（Ｃ１〜Ｃ１１）ベンゾアルキ
ル（×；　　クロロ、（Ｃｘ−Ｃｓ　）アルキル又は（
ｃ１〜Ｃｓ）アルコキシの１，２又は３個で任意に置換
されていてもよいピリジル （×−）クロロ、（ＣＩＮＣｓ）アルキル、ヒドロキシ
又は（Ｃ１〜Ｃｓ　）アルキルの１，２又は３債で任意
に置換されていてもよい（Ｃｏ−Ｃｏ）ピリジルアルキ
ル ０ｔｉｌｌ）（Ｃユ〜Ｃａ　）ヒドロキシアルキル（畑
）　　（Ｃ１−Ｃ４）ジヒドロキシアルキル（ｘｖ）　
（ＣＩ　Ｍ−Ｃ４）　トリヒトＣＩ　＋　シフ　Ａ／　
キル）（ｂ）　　任意に１個又は２＠の（Ｃ１〜Ｃ１１
）アル゛キルで置換されていてもよいピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ヘキサメチレンイき
ノ、ピロリン、又け３，４−ジデヒドロピペリジニルか
らなる群から選ばれるシフロア建ン。

（Ｃ）　　式−ＮＲｘｔＣＯＲｌｏのカルボニルアミノ
（式中Ｒ１１は水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであ妙
、ＲＩＧは水素以外であるが、それ以外の点では上で定
義されたとおりである） （ｄ）　　式−ＮＲ１１８０ｍＲｘｏのスルホニルアミ
ノ（式中Ｒ１１とＲＩＯは（ｃ）で定義されたとおり）
）（４）　　−ＣＨｍＮＴ、ｓ’Ｌ４ （ここでり、とＬ４は水素又は（Ｃ工〜Ｃ４）アルキル
であり、同じもの又は異なるものであるか、又はＱが−
ＣＨｇＮＬｓＩ４の時には薬理学的に受は入れられるそ
の酸付加塩）又は （５）　−〇Ｎ Ｌはａ、ａ；α−０ＲＩＩＩβ−Ｈ；α−Ｈ１β−ＯＲ
，，；α−ＣＨ簿ＯＲ１ｍ＋β−Ｈ；α−Ｈ１β−ＣＨ
寓釘−（ここでＲ１１ｌは水素又はヒドロキシル保護基
）である。

Ｙはトランス−ＣＨ＝Ｃ’Ｈ−、、シス−ＣＨ−ＣＨ−
，−ＣＨ麿ＣＨ＠　−又は−Ｃ罰−である。

Ｍはα−０ＲＩゎβ−Ｒ１４又はα−Ｒ１□β−ＯＲ□
１であ抄。

ここでＲ１腸は上で定義され九とおりでありＳ　Ｒ１４
は水素又はメチルである。

Ｌｏはα−Ｒ工器、β−Ｒ１＠　”、α−現、、β−Ｒ
工、；又はそれらの混ざったものであや、ここでＲｌａ
とＲ，、ｔｉ水素。

メチル又はフルオロであって、同じもの又は異なるもの
であるが、但しＲ工、とＲ，６の一方はもう一方のＲ１
１ｌ　Ｉ！：　Ｒ１１１１が水素又はフルオロの時にの
み、フルオロであることを条件としている。

ＣＴ（墨 Ｒ１）は　　−−ａ−ＣＨ寓ＣＨ寓Ｃ’Ｔ（寓ＣＨ３で
あるか、又は−緒に一〇−Ｒ１マ　が■ Ｉ ＣＨ。

啄 （１）　　−ｃＨ−ｃＨ禽Ｃｍ−ＣＨ。

ｆ２）　　−ＣｇＥｃＣｑＴ（ｍｑｃＨｓ　　（ｑけ２
〜６の整数）（３１−Ｃ’ｐＨ１ｐＣＨ判Ｈ寓（ｐは３
〜７の整数）である。本発明はまた１式■化合物類の個
々の光学異性体類を含む。

式■化合物類のＩｌｌ製における中間体として有用な式
Ｖ化合物類も、本発明の一部である。式Ｖで、置換基Ｌ
ｓ　Ｙｓ　Ｍｓ　Ｌｌｓ　Ｒ１’Ｆ　ｓ　８、Ｒ３Ｏ及
びＲけ式■で定義されたものと同じ意味をもっている。

本発明の化合物類において、また本明細書で使用される
時には、（・・−）　Ｆｉα立体配置を示し、（４）は
β−立体妃装を示し、（〜）はα及び／又は！立体配臂
又けＥ及び／又は２異性体を示す。

上記の２価の基すなわちＭ、Ｌ及びＬｌに関しては、２
価の基けα置換基及びβ−置換基として定義されている
。これは、２価の基のα置換基がＣ−！絢なｒしｃ−１
２シクロインタン環の面に関してα−立体配置にあり、
β−置換基が上記シクロペンタン瑠に関してβ立体配置
にあることを意味している。

種々の炭化水素含有基の炭素原子含有量は、その部分の
炭素原子の最少数と最大数を示す接＠＠によって示され
る。例えば、　−ＣＯＬ、置換基でり、部分を定−する
際に、（Ｃ１−ａｌｌＩ）アルキルという定義は、Ｌ庸
が１から１２債迄の炭ｘｉ子をもリアルキル基でありう
ることを意味する。そのほか、このように定義される任
意の部分は直鎖又は分枝鎖の基を包含する。このため、
上に説明された（Ｃｈ〜Ｃ□、）アルキルは、１〜１２
個の炭素原子をもつ直鎖又は分子鎖アルキル基を含み、
かつ追加的例示として。

Ｌ、が例えば（Ｃｍ−Ｃａ　）カルボキシアルキルを表
わす時には、そのアルキル部分＃′ｉ１〜４個の炭素原
子を含有し、直鎖又は分枝鎖アルキル基である。

Ｃ−５，’６位位置オレフインニ１１納合を示す本発明
化合物類は、Ｃ１３−化合物であ秒、一方ｃ　−！５，
８位置が一部されている化合物類は（：’ＢＡｌ化合物
である。

Ｃゾ］と−（Ｃ）（ｍ）ｇ一部分との間の結合がそれぞ
れオルト、メタ又は／ｌうであるかどうかによって。

２が−（ｐｈ）−（ｃＨ禽）ｇ−の場合の新規化合物類
はインター〇−、インターｍ−又はインターｐ−フェニ
レンと呼ばれる。ｇが０，１又は２の場合のこれらの化
合物類については、こうして記載されるカルバサイクリ
ン類似体類は更にＬ３１４−　）リノルー、３．４−ジ
ノル−１又は４−ノルとして特徴づけられる。というの
は、この場合％Ｑｌａｌ側鎖は、ＰＧＩ、に含まれる５
個の炭素原子の代わりに（フェニレンを含めずに）２．
３又は４個の炭素原子を含有するからである。欠けてい
る炭素原子はＣ−４ないしＣ−２の位置にあると考えら
れるのでフェニレンはＣ−５とＣ−１〜Ｃ−３の位置に
結合されている。従ってこれらの化合物はｇがそれぞれ
０，１．又は２の時には１．５−．２．５−ｔび３，５
−インターフヱニレンーＣ’ＢＡ化合物と名づけられ、
ま九ｇが３の時には、化合物類け４，５−インターフェ
ニレン−ＣＢＡ化合物と名づけられる。

２が一〇Ｈｓ−（ＣＨａ）ｆ　Ｃ（Ｒ４）２　　’（Ｒ
４はフルオロ）の場合のＣＢＡ類似体類は、２．２−ジ
フルオロ化合物として特徴づけられる。ｆが０．２又け
３の場合のこれらの化合物については、こうして記載さ
れるカルバサイクリン類似体は更に２−ノル、２＆−ホ
モ、又は２ｍ、２ｂ−ジホモとして特徴づけられる。と
いうのは、この場合、Ｑ末端側鎖がＰＧｒｍに含まれる
５個の炭素原子の代わりにそれぞれ４゜６又は７個の炭
素原子を含有するためである。欠けた炭素原子はＣ−２
位置にあると考えられるのでＣ−１炭素原子はＣ−Ｓ位
置に結合されてい為。

追加炭素原子はＣ−２とＣ−Ｓ位置の間に挿入され九か
の様に考えられる。従ってこれらの追加炭素原子は（Ｚ
’−２からＣ−Ｓ位置へ数えてＣ−２ａ及びＣ−２ｂと
呼ばれる。

２がトランス−〇）！、−ＣＭ＝Ｃ’Ｈ−の場合のＣＢ
Ａ類似類似上類トランス−２，３−ジデヒドロ−（１’
Ｂ＆　ｌ化合物として記載される。

Ｓが２の場合の新規化合物類は、グロスタサイクリンの
複素環にシクロヘキシル環が代わるため７ａ−ホモーＣ
Ｂ＆化合物として鉋に特徴づけられる。

−に１本発明の新規化合物類の全部け９β−位置に置換
基を含有してお抄、９β−置換又は６Ｉｘβ。

９β−メタノ置換化合物と名づけられる。

＆がフルオロの時には％　「５−フルオロ−」化合物類
が記載される。

Ｒ１４カメチルの時には、カルバサイクリン類似体ｌ！
ＫＹがシス−ＣＨ＝ＣＨ−の場合の化合物を除き１Ｍ部
分がベータ立体配置のヒドロキシルを含有する場合の化
合物は追加的に「１５−エビ」化合物と名づけられる。

Ｙがシス−ｃＨ＝ｃＨ−の場合の化合物では１Ｍの部分
がアルファ立体配置のヒドロキシルを含有する場合の化
合物は、「１５−エビ−〇ＢＡ　ｌ化合物と名づけられ
る。Ｃ−１５エピマー類を確藺するための命名規約の記
述には、　１９７７年４月５日発行され九合衆＠特許第
４，０１６，１８４号の特にそのｔ〜ｎ欄を参照のこと
。

Ｙ部分とじて−（ｃＨ寓）■−、シスーｃＨ＝ｃＨ−又
けｍ−Ｃ−を含有する本明細書の新規カルノクサイタリ
ン類似体類は、従ってそれぞれ［１３、１４−ジヒド目
」。

「シス−１３」又はｌ’−１３、１４−ジデヒドロ」化
合物類と呼ばれる。

て記載される化合物類は１７　（Ｓ）　、　２０−ジメ
チル化合物と名付けられる。

Ｃ山 −Ｃ（Ｌｘ）−Ｒａｙが−ＣＨＣＨｍ　ＣＮｃ−ＣＨａ
　　の時には、化合物は［１６−（Ｒ，８）メチル−１
８−９−テトラデヒドロ。１化合物と名付けられる。

Ｃ（ＬＬ　）Ｒｘｑが一〇＝ＣＣｑＴ（ｍｑｃＨｓ　　
（ｑは２〜６の整数）の時にけ、それＫよって記載され
る化合物類け、ｑで表わされる整数が２から６に変わる
につれて、「１６　、１７−テトラデヒドロＪ、「１６
．１７−チトラデヒドロー加−メチルＪ　、　　ｌ’−
１６，１７−チトラデヒドロー頷−エチル１、「１６　
、１７−チトラヒドローＩ−ｎ−ｆロビル」及び［１６
、１７−チトラヒドロー加−ｎ−ブチル」化合物と名づ
けられる。

Ｃ（Ｌｌ）Ｒ１マが−ＣｐＨやＣＨ−ＣＨｍ（ｐは３〜
７の整数）の時には、それによって記載される化合物類
は。

ｐで表わされる整数が３から７へ変わるにつれて「１９
．２０−ジデヒドロ」、［１９、２０−ジデヒドロ−１
８ａ、１８ｂ−ジホモＪ、［１９，２０−ジデヒドｏ　
−１８ａ　＊１８ｂ、１８ｃｍトリホモ」、「１９　、
２０−ジデヒドロ−１８ａ　、　１８ｂ　、　１８ｃ　
、　１８（１−テトラホモ」化合物類と名づけられる。

ＲＸＳと＆−の少なくとも一方が水素でない時には、［
１６−メチルＪ（Ｒ，・とＲａｇの一方だけがメチル）
、「１６　、１６−ジメチル」（曳ＳとＲ，・の双方が
メチル）。

［１６−フルオロ１（Ｒ１器とＵＸＳの一方のみがフル
オロ）、［１６、１６−ジフルオロＪ（Ｒｘａと現６の
双方がフルオロ）化金物類が記載される。Ｒ１器と亀−
が異なる場合の化合物については、こうして表わされる
カルバサイクリン類似体はＣ−１６に非対称炭素原子を
含む。従って、二つのエピマー立体配置。

（１６８）と（１６Ｒ）が可能である。更に本発明によ
り、Ｃ−１６工ピマー混合物（１６Ｒ８）が記載される
。

ｑが一〇Ｈ，０Ｔ−１の時に、それによって記載される
化合物類は「２−デカルボキシ−２−ヒト四キシメチル
」化合物と名づけられる。

Ｑが−ＣＨｍＮＬｓ１４　の時には、それによって記載
される化金物類は「２−デカルボキシ−２−アミツメチ
ル」又は「２−（置換アミノ）メチル」化合物類と名づ
けられる。

Ｑが−ＣＯＬｍの時には１本明細書の新規化合物類はア
ミド類と名づけられる。更にＱが−ＣＯＯＲａで、Ｒ，
が水素以外である時に＃ｉ、本明細書の新規化合物類は
エステル及び塙慎と呼ばれる。

ＱがＣＮの時には１本明細書の新規化合物類け２−デカ
ルボキシ−２−シアノ化合物類と呼ばれる。

パラの位置が置換され九フェニルエステル類（すなわち
Ｑが一〇〇ＯＲ５であり、Ｒ５けｐ−看換７エール）の
例ｈ、ｐ−アセドア建ドフェニルエステル、ｐ−ベンズ
アミドフェニルエステル、ｐ−（ｐ−アセトア電ドベン
ズア建ド）フェニルエステル。

ｐ−（ｐ−ベンズアミドベンズアミド）フェニルエステ
ル、ｐ−ア２ドカルボニルアミノフェニルエステル、ｐ
−アセチルフェニルエステル、ｐ−ベンゾイルフェニル
エステル、ｐ−アミノカルボニルフェニルエステル、ｐ
−メトキシカルボニルフェニルエステル、ｐ−ベンゾイ
ロキシフェニルエステル、ｐ−（ｐ−アセトアミドベン
ゾイロキシ）フェニルエステル及びｐ−ヒドロキシベン
ズアルデヒドセミカル・々シンエステルを包含する。

本明細書の新規アミド類（すなわちＱが一〇ＯＬＩ　）
の例は以下を包含する。

（１）弐ＮＲ，Ｒ，，のアルキルアミノ基の範囲内のア
ミド類はメチルアＺド、エチルアミド、ｎ−グロピルア
建ド、イソグロピルアミド、ｎ−ブチルア電ド、ｎ−ペ
ンチルアミド、第三ブチルアミド、ネオペンチルアミド
、ｎ−へキシルアミド、ｎ−ヘデチルア宴ド、ｎ−オク
チルアミド、ｎ−ノールア２ド≠ ミド、及びｎ−ドデシルアミド及びその異性体型である
。それ以上の例はジメチルアミド、ジエチルア２ド、ジ
ーｎ−プロピルアミド、ジイソプロピルア々ド、ジ−ｎ
−ブチルアミド、メチルエチルアミド、ジー第三ブチル
アミド、メチルエチルアミド、メチルブチルアミド、エ
チルブチルアミド、エチルブチルアミド及びグロビルプ
チルアミドである。シクロアルキルアミノの範囲内のア
ンド類は、シアノエチルアミド、シクロブチルアミド、
シクロペンチルアミド、２，３−ジメチルシクロベンチ
ルアオド、２，２−ジメチルシクロベンチルアオド、２
−メチルシクロインチルアミド、３−第三プチルシクロ
−ｅｙチルアミド、シクロヘキシルアンド、４−第三ブ
チルシクロへキシルアミド、３−イソグロビルシクロヘ
キシルア建ド、２，２−ジメチルシクロへ中シルアミド
、シクロヘプチルアミド、シクロオクチルアミド、シク
ロノニルアンド、シクロデシルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロブチルア２ド、に−メチル−Ｎ−シクロインチ
ルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアンド、Ｎ
−エチル−Ｎ−シクロインチルアンド＋　びＮ−エチル
−Ｎ−シクロヘキシルアンドである。アラルキルアミノ
の範囲内のアミド類はベンジルアミド、２−フェニルエ
チルアミド及びＮ−メチル−Ｎ−ベンジルアミドでちる
。１換フエニルア２ドの範囲内のアミド類は、ｐ−クロ
ロアニリド、＋１１−クロロアニリド、２，４−ジクロ
ロアニリド、　２，４．６−ドリクロロアニリド、ｍ−
ニトロアニリド、ｐ−ニトロアニリド、ｐ−メトキシア
ニリド、３．４−ジメトキシアニリド、３゜４．５−　
）リメトキシアニリド、ｐ−ヒドロキシメチルアニリド
、ｐ−メチルアニリド、１１１−メチルアニリド、ｐ−
エチルアニリド、ｔ−ブチルアニリド、ｐ−カルボキシ
アニリド、ｐ−メトキシカルゼエルアニリド、ｐ−カル
ボキシアニリド及びＯ−ヒドロキシアニリドである。カ
ルボキシアルキルアミノの範囲内のアミド類はカルボキ
シエチルアミド、カルボキシプロピルア之ド、カルボキ
シメチルアミド及びカルボキシブチルアミドである。カ
ルバモイルアルキルアミノの範囲内のアミド類はカルバ
モイルメチルアミド、カルパモイルエチルアオド、カル
バモイルプロピルアミド及びカルバモイルメチルアミド
である。シアノアルキルアミノの範囲内のアミド類は、
シアノエチルアミド、シアノエチルアミド、シアノエチ
ルアミド、及びシアノブチルアミドである。アセチルア
ルキルアミノの範囲内のアミド類は、アセチルブチルア
ギド、アセチルヱチルアζド、アセチルプロピルアミド
、及びアセチルブチルアばドである。

