CN107778320A - 一种螺环异恶唑啉类化合物的合成方法 - Google Patents
一种螺环异恶唑啉类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，是在反应溶剂中，以联烯酸酯和氯化醛肟为反应原料，以路易斯碱为催化剂，反应得螺环异恶唑啉类化合物。本发明反应条件温和，原料易得价廉，反应操作简单，产率较高，为很多天然产物和药物的合成提供关键的骨架结构，可以广泛适用于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种制备螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
螺环异恶唑啉类化合物是一类非常重要医药化工中间体，具有非常高的应用价值。在很多药物和生物活性分子中都具有异恶唑啉的骨架。目前合成异恶唑啉类化合物的传统方法主要是通过金属催化的方法来制备。但是此方法中，重金属的使用会对环境造成严重污染，使此方法的应用受到制约。此外，螺环异噁唑啉类化合物在合成中更为少见，它在生物医学领域具有非常重要价值。
发明内容
本发明克服现有技术的以上缺陷，首次创新地提出了一种绿色环保，简单高效制备螺环异恶唑啉类化合物的新方法，通过使用路易斯碱为催化剂，可以高效地实现反应的转化。如以上式(I)所示，本发明利用以联烯酸酯和氯化醛肟为反应原料，以路易斯碱为催化剂，在反应溶剂中进行反应，合成螺环异恶唑啉类化合物。
本发明中，R是烷基、芳香基或取代的芳环和杂环、各类侧链。
本发明中，所述起始原料联烯酸酯和氯化醛肟的用量比例为1:3。优选地，两者用量比例为1:5。
本发明中，所述催化剂是DABCO；所述催化剂的用量为1-100％。所述催化剂的用量为原料丙二烯酸酯的1-100 mol％。优选地，所述催化剂用量为20 mol％。
本发明中，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMA、1，2-二氯乙烷、THF或乙腈。所述反应溶剂包括但不局限于以上，还可以是氯苯、1，4-二氧六环、DMF，DMSO。
本发明中，所述合成反应是在20-80oC温度下进行。优选地，是在50oC进行反应。
具体地，本发明合成反应是在反应瓶A中，将联烯酸酯(底物1，X mmol)和氯化醛肟(底物2，Y mmol)溶解在Z mL反应溶剂中，室温下，加入三乙胺(W mmol)和DABCO (Z mmol)。反应在20-80℃下反应12个小时。用TLC检测反应进程。反应完毕后，直接加硅胶，旋干柱层析，分离得到目标产物3。
本发明合成反应的优点包括：本发明合成方法所使用的各原料非常简单，均为工业化商品，简单易得，来源广泛，并且性能非常稳定，不需要特殊保存条件。本发明所用的各种催化剂也都是常用的商品化试剂，非常稳定。合成螺环异恶唑啉化合物的传统的方法一般是使用金属催化的方法来实现。但是，重金属的使用会对环境造成严重污染，对工业化生产造成很大的限制，此外，螺环异噁唑啉类化合物在合成中更为少见，它在生物医学领域具有非常重要价值。
本发明以简单易得的联烯酸酯和氯化醛肟为反应原料，在路易斯碱作用下，反应得到螺环异恶唑啉类化合物。反应操作比较简单，反应条件温和，产率较高，适合大规模工业化生产。本发明合成的螺环异恶唑啉类化合物是很多天然产物和活性药物分子的核心骨架，本发明创新设计的反应路线为合成这类化合物提供了一个广泛适用的制备方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁共振鉴定。
实施例1
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺(0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg)依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷(0.15mL)，在50℃下反应48小时。TLC检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3aa (73 %)。1H NMR(CDCl3, 500 MHz): δ(ppm) 7.73-7.72 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 6H), 7.36-7.26 (m,7H), 4.29-4.16 (m, 2H), 3.99 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.65 (δ, J = 20.0 Hz, 1H),3.37 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 10.0 Hz,3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.8, 157.1, 156.6, 133.5, 130.9,130.5, 130.5, 129.1, 129.0, 128.4, 128.2, 127.5, 127.0, 126.9, 99.7, 93.5,62.1, 39.6, 38.3, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H25N2O4)requires m/z 441.1814, founδ m/z 441.1818.
