CN102875448B - 一种制备吲哚螺环戊烷衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种吲哚螺环戊烷衍生物合成方法。本发明使用3-丁炔-2-酮衍生物和3位具有炔亚甲基取代的吲哚酮衍生物为原料，在三苯基磷催化下通过[3+2]环加成反应合成一种丰富官能团的吲哚螺环戊烷衍生物，此类化合物骨架具有广谱的生物活性，在药物研发中具有潜在的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学技术领域，具体为一种吲哚螺环戊烷衍生物的合成方法。
背景技术
吲哚螺环化合物是一类重要杂环化合物，广泛存在于天然产物和药物活性成分当中，具有多种药理活性。例如，其对NNRTIs型HIV-1具有抑制活性(Jiang T.Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2105)、对甘氨酸受体具有拮抗作用(Hershenson，F.M.；Prodan，K.A.，et al.J.Med.Chem.1977，20，1448)、以及对肿瘤具有抑制活性(Numata，A.，Takada，T，et al.J.Tetrahedron lett.1993，34，2355)。因此，吲哚螺环化合物的合成受到人们的广泛关注。随着吲哚合成化学的发展，氮杂、氧杂等杂环吲哚螺环衍生物的一步合成方法相继被发现，但吲哚螺环戊烷衍生物的简便合成方法鲜见报道。因此，开发以简单结构的起始原料，一步合成吲哚螺环戊烷衍生物的方法具有重要的实际应用价值。本发明提供了一种简单、方便、新颖的制备丰富官能团的吲哚螺环戊烷衍生物的新技术。
发明内容
本发明使用吲哚酮衍生物1与3-丁炔-2-酮衍生物2在三苯基磷催化下发生[3+2]环化反应，制得吲哚螺环戊烷类衍生物3，其反应式如下：
其中化合物1为吲哚酮衍生物，R1为H或CH3、OCH3等各种供电子基团或F、Cl、CF3等各种吸电子基团，R2为Ph或4-Me-C6H4、4-MeOC6H4、3，4-MeOC6H3、4-Cl-C6H4、3-Cl-C6H4、2-Cl-C6H4、4-F-C6H4等含各种取代基的苯基及2-naphthyl，2-furanyl等基团，化合物2为3-丁炔-2-酮衍生物，R3为Ph或4-Me-C6H4，4-MeOC6H4，3，4-MeOC6H3等各种含供电子基团的芳基或4-F-C6H4，4-CF3-C6H4，4-Cl-C6H4等各种含吸电子基团的芳基。
具体操作步骤为：
吲哚酮类衍生物1，3-丁炔-2-酮衍生物2溶于有机溶剂中，加入有机磷试剂，于室温反应至反应基本完全，浓缩后用柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷类化合物。
该反应起始原料易得，条件温和，合成路线简短、操作方便，成本较低，而且通过此法合成的吲哚螺环戊烷衍生物具有潜在的生物活性，在新药研发领域有较好的应用前景。
本发明的较佳反应条件为：
(1)催化剂为PPh3；
(2)吲哚酮类衍生物、PPh3与3-丁炔-2-酮衍生物的摩尔比例为1∶0.5∶2；
(2)溶剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1；
(3)反应温度为室温。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。
实施例1化合物3a的合成
(E)-1-苄基-3-(3-苯基-2-丙炔基)二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-苯基-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后用柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3a，收率63％。IR(KBr)：v＝3059，3028，1718，1690，1619，1588，1447，1362，1184，1168，908，870，762，696cm-1.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.35-7.27(m，3H)，7.24-7.21(m，3H)，7.16-7.05(m，7H)，6.97(t，J＝8.0Hz，2H)，6.89-6.86(m，2H)，6.82(d，J＝7.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，5.08(d，J＝16.0Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.5，7.5Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.0，8.0Hz，1H)，2.98(dd，J＝13.0，6.5Hz，1H).13C NMR(125MHz，CDCl3)δ202.44，175.67，142.82，138.63，136.17，135.24，134.25，131.74，130.99，129.74，129.37，129.04，128.80，128.30，128.20，128.13，127.54，127.24，124.35，123.03，122.53，109.67，86.13，85.69，59.46，44.38，42.52，38.65.HRMS(ESI)：calcd.for C34H26NO2[M+H]+480.1958；found480.1951.
实施例2化合物3b的合成
(E)-1-苄基-5-氯-3-(3-苯基-2-丙炔基)二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-苯基-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3b，收率72％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，2H)，7.23-7.19(m，2H)，7，19-7.17(m，2H)，7.17-7.01(m，6H)，7.00-6.94(m，2H)，6.80(d，J＝7.2Hz，2H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.04(d，J＝15.8Hz，1H)，4.37(d，J＝15.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝10.8，8.0Hz，1H)，3.21(dd，J＝18.0，8.0Hz，1H)，2.96(dd，J＝18.0，10.8Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ201.97，174.42，166.50，154.59，148.63，141.49，141.37，139.20，135.41，135.22，134.79，134.05，133.99，133.08，132.16，131.74，130.04，129.89，129.25，129.16，129.02，128.93，128.90，128.70，128.60，128.52，128.40，128.31，128.17，127.97，127.79，127.55，127.28，125.01，123.37，122.23，120.79，110.57，110.48，105.16，97.35，85.75，59.33，44.49，42.36，38.52.HRMS(ESI)：calcd.for C34H25ClNO2[M+H]+514.1568；found514.1567.
