JPH07165678A - ニトロオレフィン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＨＩＶプロテアーゼインヒビターであるＫＮ
Ｉ−227 などの医薬品中間体を簡便、安全、かつ安価に
製造する方法を提供する。 【構成】 ２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン酸誘導
体とアルデヒドとを縮合させて２−ヒドロキシ−３−ニ
トロ−３−ブテン酸誘導体をえて、ついでこれを還元し
て３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体を製造す
る。この還元はまずオレフィン部を還元し、ついでニト
ロ基を還元することもできる。さらに、還元条件を選ぶ
ことによって、オレフィン部の還元を立体特異的に行な
い、エリスロ形またはスレオ形の３−アミノ−２−ヒド
ロキシブタン酸誘導体を製造することが可能である。本
発明において途中に生成する２−ヒドロキシ−３−ニト
ロ−３−ブテン酸誘導体は新規な化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＨＩＶプロテアーゼイ
ンヒビターであるＫＮＩ−227 、および免疫賦活抗ガン
剤であるベスタチンなどの有用な医薬品の中間体である
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸
（フェニルノルスタチン）およびその関連化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブタン酸（以下、フェニルノルスタチンとい
う）は、一般式（VIII）：

【０００３】

【化１３】

【０００４】で示され、スレオ形およびエリスロ形の２
つの立体異性体が存在し、光学異性体は４つ存在する。
そのうち、免疫賦活抗癌剤ベスタチン（式（IX））の組
成となるのは（２Ｓ、３Ｒ）−スレオ形、抗ＨＩＶ薬Ｋ
ＮＩ−227 （式（Ｘ））の組成となるのが（２Ｓ、３
Ｓ）−エリスロ形である。

【０００５】

【化１４】

【０００６】したがってこれらを工業的に価値のある方
法で生産するためにはスレオ形またはエリスロ形を選択
的に製造する手法が必要である。

【０００７】ベスタチンの中間体である（２Ｓ、３Ｒ）
−フェニルノルスタチンの立体選択的な製造法はいくつ
か知られているが、その代表的なものはＤ−フェニルア
ラニンから誘導される（Ｒ）−２−アミノ−３−フェニ
ルプロパナール誘導体に対するシアン化合物の立体選択
的付加反応を経る方法である（ジャーナル・オブ・ケミ
カル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーション
(J.Chem.Soc..Chem.Commun.),938頁(1989)；シンセシス
(Synthesis.),703頁(1989)；欧州特許第341462号明細
書；特開平2-17165 号公報）。しかしこれらの方法では
きわめて毒性の強いシアン化合物を使用しなければなら
ず、工業的製法としては問題がある。またほかの方法と
して、キラルイミンとケテン化合物の［２＋２］環化付
加を経てえられる光学活性な２−アゼチドン誘導体の分
解による方法( テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron
Lett.),31,3031 頁（1990))やキラルグリオキシレート
の立体選択的アルキル化と立体選択的アミノ化を経る方
法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J.Org.Chem.),54,4235 頁(1989)) があるが、工程数が
多く操作が煩雑である。ほかにリンゴ酸エステルを立体
選択的にアルキル化しカルボキシル基の片方を選択的に
アミドとし、クルチウス(Curtius) タイプの転位反応を
経て光学活性なフェニルノルスタチンを製造する方法
（欧州特許第379288号明細書；テトラヘドロン・レター
ズ，33,6803 頁(1992)) が知られているが、これらの方
法では高価な塩基であるリチウムヘキサメチルジシラザ
ンや有毒な鉛化合物を使用しているため、工業生産には
不向きな手法といえる。

【０００８】一方、（２Ｓ、３Ｓ）−フェニルノルスタ
チン誘導体の立体選択的な製造法はほとんど知られてい
ない。（Ｓ）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニルプ
ロパナールに対するルイス酸存在下トリメチルシリルシ
アニドのエリスロ選択的付加（テトラヘドロン・レター
ズ，29,3295 頁(1988)) が知られており、この技術を応
用すれば（２Ｓ、３Ｓ）−フェニルノルスタチンが合成
可能であると思われるが、やはり有毒なシアン化合物を
使わねばならず、またジベンジル保護基の脱保護も困難
である。またほかに、前述の（２Ｓ、３Ｒ）−フェニル
ノルスタチン誘導体を選択的に合成する手法を応用して
（２Ｒ、３Ｓ）−体を選択的に合成し、２位の立体配置
を公知の方法（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ(J.Am.Chem.Soc.), 71,110頁(1949))
により反転させ（２Ｓ、３Ｓ）−体を製造する方法が考
えられるが、工程数が多くなり操作が煩雑で工業的には
用いられない。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】したがって（２Ｓ、３
Ｓ）−フェニルノルスタチン誘導体および（２Ｓ、３
Ｒ）−フェニルノルスタチン誘導体の立体選択的な製造
法で、かつ、高価なまたは危険性の高い化合物を使用せ
ずに、工程数が少なく比較的工業的に利用可能な製造法
が望まれている。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、つぎに示され
る反応図式に関する。