ベンゾイルアルキルアきノの範囲内のアミド類はベンゾ
イルメチルアオド、ペンゾイルエチルアζド、ベンゾイ
ルプロピルアオド、及びベンゾイルブチルア２ドである
。置換ベンゾイルアルキルアミノの範囲内のアミド類は
ｐ−クロロベンゾイルメチルアミド、ｍ−クロロベンゾ
イルメチルアミド、２，４−ジクロロベンゾイルメチル
アミド、２゜４．６−　）ジクロロベンゾイルメチルア
ミド、ｍ−二トロヘンソイルメチルアンド、ｐ−ニトロ
ベンゾイルメチルアオド、ｐ−メトキシベンゾイルメチ
ルアオド、２．４−ジメトキシベンゾイルメチルアミド
、　３，４．５−トリメトキシベンゾイルメチルアンド
、ｐ−ヒドロキシメチルベンゾイルメチルアミド、ｐ−
メチルベンゾイルメチルアミド、ｍ−メチルベンゾイル
メチルア之ド、ｐ−エチルベンゾイルメチルアミド、第
三−ブチルベンゾイルメチルアオド、ｐ−カルボキシベ
ンゾイルメチルアミド、！＋１−メトキシカルボニルベ
ンゾイルメチルアミド、０−カルボキシベンゾイルエチ
ルアミド、０−ヒドロキシベンゾイルメチルアミド、ｐ
−クロロベンゾイルメチルアミド、ｍ−クロロベンゾイ
ルメチルアミド、２．４−ジクロロベンゾイエチルアミ
ド、ｍ−ニトロベンゾイルエチルアミド、ｐ−ニトロベ
ンゾイルエチルアミドｔ　ｐ−）トキシベンゾイルエチ
ルアンド、ｐ−メトキシベンゾイルメチルアオド、２．
４−ジメトキシベンゾイルメチルアミド、　３，４．５
−　）リメトキシペンゾイルエチルアンド、ｐ−ヒドロ
キシメチルベンゾイルメチルアミド、ｐ−エチルベンゾ
イルエチルアミド、ｍ−メチルベンゾイルエチルアミド
、ｐ−エチルベンゾイルエチルアミド、第三エチルベン
ゾイルエチルアミド、ｐ−カルボキシベンゾイルエチル
アミド、ｍ−メトキシカルポニルペンゾイルエチルア２
ド、０−カルボキシベンゾイルエチルアミド、０−ヒド
ロキシベンゾイルメチルアミド、ｐ−クロ四ベンゾイル
プロピルアミド、ｍ−クロ四ベンゾイルプロピルアミド
、２．４−ジクロロベンゾイルメチルアミド、２，４１
６−　）　＋）　１０ロベンゾイルグロピルアイド１ｍ
−ニトロベンゾイルエチルアミド、ｐ−ニトロベンゾイ
ルプロピルアオド、ｐ−メチルベンゾイルエチルアミド
、２，４−ジメトキシベンゾイルメチルアミド、　　３
，４．５−トリメトキシベンゾイルゾロシルアミド、ｐ
−ヒドロキシメチルベンゾイルゾロピルアミド、ｐ−メ
チルベンゾイルエチルアミド、ｍ−メチルベンゾイルエ
チルアミド、ｐ−エチルベンゾイルプロピルア２ド、＠
三ゾチルベンゾイルグロピルアミド、ｐ−カルボキシベ
ンゾイルエチルアミド、ｍ−メトキシカルボールペンゾ
イルデロビルアミド、０−カルボキシベンゾイルエチル
アミド、０−ヒドロキシベンゾイルメチルアミド。

ｐ−１０ロベンゾイルデチルアミド、Ｉ！Ｉ−クロロベ
ンゾイルブチルアミド、２．４−ジクロロベンゾイルブ
チルアミド、　２，４．Ｆｌ−トリクロロベンゾイルブ
チルアミド、ｍ−ニトロベンゾイルメチルアミ）”、ｐ
−ニトロベンゾイルブチルア２ド、ｐ−メチルベンゾイ
ルエチルアミド、２，４−ジメトキシベンゾイルメチル
アミド、　３，４．５−　）ジメトキシベンゾイルメチ
ルアミド、ｐ−ヒドロキシメチルペンゾイルゾチルアき
ド、ｐ−メチルベンゾイルブチルアミド、ｍ−エチルベ
ンゾイルエチルアミド、ｐ−エチルベンゾイルブチルア
ンド、ｍ−エチルベンゾイルエチルアミド、ｐ−エチル
ベンゾイルブチルアンド、第三−エチルベンゾイルブチ
ルアンド、ｐ−カルボキシベンゾイルエチルアミド、ｍ
−メトキシカルボニルベンゾイルブチルアミド、〇−カ
ルボキシペンゾイルプチルアミド、０−ヒドロキシベン
ゾイルメチルアミドであり、ビリジルアミノの範囲内の
アミド類はα−ピリジルアンド、！−ピリジルアンド、
及びｒ−ビリジルアミドである。置換ビリジルアζノの
範囲内のアミド類は、４−メチル−α−ピリジルアミド
、４−メチル−β−ピリジルアミド、４−クロロ−α−
ピリジルアミド、及び４−クロロ−β−ピリジルアミド
である。ピリジルアルキルアミノの範囲内のアミド類は
α−ピリジルメチルアミド、β−ピリジルメチルアミド
、γ−ピリジルメチルアｔド、α−ピリジルエチルアき
ド、β−ピリジルエチルア２ド、ｒ−ピリジルヱチルア
Ｚド、α−ピリジルプロピルアｉド、β−ピリジルグロ
ピルア建オドｒ−ピリジルグロピルア２ド、α−ピリジ
ルブチルアミド、！−ピリジルブチルアＺド。

及びｒ−ピリジルブチルアミドである。置換ピリジルア
ルキルアミドの範囲内のアンド類け４−メチル−α−ピ
リジルメチルアミド、４−メチル−β−ピリジルメチル
ア２ド、４−クセローα−ピリジルメチルア２ド、４−
クロロ−β−ピリジルメチル−アミド、４−メチル−α
−ピリジルグロビルアミド、４−メチル−β−ビリジル
グロピルアミド、４−クロロ−α−ピリジルプロピルア
２ド、４−クロロ−β−ピリジルプロピルアＺド、４−
メチル−α−ピリジルブチルア建オド４−メチル−！−
ピリジルブチルアミド、４−クロロ−α−ビリジルデチ
ルアミド、４−クロロ−β−ピリジルブチルアミド、４
−クロロ−ｒ−ピリジルブチルアミドである。ヒドロキ
シアルキルアミノの範囲内のアミド類はヒドロキシメチ
ルアミド。

β−ヒドロキシヱチルアミド、β−ヒドロキシグロピル
アミド、ｒ−ヒドロキシアルキルア之ド。

１−（ヒドロキシメチル）メチルアミド、１−（ヒドロ
キシメチル）グロピルアζド、（２−ヒト−キシメチル
）プロピルアイド、及びα、α−ジメチルーヒドロキシ
エチルア電ドである。ジヒドロキシアルキルア建ノの範
囲内のアミド類はジヒドロキシメチルアオド、β、ｒ−
ジヒドロキシブチルアミド、１−（ヒドロキシメチル）
２−ヒＶロキシメチルアオド、β、ｒ−ジヒドロキシブ
チルア々ド、βＩａ−ジヒドロキシブチルーアミドｓＴ
ｔδ−ジヒドロキシブチルアミド、及び１，１−ビス（
ヒドロキシメチル）エチルアミドである。トリヒドロキ
シアルキルアミノの範囲内のアミド類はトリス（ヒドロ
キシ−メチル）メチルアミド及び１．３−ジヒドロキシ
−２−ヒドロキシメチルグロピルアミドである。

（２）上記のジグオアミノ基の範囲内のアミド類はピロ
リシルアオド、ピ（リジルアミド、モルホリニルアミド
、ヘキサメチレンイミニルアオド、ピ（ラパラニルアは
ド、ピロリニルアミド及び３．４−ジデヒドロピペリジ
ニルアミドであり、これらの各々は１〜１２債の炭素原
子をもっ直鎖又は分校状アルキル鎖の１又は２個で任意
に＃換で倉る。

（３）式−ＮＲＩＩＣＯＲＩＯのカルボニルアずノの範
囲内のアミ）類はメチルカルボニルアンド、エチルカル
ボニルアンド、フェニルカルボニルアンド及びベンジル
カルボニルアミドである。

（４）　　式−ＮＲ１１ＣＯＲＩＯのスルホニルアミノ
の範囲内のアンド類は、メチルスルホニルア建ド、エチ
ルスルホニル７１ド、フェニルスルホニルアスト。

ｐ−）　ＩＪルスルホニルア建ト、ベンジルスルホニル
アはドである。

１〜１２個の炭素東予のアルキルの例はメチル。

エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、第三ブ
チル、インペンチル、ネオインｆ　ル、フｆル、−ｅン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル。

ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、及びそれらの
異性体型である。

アルキル置換シクロアルキルを包含する（　Ｃｓ＝Ｃ４
ｏ　）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、２−メ
チルシクログロビル、２．２−ジメチルシクロプロピル
％２，３−ジエチルシクログロビル、２−ｆ＋ルシシク
グロビル、シクロブチル、２−メチルシクロデチル、３
−プ四ピルシクロプ＋　ル、　２，３．４−　）　リエ
チルシクロブチル、シクロインチル、２，２−シメチル
シクロ（ンチル、２−ペンチルシクロペンチル、３−第
三ブチルシクロペンチル、シクロヘキシル、４−１１三
ブチルシクロヘキシル、３−イソグロビルシクロヘキシ
ル、２，２−ジメチルシクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチル、シクロノニル、及びシクロデシルで
する。

（Ｃ〕〜Ｃｘｍ　）アラルキルの例はベンジル、２−フ
ェニルエチル、１−フェニルエチル、２−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−
（１−ナフチルエチル）及び１−（２−ナフチルメチル
）である。

クロロ又は１〜４個の炭素原子のアルキルの１〜３個で
置換されたフェニルの例は、ｐ−クロロフェニル、　ｍ
−クロロフェニル、２．４−ジクロロフェニル、２，４
．６−　）リクロロフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリル
、ｏ−）リル、ｐ−エチルフェニル、ｐ−１１１Ｅ三ブ
チルフエニル、２．５−ジメチルフェニル、４−１０ロ
ー２−メチルフェニル、及ヒ２．＜−＋Ｐジクロー３−
メチルフェニルテｈ　ｂ　＃−ＣＯＯＲ，基中の烏が表
わしうる用語フタリジル。

３−　（５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホス
ホリナン−２−イル）−２−オキンデロ／譬ンー１−イ
ルｅ−オキシド及び３−　（５，５−ジ（ヒドロキシメ
チル）　−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イ
ル）−２−オキソプロパン−１−イルｆ−オキシドは、
次のそれぞれの部分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を意味す
る。

上に示したように、Ｒよ、は水素又は保嚢基で６と置換
し１本明細書で用いられる転化に使われる試薬の攻撃を
受けないか、試薬に対してヒドロキシはど反応的でなく
、その後カルバサイクリン型化合物類の製造において加
水分解により水素と置換できるような任意の基である。

このような保護基は１例えばテトラヒドロピラニル及び
置換テトラヒドロピラニルなど、幾つかの屯のがこの技
術で知られている。参考としてイー・ジエイ・コリー　
（Ｗ、　、Ｔ、　Ｃｏｒ・ｙ）郷、「ロパート・エイー
ウエルチ財団化学研究会議噛事録」■、有機合成、５１
〜７９頁（１９６９年）を参照。有用であることがわか
つ九封鎖基は以下を包含する。

（ａ）　　テトラヒドロピラニル （ｂ）　　テトラヒドロフラニル （Ｃ）　　式−Ｃ（ＯＲ＊ａ）　（Ｒｘｓ）　ＣＨ（Ｒ
ｌｏ）（Ｒａｏ）の基（式中Ｒ９４は１〜１８個の炭素
原子のアルキル、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキ
ル、７〜１２個の炭素原子のアラル中ル、フェニル、又
は１〜４個の炭素原子のアルキル１〜３個で置換された
フェニルであり、Ｒ３８とＲおけ１〜４個の炭素原子の
アルキル、フェニル、１〜４個の炭素原子のアルキル１
．２又は３個で置換されたフェニルであるか、又はＲ１
１とＲ２Ｏを一緒に堰ると−（ＣＨｍ）１−　又は−（
ＣＨｍ　）ｂ−０−（ＣＭ、）。

を生成する。ここでａは３．４又は５であシ、ｂは１．
２又は３、Ｃは１．２又は３であるが、但しｂとＣの和
が２，３又け４であること、更にＲ】・とＲ□、が同じ
もの又は異なる本のであることを条件としている。ｌｌ
’ｌａｏは水素又はフェニルである。）（、ｉｌ　　下
で限宇されるＲ１１によるシリル基。

保時基Ｒ１１がテトラヒドロピラニルの時には。

本明細書のＣＢＡ型中間体の任意のヒドロキシ部分のテ
トラヒドロピラニルエーテル誘導体は、不活性溶媒、例
えばジクロロメタン中で、　ｐ−）ルエンスルホン峻又
はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下に、ヒドロ
キシ含有化合物と２．３−ジヒドロピランとの反応によ
って得られる。ジヒドロピラ／は化学量論的に大過剰で
、好ましくは化学量論の４〜１００倍の量で使われる０
反応は通常Δ）〜５ｔ３”Ｃで１時間未満に終了する。

Ｒ□、保−基がテトラヒドロフラニルの時には。

前節で述べたように、２．３−ジヒドロピランの代わＤ
　Ｋ　２．３−ジヒドロフランが用いられる。

Ｒ１，保−基が式−ｃ（ｏＲｓａ）（凡５）−ｃｕ（Ｒ
ｘｅ）（Ｒ，。）（Ｒｈ、Ｒ１，ｓ　Ｒ１・及びＲｓｏ
は上で定義されたとおり）のものである時は、ビニルエ
ーテル又は不飽和環式又は棲素環式化舎物、例えばｌ−
シクロヘキセン−１−イルメチルエーテル又は５．６−
シヒドロー４−メトキシ−２Ｈ−ビランが用いられる。

シー・ビー−リース（Ｃ，Ｂ、　Ｒｅａｔｓｅ　）等１
．Ｔ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ。

８９０３３６ｇ頁（１９６７年）を参照。このようなビ
ニルエーテル及び不飽和化合物類に対する反応条件は上
のジヒドロピランに対するものと同様である。

ａｌｌは式−Ｅｌｉ（（ｈ）ｓのシリル保護基である。

ある場合には、このようなシリル化は１分子の全ヒトミ
キシルをシリル化する点で全般的であるが、他の場合に
は一つないしそれ以上のヒドロキシルがシリル化される
一方で、他のヒドロキシルが少なくとも一つは影譬され
ずに残る点で選択的である。

これらのクリル化の任意のものについて、−５１（ａ□
）３の範囲内のシリル基はトリメチルシリル、ジメチル
フェニルシリル、トリフェニルシリル、第三−ブチルジ
メチルシリル、又はメチルフェニルベンジルシリルを包
含する。Ｇ□については、アルキルの例はメチル、エチ
ル、プロピル、イソブチル、ブチル、１ｇニブチル、第
三ブチル、インチル婢である。アラルキルの例はベンジ
ル、７エネチル、α−フェニルエチル；３−フェニルプ
ロピル、α−ナノチルメチル及び２−（α−ナフチル）
エチルである。ハロ又はアルキルで置換されたフェニル
の例はｐ−クロロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ
−）’Ｊル、２．４−ジクロロフェニル、ｐ−第三メチ
ルフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル及び２．
４−クロロロー３−メチルフェニルである。