实施例2
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2b(0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ab (87 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.73-7.71 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 7.30-7.26(m,5H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.98 (δ, J =15.0 Hz, 1H), 3.57 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 3.37 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.98 (δ,J = 15.0 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)166.8, 164.3 (J = 1005.0 Hz), 164.1 (J = 1005.0 Hz), 156.2, 155.6, 133.3,130.5, 129.1 (J = 30.0 Hz), 129.0 (J = 35.0 Hz), 128.4, 127.5, 124.3 (J =10.0 Hz), 123.1 (J = 15.0 Hz), 116.4 (J = 30.0 Hz), 116.2 (J = 30.0 Hz),99.7, 93.5, 62.2, 39.7, 38.3, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H23F2N2O4) requires m/z 477.1626, founδ m/z 477.1629.
实施例3
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2c (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ac (58 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.62-7.57 (m, 4H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.29-7.26(m, 5H), 7.25-7.23 (m, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 3.97 (δ, J = 20.0 Hz, 1H),3.54 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.36 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.98 (δ, J = 15.0 Hz,1H), 1.17 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.7,156.2, 155.8, 133.2, 132.4, 132.3, 130.5, 128.5, 128.3, 128.3, 127.6, 126.9,125.8, 125.5, 125.2, 99.7, 93.7, 62.3, 39.7, 38.0, 14.0. HRMS (ESI): exactmass calculateδ for M+ (C27H23Br2N2O4) requires m/z 597.0025, founδ m/z597.0029.
实施例4
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2δ (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3aδ (76 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.67-7.66 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.30-7.26(m, 5H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.86-6.85 (m, 2H), 4.26-4.16 (m, 2H), 3.95 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.35(δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.97 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 1.17 (t, J = 10.0 Hz, 3H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 167.0, 161.7, 161.3, 156.8, 156.0, 133.7,130.5, 128.6, 128.5, 128.3, 127.4, 120.7, 119.3, 114.5, 114.4, 99.6, 93.2,62.0, 55.5, 55.3, 39.6, 38.6, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C29H29N2O6) requires m/z 501.2026, founδ m/z 501.2028.
实施例5
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2e (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ae (56 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.48-7.42 (m, 3H), 7.33-7.26 (m, 6H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.15-7.10 (m, 3H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.98 (δ, J = 20.0 Hz, 1H),3.59 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.38 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.99 (δ, J = 15.0 Hz,1H), 1.18 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.6, 162.8(J = 1015.0 Hz), 162.8 (J = 1015.0 Hz), 156.0 (J = 15.0 Hz), 155.8 (J = 10.0Hz), 133.2, 130.9, 130.8 (J = 20.0 Hz), 130.7, 130.5, 130.5, 128.5, 127.6,122.7 (J = 10.0 Hz), 122.5 (J = 10.0 Hz), 118.1 (J = 85.0 Hz), 117.7 (J =80.0 Hz), 114.3 (J = 95.0 Hz), 113.9 (J = 90.0 Hz), 99.7, 93.8, 62.3, 39.6,38.0, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H23F2N2O4) requires m/z477.1626, founδ m/z 477.1629.
实施例6
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2f (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3af (62 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.55 (s, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.36-7.29 (m,8H), 7.22-7.18 (m, 3H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.97 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.63(δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.36 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.97 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.18 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125MHz): δ (ppm) 166.9, 157.3, 156.7, 138.9, 138.8, 133.6, 131.7, 131.3, 130.5,128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 128.0, 127.5, 127.4, 126.9, 124.1, 123.9, 99.7,93.3, 62.1, 39.6, 38.4, 21.4, 21.3, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδfor M+ (C29H29N2O4) requires m/z 469.2127, founδ m/z 469.2128.
实施例7
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2g (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ag (64 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.30-7.27 (m, 9H), 4.31-4.23 (m, 2H), 4.02 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),3.76 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 3.36 (δ, J = 10.0 Hz, 1H), 3.22 (δ, J = 10.0 Hz,1H), 1.23 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.8,157.4, 156.9, 133.6, 133.5, 132.9, 132.0, 131.8, 131.6, 131.0, 130.5, 129.8,128.4, 128.2, 128.0, 127.6, 127.5, 123.7, 121.7, 101.4, 91.9, 62.2, 39.6,39.5, 14.2. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H23Br2N2O4) requires m/z 597.0025, founδ m/z 597.0029.