【００１１】

【化１５】

【００１２】（式中、Ｘはアルキル基、シクロアルキル
基、アラルキル基またはアリール基を表わし、Ｒは水素
原子、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表
わし、Ｐは水素原子または水酸基保護基を表わすか、も
しくはＲとＰは共同で環を形成し、およびＹは水酸基ま
たは水酸基を修飾置換してえられる官能基を表わす） すなわち本発明は、一般式（III ）の２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロパン酸またはその誘導体と一般式（IV）
のアルデヒドとを縮合させて一般式（Ｉ）の２−ヒドロ
キシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体をうる第１工
程、次いで、一般式（Ｉ）の化合物の３位のオレフィン
部と３位のニトロ基を還元して、一般式（VI）の３−ア
ミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体を製造する第２工
程からなる、３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸の製
造法である。

【００１３】第１工程は、アルデヒドとの反応によって
まず生成するアルドール付加体、もしくは必要に応じて
その４位の水酸基を修飾置換した、４位がＹで表わされ
る一般式（Ｖ）の２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロブ
タン酸誘導体を生ぜしめたのち、ＹＨを脱離して一般式
（Ｉ）の化合物とすることもできる。また、第２工程で
は、一般式（Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−
ブテン酸誘導体を還元して一般式（VI）の化合物を生成
させるが、３位のオレフィン部を還元したのちに３位の
ニトロ基を還元する２ステップを取る反応が有利なばあ
いもある。すなわち、オレフィン部の還元によって、目
的化合物である一般式（VI）で示される３−アミノ−２
−ヒドロキシブタン酸誘導体の３位のアミノ基の立体配
置が決まるので、使用する還元剤の種類によっては、ニ
トロ基を還元できなくても３位のオレフィン部を立体選
択的に還元することが可能なものもあるからである。

【００１４】さらに、中間体である一般式（Ｉ）の２−
ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体は新規な
化学物質であり、３位のオレフィン結合が目的化合物の
３位の立体配置を決める重要な化合物である。

【００１５】ここでこれらの化合物において、Ｐは水素
原子または水酸基保護基であり、セオドア ダブリュー
グリーン (Theodor W. Greene)著、「プロテクティブ
・グループ・イン・オーガニック・シンセシス (“Prot
ective Group in Organic Synthesis ”) 」( ジョーン
ウィリー アンド サンズ(JOHN WILEY & SONS) 出
版、(1981)) の10頁から72頁に記載されているような各
種の保護基があげられる。すなわち、たとえば、アセチ
ル基およびベンゾイル基などのエステル型保護基；ベン
ジル基およびｐ−ニトロベンジル基などのエーテル型保
護基；トリチル基などのアルキル基；トリメチルシリル
基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、
tert−ブチルジメチルシリル基、イソブチルジメチルシ
リル基、テキシルジメチルシリル基およびtert−ブチル
ジフェニルシリル基などのシリル型保護基；および、ｔ
−ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニ
ル基などの炭酸エステル型保護基などがあげられる。

【００１６】Ｒの例としては、たとえば、水素原子；メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec −ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基およびオクチ
ル基などのアルキル基；ベンジル基およびｐ−ニトロベ
ンジル基などのアラルキル基；および、フェニル基およ
びトリル基などのアリール基などがあげられる。

【００１７】さらにＲがＰと共同で環を形成している例
としては、（Ｒ，Ｐ）がイソプロピリデン、メチレン、
エチリデン、sec −ブチリデン、１，３−ジメチルブチ
リデン、ジフェニルメチレン、１−フェニルエチリデ
ン、シクロヘキシリデンおよびシクロペンチリデンなど
の１，３−ジオールのアセタール型保護基、および１−
メトキシ−１−エチリデンおよびα−メトキシベンジリ
デンなどのオルトエステル型保護基などをあげることが
できる。