これらのシリル基はこの技術で知られている。

例えばピアース（ｐｌ・ｒｃｓ）Ｊ有機化合物のシリル
化」ピアース・ケ建カル社、イリノイ州ロックフォード
ＩＩ、　　（１９６８年）を参照。下図のシリル化生成
物をクロマトグラフィによる精製にかけることが意図さ
れる時には、クロマトグラフィに不安定であることがわ
かっているシリル基（例オはトリメチルシリル）の使用
をさけるべきである。更に、シリル基を選択的に導入す
る時は、選択的シリル化にとって入手が容易で有用であ
ることがわかっているシリル化剤が用いられる。例えば
、選択的導入が必要な時に第三−ブチルジメチルシリル
基が用いられる。更に、Ｒ１，による保護基又はアシル
保護基の存在下にシリル基を選択的に加水分解する時に
は、入手が容易で弗化テトラ−ｎ−ブチルアンそニウム
で容易に加水分解できることが知られたシリル基が使用
される。この目的に特に有用なシリル基は第三−ブチル
ジメチルシリルであって、選択的導入及び／又は加水分
解を要する時に他のシリル基（例えばトリメチルシリル
）は使われない。

Ｒよ、で定義される保護基は他にも温和な酸加水分解に
よって除去される０例えば、（１）メタノール中の塩酸
、（２）酢酸、水、テトラヒドロフランの混合物、又は
（３）テトラヒドロフラン中のくえん噴水溶液又は燐噴
水溶液と、５５”Ｃより低温で反応させると、封鎖基の
加水分解が達成される。

Ｂ１８は上に示されたヒドロキシル保護基である。

すなわちＲ□、は下で定義されるり、によるアシル保護
基、とで定義されたＲ１．　Ｋよる酸加水分博できる保
護基、上で定義されたＲ１．によるシリル保護基、又は
置換基Ｒ工として下で定義されるアリールメチル保護基
でありうる。

Ｒε禦によるアシル保護基は以下の−のを包含する。

（＆）　　ベンゾイル （ｂ）１〜４個の炭素原子のアルキル又は７〜１２個の
炭素原子のフェニルアルキル又はニトロの１〜５個で置
換されたベンゾイル。但し、アルキル以外の置換基は２
個を越えないこと１着九曾換基中の全炭素原子数が１０
個を越えないこと、更に置換基が同じもの又は異なるも
のであることを条件としている。

（ｃ）２〜５個の炭素原子のアルコキシカルボニルで置
換されたベンゾイル （（１）　　ナフトイル （θ）　１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜１０個の
炭素原子のフェニルアルキル又はニトロで置換されたナ
フトイル。但し、いずれかの融合芳香族環上のアルキル
以外の置換基は２個を越えないこと、いずれかの融合芳
香族頂上の置換基中の全炭素原子数は１０個を越えない
こと、更に種々の置換基は同じもの又は異なるものであ
ることを条件としている。

（ｆ）２〜１２個の炭素原子のアルカノイル本明細書の
ヒドロキシ含有化合物のこれらのアシル誘導体をつくる
には、この技術で一般に知られた方法が用いられる。こ
のように例えばり、が上に定義されたとおシの式ＲｓＢ
ＯＨの芳香族酸（例えばＲＩＩＯＨは安息香酸）を、脱
水剤例えば塩化ｐ−トルエンスルホニル又ハシシクロへ
キシルカルボシイミドの存在下にヒドロキシ含有化合物
と反応させるか、又はその代わシに式（Ｒａｇ）ＯＨの
芳香族酸無水物、例えば無水安息香酸を使用する。

しかし好ましくは、前節で説明された方法は適当なアシ
ルハライド、例えばＲｊ■ハロ（ここでハロはクロロ、
ブロモ、又はヨード）を使用して進行する。例えば、塩
化水素除去剤、例えばピリジン、トリエチルアミン尋の
ような第三級アミンの存在下に、塩化ベンゾイルをヒド
ロキシ含有化合物と反応させる。反応は、一般にこの技
術で知られた手順を使用して、種々の条件下に行なわれ
る。

概して０〜６０℃の温和な条件が使用され、液体媒体（
例えば過剰のピリジン又は、ベンゼン、トルエン又はク
ロロホルムのような不活性溶媒）中で反応体を接触させ
る。アシル化剤は化学量論量で、又は実質的な化学量論
的過剃量で使用される。

Ｒａｇの例としては、次の化合物類が酸（ＰｔｉｍＯＨ
）、（Ｒｉｍ）ｓｈｏ　　又はアシル塩化−（ＲＩＩＣ
Ｉ）として利用でキル。ベンゾイル、置換ベンゾイル、
例えば（２３−又は４−）エチルベンゾイル、（２−１
３−又は４−）イソプロピルベンゾイル、（２−，３−
又は４−）第三ブチルベンゾイル、２，４−ジメチルベ
ンゾイル、３．５−ジメチルベンゾイル、２−イソプロ
ピルトルイル、２，４．６−　）ジメチルベンゾイル、
ペンタメチルベンゾイル、フェニル（２−１３−又は４
−）トルイル、（２−１３−又ａ４−）フェネチルベン
ゾイル、（２−、ａ−又は４−）ニトロベンゾイル、（
２，４−１２，５−又ハ２．３−　）ジニトロベンゾイ
ル、２，３−ジメチル−２−ニトロベンゾイル、４．５
−ジメチル−２−ニトロペンソイル、２−ニトロ−６−
フエニルニチルベンゾイル、３−ニトロ−２−７エネチ
ルベンソイル、２−ニトロ−６−フェネチルベンゾイル
、３−二トロー２−７エネチルベンソイル、モノエステ
ル化フタロイル、イソフタロイル、又はテレフタロイル
、１−又は２−ナフトイル、置換ナフトイル、例えば（
２−１３−１４−１５−１６−又は７−）メチル−１−
ナフトイル、（２−又は４−）エチル−１−す７トイル
、２−イソプロピル−１−ナフトイル、４．５−ジメチ
ル−１−ナフトイル、６−イソプロビル−４−メチル−
１−ナフトイル、８−ベンジル−１−ナフトイル、（３
−１４−１５−又は８−）−二トロー】−ナフトイル、
４．５−ジニトｏ−１−ナフトイル、（３−１４−１６
−１７−又は８−）−メチル−１−ナフトイル、４−エ
チル−２−ナフトイル及び（５−又は８−）ニトロ−２
−ナフトイル及びアセチル。

従って、塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、
塩化３，５−ジニトロベンゾイル等、すなわち上のＲａ
ｇ基に相当するＲａｍＣｌ化合物類が使用される。塩化
アシルが入手できない場合は、この技術で知られ九よう
に対応する酸と五塩化燐とからこれを調製する。　Ｒｌ
ｌｌｏＨ％　（ＲＪＩ）ＩＱ又はＲｓ　ｍ　Ｃ１反のが
好ましい。

Ｒ２ＩＩによるアシル保護基は脱アシル化によって除去
される。この目的には、アルカリ金属炭酸塩又は水酸化
物が周囲温度で効果的に使用される。

例えば炭酸カリウムや水酸化物をメタノール水溶液中で
約δ℃で使用するのが有利である。

亀は本明細書の植々のＣＢＡ　＠坦体の製造において中
間体のヒドロキシ水素と置換し、その後これらの各々の
カルバサイクリン類似体を調製する本明細書の方法にお
いて水素と置換でき、オたＲ１３基の存在下にジエチル
エーテルのようなエーテル溶媒中で水添分解又は液体ア
ンモニア処理によって除去できる任意のアリールメチル
基である。

アリールメチル保護基の例は次の伽）〜（ｆ）である。

（５ｋ）　　ベンジル （ｂ）１〜４個の炭素原子のアルキル、クロロ、ブロモ
、ヨード、フルオロ、ニトロ、７〜１２個の炭素原子の
フェニルアルキルの１〜５個で置換されたベンジル。但
し種々の置換基は同じもの又は異なるものであることを
条件としている。

（ｃ）　　ベンズヒドリル （ｄ）　　１〜４個の炭素原子のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、７〜１２１１（７）
炭素原子のフェニルアルキルの１〜１０個で置換された
ベンズヒドリル。但し各芳香族積上の各置換基は同じ屯
の又は異なるものであることを条件とする。

（ｅ）トリチル （ｆ）　　１〜４個の炭素原子のアルキル、クロロ、ブ
ロモ、ヨード、フルオロ、ニトロ、７〜１２個の炭素原
子のフェニルアルキルの１〜１５個で置換されたトリチ
ル。但し各芳書族衰で種々の置換基は同じもの又は異な
るものであることを条件としている。

本明細書のヒドロキシ含有化合物へのこのようなエーテ
ル結合、特にベンジル又は置換ベンジルエーテルの導入
は、この技術で知られた方法によって、例えば望んでい
るエーテルに対応するベンジル又は置換ペンジルハライ
ド（塩化物、臭化物又は沃化物）にヒドロキシ含有化合
物を反応させ剤（例えば酸化銀）の存在下に進行する。

混合物をかきまぜ、（資）〜（資）℃に加熱する。４〜
２０時間の反応時間が畳通には十分であるう Ｒが、−ＣＨ，ＯＨ以外の場合、及びＲｌｍが水素の場
合の本明細書で明らかにされた新規なＣＢＡ類似類似線
類あるグロスタサイクリン様の薬理学的応答をつく夛だ
す。

従って、Ｒｌｓが水素の場合の新規な式■は、哺乳類、
特に人間、価値のある家畜、愛玩動物、動物学標本、及
び実験室動物（例えばはつかねずみ、ねずみ、うさぎ、
及びさる）において疾病その他望ましくない生理学的状
態の研究、予防、制御及び処置に薬剤として有用である
１１＼特にこれらの化金物は下記のように抗腫瘍剤、抗
喘息剤及び抗血栓剤として有用である。＆寓が水素の場
合の式■化合物類は、近縁化合物“に比べて血小板集合
の血圧低下効果に対する抜食された比率をもつ点で特　
　　　１に有用である。

（ａ）　　血小板凝集の抑制 Ｒｌｍが水素の場合の式■化合物類は、人間を含めた哺
乳類で、血小板集合を抑制し、血小板の粘着性を滅゛少
させ、或は血栓を除去しその形成を予防したい時にはい
つでも有用である。例えば、これらの化合物は心筋梗塞
の処置と予防、術後血栓症の処置と予防、外科手術後の
血管移植片の開存促進、末梢血管病の処置及びアテロー
マ硬化症、動脈・化症、脂肪血症による血液凝固不全の
ような症状、及び根底をなす病因が脂質不均衡や高脂血
症に関連づけられるようなその他の臨床症状の処置に有
用である。その他の生体内応用は老人病患者での脳虚血
発作の予防、及び心筋梗塞と心臓発作後の長期予防を包
含する。これらの目的には、これらの化合物類は全身的
、例えば静脈内、皮下、筋肉内、及び持続的作用のため
には無菌移植片の形で投与される。特に緊急状況での急
速応答には、静脈内投与径路が好まれる。

これらの化合物に好ましい投与径路は経口である。但し
他の非経口的でない径路（例えば口腔内、直腸、舌下）
も同じく非経口径路に優先に用いられる。経口投与量形
式は、例えば錠剤又はカプセル剤として慣用的に処方さ
れ、１日２〜４回投与される。１日体重ユ蟲り約０．０
５ないし１００Ｍ９の範囲内の投与量が、血小板凝集の
抑制に関連した上記症状の処置に有用である。１日当り
体重に９ｓり約０．０１ないし約１０１１９の範囲内の
投与量が好ましいが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重、症状、及び投与回数と経路によって変わる。

全血へのこれらの化合物の添加は、心肺横槍に使用され
る全血の貯蔵のよう表試験管内応用例を提供している。

そのほか、これらの化合物を含有する全血は、移植に先
立って供与者から除去された口官、例えば心臓と腎臓に
循環できる。化合物類はまた、血小板減少症の処置、化
学療法及び放射線療法用に使われる血小板の豊富な濃厚
液をつくるのに有用である。試験管内応用は、全血ｉ１
４すｏ、ｏｏｉ〜】、０μｔの投与量を利用する。これ
らの化合物、すなわち職が水素の場合の式■化合物は、
合衆国特許第４，１０３，０２６号に記載されたものと
同じ方法で、末梢血管病の処置に有用である。

（ｂ）　　胃液分泌の減少 Ｒｌｍが水素の場合の式■化合物類は、人間及びある有
用動物、例えば犬と豚を含めた哺乳類で、１１４液分泌
を減少させ抑制し、それによって胃腸の潰瘍形成を減少
又は回避し、かつ胃腸管にすでに存在するこのような潰
瘍の治癒を促進するのに有用である。この目的には、毎
分体重−当り約０．１μ？　ないし約」μｔの注入投与
量範囲で、又は１日体重−当り約０．０１ないし約１０
１１Ｆの範囲の注射又は注入による毎日の合計投与蓋で
、これらの化合物が静脈内、皮下、又は筋肉内に注射又
は注入されるが、正確な投与量は患者又は動物の年令、
体重、症状及び投与の回数と径路による。

しかし、好ましくは、これらの新規化合物類は、経口的
に、又は他の非経口的でない径路によって投与される。

経口使用には、１日当シ体重に９蟲り約１．０ないし１
ｏＯａｙの投与量範囲で毎日１〜６回の投与を行なう。

潰婦の治癒が達成されたら、患者又は動物が無症候性に
ある限り、再発を防ぐのに必要な維持適量を減少方向に
調整する。

ＲＩｌｌが水嵩の場合の式■化合物類は、抗炎症性プロ
スタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与から生ずる胃
腸への望ましくない影響を減少するのにも有用であり、
この目的には式■化合物類と抗炎症性プロスタグランジ
ン合成酵素抑制剤の同時投与によって使用される。ねず
みにおいである非ステロイド系抗炎症剤で誘発される潰
瘍発生作用が、Ｅ系統のあるプロスタグランジン類の同
時的経口投与によって抑制されるという開示については
、バートリッジ（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ　）等の会衆ｆｆ
１１４１許第３，７８１，４２９号を参照のこと。従っ
て、これらの新規弐■化合物類は、バートリッジが会衆
１３ｉ４１軒第３，７８１，４２９号でＰＧｇ化合物類
に対して記載し九のと同じ方法で既知プ四スタグランジ
ン合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、フェニルブ
タシン及びアスピリンの全身投与により生ずる胃腸への
望ましくない影響を減少させるのにも有用である。

抗炎症性合成酵素抑制剤、例えばインドメタシン、アス
ピリン又はフェニルブタシンは、炎症状独の軽減のため
この技術で知られた任意の方法で、例えば任意の適量摂
取で、かつ既知全身投与径路の任意の屯のによって投与
される。

（ｄ）　　気管支拡張（抗喘息） Ｒ１１が水素の場合の式■化合物類は、喘息の処置にも
有用である。これらの化合物は、例えば気管支拡張剤と
して、又は８Ｒ８−Ａ及び抗原抗体複合体によって活性
化された細胞から放出されるヒスタｉンのような媒介物
で誘発の気管支狭管の抑制剤として有用である。このた
めこれらの化合物類は、気管支炎、気管支拡張症、肺炎
及び気腫のような症状において痙縮を抑制し呼吸を容Ａ
Ｋする。

これらの目的には、これらの化合物類は例えば錠剤、カ
プセル又は液体の形で経口的に、生薬の形で直腸から、
緊急状ＩＩＩＫは静脈内投与が好オしいが、非経口的に
、皮下又は筋肉内に、ネブライザー用にエアゾル又は溶
液の形で吸入により、又は粉末の形で通気法によってな
ど、種々の適量形式で投与される。体重に９鳴り約０．
０１ないし５１ＩＰの範囲の投与量が１日１〜４回用い
られるが、正確な投与量は患者の年令、体重、症状及び
投与回数と径路によって変わる。上の用途には、弐■化
合物類を交換神経興奮剤（イソ！ロテレノール、フェニ
ルエフリン、エフェドリン郷）、キサンチン霞導体類（
テオフィリン及びアミノフィリン）及びコーチゴステロ
イド類（ＡＣＴＨ＆　Ｕ　ｆレドニソロン）のような他
の抗喘息剤と組み合わせるのが有利である。

薬理学的に有用な式■化合物類は経口吸入又はアエロゾ
ル吸入によって人間の喘、ａ徹者に効果的に投与される
。慣用のネブライザーでの、経口吸入径路又は酸素アエ
ロゾル化による投与には、好ましくけ全溶液的１００な
いし２００重量部に対し薬物約１部の濃度で、希溶液中
の本活性幌分を提供するのが好都合である。これらの溶
液を安定化させたり、また等張媒体を提供したりするの
に、全く慣用の添加物、例えば塩化す）　ＩＪウム、く
えん酸ナトリウム、くえん酸１重亜硫酸ナトリウム等を
使用できる。吸入療法に適したアエロゾル型で活性成分
を投与するため、自己推進式の適量単位としての投与に
は、組成物はエタノールのような共溶媒、香味料及び安
定剤と一緒に（ジクロロジフルオロメタンとジクロロテ
トラフルオロエタンとの混合物のような）不活性推進剤
中Ｋｌｌ濁された活性成分からなる。アエロゾル吸入療
法技術を使用する適当な手段は、例えば合衆国特杵第３
，８６８，６９１号に十分く説明されてｉる。