实施例8
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1a (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2h (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ah (90 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 8.08-8.06 (m, 1H), 7.96-7.78 (m, 7H), 7.70-7.68(m, 1H), 7.61-7.43 (m, 5H), 7.38-7.30 (m, 5H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.17 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.85 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.45 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 3.09(δ, J = 15.0 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ppm) 166.8, 157.4, 156.8, 134.4, 134.0, 133.6, 133.5, 132.9, 132.9, 130.6,129.0, 128.6, 128.5, 127.4, 128.4, 128.0, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.4,127.1, 127.0, 126.8, 124.4, 123.9, 123.4, 99.9, 93.6, 62.2, 39.7, 38.4, 14.0.HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C35H29N2O4) requires m/z 541.2127,founδ m/z 541.2130.
实施例9
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1b (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ba (64 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.73-7.72 (m, 2H), 7.49-7.39 (m, 6H), 7.36-7.33(m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.99 (δ, J = 20.0 Hz, 1H),3.64 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.33 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),2.95 (δ, J = 15.0 Hz,1H), 2.32 (s, 3H), 1.18 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ(ppm) 166.9, 157.0, 156.6, 137.1, 130.9, 130.5, 130.4, 130.3, 129.1, 129.0,129.0, 128.2, 127.1, 127.0, 127.0, 99.7, 93.5, 62.1, 39.2, 38.2, 21.1, 14.0.HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C28H27N2O4) requires m/z 455.1971,founδ m/z 455.1975.
实施例10
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1c (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ca (54 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.72-7.71 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 5H), 7.44-7.41(m, 3H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.20-7.18 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 3.95 (δ, J= 20.0 Hz, 1H), 3.66 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.32 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),2.92 (δ,J = 15.0 Hz, 1H),1.18 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)166.6, 157.1, 156.5, 132.6, 132.2, 131.5, 131.0, 130.7, 129.1, 129.0, 128.1,127.0, 126.9, 126.9, 121.7, 99.8, 93.1, 62.3, 39.0, 38.3, 14.0. HRMS (ESI):exact mass calculateδ for M+ (C27H24BrN2O4) requires m/z 519.0919, founδ m/z519.0924.
实施例11
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1δ (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3δa (60 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.72-7.71 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 6H), 7.43-7.36(m, 4H), 7.26-7.26 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.94 (δ, J= 20.0 Hz, 1H), 3.67 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.33 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),2.92 (δ,J = 15.0 Hz, 1H),1.19 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)166.6, 157.0, 156.5, 135.9, 133.4, 131.0, 130.7, 130.6, 129.9, 129.2, 129.1,129.0, 128.1, 127.1, 127.0, 126.9, 122.3, 99.8, 93.0, 62.3, 39.2, 38.3, 14.0.HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H24BrN2O4) requires m/z 519.0919,founδ m/z 519.0923.
实施例12
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1e (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ea (56 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.73-7.71 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 6H), 7.39-7.36(m, 2H), 7.31-7.31 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 3H), 4.28-4.19 (m, 2H), 3.94 (δ, J= 20.0 Hz, 1H), 3.67 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.34 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),2.93 (δ,J = 15.0 Hz, 1H),1.19 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)166.6, 157.0, 156.5, 135.6, 134.1, 131.0, 130.7, 130.6, 129.6, 129.1, 129.0,128.7, 128.1, 127.7, 127.0, 127.0, 126.9, 99.8, 93.0, 62.3, 39.2, 38.3, 14.0.HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H24ClN2O4) requires m/z 475.1425,founδ m/z 475.1429.
实施例13
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1f (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在80℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3fa (65 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.73-7.71 (m, 2H), 7.50-7.41 (m, 6H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.28-4.18(m, 2H), 3.95 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.67 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.36 (δ, J =15.0 Hz, 1H),2.96 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),1.18 (t, J = 10.0 Hz, 3H).13C NMR(CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.6, 162.6 (J = 980.0 Hz), 157.1, 156.6, 136.0 (J= 30.0 Hz), 131.0, 130.7, 129.8 (J = 30.0 Hz), 129.1, 129.0, 128.1, 127.0,127.0, 126.9, 126.2 (J = 10.0 Hz), 117.5 (J = 90.0 Hz), 114.5 (J = 85.0 Hz),99.8, 93.1, 62.3, 39.3, 38.3, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C27H24FN2O4) requires m/z 459.1720, founδ m/z 459.1725.