【００１８】Ｘとしては、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec
−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基、ヘプチル基およびオクチル基などのアルキル基；シ
クロヘキシル基および４−メチルシクロヘキシル基など
のシクロアルキル基；ベンジル基およびｐ−メチルベン
ジル基などのアラルキル基；および、フェニル基および
トリル基などのアリール基などがあげられる。

【００１９】また、Ｙは水酸基または水酸基を修飾置換
してえられる官能基でＹＨとして容易に脱離しうる基で
ある。ＹＨとして容易に脱離しうる基としては、たとえ
ば、トシルオキシ（ＴｓＯ−）基およびメシルオキシ
（ＭｓＯ−）基などのスルホン酸エステル基、アセトキ
シ基およびトリフルオロアセトキシ基などのアシロキシ
基、およびハロゲン原子などがあげられる。

【００２０】本発明の一般式（III ）の２−ヒドロキシ
−３−ニトロプロパン酸誘導体はつぎのようにして調製
することができる。たとえば、「ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケミカル・ソサイエティ」，75,5610 頁(195
3)に記載の方法によりグリオキシル酸とニトロメタンか
ら２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン酸を製造し、必
要によってはこれをエステル化すればよい。さらに必要
であれば、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン酸エス
テルを微生物や酵素を用いて不斉加水分解することによ
り、光学活性な２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン
酸、または光学活性な２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
パン酸エステルなどの誘導体をえることができる。

【００２１】第１工程の反応に使用する縮合剤として
は、クネベナーゲル(Knoevenagel) 反応またはアルドー
ル縮合条件に用いられるものを広く一般的に用いること
ができる。たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、
エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ジプ
ロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、ヘキシ
ルアミン、ジヘキシルアミンおよびピペリジンなどの各
種アミンなどを塩基性触媒として用いることができる
が、カルボン酸などの弱酸を加えてもよい。また、Ｃｓ
ＣＯＣＨ₃ 、ＣｓＩ₃ 、ＳｍＩ₂ などを用いてもよい。

【００２２】もしくは塩基性または酸性条件下、一旦ア
ルドール付加体である、一般式（Ｖ）（Ｙ：水酸基）の
２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロブタン酸誘導体を生
成させたのち、たとえば日本化学会編「新実験化学講座
14［Ｉ］」（丸善株式会社出版、1977年）の118 頁から
146 頁に記載されているようなオレフィンの合成法を用
いてもよい。すなわち、２，４−ジヒドロキシ−３−ニ
トロブタン酸誘導体（Ｖ）（Ｙ：水酸基）を、酸または
アルカリまたは熱処理により脱水するか、もしくは、塩
化チオニルなどのハロゲン化剤、塩化トシルおよび塩化
メシルなどのスルホン酸エステル化剤、塩化アセチルお
よび無水酢酸などのエステル化剤、酸無水物、および各
種の脱水剤などで処理することにより目的とする一般式
（Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘
導体をえることができる。もしくは２，４−ジヒドロキ
シ−３−ニトロブタン酸誘導体（Ｖ）（Ｙ：水酸基）
を、ハロゲン化剤、スルホン化剤またはエステル化剤な
どで処理することで、それぞれ一旦、４−ハロゲン化
物、４−スルホン酸エステル化物または４−アシロキシ
化物などとしたのち（すなわち、一般式（Ｖ）における
Ｙを、水酸基を修飾置換してえられる官能基としたの
ち）、酸またはアルカリまたは熱処理などにより２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体（Ｉ）をえ
ることもできる。

【００２３】一般式（Ｉ）の２−ヒドロキシ−３−ニト
ロ−３−ブテン酸誘導体を還元反応に付すことで一般式
（VI）の３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体が
えられる。還元反応としては、たとえば水素添加反応や
水素移動反応などが利用できる。水素添加反応触媒とし
ては既知のものをとくに制限することなく使用でき、金
属系触媒、とくにパラジウム系触媒、ラネー系触媒、合
金触媒またはルテニウム錯体などが好適に使用できる。
水素移動反応触媒としては、たとえば、パラジウム系触
媒、ラネー系触媒およびルテニウム錯体などの水素添加
反応触媒とギ酸アンモニウムなどの水素源との組み合わ
せによる方法などが好適に利用できる。また触媒は単独
でも混合して用いてもよい。または各種の不斉水素添加
触媒を用いて不斉水素添加反応や水素移動反応を行なっ
てもよい。たとえば、パラジウム系触媒やラネー系触媒
を酒石酸などの不斉配位子により修飾したものを用いる
ことができる。