Ｑが一〇〇〇ＲＪの時には、こうして記載される新規な
式■化合物ｍＶ１．上記の目的に対して遊離階型、エス
テル型、又は薬理学的に受は入れられる塩型で使用され
る。エステル型を使用する時には、エステルは上のＲ６
の定義の範囲内の任意の４のである。しかし、エステル
が１〜１２個の炭素原子のアルキルであるのが好ましい
、アルキルエステルのうち、身体又は実験動物系による
化金物の最適吸収のためには、メチル及びエチル（が特
に好ましい。

また持続作用のためには、直鎖オクチル、ノニル。

デシル、ウンデシル、及びドデシルが特に好ましい。

に受は入れられる塩類は、＃Ｘ珊学的に受は入れられる
金属陽イオン、アンモニア、アンノ陽イオン又は第四級
アンモニウム陽イオンによるものである。−が代表しう
る薬理学的に受は入れられる陽イオンの例は次のもので
ある。

４１Ｋｇｆしい金属陽イオンはアルカリ金属類、例えば
リチウム、ナトリウム及びカリウムから、及びアルカリ
土類金属類１例えばマグネシウム及びカルシウムから誘
導される本のであるが、但し他の金属１例えばアル１ニ
ウム、亜鉛及び鉄の陽イオン型も本発明の範囲内にある
。

薬理学的に受は入れられるアミン陽イオンは、第一級、
第二級、及び第三級アミン・から誘導される本のである
。適当なアミン類の例はメチルア建ン、ジメチルア電ン
、トリメチルア建ン、エチルアセン、ジブチルア建ン、
トリインプロピルアずン、Ｎ−メチルヘキシルア々ン、
テシルア電ン。

ドデシルアｚ／、アリルア建ン、クロチルア建ン。

シクロベンチルア電ン、ジシク四へ中シルア建ン。

ヘンシルア建ン、シペンジルアンン、α−フエエルエチ
ルアζン、β−フェニルエチルアミン、エチレンシア建
ン、ジエチレントリア電ン、アダマンチルアＺン等、約
１８債までの炭素原子を含有する脂肪族、脂環式、芳香
脂肪族チオン類、並びに複素環式アミン類、例先はピペ
リジン、モルホリン、ピロリジン、ピイラジン及びそれ
らの低級アルキル誘導体類１例えば１−メチルビイリジ
ン。

４−エチルモルホリン、ｌ−イソグロビルピロリジン、
２−メチルピロリジン、１．４−ジメチルピペラジン、
２−メチルピペリジン郷、並びに水に１１１１％する基
ないし領水性の基を含有するアｆ／＠。

例えば七ノー、ジー、及びＦリエタノールアＺｙ。

エチルジエタノールア々ン、Ｎ−ブチルエタノ−ルア建
ン、２−ア建）−１−ブタノール、２−アオノー２−エ
チルー１．３−グ四ノ母ンジオール、２−アンノー２−
メチル−１−ｆロノ臂ノール、トリス（ヒドロキシメチ
ル）ア建ツメタン、Ｎ−７エ二ルエタノールア建ン、Ｎ
−（ｏ−ｆｌｌｉ三ア電ル７工二ル）−ジエタノールア
２ノ、ガラクタ建ン。

Ｎ−メチルビリジン、Ｎ−メチルゲルコサしベニフェト
リン、フェニルエフリン、エピネフリン。

プロカイン等である。有用なアミンは−に塩基性アンノ
酸、例えばリジンとアルギニンの塩類である。

適当な薬理学的に受は入れられる第四級アンモニウム陽
イオンの例は、テトラメチルアンモニウム、テトラエチ
ルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、フ
ェニルトリエチルアンモニウム等である。

Ｑが−ＣＨ５Ｎ′Ｌ３Ｌｉの時には、こうして記載され
る式■化合物類は、記載の目的に対して遊離塩基型又は
薬理学的に受は入れられる酸付加塩型で使用される。

本発明によって提供される２−デカルボキシ−２−アミ
ノメチル−又ひ２−（置換アミノメチル）一式■化合物
類の酸付加塩類は、例えば塩酸塩、美化水素酸塩、沃化
水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、シクロへΦサンスル廊ン酸
塩、メタンスルホン酸基、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩。

トルエンスルホン酸塩等であって、これらは薬理学的に
受は入れられる酸付加塩に対応する酸の化学量論量に適
当な式■化合物を反応させてっくられる。

生物学応答の特異性、効力、及び作用期間の最適組合せ
を得るために、本発明の範囲内のある化金物類が好まし
い。本発明の好ましい化合物類は。

ＣＢｋｘ類似体すなわちＣ’　−５，８位置が不餅和の
場合の式■化合物類であり、これらの化合物のうちでは
、特に馬が水素、メチル、エチル又はナトリウムのよう
な薬理学的に受は入れられる陽イオンの時、及びＬｒｆ
ｌｌ換基部分のＲ９と’Ｒ１ｏの各々が水素の時忙＃ｉ
、Ｙが−ＣＨ亀Ｃ島−１−×−又はトランス−ＣＴ（＝
Ｃ’Ｈ−，及び／又ＦｉＱが−Ｃ’ＯＯＲ，又は−〇Ｏ
ＬＩである場合の化合物類が好オしい。これらの好まし
い化合物類のうち、現が水素の場合のものが一層好オし
い。本発明の好ましい態様を１！！に特徴づけると。

特に−緒に取られ九Ｒ３ｏとＲが−ｃＩ（＝−の時には
、−’Ｃ−Ｒ１マが 響 ≦ −Ｃ−ＣＨ，Ｃｆ１ＣＣＨｓ の場合の弐■化合物類がより好ましい。Ｒがメチルの場
合の化合物類もより一層好ましｈ０生物学的効カにとっ
て好ましいのけ、ＣＢＡ、自体と同じＣ−５異性体立体
配置を示す式ｒＶ　Ｃ’ＢＡＩ類似体類類似石類以上か
ら明らかなように、上記の好ましい点をよ秒多く満足さ
せる化金物類がより好ましい。

式■で表わされる本発明のカル・守サイクリン類似体類
は、この技術で一般的に知られる種々の手順によってつ
くられる。本明細書で提供されている種々の明細書末尾
の反応経路は、化合物類の調製を例示するのに有用であ
る。

各々の反応経路で置喚基噛、Ｌ１Ｍ、Ｙ、Ｌｌ。

Ｒ１マ＊　Ｑ、　Ｒ１Ｒ５０及びｇけ式■で定義された
意味をもち、Ｒ１１け上で定義されたシリル保護基であ
る。ｚ１基は、Ｚｌが−（Ｐｈ）　（ＣＨｓ）ｇ−以外
であることを除き、２と同じ意味を本っている。Ｑ′基
は、Ｑ′が−ＣＯＯＨでないことを除き、Ｑと同じ意味
をもっている。

上に示されるように、本発明化合物のＣ−１１及びＣ−
１５位置のヒドロキシル基はとの技術で一般に使用され
る種々の基によって保護され、ヒドロキシル官能基の保
腰は化合物類の調製中に一般に望ましいか必要である。

本明細書に記載の種々の保慢基の任意の本のを使用でき
るが、好オしいものけテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ　
）と第三ブチルジメチルシリルである。特Ｋ　ＴＨＰ　
＃ｉ側鎖を付は加えるのに必要な種々の反応中に好まし
い保唖基である。またｔ−ブチルジメチルシリルけ、異
性体類の分離中に使うのに好ましい基である。当然、選
択的に加水分解できる保護基を利用するのけ有用であ抄
、を九Ｗｔしい。

を九、化合物類の製造で、Ｃ−１１とＣ−１５のヒドロ
キシル基が保護、非保縛いずれ・の場合で４．５（Ｅ）
及び５（Ｚ）異性体類が概して分離されるのけ明らかで
あろう。しかし、例えば槙三ブチルジメチルシリルによ
るこれらのヒドロキシル基の保護が。

しげしげ高収量で異性体類をきれいに分離することを容
易にする。５体）及び５（Ｚ）異性体類の分離は慣用手
段、によって行なわれ、典型的にはカラム・クロマトグ
ラフィが使用される。

反応経路入を参照すると、９β−アルキルｃ１〜Ｃ４及
び６ａ、９−メタノｆｌ喚化合物類（武人−２）の調製
が概要図示されている。これらは式■化合物類の用型に
有用な新規中間体類であり、本発明の一部とみなされて
いる。式Ａ−１のエノン類は下に一般的に述べるように
この技術で知られているか、又はこの技術で知られた手
順によってつくら糺る。

式Ａ−２の９β−アルキルＣよ〜Ｃ４中間体を得るため
に１式Ａ−１のエノン類は例えばジエチルエーテル中で
リチウムジアルキルキュグレートによって処理される。

適当なリチウムジアルキルキュグレートは慣用手段によ
って、例えばジエチルエーテル中の無水沃化鋼とジエチ
ルエーテル中のアルキルリチウムとの反応によってつく
られる。式Ａ−３の６ａ、９−メタノ置換化合物類を得
るには、イー・ジエイ・コリー、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ
ｍ、　Ｓａｃ、　８７巻１３５３　ｍ　（１９６５年）
に一般的に記載されているように１式Ａ−１のエノンを
沃化トリメチルオキソスルホニウムの陰イオンで処理す
る。この陰イオンは、水素化ナトリウム中の沃化トリメ
チルオキソスルホニウム処理によって都合よく生ぜしめ
られる。その代わり妬、式Ａ−３中間体をつくるには、
対応する９β−〇ＨＩＯＨ誘導体を第三級アミン慎基中
の塩化ｐ−）ルエンスルホニル又は塩化メタンスルホニ
ルの過剰量（例えば２当量）で処理すると、対応するト
シレート又はメシレート誘導体奢生ずる。トシレート又
はメシレート誘導体をカリウム第三ブトキシドのような
１基で処理すると、式Ａ−３の６ａ、９−メタノ中間体
が得られる。

９β−ＣＨ１ｌＯＨ化合物類を得るには、ジー、エル。

パンディ（Ｇ、Ｌ、Ｂｕｎｄｙ　）、　Ｔｅｔｈａｈｅ
ｄｒＯｎ　Ｌｅｔｔ。

１９５７　（１９７５）に記載の手順と類似の方法で１
式Ａ−１化合物類をメタノールの光化学的付加にかける
。

Ｄが一〇−Ｃ（〜Ｒ３）−で馬が水素の場合の、反応経
には、式Ａ−２とＡ−３の化合物が使われる。この技術
で知られた手段によって弐Ｂ−１の適当なトリフェニル
ホスホランを使用して１式Ａ−２及びＡ−３化合物類を
ウイテイヒ反応にかける。次に所望により、Ｃ−１１と
Ｃ−１５に存在するヒドロキシル保４基を上に一般的に
述べだ様に加水分解によって除去すると、弐Ｂ−２化合
物類が得られる。Ｑ′が−ＣＯ’１Ｔ−Ｔ以外であるこ
とを除きＱと同じである場合の弐Ｂ−，３化合物類をつ
くるには、弐Ｂ−２化合物類が用いられる。弐Ｂ−２の
酸類は慣用手段によってアミド誘導体へエステル化又は
転化される。弐Ｂ４２酸類又はそのエステルは、標準手
順によって、例えばエーテル溶媒中で水素化アルミニウ
ムリチウムと共に還流させることによって、対応するア
ルコール、すなわちＱ′が−ｃＨ，ｏＨの場合の弐Ｂ−
３へ還元される。こうして得られるアルコール又は弐Ｂ
−２のカルボ／酸エステル−導体を対応するカルボキサ
ルデヒドへ酸化し。

これをヒドロキシルアミン塩で処理すると、オキシムが
得られ、これを脱水させると、ニトリルすなわちＱ′が
Ｃ’Ｈの場合の弐Ｂ−３化合物が得られる。

これらの転化はすべてこの技術で一般的に知られた手順
によって実施される。例えば種々のカルバサイクリン化
合物の合成を記載した上記英国特許明細書及び特にＧ、
Ｂ、第２，０１３，６６１号を参照のこと。

こうして得られるアＺドは、例えば水素化アルンニウム
リチウムを使用して、対応するア之ン類。

すなわちＱ′が一〇Ｈｍ　Ｌｘ　Ｌａの場合の弐Ｂ−３
化舎物へ転化できる。合衆国特許第４，０７３，８０８
号を参照。

弐Ｂ−２酸類から弐Ｂ−３で表わされる種々のその他の
ｃ−１位置の誘導体への転化中に、当然、Ｃ−１１及び
Ｃ−１５ヒドロキシル基は本明細書に記載のとおりに保
諸され、これらの基Ｆｉ最終的に加水分解によって脱保
縛される。弐Ｂ−２又けＢ−３いずれかの化合物を使用
して、５（匂及び５　（Ｚ）　異性体類を分離できる。

Ｄが−ｃＨ＝ｃ（〜Ｒ３）　　（Ｒ３は水素）で、２が
−（Ｐｈ　）（ＣＨｍ）ｑの場合の式■化合物類は１反
応経路Ｆを参照してトン類は、例えばほう水素化ナトリ
ウム、カリウム、又はリチウムのようなほう水素化物還
元剤を使用する、慣用手段によって、対応するアルコー
ルへ遺児される。アルコールは、トリエチルア建ンのよ
うな第三級アイソの存在下に塩化メｆ／スルホニルｘｈ
塩化トルエンスルホニルでの処理によってスルホネート
誘導体へ、典型的にはメタンスルホネート又はトルエン
スルホネートへ転化される。スルホネート誘導体をナト
リウム、リチウム又はカリウムチオフェンオキシドで処
理すると、式Ｆ−１化合物類が得られる。チオフェンオ
キシドは、好ましくはスルホネートとの反応の直前に等
モル量のチオフェノールとカリウム第三ブトキシドのよ
うな１基とを反応させてつくられる。

弐Ｆ−１化合物類は、例えばｍ−クロロ過安息香酸を使
用して対応するフェニルスルホネートへ酸化され、次に
ｎ−ブチルリチウムのような強壇基で処理されると、対
応する陰イオンを生ずる。陰イオンを弐Ｆ−２アルデヒ
ドで処理し、生ずるアを生ずる。弐Ｆ−３化合物を、ピ
ー・ジエイ・コシエンスキー（Ｐ、Ｊ、Ｋｏｃｉｅｎｓ
ｋｉ　）等、［β−ヒドロキシスルホン類からのすレフ
イン合成の範囲と立体化学Ｊ　、　、ｒｃｓ）譬−キン
■、８２９〜８３４頁（１９７８年）に記載のものと類
似の手順によって、弐Ｆ−３化合物をナトリウムアマル
ガムで処理すると、弐Ｆ−４オレフィン類を生ずる。弐
Ｆ−４化合物を使用して式？−５生成物がつくられる。

選択的加水分解を行なわせるような方法で種々のヒドロ
キシル基を保護すると、最終的に弐Ｆ−５の脱保膜生成
物が得られる。馬、シリル５ｓｕｓけ。

例えば弗化テトラゾチルアンモニウムを使用する弗化物
を介在物とする加水分解を経由して都合よく除去され、
弐Ｆ−５のＣ’−１位置のアルコールが得られる。これ
を１例えばジョーンズ試薬を使用して対応するカルボン
酸へ酸化し、次にこれを対応するエステル及びアミドへ
転化できる。ｉ九、アミドは弐Ｆ−５アミン類すなわち
Ｑが−ＣＨｍＬｓＬａの場合の化合物類へ還元され、ア
ルコール又はカルボン酸エステルはカルボキサルデヒド
へ酸化され１次にオキシムを経てニトリルへ転化される
。

一般的手順は、弐Ｂ〜３化合物類の製造と関連して上に
述べたものと同じである。５（Ｅ）及び５（Ｚ）異性体
類は１式？−４に対応するアルコールを使用して都合よ
く分離され、ｔた存在しうるｃ−１１及ヒＣ’−ＩＦ？
：）’ロキシル保護基は水、テトラヒドロ７ラン及び酢
酸の混合物を使用して温和な酸加水分解によって除去さ
れる。

弐Ｆ−２化合物類は、 ＯＯＨ 〔式中ｇけ０，１．２又け３〕の既知ビス酸を使用して
つくられ、これは慣用手順により１例えば水素化アル２
ニウムリチウムを使用して対応するジオールへ還元され
る。はぼ同じモル量のジオールとＲＪＩのシリル化試薬
を一緒にし、それによってアルカノールヒドロキシルを
優先的にシリル化するが、幾分のジシリル化合物もつく
られる。

ＣＨ＋＋ＯＨ のモノシリル化化合物は、慣用手段によって１例えば二
酸化マンガンを使用して弐Ｆ−２アルデヒドへ酸化され
る。合衆国特杵第４，３０６．０７５号を参照。