实施例3化合物3c的合成
(E)-1-苄基-5-氯-3-(3-苯基-2-丙炔基)二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-苯基-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3c，收率58％。IR(KBr)：v＝3057，3030，2920，2852，1731，1718，1617，1558，1541，1508，1490，1455，1450，1186，1175，861，758，694cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.28-7.17(m，6H)，7.14-7.02(m，5H)，6.99-6.92(m，4H)，6.81(d，J＝7.2Hz，2H)，6.68(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)，5.06(d，J＝15.9Hz，1H)，4.37(d，J＝15.9Hz，1H)，3.85(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)，3.21(dd，J＝18.0，8.1Hz，1H)，2.95(dd，J＝18.0，11.1Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ201.98，175.56，160.92，139.18，138.88，135.52，134.98，134.03，131.72，129.86，129.37，129.23，128.92，128.69，128.49，128.30，128.16，127.75，127.32，122.32，115.43，114.77，112.92，110.15，86.00，85.82，44.57，42.41，38.51，29.84.HRMS(ESI)：calcd.for C34H25FNO2[M+H]+498.1864；found498.1862.
实施例4化合物3d的合成
(E)-1-苄基-3-{3-(4-氟代苯基)-2-丙炔基}二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-苯基-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3e，收率50％。IR(KBr)：v＝3066，3032，2922，2854，1718，1698，1654，1616，1609，1558，1506，1488，1458，1362，1179，1155，831，754，699cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.42-7.27(m，5H)，7.22-7.15(m，2H)，7.12-7.06(m，3H)，7.03-6.96(m，2H)，6.86-6.77(m，6H)，5.08(d，J＝15.9Hz，1H)，4.33(d，J＝15.6Hz，1H)，3.83(dd，J＝15.0，6.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝18.0，8.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝18.3，11.7Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ202.30，175.60，164.18，141.18，138.70，136.09，135.28，134.23，133.65，133.63，131.44，129.78，129.36，129.04，128.79，128.14，127.61，127.30，124.30，123.03，115.61，109.62，85.85，84.61，44.38，42.44，38.61，35.88.HRMS(ESI)：calcd.for C34H25F NO2[M+H]+498.1864；found498.1871.
实施例5化合物3e的合成
(E)-1-苄基-3-{3-(2-氯代苯基)-2-丙炔基}二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-苯基-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3f，收率61％。IR(KBr)：v＝3064，3031，2919，2849，1716，1698，1654，1616，1558，1515，1179，753，696cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.31-7.14(m，7H)，7.10-6.97(m，7H)，6.84(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.78-6.76(m，3H)，5.06(d，J＝16.0Hz，1H)，4.36(d，J＝16.0Hz，1H)，3.91(dd，J＝12.0，8.0Hz，1H)，3.20(dd，J＝18.0，8.0Hz，1H)，3.04(dd，J＝18.0，11.5Hz，1H).13C NMR(300MHz，CDCl3)δ202.23，175.57，142.80，138.62，136.24，135.90，135.24，134.18，133.71，131.38，130.79，129.73，129.34，129.12，128.94，128.71，128.12，127.56，127.34，126.29，124.45，123.15，122.49，109.84，91.38，82.39，59.28，44.36，42.49，38.67.HRMS(ESI)：calcd.for C34H25ClNO2[M+H]+514.1568；found514.1578.
实施例6化合物3f的合成
(E)-1-苄基-3-(3-苯基-2-丙炔基)二氢吲哚-2-酮(0.1mmol)，4-(4-氟-苯基)-3-丁炔-2-酮(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)中，加入催化剂PPh3(0.05mmol)，室温反应48h，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷衍生物3h，收率43％。IR(KBr)：v＝3061，3031，2934，2903，1725，1701，1696，1628，1612，1599，1506，1468，1225，1180，1113，1094，894，843，769，752，695cm-1.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.63-7.50(m，1H)，7.47-7.26(m，4H)，7.25-6.98(m，8H)，6.90-6.71(m，5H)，5.07(d，J＝15.6Hz，1H)，4.47(d，J＝15.6Hz，1H)，3.87-3.80(dd，J＝12.3，7.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝18.0，8.1Hz，1H)，2.98(dd，J＝18.0，11.4Hz，1H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ202.27，175.60，165.02，142.70，142.32，137.33，136.99，135.59，135.47，131.69，131.55，131.10，129.15，128.82，128.32，128.19，127.68，127.40，124.44，123.09，115.47，109.66，109.13，86.00，85.75，44.40，43.35，42.46，38.71.HRMS(ESI)：calcd.for C34H25F NO2[M+H]+498.1864；found498.1872。
Claims (4)
1.一种吲哚螺环戊烷衍生物的合成方法，包含以下步骤：其特征在于3位具有炔亚甲基取代的吲哚酮衍生物在温和条件下与3-丁炔-2-酮衍生物反应，在三苯基膦催化下发生环合反应，制得一种吲哚螺环戊烷类化合物，其反应式如下：
具体操作步骤为：
吲哚酮类衍生物1，3-丁炔-2-酮衍生物2溶于有机溶剂中，加入三苯基膦，于室温反应至反应基本完全，浓缩后柱层析分离得到相应的吲哚螺环戊烷类化合物，
R1为H或F，Cl；
R2为Ph或2-Cl-C6H4，4-F-C6H4；
R3为Ph或4-F-C6H4。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于吲哚酮类衍生物、有机磷试剂与3-丁炔-2-酮衍生物的摩尔比例为1∶0.5∶2。
3.如权利要求1所述的方法，溶剂为二氯甲烷∶乙酸乙酯＝9∶1。
4.如权利要求1所述的方法，反应温度为室温。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140702 Termination date: 20171105 |