【００２４】一方、一般式（Ｉ）の２−ヒドロキシ−３
−ニトロ−３−ブテン酸誘導体の、３位の二重結合を選
択的に還元するには、たとえば水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水
素化ホウ素亜鉛、水素化トリメトキシホウ素ナトリウ
ム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチル
アルミニウムおよび水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウムなどのヒドリド還元剤、ま
たは、キラルなホウ素水素化物やアルミニウム水素化物
などの各種不斉還元剤などを用いて通常の方法による不
斉還元を行なってもよい。また触媒は単独でも混合して
用いてもよい。

【００２５】こうしてえられた一般式（VII ）の２−ヒ
ドロキシ−３−ニトロブタン酸誘導体から目的物である
一般式（VI）の３−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘
導体をえるには、通常の方法にしたがってニトロ基の還
元反応を行なえばよい。たとえば、水素添加反応や水素
移動反応、または亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ（II）、硫
化物ヒドラジン、ポリメチルヒドロシロキサン、鉄カル
ボニル化合物または塩化チタンなどによる還元、水素化
ホウ素ナトリウムと、塩化銅（II）またはジハロビス
（トリフェニルホスフィン）ニッケル（II）などの添加
物とを用いた還元、または、水素化ホウ素ナトリウムの
硫化物または水素化アルミニウムリチウムなどのヒドリ
ド還元剤などによる還元を行なうことができる。

【００２６】目的とする一般式（VI）の誘導体は２位お
よび３位に不斉炭素原子を有し、光学異性体としてエリ
スロ形の（２Ｓ、３Ｓ）、（２Ｒ、３Ｒ）およびスレオ
形の（２Ｓ、３Ｒ）、（２Ｒ、３Ｓ）の４種類がある。

【００２７】化合物（VI）の２位の炭素の立体配置は、
一般式（III ）で示される出発物質の２−ヒドロキシ−
３−ニトロプロパン酸誘導体の２位の炭素の立体配置に
よって決まるが、３位の炭素の立体配置は第２工程での
還元によって決まる。本発明において、エリスロ形が必
要なばあいは、一般式（Ｉ）の化合物をエステル（すな
わちＲがアルキル基、アラルキル基またはアリール基）
として水素添加反応を行なうことによってエリスロ形に
富む一般式（VI）の化合物がえられる。たとえば、２−
ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸エステルに対
し、Ｐｄ−Ｃなどを触媒とした接触還元などを行なう。

【００２８】または、同じく化合物（Ｉ）のエステルを
水素化ホウ素カリウムなどのヒドリド還元剤によって、
エリスロ形の一般式（VII ）で示される２−ヒドロキシ
−３−ニトロブタン酸エステルをえたのち、さらに３位
のニトロ基を還元することによってエリスロ形に富む一
般式（VI）の誘導体がえられる。

【００２９】たとえば前記のＫＮＩ−227 の中間体
（（２Ｓ、３Ｓ）−体）をえるためには出発物質である
一般式（III ）の化合物として（２Ｓ）の立体配置のも
のを選び、エリスロ形を生成するような反応で還元すれ
ばよい。

【００３０】逆にスレオ形が必要なばあいは、一般式
（Ｉ）の化合物を遊離の酸として（すなわちＲが水素原
子）水素添加反応を行なうことによってスレオ形に富む
一般式（VI）の化合物がえられる。たとえば２−ヒドロ
キシ−３−ニトロ−３−ブテン酸に対し、Ｐｄ−Ｃ、ま
たはラネーニッケルなどを触媒とした接触還元などを行
なう。

【００３１】たとえば前記のベスタチンの中間体（（２
Ｓ、３Ｒ）−体）をえるためには出発物質である一般式
（III ）の化合物として（２Ｓ）の立体配置のものを選
び、スレオ形を生成するような反応で還元すればよい。