Ｄが一〇Ｈ−Ｃ（〜Ｒｓ）で、Ｒｓがフルオロである場
合の式■化合物類は１合素国特許第４，２３８，４１４
号の第１欄、３６〜６２行に記載された一般手ＩＮＫよ
って、反応経路人からの式Ａ−２及びＡ−３化合物類を
反応経路ＧＫ檜かれる弐〇−１スルホキシムと反応させ
ることによってつくられる。次に式Ｇ−２化合物は１例
えば弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用して、
第一級アルコールヘ１択的に加水分解される。こうして
得られるアルコール類は、反応経路Ｆの弐Ｆ−５化合物
類の調製にＥに述べた本のと同じ一般的手ＩＩ［Ｖｃよ
って、式（）−３の対応するＣ−１位置のカルボン酸エ
ステル。

アミド、ア建ン及びニトリルへ酸化できる。５（Ｅ）及
び５（Ｚ）異性体類は弐〇−２に対応する第一級アルコ
ールを使用して都合よく分離でき、Ｃ−１１及びＣ−１
５ヒドロキシル保護基は温和な酸加水分解によって除去
される。

式（）−１スルホギシムをつくるには、ｔＨ８ 弐　　　　　〇＝ＳＮ−ＣＨｓ ＣＨ，７１０Ｔ（１１０Ｒ２１ 〔２工と馬、け上で定義された意味をもつ〕の化合物（
これらの化合物はこの技術で知られているか（合衆国特
許第４，２３８，４１４号を参照）、又はこの技術で一
般的に知られた手順によってつくられる）をヘキサン中
のれ一ブチルリチウムのような強塩基で処理すると、陰
イオンを生じ、これを弗素源で処理するが、好ましい弗
素源は弗化ノＪ？−クロリルすなわちＦＣ！　ｄｏｓで
ある。

式■化合物は次の式ｐｘ化合物を利用してもつくること
ができる。式ｐｘで、Ｔ、ＩｓｏはＬと同じ意味をもっ
ているが、但しＲ１１１は水素以外であり、ｔたＲ１３
は上に定義された保護基である。

反応経路Ａを参照すると１式Ａ−１化合物の代わりに式
ＰＭ化合物を使用し、武人−１化合物に対して１戟され
たものと類似の方法で反応させると、次の式ＰＸ（ａｉ 〔式中Ｒとら０は式■で定義され九童味をもち。

Ｒ１３とＬａｏけ式ｐｘで定義された意味をもつ〕が得
られる。

反応経路Ｂで述べ丸穴Ａ−２及びＡ−３化合物の代わり
に弐ＰＸ（ａ）化合物を使用し、式Ａ−２及びＡ−３に
対して記載した本のと類似の方法で処理式中Ｒ１３、Ｚ
ｌ及びＬｓｏけトで定義された意味をもち、ＲとＲ３０
け式■で定義された意味をもつ。式ｐｘｒｒｌ化介物類
は、反応経路Ｂの弐Ｂ−２化合物に対して記載したと１
１但の方法で処理されると、式ＰＸｆＪｌ化金物へ転化
できる。

弐ＦＸ（ｇ）で、種々の置換基Ｒ％Ｒ，ｌ０１ＬＩ５０
、Ｒ１３及　　　　□びＺｌは式ｐｘ（ｆ）で定義され
た意味をもち、Ｑ、はＱと同じであるが、但しＱ露は一
〇〇〇Ｈではない。

反応経路Ｆの式Ａ−２とＡ−３化合物の代わシに弐ＰＸ
（ａ）化合物を使用し１反応経路Ｆに関して記載した一
般手順に従う時、或は反応経路Ｇの弐Ａ−２及び人−３
化合物の代わりに式ＰＸ（ａ）化合物を使用し、反応経
路Ｇで記載し九一般手順に従う時に％次の各々の弐ＰＸ
（１）及びＰＸ（ｍ）　（式中１！、０％Ｒ１１Ｌ５０
　、　Ｒ及び馬。は上で定義され九意味をもつ〕の中間
体類が得られる。

’ａ。

弐ＰＸ（ｆ）、ＰＸ（ｇ）、ＰＸ　（１）及びＰＭ（ｍ
）の中間体類は弐Ａ−１（反応経路人）のＣＢＡＩ化合
物類をつくるのに利用される。初めに氏易保護基を除く
ために武ＰＸ　（ｆ）、（ｇ）、＜１＞及び（ｍ）（７
）中間体類を加水分解スルと。

第一級アルコール誘導体類が得られ、これを慣用手順に
よね１例えばコリンズ反応の条件下に対応するアルデヒ
ドへ酸化する。式Ａ−１化合物をつくるＫは、次の一般
式はアルデヒドを利用するがこれは慣用手順による対応
Ｃ−１２位置の置換アルコールの酸化によって得られる
。アルコールはこの技術で知られているか、又はこの技
術で知られ九手順によって容易につくられる。

上式庶で、Ｌ曝ｏは上の弐ＰＸで定義された意味をもっ
ている。

式ｐｘ（ｆ）　、　ＰＸ（ｇ）、ＰＸ（１）及びＰＸ（
ｍ）の中間体類に対応する「Ｃ−１２アルデヒド」及び
弐薦のアルデヒドを次に下記のように処理する。ここで
は便宜上、上記化合物類のｌ’−Ｃ−１２位置」Ｋ起る
化学的転化のみを描出している。

［ｃ−１２Ｊアルデヒドを １ Ｌｘ のアルキルホスホネート−導体によるウィティヒ反応に
かける。この誘導体はジアルキルメチルホスホネートの
陰イオン、すなわち 〇 式　　　　　（アルキル−０−）寓−Ｐ−ＣＴ（諺−と １ 弐　　　　　〇ＨｓＯＣＣ−’Ｒ′１ｖ’■ Ｌｘ のエステルを、この技術で゛知られた手順によって付加
させて得られる。Ｒ′０．とＬｘけＲよ、及びＬ工と同
じ意味をもつが、但し−ＣＲ’ｚｖ　ＦｉＣｐＨｓｐＣ
Ｈ−ＣＨｍ以１ Ｌｘ 外のものである。その結果、Ｃ−１２位置が　Ｌｘ で置換された化合物が得られ、そのケトンを上で彎義さ
れ九種々のＭ！に還元すると、Ｃ−１２位置　　Ｌｘ 対応化合物が得られる。これらのトランス−ビニル誘導
体類を水素添加すると、Ｃ−１２位置がＬｘ れ、を走水素添加に続いてテトラデヒドロハロゲン化に
かけると、Ｃ’−１２位置が−Ｃ！　ＣＣ−Ｃ’−積管
　でＩＩ 　　Ｌｘ 置換されていゐ対応化合物類が得られる。を九リンドラ
ー触媒で水素添加すると、シス−ビニル誘導体類、すな
わちＣ−１２位置がシスーＣＨ−ＣＨＣ−Ｃ−Ｒ’、マ
１ 　　Ｌｘ で置換された化合物が得られる。

Ｃ−１２位置が ＣＨ漏 （ で置換されている場合の代置又はｐｘ　（ｆ）　、　（
ｇ）、　（１）及び６！１）のものに対応する化合物類
は、−Ｃ−＊Ｘマが■ Ｌｘ ＣＨ。

〜 −Ｃｐ’ＨｓｐＣＨ−ＣＩ（ｍ又は−ｃＨｃＨ，ｃｍｃ
−ＣＨ，の場合のみの上で描かれ九アルキルホスホネー
トで適当なＣ−１２アルデヒド化合物を処理して龜っく
られ、Ｃ−１２位置が トラン：＊　−ｃＨ”　ＣＨＣ−ＣｐＭａｐ　ＣＨ””
　ＣＨｓ　　又は輔 τ馬 トランス−〇）！−ＣＨＣＣＨＣＨｍＣｉｌＩ　ＣＣＦ
ｆｉ。

で置換され友場合の対応化合物類が得られる。そのトラ
ンス−ビニル基を還元するＫけ、例えば濤解金属遺元に
続いてケトンを上で定−された種々のＭ基へ還元する。

そのほか、ウイテイヒ反応条件下に式（アルキル）３Ｐ
−ＣＨＣ）（ＯのホスフィンでＣ−１２アルデヒドを処
理すると、ＣＨ−１２位置がトランス−Ｃ’Ｈ＝　ＣＨ
Ｃ’ＨＯで置換され走対応化合物が得られる。これを還
元すると、Ｃ−１２位置が−ＣＨＩＩ　ＣＨａＣＨＯで
置換された対応化合物が得られる。Ｃ−１２位置がトラ
ンス−Ｃ’Ｈ＝　ＣＨＣＨＯで置換され丸場合のみの式
ＭＸ５Ｌはｐｘ　（ｒ）　、　（ｇ）　、　（１）又は
（ｍ）に対応する化合物は、対応するアルコールすなわ
ちトランス−ＣＨ＝　ＣＴ（ＣＨ露ＯＨへ還元され１次
いで水素添加されると、Ｃ−１２位肴が−ＣＨ寓（Ｊ！
＊ＣＴ（ｓＯＨで置換された化合物を生ずる。或はトラ
ンスビニルアルコールを水素添加してからテトラデヒド
ロハロゲン化すると、対応するエチニルすなわちＣ−１
２位置が−ＣヨＣＣＨ，ＯＨで置換された化合物が得ら
れ、これをリンドラ−触媒で水素添加すると、シス−ビ
ニルアルコール化合物を生ずる。こうして得られるアル
コール類すなわち、Ｃ−１２位置がトランス−ＣＨ”Ｃ
ＨＣＨｍＯＨ、−ＣＨｓＣＨａＣＨｍＯＨ、−昨Ｃ’Ｃ
Ｈ，ＯＴ（又はシス−（：：Ｈ＝　ＣＨＣＨｍＯＨで置
換された場合のみの弐Ｍｌ（又はｐｘ　（ｆ）、ｐｘ　
（ｇ）、ＰＸ　（１）　、及びｐｘ（ｍ）のものに対応
する化合物をアルデヒドに酸化すると、Ｃ−１２置遺基
に含まれる末端第一級アルコールが−ＣＨＯである場合
の対応化合物類が得られる。次にアルデヒド類を式ノ・
口ＭｇｃＣｐ　ＨａｐＣＨ＝　ＣＴ（ｌのクリニヤ試薬
、又は式ＬｉＣｐＨａｐＣＨ＝　ＣＨｍのアルキルリチ
ウム又は式−ＣヨＣＣｐＨｔｐＣＨ３のアセチライド陰
イオン又は上記のアルキルホスホネートで処理すると、
Ｃ−１２位置が 〔式中Ｙ、Ｌ、及びＲ１’Ｆけ上で定義された意味をも
っている〕で置換された場合のみの式東又はＰＸ　ｉｆ
）、（１）、（ｍ）及び（ｇ）のものに対応する化合物
類が得られる。こうして得られるこれらのアルコール誘
導体をケトンへ酸化し、メチルリチウム又はメチルグリ
ニヤで処理すると、Ｃ−１２位置が〔式中−はメチル〕
で置換された対応化合物類を生ずる。

後、合衆国特許第４，３０６，０７５号でその反応経路
Ａに関連して記載されたものと類似の方法で、生ずるラ
クトン鍔導体はラクトール及びジケトンホスホネート霞
導体を経由して式Ａ−１化合物類へ転化される。

式■のＣＢ入入代化合物すなわちＤが一〇Ｈ，ＣＦ（、
−の場合の式■化合物は、弐ＰＸ　ｒｆ）、ＰＸ　（ｇ
）及びｐｘ（１）の化金物を、Ｃ−Ｓ及びＣ’−６位置
の炭素原子が飽和されている場合の対応誘導体へ還元す
るととＫよってつくられる。この還元は、英国の発行特
許出願第２，０１７．ｆ１９９号に一般的に記載された
方法のように、この技術で一般に知られた手順によって
行なわれる。例えば、木炭上のノやラジウ五又は二瞭化
白金のような触媒の存在下、エタノール又はメタノール
のような低級アルコール中で標準的な水素添加によって
この還元を達成できる。次に生ず　　　　□る５、６−
ジヒドロ中間体を使用して、弐ＰＸ　（ｆ）、ｐｘ　（
ｇ）及びＰＸ（１）化合物から式■のＣ’　ＢＡ、化合
物への転化に関連して上に記載された同じ一般手順によ
　　　“つて１式■のＣＢＡ、化合物類がつくられる。

２がトラフ　Ｘ　−ＣＨｍＣＨ＝　ＣＨ−の場合の弐■
のＣＢＡ。

化合物ｉつくる好ましい方法は、弐ＰＸ　（ｍ）及びＰ
Ｘ（ｇ）〔式□中ｚ、は−ＣＨ５（ＣＨｍ）ｆ　Ｃ（Ｒ
ａ）ｓ−であり、こコテでは１１Ｒａは水素であり　Ｑ
ｌはカルボン酸エステル、好ましくはメチルエステルで
あって、この誘導体は本明細書でブタン酸エステルと呼
ばれている〕の適当な中間体を利用することである。ブ
タン酸エステル誘導体をリチウムアミド塩基及び塩化フ
ェニルセレニルで処理すると、対応するα−フェニルセ
レニル誘導体が得られ、これを英園特許出１［ＧＢ箒２
，０１７，６９９号に記載の一般手順によって還元する
と、５．６−ジヒドロ中間体を生ずる。

５．６−ジヒドロ中間体を過酸化水素処理によってデヒ
ドロフェニルセレン化するトｓ　ｚｘカーＣＨ＝　ＣＨ
−１ｃＨｓ　ｓＱｌがカルボン酸エステルで、５及び６
位置の炭素原子が飽和している場合の弐ＰＸ　（ｇ）〜
ＰＸ　ｉ）に対応する中間体が得られる。これらの中間
体は、反応経路Ｂの弐′Ｂ−３化合物の調製に関連して
上に記載された一般手順によって、末端Ｃ−１位置が本
明細書で定義されたＱに対応する場合の対応誘導体類に
転化できる。次にこれらの５．６−ジヒドロ中間体類は
、式ｐｘ　（ｆ）〜ｐｘ　（ｒｌから式■のＣ’ＢＡａ
化合物への転化に関連して上に記載されたものと類似の
方法の処理によって、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ＝　ＣＨ−の場
合の式■のＣＢＡ、化合物へ転化される。

アルキルエステルが得られ、酸を望んでいる時には、　
ＰＣ）Ｆ型化合物類に対してこの技術で知られた通りに
、けん化手順が用いられる。

酸がつくられ、アルキル、シクロアルキル又はアラルキ
ルエステルを望んでいる時には、エステル化を酸と適当
なジアゾ炭化水素との相互作用によって行なうのが有利
である。例えば、ジアゾメタンを使用する時には、メチ
ルエステルがつくられる。同様に例えばジアゾエタン、
ジアゾブタン、及び１−ジアゾ−２−エチルへキサン、
及びジアゾデカンを使用すると、それぞれエチル、ブチ
ル、及ｒＦ２−エチルヘキシル及びデシルエステル類カ
得られる。同様に、ジアゾシクロヘキサンとフェニルジ
アゾメタンはそれぞれシクロヘキシル及びベンジルエス
テルｔ−生ｆル。

ジアゾ炭化水素によるエステル化は、適当な不活性溶媒
中のジアゾ炭化水素溶液を、有利には同じ又は異なる不
活性希釈剤中の酸反応体と混合することによって行なわ
れる。エステル化反応が終了したら、溶媒を蒸発によっ
て除去し、所望によ抄慣用手段によ抄、好ましくはクロ
マトグラフィによってエステルを精製する。分子の望ま
しくない資化をさける九めには、酸反応体とジアゾ炭化
水素との接触が望んでいるエステル化を行なうのに必要
な時間を越えないこと、好オしくけ約１分ないし約１０
分とすることがよい。ジアゾ炭化水素はこの技術で知ら
れているか、又はこの技術で知られた方法によってつく
られる。例えば「有機反応」ジ冒ン・ウィリー・アンド
・サンズ社、ニューヨーク州ニューヨーク、第８巻３８
９〜３９４饅（１９５４年）を参照。

酸化合物のカルボ中シ部分のアルキル、シクロアルキル
又はアラルキルエステル化に代わりとなる方法は、遊離
酸から対応する置換アンモニウム塩への転化に続いて、
塩と沃化アルキルとの相互作用を行なわせることからな
る。適当な沃化物の例は沃化メチル、沃化エチル、沃化
ブチル、沃化イソブチル、沃化第三ブチル、沃化シクロ
グロビル、沃化シクロペンチル、沃化ベンジル、沃化フ
ェネチル等である。

本発明の範囲内のフェニル又は置換フェニルエステルを
対応する芳香族アルコール及び遊離酸からつくるには、
生成物収量と純蜜は異なるが種々の方法が利用できる。

本明細書に明らかにされたフェニル、特にｐ−置換フェ
ニルエステル類（すなわちＱが一０００Ｒ。

で、Ｒ５がｐ−置換フェニル）の調製に関しては。

このような化合物は合衆国特許第３．８９０．３７２号
に記載された方法によってつくられる。従って本明細書
に記載の好ましい方法により、アミド及びシクロアミド
誘導体の開展における第一段階として、＃に混合無水物
の調製に対して下に述べる手順に従い、まず混合無水物
をつくることによってｐ−置換フェニルエステルがつく
られる。