实施例14
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1g (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到白色固体3ga (58 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.80-7.74 (m, 6H), 7.50-7.46 (m, 8H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.23-4.18 (m, 2H), 4.05 (δ, J = 20.0 Hz, 1H),3.69 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.54 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 3.14 (δ, J = 15.0 Hz,1H),1.14 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 166.9, 157.1,156.6, 133.3, 132.7, 131.1, 131.0, 130.6, 129.5, 129.1, 129.0, 128.4, 128.2,128.0, 127.8, 127.6, 127.1, 127.0, 126.0, 125.9, 99.9, 93.5, 62.2, 39.8,38.3, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C31H27N2O4) requires m/z491.1971, founδ m/z 491.1976.
实施例15
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1h (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应60小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状3ha (52 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.69-7.67 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.47-7.40(m, 4H), 7.38-7.35 (m, 2H), 4.36-4.23 (m, 2H), 3.78 (δ, J = 15.0 Hz, 1H),3.60 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.25 (t, J =10.0 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)167.3, 156.6, 156.5, 130.9, 130.5, 129.1, 128.9, 128.2, 127.2, 127.0, 126.9,99.4, 93.8, 62.1, 38.0, 27.6, 14.1, 8.4. HRMS (ESI): exact mass calculateδfor M+ (C22H23N2O4) requires m/z 379.1658, founδ m/z 379.1662.
实施例16
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1i (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.30 mmol, 46.5 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.01 mmol, 1.12mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状3ia (46 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.70-7.68 (m, 2H), 7.53-7.52 (m, 2H), 7.47-7.35(m, 6H), 4.35-4.23 (m, 2H), 3.79 (δ, J = 15.0 Hz, 1H), 3.60 (δ, J = 15.0 Hz,1H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.25 (t, J =10.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 10.0 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm)167.4, 156.5, 156.5, 130.8, 130.5, 129.1, 128.9, 128.2, 127.2, 127.0, 126.9,99.6, 93.4, 62.1, 38.1, 36.5, 17.4, 14.1, 14.0. HRMS (ESI): exact masscalculateδ for M+ (C23H25N2O4) requires m/z 393.1814, founδ m/z 393.1819.
实施例17
在25 mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次。将底物1j (0.05 mmol, 10.1 mg)，底物2a (0.25 mmol, 38.8 mg)，三乙胺 (0.25 mmol, 25.3 mg)，DABCO (0.025 mmol, 2.8mg) 依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入三氯甲烷 (0.15 mL)，在50℃下反应48小时。TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到黄色油状3ja (46 %)。1HNMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) 7.63-7.59 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 7H), 4.26 (q, J= 10.0 Hz, 2H), 4.09-4.05 (m, 2H), 3.91 (δ, J = 20.0 Hz, 1H), 3.69 (δ, J =20.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.25 (t, J = 10.0 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 10.0 Hz,3H).13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) 169.7, 168.1, 158.0, 157.6, 130.9,130.6, 129.0, 128.9, 128.0, 127.3, 127.0, 126.9, 98.5, 90.7, 62.3, 61.1,41.8, 35.7, 14.1, 14.0. HRMS (ESI): exact mass calculateδ for M+ (C24H25N4O6)requires m/z 437.1713, founδ m/z 437.1717。
Claims (5)
1.一种螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，以化合物1和2为反应原料，以路易斯碱为催化剂，一定温度下在反应溶剂中反应得到螺环异恶唑啉类化合物；其中，所述温度为20-80℃；反应过程如式(I)所示；
其中 R1和R2是烷基、芳香基或杂环。
2.如权利要求1所述的螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述催化剂是DABCO；所述催化剂的用量为1-100％。
3.如权利要求1所述的螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂是甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMA、1，2-二氯乙烷、THF、氯苯、1，4-二氧六环、DMF，DMSO或乙腈。
4.如权利要求1所述的螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物1和化合物2的比例为1:3。
5.一种螺环异恶唑啉类化合物的合成方法，反应过程如以下反应式所示；
在25mL的试管反应器中，用氮气交换空气3次；将0.05 mmol底物1a、0.25 mmol底物2a、0.25 mmol三乙胺和0.01 mmol DABCO依次称入反应管，抽空换氮气，并在氮气氛围下加入0.15 mL三氯甲烷；将反应体系在50℃下反应48小时；TCL检测反应结束后，直接加硅胶，旋干柱层析，得到3aa。
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