【００３２】反応溶媒としては反応に影響を与えないも
のであればどんなものでもよく、第１工程、第２工程い
ずれにおいても、たとえば、水、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ｔ−ブタノールおよびエチレン
グリコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）、１，４−ジオ
キサン、グライムおよびジグライムなどのエーテル系溶
媒、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリク
ロロエタンおよびモノクロロベンゼンなどのハロゲン系
溶媒、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ペ
ンタンなどの炭化水素系溶媒、および酢酸エチルおよび
酢酸メチルなどの脂肪酸エステル類のほか、ジメチルス
ルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの
極性溶媒などが利用できる。また、２種類以上の溶媒を
混合して用いてもさしつかえない。反応の温度としては
第１工程、第２工程とも、溶媒の凝固点から沸点までの
広い範囲で行なうことが可能である。

【００３３】これらの化合物を単離するにはいずれも有
機化学における一般的な方法を用いることができ、たと
えば、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよ
び蒸留などの方法で精製することができる。

【００３４】各工程はそれぞれの化合物を精製すること
なくつぎの工程へと進めることも可能である。

【００３５】

【実施例】以下に実施例および参考例をあげて本発明を
さらに説明するが、もとより本発明はこれらに限定され
るものではない。

【００３６】実施例１ ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸ブチルの製造 ベンズアルデヒド2.0ml （20mmol）をエタノール20.0ml
に溶解させたのちにピペリジン2.0ml （20mmol）を滴下
し、1.5 時間室温で攪拌した。えられた透明な溶液に、
２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン酸ブチル3.82ｇ
（20mmol）を溶解させたエタノール20mlを室温で滴下し
５時間攪拌した。えられたオレンジ色の溶液を減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：４）で単離することにより純粋な２−ヒドロキシ
−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテン酸ブチル1.50
ｇをオイルとしてえた。

【００３７】¹ Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：
δ8.32（s,1H），δ5.23（s,1H），δ4.23（m,2H），δ
4.63（m,2H），δ1.87−0.73（m,7H） 実施例２ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例１で調製した２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−
フェニル−３−ブテン酸ブチル98.9mg（0.4mmol)を酢酸
８ml−メタノール８mlに溶解したのち、Ｐｄ／Ｃ１００
mgを加え、5.0kg ／cm² の水素圧下一晩攪拌した。えら
れた混合物を濾過したのち濃縮し、ＴＨＦ4.0ml −４Ｎ
ＨＣｌ4.0ml に溶解し還流下４時間攪拌した。反応溶
液を濃縮乾固して求める３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸塩酸塩をえた。ＨＰＬＣで分析し
たところ、収率70％、スレオ形：エリスロ形＝21：79で
あった。

【００３８】実施例３ ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸イソプロピルの製造 ベンズアルデヒド1.2 ｇ（11.32 mmol）をエタノール2
0.0mlに溶解させたのちにピペリジン656 mg（11.32 mmo
l）を滴下し、1.5 時間室温で攪拌した。えられた溶液
に、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロパン酸イソプロピ
ル2.00ｇ（11.32mmol）をエタノール20mlに溶解させた
溶液を室温で滴下し終夜攪拌した。えられた溶液を減圧
濃縮し、シリカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ヘキ
サン＝２：５）で単離することにより純粋な２−ヒドロ
キシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテン酸イソプ
ロピル850 mgをオイルとしてえた。

【００３９】¹ Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）：
δ8.13（s,1H），δ5.00（m,1H），δ3.98（s,1H），δ
1.22（d,3H），δ1.22（d,3H） 実施例４ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸イ
ソプロピルの製造 実施例３で調製した２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−
フェニル−３−ブテン酸イソプロピル98.9mg（0.4 mmo
l）を酢酸８ml−メタノール８mlに溶解した後Ｐｄ／Ｃ1
00 mgを加え、5.0kg ／cm² の水素圧下一晩攪拌した。
えられた混合物を濾過したのち濃縮し、求める３−アミ
ノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸イソプロピ
ルの粗生成物72.2mgをえた。

【００４０】実施例５ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例４で調製した３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸イソプロピル粗生成物66.9mgをＴＨＦ
4.0ml −４Ｎ ＨＣｌ4.0ml に溶解し、還流下４時間攪
拌した。反応溶液を濃縮乾固して求める３−アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩をえた。Ｈ
ＰＬＣで分析したところ、収率72％、スレオ形：エリス
ロ形＝26：74であった。