次にこの無水物を、つくろうとするｐ−置換フェニルエ
ステルに対応するフェノールの溶液と反応させる。この
反応は、好ましくはピリジンのような第三級アミンの存
在下に進む。転化が終了したら；ｐ−置換フェニルエス
テルを慣用の手法によって回収する。

置換フェニルエステルに好ましい方法は１会衆国特許第
３．８９０．３７２号で明らかにされた方法であって、
その場合混合無水物を適当なフェノール又はナフトール
と反応させる。無水物は、第三級アミンの存在下にイソ
ブチルクロロフォルメートによって酸からつくられる。

フェナシル型エステル類は、第三級アミンの存在下に臭
化フェナシル、例えば臭化ｐ−フェニルフェナシルを使
用して、酸からつくられる。例えば合衆国特許第３．９
８４．４５４号、ドイツ会開特許公報第２．５３５．６
９３号及びダウエンド・ファームドック第１６８２８　
Ｘ号を参照。

フタリジルエステル類は、例えばジメチルホルムアミド
中でアミン塩基の存在下に、対応する酸を臭化物のよう
なフタリジルノ・ライドで処理することによって得られ
る。ホスホラニルエステル類は、例えばアセトニトリル
中で有機アミンの存在下に、対応する酸を１−ノ・口誘
導体、例えば３−（５，５−ジ（ヒドロキシメチル）−
１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−２−
オキングロノ母ンー１−イルｆ−オキシド及び３−　（
５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホリナン
−２−イル）−２−オキソグロノダン−１−イルｆ−オ
キシドの１−クロロ霞導体で処理することＫよって得ら
れる。

カルボキシアミド類（Ｑが−ＣＱＬＩ　）は、先行技術
で知られた幾つかのアミド化方法の一つによってつくら
れる。プロスタグランジン型の遊離酸の本アミド及びシ
フロア２ド誘導体類の調製についての記述には１９７６
年９月４日公布された合衆国特許第３，９８１，８６８
号を、またグロスタグランジン型遊離酸のカルボニルア
ミド及びスルホニルアミド誘導体類の調製を記載した合
衆国特許第３，９５４，７４１号を参照のこと。

酸類の本アミド及びシクロアミド誘導体類をつくるのに
好ましい方法は、初めにこのような遊離酸から対応する
混合酸無水物への転化による。この手頃によって、カル
バサイクリン型の遊離酸をまず１尚量のアミン塩基で中
和し、次につくろうとする混合無水物に対応するクロロ
７オルメートの化学量論的にやや過剰量と反応させる。

中和に好ましいア之ン塩基はトリエチルアξンであるが
、他のアミン類（例えば♂リジン、メチルジエチルアミ
ン）４同様に使用される。更に混合無水物の製造に使わ
れる入手の容鵬な都合のよいクロロフォルメートは、イ
ソブチルクロロフォルメートである。

混合無水物の生成は慣用方法によって進み、従って遊離
酸を適当な溶媒（例えばテトラヒドロフラン水溶液）中
で第三級アミン塩基及びクロロフォルメートの双方と混
合し、−１０℃ないし２０’ＩＣで反応を進める。

次に混合無水物は、つくろうとするアミドに対応するア
ミンとの反応によって、対応するアミド又はシクロアミ
ド誘導体類へ転化される。簡単なアミド（ＮＨａ）をつ
くる場合には、゛アンモニア添加によって転化が進む。

従って、対応するアずン（又はアンモニア）を混合無水
物と約−１０ないし＋１０℃で１反応終了が示されるま
で混合する。

次に新規なアミド又はシフロア之ド誘導体は、慣用の手
法によって反応混合物から回収される。

只奇明らかにされたカルバサイクリン化合物のカルボニ
ルアミド及びスルホニルアミド誘導体は、同様に既知方
法によってつくられる。例えばこのような誘導体をつく
る方法についての記載には合衆国特杵第３，９５４，７
４１号を参照。この既知方法によると、つくろうとする
カルボニルアミド又はスルホニルアミド誘導体に対応す
るカルボキシアシル又はスルホニルイソシアネートに酸
を反応させる。

もう一つのより好ましい方法によれば１本化合物類のス
ルホニルアンド誘導体類は、アンド及びシクロアミド誘
導体類の調製に対して上記した方法を使用して、初めに
ＰＧ型の混合無水物を発生することによってつくられる
。次に対応スルホンアミドのナトリウム塩を混合無水物
及びヘキサメチルホスホルアンドと反応させる。次に純
粋なカルバサイクリンスルホニルア２ド誘導体は、慣用
の手法によって、生ずる反応混合物から得られる。

つくろうとするスルホニルアミド誘導体に対応するスル
ホンアミドのナトリウム塩は、スルホンアミドをアルコ
ール性ナトリウムメトキシドと反応させることによって
つくられる。このようＫ。

好ましい方法によれば、メタノール性ナトリウムメトキ
シドを同じモル量のスルホンアミドと反応させる。次に
無水物の当量当り約４当量のす）　ＩＪウム塙を使用し
て、上記のようにスルホンアミドを混合無水物と反応さ
せる。約０℃の反応製電が用いられる。

本発明方法によって遊離酸型でつくられる本発明化合物
類は、対応する無機又は有機塩基の適当量での中和によ
って、ＩＩ＆環学的に受は入れられる塩類に転化される
。塩基の例は上にあげた陽イオン及びアミンに対応して
いる。これらの転化は、無機すなわち金属又はアンモニ
ウム塩の調製に一般に有用であることがこの技術で知ら
れている種々の手順によって行なわれる。手順の選択は
１部分的には、つくろうとする特定の塩の溶解度特性に
依存している。無機塩の場合、望んでいる無機塩に対応
する水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含
有する水中に本発明の酸を溶解するのが普通には適して
いる。例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は重
炭酸ナトリウムをこのように使用すると、ナトリウム塩
溶液を生ずる。

水の蒸発又は温和な極性の水と混ざる溶媒１例えば低級
アルカノール又は低級アルカノンの添加によって、固体
無機塩を望むのであればこの型のものが得られる。

アミン塩をつくるＫは１本発明の酸を中＠＊又は低極性
の適当な溶媒に溶解する。前者の例はエタノール、アセ
トン及び酢酸エチルである。後者の例はジヱチルエーテ
ルとベンゼンである。望んでいる陽イオンに対応するア
ずンの少なくとも化学量論量をその溶液に加える。生ず
る塩が沈殿しない場合には、普通には蒸発によって固体
型の壇が得られる。アずンが比較的揮発性の場合は、過
剰量は蒸発によって容易に除去できる。揮発性のより低
いアミンの化学量論量を使用するのが好オしい。

陽イオンが第四級アンモニウムの場合の塩類は、本発明
の酸を水溶液中の対応する水酸化第四級アンモニウムの
化学量論量と混合し、続いて水を１発させることによっ
てつくられる。

実施Ｎ　１　　（ａ）　６β−（ベンジロキシメチル）
−７α−（テトラヒドロピラン−２−イロキ シ）−１β−（メチル）−ビシクロ 〔３，３，０）オクタン−３−オン 四塩化炭素−ドライアイス浴中で一１０℃に冷却された
ジエチルエーテル１８０ｄ中の沃化鋼３．４６Ｆの混合
物にメチルリチウム２８．０ｓｄ（３６，４２ミリモル
）を５分間に滴加し、　２０１″ないし一２３℃で加分
かきまぜを続け、この後でジエチルエーテル９８ｄ中の
６β−〔（ベンジロキシ）メチル〕−７α−テトラヒド
ロピラン−２−イロ中シ）−ビシクロ（３，３，０）オ
クテン−３−オンを約１時間に滴加する。かきまぜを−
加℃で約２時間続け、次に窒素雰囲気下に混合物を、−
’ＣＫかきまぜながら冷却された０、５ＭｔＪｌ化７ｙ
−ｔ−二＋）ム１００ｄと−ｍＫする。有機層を分離し
、水増をエーテル５００　ｍで抽出し。

乾燥し、−緒にした有機抽出液を回転蒸発器上で濃縮す
ると、粗製材料２．３ｇを生ずる。充填及び溶離に酢酸
エチルースヶリＢを使用して、この粗製材料をシリカゲ
ル上のクロマトグラフィにかけると、精製された表題生
成物を無色の油として生ずる。

’ｒＬｃ’　：酢酸エチルースヶリＢ（１：２）、Ｒｆ
Ｏ０４８ （ｂ）　１２β−（ベンジロキシメチル）−９β−メチ
ル−１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０
−オクタノルー６ａ−カルパーグロス タグランジンＩＩ　１１−テトラヒドロピラニルエーテ
ル 水素化ナトリウム（６，９３Ｊ＋　、６０　優油中分散
液、１７３．１　ｆリモル、１１．５尚量）を乾燥へキ
サン７ｄ中でかきまぜ、静置させ上澄液をピペットで注
意ぶかく取り出す。ヘキサン１０ｍを使−用して上の手
順をくり返した後、ジメチルスルホキシド１３２　ＷＬ
ｌを加え、混合物を７５℃の油浴中で窒素下に１．３時
間加熱する。ジメチルスルホキシド陰イオンを約１０℃
に冷却し、固体４−カルボキンブチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド（３８，０３ｇ、　８５．８　（リ
モル、５．７当量）によって燭時間（１〜２分）に少量
ずつ処理する。内容物を更に１．２時間周囲温度でかき
まぜてから、ジメチルスルホキシド２１６ｄ中における
上の１（ａ）生成物（５，３９１１、１５，０６１９モ
ル）Ｋよって室温で５分間滴加処理する。油浴中で反応
混合物を４５℃で約６時間保ち、水浴中で冷却し、氷１
５０ｓＪを含有する２Ｎ重硫酸カリウム溶液３５０−中
に注ぎ、エーテルで３回抽出するウー緒にしたエーテル
抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮
すると粗製材料１７．８１が得られる。アセトンドラッ
グＢ（１：４）ＫＯ，２５４酢酸を加えたものと一緒に
充填、溶離されるシリカゲル５００１！でのクロマトグ
ラフィ後、表題の生成物５．４６１１　（８２％　）が
５Ｅ及び５ｚの混合物として単一される。

ＴＬＣニア−ｋ）ｙ−ｘケリＢ−酢酸（２０：８０　：
０．２！！　）　Ｒｆ　Ｏ，２１ （ｃ）　１２β−ヒドロキ／メチル−９β−メチル−１
３，１４，４５，１６，１７，１ｇ、１９，２ｏ−＃フ
タノル−６ａ−力ルパグロスタグラン シ：／１．．１１−テトラヒドロピラニルエーテル テトラヒドロピラン１００−及びｔ−ブチルアルコール
２．〇−中における上の１（ｂ）生成物（５，４６Ｆ。

１２．３４１９モル）の溶液へ、ドライアイス−アセト
ンドラッグを利用して一５０℃で液体アンモニア１００
ｇｊを蒸留する。温度を約−（社）℃に保ちながら、新
たに付着物をこすり落したリチウムワイヤ（４′）を小
片にして少しずつ添加する。１５分後、リチウムワイヤ
の追加ｌを加えると、灰色の懸濁液が青色に変わる。更
に３０分後、過剰のリチウムの反応を停止させるために
固体ＮＨ４Ｃｌを加え、過剰のアンモニアを追い出すた
めに強い窪素流をクラスコに流す。固体の残留物に飽和
塩化アンモニウム溶液１００　ｄと２ｇ重硫酸カリウム
溶液１００ｄを加える。内容物を酢酸エチルで２回抽出
し、−緒にした酢酸エチル抽出液を飽和塩水（ＩＸ７５
ＷＬｌ）で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。真
空中で濃縮すると、無色の油４．５４１を生ずる。表題
化合物の５７（４２１）と５１１ｃ（３５Ｎｌ）異性体
類の分離は、　０．２５嘩酢酸を含有する酢酸エチルー
スケリテ”’Ｂ”　（９１：　２　）を使用して、ＨＰ
ＬＣ（２−’Ｃ’と３′−Ｂ′の予め充填されたメルク
製カラムを直列に使用）によって達成される。

ＴＬＣ：　０．２５憾酢酸を加えた酢酸エチル−スケリ
ソｋｆＢ（１：　１　）、Ｒｆ　５　Ｚ　Ｏ，２６、Ｒ
ｆ　５ＫＯ，２０゜（ｄ）（５Ｋ）−１２β−ヒドロキ
シメチル−９β−メチル−１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９。

’ｎ−オｐｐツルー６＆−カルノイーグロスタグランジ
ンＩＩメチルエステル＋１−テトラヒドロピラニルエー
テル アセトニトリル２５ｄ中における上の１（ｃ）の５Ｅ異
性体（１，７２Ｎ、４．８７　＜リモル）のかきまぜ九
溶液に室温でジイソプロビルエチルアミン（１，８８ｙ
、１４．６１ミリモル、３当量）を一度に加え、続いて
同様なやり方で沃化メチル（３，４６９，２４，３６ミ
リモル、５当険）を加える。室温で２１時間後、反応混
合物を十分量のエーテルで希釈し、飽和塩水（１ｘ　５
０．ｗｊ　）　、１０優チオ亜硫酸ナトリウム（ＩＸ２
０ｄ）及び飽和塩水（ＩＸ２５ｄ）で次々に洗う。

−緒にした洗浄水をエーテル（ＩＸ１’００ｗ１）で抽
出し、−緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で
乾燥する。真空中で濃縮すると表題生成物１．６８９　
（９４％　”）を暗茶色の油として生ずる。

ＴＬＣ：　１　％酢酸を加えた酢酸エチルースケリソル
プＢ　（１：　１　）、　ＲｆＯ，４４（ｅ）（５ｇ）
−１２β−ホル建ルー９β−メチル−１３、１４、１５
、１６、１７、１８、１９、２０−オクタノルー６ａ−
カルパーグロスタグラ ンジンエ８メチルエステル１１−テトラヒドロピラニル
エーテル 塩化メチレン１３−中の乾燥三酸化クロム（０，７９３
１，７゜９３ミリモル、６当量）の懸濁液に室温でピリ
ジン（１，２５ＩＩ、１５．８４ミリモル、１２尚量）
を滴加し、続いて塩化メチレンそそぎ液１ｄを加える。

周囲温度で１．３時間かきまぜてから、水浴中で反応混
合物を冷却し、塩化メチレン６ｄ中の上の１（ｄ）の生
成物（０，４８５ｇ、１．３２ミリモル）を５分間に滴
加する。冷却浴を除き、追加の塩化メチレン５ｄをＯｎ
え、内容物を周囲温度で４５分間かきまぜる。その後、
混合物をエーテルで希釈し、室温で約（資）分かきまぜ
る。内容物をセライトの結物に通してろ過し、ろ液を減
圧下に濃縮すると、粗生成物４７５　ｗＩが茶色の油と
して得られる。酢酸エチルースケリＢ（１：４）と共に
充填さｆ′Ｌ、溶離されるシリカゲル５０ｊｌのカラム
で行われた精製は、純粋な表題化合物３７０′Ｍｇ（７
６％）を与える。

ＴＬＣ：酢酸エチルースケリｙ−ｈ−４Ｂ（１：４）、
Ｒｆ　０．３２ 実施例２（ａ）１−プロモー２−ブチンエーテル３ＯＩ
Ｉｌｌ中の２−ブチン−１−オール（１０，０９，０，
１４３モル）のかきまぜた溶液に、ビリジｙ（４，８４
１、０，０６モル、０．４３尚量）を一度に加え、続い
て王臭化燐（２６，３ｇ、０．０９７モル、　０．６８
鳴量）を（９）分間に滴加する。かきまぜを容易にする
丸め、エーテルの追加１０ｄを加え、内容物を２時間加
熱還流させる。反応混合物を水浴中で冷却し、氷水７０
ｇ／で注意深く処理し、エーテル（２Ｘ　１５０−）で
抽出する。−緒にしたエーテル抽出液を飽和塩水（２Ｘ
２５ｗＬｌ）で洗い、−緒にした洗浄水をエーテル（Ｉ
Ｘ５０ｄ）で抽出し、−緒にした有機抽出液を無水硫峻
す）　ＩＪウム上で乾燥する。水浴温を１０℃より低く
に保ちながら、ろ液を回転蒸発器上で濃縮する。内容物
をインタン１００１Ｌｌで２回希釈し、前と同じく再＃
礫する。均質にみえる油をインタン３００ｄＫ？！解し
、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、前と同じく再磯縮
すると、１−プロモー２−ブチン１１．０ｇ（５８％　
）が得られる。

（麹２−メチルー４−ヘキシン酸 テトラヒドロフラン１３０ｇ／中のジイソプロピルアミ
ン（２６，０９，０，２５７ミリモル、３．１尚量）を
初めに一カ℃でｎ−ジチルリチウム（９８，８ＮＬｌ。