【００４１】実施例６ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸イ
ソプロピルの製造 ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸イソプロピル76.8mg（0.3mmol ）をメタノール1.5m
l に溶解したのちラネーニッケル120mg を加え、5.0kg
／cm² の水素圧下一晩攪拌した。えられた混合物を濾過
したのち濃縮し、求める３−アミノ−２−ヒドロキシ−
４−フェニルブタン酸イソプロピルの粗生成物50.2mgを
えた。

【００４２】実施例７ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例６で調製した３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸イソプロピル粗生成物50.2mgをＴＨＦ
3.5 ml−４Ｎ ＨＣｌ3.5 mlに溶解し還流下４時間攪拌
した。反応溶液を濃縮乾固して求める３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩をえた。ＨＰ
ＬＣで分析したところ、収率69％、スレオ形：エリスロ
形＝54：46であった。

【００４３】実施例８ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸イ
ソプロピルの製造 ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸イソプロピル53.1mg（0.2 mmol）をエタノール1.0
mlに溶解したのちに水素化ホウ素カリウム64.8mgを０℃
にて加え、12時間０℃で攪拌したのち０℃で過剰の酢酸
を加えた。混合物を氷冷塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出
したのち濃縮し、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フ
ェニルブタン酸イソプロピルの粗生成物をえた。これを
酢酸2.0mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃ40mgを加えて5.0kg ／cm
² の水素圧下で終夜攪拌した。えられた混合物を濾過し
たのち濾液を濃縮し、求める３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブタン酸イソプロピルの粗生成物50.2
mgをえた。

【００４４】実施例９ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例８で調製した３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニルブタン酸イソプロピル粗生成物50.2mgをＴＨＦ
3.5 ml−４Ｎ ＨＣｌ3.5 mlに溶解し還流下４時間攪拌
した。反応溶液を濃縮乾固して求める３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸塩酸塩をえた。ＨＰ
ＬＣで分析したところ、収率72％、スレオ形：エリスロ
形＝21：79であった。

【００４５】実施例１０ ２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸の製造 ベンズアルデヒド3.26ｇ（37mmol）、ピペリジン3.145
ｇ（37mmol）、酢酸2.1ml （37mmol）を、ベンゼン100m
l に溶解し、還流条件下、水抜きをしながら１時間撹拌
を行なった。ついで、２−ヒドロキシ−３−ニトロプロ
ピオン酸５ｇ（37mmol）のエタノール30ml溶液を１時間
かけて添加し、さらに１時間撹拌を行なった。ベンズア
ルデヒド3.26ｇ（37mmol）、ピペリジン1.5725ｇ（18.5
mmol）をさらに加え1.5 時間撹拌を行なった。ここでサ
ンプルを一部抜きだしＨＰＬＣ分析を行なったところ生
成物である２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−フェニル
−３−ブテン酸が1.1 ｇ生成していた。また、反応液の
溶媒を減圧留去し、えられる油状物のＨＰＬＣ分取を行
なった（ワコーゲルＣ−300 、６ｘ55cm、アセトニトリ
ル：水＝６：１、２kgf ／cm² ）。えられた溶液を減圧
留去し、残渣をアセトンで洗浄したのち、これを１Ｎ塩
酸で洗浄し、酢酸エチルで抽出を行ない、さらに濃縮乾
固することにより、２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４−
フェニル−３−ブテン酸700mg をえた。

【００４６】１ＨＮＭＲ（90ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃ −Ｄ６
−ＤＭＳＯ−ＣＤ₃ ＯＤ）：δ8.29（Ｓ、１Ｈ）、δ7.
58（ｍ、５Ｈ）、δ5.23（ｓ、１Ｈ） 実施例１１ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例１０で製造した２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４
−フェニル−３−ブテン酸300mg を氷酢酸８mlに溶解し
たのち、10％Ｐｄ／Ｃ200mg を加え、7.0kg ／cm² の水
素圧下一晩撹拌した。えられた混合物をろ過したのち濃
縮し、求める２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニ
ルブタン酸120mg をえた。ＨＰＬＣで分析したところ、
スレオ形：エリスロ形＝75：25であった。

【００４７】実施例１２ ３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン酸の
製造 実施例１０で製造した２−ヒドロキシ−３−ニトロ−４
−フェニル−３−ブテン酸150mg を氷酢酸３mlに溶解し
たのち、ラネーニッケル90mgを加え、7.0kg ／cm² の水
素圧下一晩撹拌した。えられた混合物をろ過したのち濃
縮し、求める２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニ
ルブタン酸85mgをえた。ＨＰＬＣで分析したところ、ス
レオ形：エリスロ形＝73：27であった。