１．６　Ｍ　、　０．１５８モル、１０ｇ当ｊｌ）で８
分間に滴加処通し、その間Ｋａ［が−３℃に上がるま−
にする。−２０’Ｃで５分以上経ってから１反応混合物
をヘキサメチルホスホルアンド（１７，８’ｌ　、　０
．０９９モル、１．２当量）とプロピオン酸（６，１４
Ｉ１．０．０８３モル、１．０重量）の混合物で７分間
に滴加処理し、その間に温度け０℃に上昇する。添加後
１反応混合物を室温に暖め、あ分間保持する。次に内容
物を水浴中で０℃に冷却し、テトラヒドロフラン８ｄ中
の１−プ四モー２−ブチン（１１，ＯＦ　、　０．０８
３モル、１．０当ｔ）で１２分間に滴加処理する。温度
は添加中に１６℃まで上昇するが、これを室温まで暖め
、ここに２時間保持する。　１０１１１１　ＨＣＩ　３
００　ｓＬｌ中に内容物をかきまぜながら（発熱）注意
深く注ぎ、エーテル−インタン（１：１）５００ＭＩを
加える。

有機層を分離し、水相をエーテル−ペンタン（ｌ：１）
で更に２回抽出すると、全抽出量１８００　ｄが得られ
る。−緒にした抽出液を無水硫酸す）　ＩＪウム、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下に濃縮すると、２−メ
チル−４−ヘキシ／酸１１．１Ｆ　（理論量）が得られ
、沃化メチル処理によってこれを（Ｃ）３−メチル−２
−オキソ−へブト−５−インホスホン酸ジメチルエステ
ル テトラヒドロ７ツン２６０　ｄ中のジメチルメチルホス
ホネート（２２，４７１１、１８１，２４ンリモル）の
滴液を一７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１１３
ｍ、１８１．２４ギリモル、ヘキサン中１．６　Ｍ　）
で３分間に滴加処理する。この混合物を一７８℃で更に
加分かき重ぜ、次にテトラヒドロフラン６５ｄ中の２−
メチル−４−ヘキシン酸メチルエステル（７，２５Ｎ　
、５１．７８　ｆ　９モル）で１０分間に滴加処理する
。

内容物を一１℃で更に３０分１次に周囲温度で１７時間
かきまぜる。反応混合物を８℃に冷却し、酢酸１４ＭＩ
で処理し１周囲温度で加分かきまぜ１次に真空中で濃縮
する。残留物を飽和塩水１００　ｄ及び氷水１００　ｄ
で処理するとスラリーが生じ、これをエーテルで３回（
計１４００ｍ１　’）　、酢酸ヱチルーエーテル（１：
１）２５０ｍで１回抽出する。−緒にした有機抽出液を
飽和塩水（２Ｘ７５ｄ）で洗い、−緒にした洗浄水を酢
酸ヱチルーエーテル（１：１゜１Ｘ１００ｄ）で抽出し
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。

真空蒸留は表題化合物１０．２１　Ｎを生ずる。融点１
２１〜１２５℃、０．１５ｍｍＨｇ・ 実施例３　　（ａ）（ｓｇ）−ｓβ−メチル−１５−ケ
ト−１６（Ｒ，５）−１６−メチル−１８、１９−テト
ラデヒドロ−〇ａ−カルパーグロスタ クランジンＩＩメチルエステル１１−テトラヒドロピラ
ニルエーテル ペンゼ：／　１０　ｄ中のタリウムエトヤシド（０，６
３４Ｆ、２．５５ｊリモル、１．３当量）を６℃でベン
ゼン２．５ｙｄ中の３−メチル゛−２−オキソヘプトー
５−インホスホン酸ジメチルエステル（０，６１３Ｎ　
。

２．６４ｊリ−ｆ−ル、　１．３５当量）で処理する。

６＃〜ｌＯ℃で閏分かきまぜてから、ベンゼン５１Ｌｌ
中の（５ｇ）−１２β−ポルギル−９β−メチル−１３
、１４、１５、１６。

１７　、１８　、１９　、２０−オクタノルー６ａ−力
ルパーグロスタグランジンＩＩメチルエステル１１−テ
トラヒドロピラニルエーテル（０，７１５１１、１，９
６建リモル）を６℃で温金物に直ちに加える。周囲温度
で１時冷却し、酢酸０．５ｄを加えて反応を停止させ、
続いてタリウムを黄色の塩として沈殿させるために沃化
カリウム水溶液を添加する。内容物をエーテルで希釈し
、１１温でかきまぜ、セライト詰物に通してろ過する。

有機層を氷水（１ｘ５０ａｊ）、飽和重炭酸ナトリウム
（ＩＸ７５ｍ）、飽和塩水（１×５１）ｗｊ）で次々に
洗い、洗浄水全部をエーテル（１ｘ　７５　ｍｌ　）で
抽出する。−緒にした有機抽出液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空中でｌｌ＃Ｉすると、粗生成物１．２
Ｓｆｌが黄色の油として得られる。

酢酸エチル−スケＩＪ　Ｂを充填用（１：８）及び溶離
用（１：６）Ｋ使用してシリカゲル１００１でクロマト
グラフィにかけると、表題生成物７４４■（８１１）が
得られる。

ＴＬＣ：酢酸エチルースケリＢ（１：９）、ＲｆＯｌｌ
ｌ （ｂ）（５Ｂｉ）−９β−メチル−１５（Ｒ，８）−１
６−メチル−１８、１９−テトラデピドロ−６ａ−カル
パーグロスタグランジン エ１メチルエステル１１−テトラヒドロピラニルエーテ
ル 一δ℃に冷却されたメタノール６ｄ中の（５＆）−９β
−メチル−１５−ケト−１６（Ｒ，８）−１６−メチル
−１８、１９−テトラヒドロ−６ａ−５Ｚ−カルノ櫂−
グロスタグランジン！、メチルエステル１１−テトラヒ
ト四ピラニルエーテル０．２４Ｆ　（０，５１０ｔリモ
ル）の喀液に、メタノール約１ｗＬｌ中の水素化硼素ナ
トリウム０．０２７　ＩＩ（０，７１ミリモル）を加え
、混合物を−ざないし一加℃１次に一加°ないし一１５
℃で約Ｉ分かｅｔぜ、そのあと水素化硼素ナトリウムの
追加０．０２７　Ｆ　（０，７１建リモル）、更に別の
０．０１５１　（０，３９？　Ｑ　モル）　ｔ＊、ｔｆ
カＩ　ｉセｆｋカら加える。約加分後、混合物を２Ｎ重
硫酸カリウム溶液７ｄと氷水で処理し、酢酸エチルで抽
出する。有機抽出液を飽和塩水で洗い（２Ｘ２０ｔ）、
洗浄水を酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機抽出液
を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥し、真空中で濃縮し
、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、酢
酸エチルースケリＢで溶離すると、ＴＬＣ’　：酢酸エ
チルースケリＢ（１：４）、Ｒｆｏ、１５、　Ｒｆ　Ｏ
，１１ （ｃ）　（５ｇ）　−９β−メチル−１５（殉及び１５
（８）−１６（Ｒ，８）−１６−メチル−１８、１９−
テトラデヒドロ−６＆−カルパーデロ スタグランジンエ□メチルエステル 上の３（ｂ）の生成物（０，８２３Ｎ　、　１．７４建
リモル）の酸加水分解け、酢酸−水一テトラヒドロフラ
ン（２０：　１０　：　３　）１６．５ａ＃と一緒に室
温で７時間かきまぜることによって達成される。内容物
を水浴中で冷却し、固体重炭酸ナトリウムと氷とで処理
し。

酢酸エチルで２回（全量４５０ＷＬｌ）で抽出する。−
緒にした有機抽出液を５チ重炭酸ナトリウム（１ｘ　２
５ｔ／　）　、飽和塩水（１×５履りで洗い、洗浄水を
酢酸エチル（ＩＸ５０１Ｅ／）で抽出する。−緒にし九
有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し。

減圧下に濃縮すると、粗製ジオール７７１１１ｇを生ず
　　　゛る。予め充填されたメルク社のＢカラムと酢酸
エチルースケリＢ（１：２）１１．次Ｋ（２：３）を使
用するＬＰＬＣクロマトグラフィは１表題生成物の１５
（８）捷び１５　（８）異性体類を分割する。

ＴＬＣ：酢酸エチルースケリＢ（１：１）、Ｒｆ（＋５
Ｒ）　０．２８　、　Ｒｆ　（１５Ｓ）　０．１８゜ア
セトン−塩化メチレン（１：４）、Ｒｆ　１５　（Ｒ）
　０．３９、Ｒｆ　１５　（８）、０．１８゜ＩＲ（混
入なし＋　１−”）　：　１５（Ｒ）及び１５（Ｓ）は
同−籠。

３４１０　（ｓ、広域）、　２９５０（Ｓ）、１８６０
　（ｖｒ、　ｓｈ　）　、１７４０（ｓ）、１７１５　
（ａｈ　）、１４５０６ｍ）、１４３０（ｍｌ、　１３
７０（ｗ）、１２５０（ｗｌ、１１７０（Ｗ）、１０１
０７０ｆ、１０１０　（ｗｌ、９７０（ｍ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊｍ　＋δ）　：　１’ｆＪＲ１，５，
５８（ｍ、　２Ｈ）、５．３５−５．００（ｍ、ＩＨ）
、４．５３−３．５５　（ｍ、　２Ｈ）、３．６５　（
ａ。

３Ｅ（）、２．８０−１．２０　（ｍ、２２Ｈ）、　１
．０５　（ａ、　３Ｈ）、１．００（ｄ、　３　Ｈ，７
１１ｇ）　。１５（ｓ）、５．４８　（ｍ、、　２　Ｈ
）、５．３４−４．９４（ｍ、ＩＨ）、４．１６−３．
５０　（ｍ、　２　Ｈ）、３．６６　（ｓ、　３Ｈ）、
３．２３　（ｓ　＊　２　Ｆｌ　）　、２．５０　１−
１５　（ｍ、　’２１）Ｈ）　−１，０６（８゜３Ｔ（
）、０．９６　（ｄ、　３　Ｈ，７ＨＸ）。

質量スペクトル：　ＣｓｏＨａｍＯ４８１１計算値：　
５３２．３４０４測定値：　１５（Ｒ）　５３２，３３
９６　　　＋５（Ｓ）　５３２．３４０６（ａ）（５Ｅ
）−９β−メチル−１５（Ｒ）及び１５（８）−１６（
Ｒ，８）　−１６−メチル−１８，１９−テトラヒドロ
−６ａ−カルパーグロス タグランジンエ２ メタノール１２１１１中の上の３（Ｃ）の１５（８）異
性体（０，３２４１、０，８３４ｉリモル）の塩基加水
分解は、水酸化カリウム（１，４耐、３Ｎ、４．２ミリ
モル、５轟量）を−ｖＫ加えることによって達成される
。７．５時間後、反応混合物を水浴中で０°ないし５℃
に冷却し、２Ｎ重硫酸カリウム１３　ｄと飽和塩水２０
ｄとで処理する。内容物を酢酸エチルで２回抽出し、−
緒にした有機抽出液を飽和塩水（１ｘ？５ａＪ）で洗い
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮する。

酢酸エチルースケリＢ（１：２）を充填、溶離用に使用
するＣＣ−４酸洗浄シリカゲル１９Ｎによるクロマトグ
ラフィは、表題生成物２６１　ｍｌ　（８４嘩）を生ず
る。

１５　（８）化合物は次のように特性化される。

ＴＬＣ：　１　％酢酸を加えた酢酸エチルースケリテＩ
Ｂ　（１：　１　）　、　Ｒｆ　Ｏ，１２゜ＩＲ（混入
なし、引−１）　：　３３３０　（ｓ、広域）　、２９
００（ｓ）、２ｆ５５０　（広域ショルダー）、１７０
０（ｓ）、１４５０（ｍ）、１３７０（ｗ）、　　１２
４０（ｗｌ、１１３０（ｗ）、１０１０６０（，１０１
０００（，９７ｏ（ｍ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　ｔδ）：５．９５（ｓ、３Ｈ）、
５．４３（ｓ、２Ｈ）。

５．２６−４．８４　（ｍ、　２　Ｈ）、４．２０−３
．４５　（ｍ、２Ｈ）、２．４３−１．０８　（Ｅｌｌ
、２０Ｈ）、１．０５　（ａ、　３　Ｈ）　、　１．０
８−０．５１　（ｍ。

３Ｈ）。

質量ス（クトルＣ３ｓＨａｓ０４Ｓｉ３　：計算値：　
５９０．３６４３゜測宇値：　５９０．３６３３゜ １５（Ｒ）化合物は同様につくられ１次のように特性化
される。

ＴＬＣ：　１１酢酸を加えた酢酸エチルースケリＢ（１
：１）、ＲｆＯ，２４ Ｎ’ＡＲ（ＣＤＣＩｓ、　Ｊ　）　：　５．６０　（ｓ
、−８Ｈ）、５．３３−４．９４（ｍ、ＩＨ）、４．２
７−３．６０　（ｍ、　２Ｈ）、２．７８−１．２０　
（ｍ。

頒Ｈ）、　１．０７　（ｓ、　３Ｈ）、　１．２０−０
．７０　（ｍ、　３Ｔ（）。

実施例４ （一実施例１（ｄ）の手順で、１２β−ヒドロキシメチ
ル−９β−メチル−１３、１４、１５、１６、１７、１
８、１９、２０−オクタノルー６ａ−カルパーグロスタ
グランジンＩａ、１１−テトラヒドロピラニルエーテル
の（５Ｅ）異性体の代わりに（５Ｚ）異性体を使用して
、（５Ｚ）１５．１６，１７．１Ｂ、１９．’Ｊ−オク
タノルーＯａ−カルノ童−グロスタグランジンエ１メチ
ルエステル！１−テトラヒドロピラニルエーテルが得ら
れ、これは実権例１（ｅ）の手ｊ−によって対応する１
２／ホルｉル誘導体に転化される。

（→実権例３　ｒａ）の手順で、（５Ｚ）−１２β−ホ
ルミル−９β−メチル−１３、１４、１５、１６、１７
、１８、１９、加−オクタノル−６ａ−カルパーツロス
タグランジンＴ３メチルエステル１１−テトラヒドロピ
ラニルエーテルを（５Ｅ）異性体の代わりに部用し、実
施例３　（ａ）から３ｃｃ）の手１［に従うと、（５Ｚ
）−９β−メチル−１５（８１及び１５（Ｒ１−１６（
Ｒ，Ｓ）　−１６−メチル−１８，１９−テトラヒドロ
−６ａ−カルパーグロスタグランジンＴ３メチルエステ
ルが得られる（　ＴＬｃ　：　Ｗｅ酸エチル−シクロヘ
キサン、　１５（Ｓ）化合物、　Ｒｆ　Ｏ，２７：１５
（→化合物、　ｘｆｏ、３７　）。これは実施例３（ｄ
）の手順によって、対応するＣ−１カルボン酸へ転化さ
れる。（５Ｚ）−９β−メチル−１５（８）−１６（Ｒ
，５）−１６−メチル−１８、１９−テトラデヒドロ−
６ａ−カルパープロスタグランジンＩ、け次のように特
性化される。

ＮＭＲ（ＣＤＣＪｓ　＋δ）：６．６（ｓ＋３Ｉ（）；
５．５（ｓ、２Ｈ）；５．２　（！ｎ、　Ｉ　Ｈ）　：
　４．１３−６　（ｍ、　２　Ｈ）　；　１，８　（８
，３Ｔ（）　：１．０５　（ｓ、３Ｔ（）　；０．９５
（ａ、３Ｈ）。

ＩＲ（薄いフィルム）：３３６５（ＯＨ）％２６０２　
（Ｃ’０ＯＨ）。

１７０９　（Ｃ＝Ｏ）、１４３５．１４３２．１４１１
．１３７４．１３３１．１２９６．１２４４．１２０５
．１１７５．１１５２．１１１９．１０９８．１０７３
．１０４４，１００８．９７１１　　。

対応する１５（９）化合物は次のように特性化される。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１５ｒδ）　：　５　、７　（ｍ、　５
　Ｈ）　：　５．２　（ｍ　、Ｉ　Ｈ）　：４．３−３
．６５（ｍ、２Ｈ）　；１．７５（ｓ、３Ｈ）　：１．
０５（ｓ。