【００４８】

【発明の効果】本発明の新規化合物を用いることによ
り、３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタン
酸（フェニルノルスタチン）のスレオ形、エリスロ形が
選択的に製造でき、ベスタチンやＫＮＩ−227 の効率的
な製造が可能になる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/20 7106−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１７ (72)発明者 上山 昇 兵庫県神戸市北区小倉台６−15−３ (72)発明者 高橋 里美 兵庫県神戸市垂水区神和台１−13−13

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘはアルキル基、シクロアルキル基、アラルキ
   ル基またはアリール基を表わし、Ｒは水素原子、アルキ
   ル基、アラルキル基またはアリール基を表わし、および
   Ｐは水素原子または水酸基保護基を表わすか、もしくは
   ＲとＰは共同で環を形成する）で示される２−ヒドロキ
   シ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（II）： 【化２】 （式中、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−ヒド
   ロキシ−３−ニトロ−４−フェニル−３−ブテン酸誘導
   体。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）または（II）で示される化
   合物の立体配置が（２Ｓ）または（２Ｒ）である請求項
   １または２記載の化合物。
4. 【請求項４】 一般式（III ）： 【化３】 （式中、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−ヒド
   ロキシ−３−ニトロプロパン酸誘導体と、一般式（I
   V）： Ｘ−ＣＨＯ （IV） （式中、Ｘは前記に同じ）で示されるアルデヒドとを縮
   合させることを特徴とする、一般式（Ｉ）： 【化４】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−
   ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体の製造
   法。
5. 【請求項５】 一般式（III ）： 【化５】 （式中、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−ヒド
   ロキシ−３−ニトロプロパン酸またはその誘導体と一般
   式（IV）： Ｘ−ＣＨＯ （IV） （式中、Ｘは前記に同じ）で示されるアルデヒドとを反
   応させ、生成したアルドール付加体もしくはその４位の
   水酸基を修飾置換してえられた一般式（Ｖ）： 【化６】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ、Ｙは水酸基また
   は水酸基を修飾置換してえられる官能基を表わす）で示
   される２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロブタン酸誘導
   体としたのちＹＨを脱離することを特徴とする一般式
   （Ｉ）： 【化７】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−
   ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体の製造
   法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ）： 【化８】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−
   ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体を還元す
   ることを特徴とする一般式（VI）： 【化９】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される３−
   アミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体の製造法。
7. 【請求項７】 一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒが
   アルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、２
   位の炭素の立体配置が（２Ｓ）または（２Ｒ）である立
   体異性体を用い、還元を接触水素添加反応を行なうこと
   により、２位と３位の立体配置がエリスロ形に富む化合
   物（VI）をえることを特徴とする請求項６記載の製造
   法。
8. 【請求項８】 一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒが
   水素原子であり、２位の炭素の立体配置が（２Ｓ）また
   は（２Ｒ）である立体異性体を用い、還元を水素添加反
   応を行なうことにより、２位と３位の立体配置がスレオ
   形に富む化合物（VI）をえることを特徴とする請求項６
   記載の製造法。
9. 【請求項９】 一般式（Ｉ）： 【化１０】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−
   ヒドロキシ−３−ニトロ−３−ブテン酸誘導体の３位の
   オレフィン部を還元していったん一般式（VII ）： 【化１１】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される２−
   ヒドロキシ−３−ニトロブタン酸誘導体とし、つぎに３
   位のニトロ基を還元することを特徴とする一般式（V
   I）： 【化１２】 （式中、Ｘ、ＲおよびＰは前記に同じ）で示される３−
   アミノ−２−ヒドロキシブタン酸誘導体の製造法。
10. 【請求項１０】 一般式（Ｉ）で示される化合物中、Ｒ
    がアルキル基、アラルキル基またはアリール基であり、
    ２位の炭素の立体配置が（２Ｓ）または（２Ｒ）である
    立体異性体を用いて３位のオレフィン部を、ヒドリド還
    元剤で還元して２位と３位の立体配置がエリスロ形に富
    む化合物（VII ）とし、つぎに立体配置を保持したまま
    ３位のニトロ基を還元して、エリスロ形に富む化合物
    （VI）をえることを特徴とする請求項９記載の製造法。