３Ｈ）　；０，９５　（ａｔ　３Ｔ（）。

ＩＲ（薄いフィルム）：３３６８（ＯＨ）、２６４９　
（（”００１（）、１７１０　（Ｃ＝Ｏ）、１４５２．
１４３２．１４１１．１３７５．１３４９゜１３３５．
１３１０．１２９３，１２４７．１２０３．１１７２，
１１５１．１１１７、　１１０２、１０７２．１０４２
、１００９、９フ２ｃＩＬ０実施例５ （ａ）実施例１（ｂ）の手順で、合衆国特性第４，３０
６，０７５号の実施ガラに記載されたものと類似の方法
で６β−（ベンジロキシメチル）−７ａ〜（テトラヒド
ーーランー２−イロキシ）ビシクロ（３，３，０）オク
テン−３−オンからつくられる６β−（ベンジロキシメ
チル）−８ａ−（テトラヒドロピラン−２−イロキシ）
−トリシクロ（４，３，１）ノナン−４−＊ンヲ６β−
（ベンジロキシメチル）−７α−（テトラヒドロピラｙ
−２−イロキシ）−１β−（メチル）ビシクロ（３，３
，Ｏ）オクタン−３−オンの代わりに使用し、１（ｂ）
及び１（Ｃ）の手順に従うと、１２β−ヒドロキシメチ
ル−６ａβ、９β−メタノ−１３、１４、１５、１６、
１７、１８、１９、ｍ−オクタノルー６ａ−カルバ−グ
ロスタグランジンＩ急テトラヒドロピラニルエーテルの
（５Ｅ）及び（５ｚ）異性体類が得られる。こうして得
られる（５ｚ）異性体を実施例１（ｄ）で（５ｇ）−１
２β−ヒドロキシメチル−９β−メチル−１３、１４、
１５、１６、１７、１’８　、１９　、　？０−オクタ
ノルー６ａ−カルパープロスタグランジンｌ３１１−テ
トラヒドロピラニルエーテルの代わりに使用し、実施例
１（ｄ）及び１（ｅ）の手順に従うと、（５Ｚ）−１２
ｂ−ホルミル−６ａβ、９β−メタノ−１３，１４，＋
５，１６ｔ１７，１８゜１９．２０−オクタノルー６ａ
−カルパーグロスタグランジンエ１メチルエステル１１
−テトラヒドロピラニルエーテルが得られる。

（ｂｌ実施例３　（ａ）の手順で、（５Ｚ）−１２β−
ホルンルー９β−メチル−１３、１４、１５、１６、１
７、１８、１９、２０−オクタノルー６ａ−カルバプロ
スタグランジンルＩｓメチルエステル１１−テトラヒド
ロピラニルエーテルの代わりに、−ヒで得られる（５Ｚ
）−１２β−ホルミル−６＆β、９β−メタノ誘導体を
使用し、１β櫓例３（ａ）から３（ｄ）の手順に従うと
、（５Ｚ）−６ａβ、９β−メタノ−１５（８）及びｔ
ｓｒｓ＋−ｔｓ　（Ｒ，８）　−１６−メチル−１８，
】９−９　）　５ヒドロ−６ａ−カルバプロスタグラン
ジン１．が得られる。

実−例６ 実施例２（ｃ）の手順で、２−メチル−４−ヘキシン酸
の代わりに２−ヘキシン酸又け５−ヘキセン酸を使用し
て、２−オキソ−ヘプト−３−インホスホン酸ジメチル
エステル及び２−オキソ−へブト−６−工ンホスホ／酸
ジメチルエステルが得られる。

実施例７ ！Ｉ施例３（ａ）の手順で、実施例６からのホスホン酸
ジメチルエステル化合物の各々を３−メチル−２−オキ
ソヘプト−５−インホスホン酸ジメチルエステルの代わ
抄に使用し、また（５Ｚ）−１２β−ホル建ルー９β−
メチル−１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９。

Ｉ−オクタノルー６＆−カルパーグロスタグランジンＴ
、メチルエステル１１−テトラヒドロピラニルエーテル
を実施例３（ａ）で使われた対応する（５Ｅ）異性体の
代わりに使用し、実施例３値）から３（ｄ）の手順に従
うと、次の生成物が得られる。（５Ｚ）−９β−メチル
−１５（８１−１６、１７−テトラヒドｏ　−６ａ−力
ルパーグロスタグランジンエａ及び（５Ｚ）−９β−メ
チル−１５（８）　−１９、′？Ｌ３−デヒドロー６ａ
−カルノ櫂−プロスタグランジンＴ＋＋。

ＨＯＯＨ １、Ｍ　ｋ 反応経路人 ０ 式Ａ−１ 式Ａ−２式Ａ−３ 反応経路Ｂ 式Ａ−２１Ａ−３ ＭＬ１ 反応経路Ｆ 式Ｆ−５ 反応経路Ｇ 式Ｇ−３ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｃ６９／６７５　　　　　　　　　　６５５６−４Ｈ
６９／７３２　　　　　　　　　　６５５６−４　Ｈ６
９／９０　　　　　　　　　　　７０５５−４　Ｈ９１
／１４　　　　　　　　　　　６９５６−４　Ｈ９１／
２３　　　　　　　　　　　６９５６−４Ｈ１０３／１
９　　　　　　　　　　　７３７５−４　Ｈ１０３／７
３７　　　　　　　　　　７３７５−４　Ｈ１０３／７
８　　　　　　　　　　　７３７５−４　Ｈ１２１／４
６　　　　　　　　　　　７７３１−４Ｈ１２１／４８
　　　　　　　　　　　７７３１−４Ｈ１３３１０８７
１６２−４Ｈ Ｃ０７Ｄ　３０９／１２　　　　　　　　　　　７１６
９−４ＣＣ０７Ｆ　　９／４０　　　　　　　　　　　
７３１１．−４Ｈ／／Ａ６１に３１１５５７　　　　Ａ
ＣＢ　　　　　６６７５−４ＣＡＣＤ　　　　　　６６
７５−４Ｃ ＡＤＵ　　　　　６６７５−４Ｃ ０発　明　者　ジョン・チャールズ・シーアメリカ合衆
国ミシガン州力う マズー・エレンゾール９１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １゜ の化合物 〔式中ＲＦｉ　Ｃ）　〜Ｃａアルキルであり、Ｒｓｏ　
   Ｆｆ水素であろか、又けＲｓｏとＲは−緒に、メチレン
   部分を形成する。 ＤはシスΣＣ＝ｃ（Ｒａ）−、トランスきＣ＝Ｃ（Ｒ，
   ）−又は’ｋＨ−Ｃ！Ｈ，−であって、ここで島は水素
   又はフルオロである。 ２　は　　（１１−ＣＨ曽　　（Ｃ）ｉ＊）ｆ−Ｃ（Ｒ
   ａ）ｓ−（ここで舎Ｒ４Ｆｉ同じものてあって、水素又
   はフルオロであり、ｆはゼロ、ｌ、２又は３である） （２）トランス−ＣＨ，−ＣＨ＝ＣＨ−１又は（ａｌ　
   　−（ｐｈ）−（ｃａｍ）ｇ−（ここでＰｈＦｉ１１２
   −１１．３−又は１，４−フェニレンであり、ｇ＃ｉ０
   ．１．２又ｔｉ３であるが、但し２が−＜ｐｂ　＞　−
   （１：’Ｍｌ　）、−ｃＤ時Ｋｔｉ、−が水素であるこ
   とを条件としている） である。 Ｑは次の（１）から（δ）である。すなわち（１１−（
   ”ＯＯＲ。 （ここで４は次の（ａ）〜（ｊ）である。 （ａ）　　水素 （ｂ）　　（Ｃ１〜Ｃｌ８）アルキル （０）（ｃｓ−Ｃ工。）シフ胃アルキル（（１）　　（
   Ｃ雫〜Ｃｚ＊　）アラルキル（ｅ）　　クロ四又は（Ｃ
   １〜Ｃ４）アルキルの１゜２又は３個で任意に置換され
   ていても よいフェニル （ｆ）　　／４うの位奮が−ＮＨＣＯＲ６、−ＣＯ式、
   −ＱＣ（０）Ｒｅ又は−ＣＨｅＮ−ＮＨＣＯＮＨ，で置
   換さし九フェニル（ζこでＲ６けメチル、フェニル、ア
   セドア２ドフエニル、ベ ンズアンドフェニル又はＮＨ，であり、Ｒ，Ｆｉメチル
   、フェニル、−Ｎｌ（、又はメトキシであ抄、ＲｓＦｉ
   フェニル又はアセドア建ドフェニルである） 偵）　フタリジル （ｈ）　　３−（！５，５−ジメチルー１．３．２−ジ
   オキサホスホリナン−２−イル）−２ −オキンデロノＩンー１−イルｐ−オキシト （１）　　３−　（５，５−ジ（ヒドロキシメチル）−
   １，３，２−ジオキサホスホリナン−２−イル）−２−
   オキンデロノダン＝ｌ−イル？−オキシド又は （ｊ）　　薬理学的に受は入れられる陽イオン）（２１
   −ＣＨ，０Ｈ （３）　　　ＣＯＬｍ （こむでり、は次の（＆）〜（ｄ）である。 （ａ）　　式−ＮＲ，Ｒ，ｏ　のア建ノ基（ここＴＲ，
   Ｆｉ水素又Ｆｉ（Ｃ１〜Ｃ□、）アルキルであシ、Ｒ１
   ｏｆ１次の（１）　〜（ｘｖ）である。 （１）　　水素 （ｅ）　　（Ｃ１〜ｅｌｌ　）アルキル（■）（Ｃ３〜
   Ｃ１ｏ　）シクロアルキル（ｔＶ）　　（Ｃｙ　−（４
   １）アラルキルＭ　　り”　”＋１　　（Ｃ１〜ｅｌｌ
   　）　７ｓｚ＊ル、とドロキシ、カルゲキシ、（Ｃ，〜
   ｃｓ　）アルコ中シカルＩニル又ケニトロの １．２ｖは３＠で任意に置換されて いて４よいフェニル （→　（Ｃ３〜Ｃ５）カルがキシアルキルＭ（ｃｍ〜Ｃ
   −）カルバモイルアルキル（２）（Ｃ，〜Ｃ５）シアノ
   アルキル （財）　（（１’、〜Ｃ６）アセチルアルキル（沁　ク
   ロロ、（Ｃ１〜Ｃｓ　）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ）
   〜Ｃｓ　）アルコキシ、カルがキシ、（Ｃ，〜Ｃ３）−
   アルコキシカルブエル又はニトロの１，２又 は３個で任意に置換されていてもよ い（ｃ’ｔ〜Ｃ１，）ベンゾアルキル に）　クロロ、（Ｃ１−Ｃｌ　）アルキル、又Ｆｉ（０
   １〜Ｃａ）アルコキシの１．２又は３個で任意に置換さ
   れていてもよ いピリジル （ｘｉ）りｏ口、（Ｃｚ〜Ｃａ　）アルキル、ヒドロキ
   シ又は（Ｃ１〜ＣＳ　）アルキルの１．２又は３個で任
   意に置換されて いてもよい（Ｃ，〜Ｃｍ　）ピリジルアルキル （ｘｌｌｌ）　（Ｃｌ５−Ｃ４）ヒト０　＊　シフ　ル
   ＋　ル（瘉）　　（Ｃ’１〜Ｃ４）ジヒドロキシアルキ
   ル（ｘｖ）（Ｃ１〜Ｃ４）トリヒドロキシアル中ノ、ピ
   ペラジノ、ヘキサメチレン−イ ミノ、ピ四リン、又Ｆｉ儂早−−十子★３．４−ジデヒ
   ドロピペリ ジニルからなる評から選ばれるシクロ アミン （ａ）　　式−ＮＲＩＩＣＯＲ，、のカル＆　二Ａ／ア
   Ｚノ（式中Ｒ，，＃ｆ水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル
   であ夛ｓ　Ｒ３０は水素以外であるがその他は上で定義
   されたとおり） （（１）　　＜−ＮＲ１１８０，Ｒ１゜のスルホニルア
   建ノ（式中Ｒ１１とＲｌｏＦｉ（ｃ）で定義されたもの
   ））（４）　　−Ｃ）Ｉ、ＭＬ、Ｌ。 （式中Ｌ５とＬ４け水素又け（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで
   あって、同じ亀の又は異なるものであるか、又けＱが−
   ＣＨ黛ＮＬａＬ、の時には薬理学的に受は入れられるそ
   の酸付加塩である）又は （５１−ＣＮ ＬｔｉＨｌ　ａ　＋α−０Ｒ１□β−Ｈ１α−Ｈ２β−
   ０ＲＢ＠　ｒα−ＣＨ愈ＯＲよ、、　β−Ｈ藤　α−Ｈ
   、β−ＣＨ廊ＯＲ１愈（ことで障は水素又はヒドロキシ
   ル保鑵基）である。 ＹＦｉ）ランス−Ｃ’Ｈ＝ＣＨ−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−
   １−ＣＨ虐ＣＨ，−又は−ＣＩＭＣ−である。 ＭＦｉα−ＯＲ１ｍ、β−Ｒ１４１又ＦｉＱ−Ｒ１４ｔ
   β−０ＦＩｌ。 （ここでＲ□、け上で定義されたとおりであ抄、Ｒ１４
   Ｆｉ水素又はメチル）である。 Ｌ１Ｆｉα−Ｒ０８，β−Ｒ３６ｓα−Ｒ１□β−Ｒ□
   ６又はそれらの混ざったもの（ここ〒Ｒ１ＢとＲよ。 け水素、メチル又はフルオロであって、同じもの又は異
   なるものであるが、但しＲ１８とＲ１，の一方が水素又
   はフルオロの時にのみ他方がフルｔｅｌであ抄うるとの
   条件付き）である。 Ｃ馬 Ｒ】−ｔけ　−Ｃ−ＣＨ＠ＣＨ＊ＣＨ＠ＣＨＢであるか
   、又は全体で一〇−Ｒ１，が １ Ｉ Ｈｓ （１）−ＣＨ−ＣＨ，Ｃ■Ｃ−ＣＨ。 （２）　−Ｃ葺ＣＣｑ）ＩｍｑＣＨｓ　（Ｑが２〜６の
   幣数である） ＋３１　−Ｃｐ）Ｉ、、ＣＨ判Ｈａ（ｐＦｉ３〜７の整
   数）２、　　Ｒｘ−が水素又は薬理学的に受は入れられ
   るその塩である、特許請求の範囲第１項の化合物。 ３、　　Ｄがシｘ−Ｃ＝Ｃ（Ｒａ）−又はトランス−Ｃ
   ＝Ｃ（Ｒａ）−である特許請求の範囲第２項の化合物。 ４、　　Ｒａが水素であり、Ｙが−ｃ’Ｈ，ｃＨ，−、
   又け−ｒｙｓｃ−又はトランス−ＣＨｍＣ！Ｈ−である
   、特許請求の範囲第３項の化金物。 ５、　２が−ＣＴ（ｍ（ＣＨ＊）ｆ−Ｃ（Ｒ４）ｍ−及
   びＱが−ＣＯＯＲ，又け−ＣＯＬ４　（Ｌｍは−ＮＲ，
   Ｒ１ｏ）である、特許請求の範囲第４項の化合物。 Ｃ馬 ＬＸ　　　　　Ｈ である、特許請求の範囲第５項の化合物。 ７、＃ｌがα−０Ｒ１ｓ＊β−Ｈである、特許請求の範
   囲第６項の化合物。 ８、　　（５Ｚ）−９β−１５（８）−１６（Ｒ，８）
   −１６−メチル−１８，１９−テトラデヒドロ−６ａ−
   カル／４−デロスタグランジンエ、である、特許請求の
   範囲第７項の化合物。 ９、　　（５Ｚ）−９β−１５（Ｒ）−１６（Ｒ，８）
   −１６−メチル−１８，１９−テトラデヒドロ−６ｍ−
   カルパープロスタグランジンＩ、である、特許請求の範
   囲第６項の化合物。 １０゜ の化合物〔式中ＲｔｉＣｘ〜６アルキル馬。け水素であ
   るか又は−緒Ｋ　Ｒ，、とＲＦｉメチレン部分を形成す
   る。 Ｌ　ＦｉＨ，Ｈｌα−ＯＲ□８．β−１ｌｌα−Ｈ１β
   −０Ｒ１，富α−ＣＭ、ＯＲユ□β−Ｈ１α−Ｈ９β−
   ＣＨ，ＯＲ１，であ如。 ここでＲ１１は水素又はヒドロキシル保−基である。 Ｙはトランス−ＣＨ冨ＣＭ−、シス−ＣＨ＝　ＣＨ−１
   −Ｃ！ｉｌ、ＣＨ，−又は＝Ｃ罷Ｃ−である。 Ｍけα−０Ｒ１□β−Ｒ１４又けα−Ｒ１４，β−０Ｒ
   Ｉ層であり、ここで石は上に定義されたとおりでもり、
   Ｒユ、は水素又はメチルである。Ｌｌはα−穐６゜β−
   Ｂ、、　＄α−Ｒ１ｌｌｓβ−Ｒ１ｍ　　又はそれらの
   混ざったものであり、ここでＲ１６とＲｌａは水素、メ
   チル又はフルオロであって、同じもの又は異なるもので
   あるが、但しＲｌＭとＲ１１ｌの一方けＲｌＢとＲ１，
   の屯う一方が水素又はフルオロの時にのみフルオロであ
   ることを条件としている。 Ｉ − ５゜ イ１１　　　−ＣＨ−ＣＨ＠Ｃ’！’Ｃ−ＣＨ５１２）
   　　−ｃｍｃ−ＣｑＣ，、ＣＨＩＩ（ｑは２〜６の整数
   ）（３）　　−Ｃ，Ｈ呻Ｃ）Ｉｌ＝ＩＣ）！、　　（ｐ
   は３〜７の整数）である。〕又はそれらの個々の光学異
   性体類。