CN109580835A - 一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法。所述方法具体步骤如下：取硫酸铵0.528g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调pH值为3.0，得硫酸铵缓冲液，即流动相B；将硫酸铵缓冲液与甲醇按(35‑37.5):(62.5‑65)配比，得流动相A；采用C30柱，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，检测波长为250‑280nm，柱温为25‑40℃，流速为0.5‑3ml/min，进样量为5‑50uL。与现有技术相比，本发明所述方法具有操作简单、稳定性好、灵敏度高、专属性强的优点，并且采用C30柱进行分离，使阿格列汀有关物质之间的分离度良好，能减少流动相盐用量。

Description

一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体来说，涉及到一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate,AB),化学名为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢-1(2H)嘧啶]甲基]苯甲腈苯甲酸盐,化学结构式为：
阿格列汀为一种二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，通过选择性抑制剂DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，增加体内GLP-1水平，从而降低血糖。适用于治疗2型糖尿病。单药治疗：本品作为饮食控制和运动的辅助治疗，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。与盐酸二甲双胍联合使用：当单独使用盐酸二甲双胍仍不能有效控制血糖时，本品可与盐酸二甲双胍联合使用，在饮食和运动基础上改善2型糖尿病患者的血糖控制。
2010年6月，Nesina在日本上市；2013年6月，Nesina在美国上市；2013年11月，Vipidia在欧盟上市。美国橙皮书中显示，美国武田制药的25mg的Nesina(苯甲酸阿格列汀片)被列为参比制剂。我国目前糖尿病正处于快速增长期，且糖尿病发病呈现年轻化趋势。在不到30年的时间，糖尿病的发病率从6.09‰到9.6％增加超过15倍。世界上3.7亿糖尿病患者大约90％的患者为2型糖尿病，糖尿病的患病率在全球范围内增长。目前，苯甲酸阿格列汀原料和制剂有关物质测定方法还未有国家标准。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法。该方法的专属性强、灵敏度高的能减少流动相中盐用量。
本发明所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，所述方法具体步骤如下：取硫酸铵0.528g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调pH值为3.0，得硫酸铵缓冲液，即流动相B；将硫酸铵缓冲液与甲醇按(35-37.5):(62.5-65)配比，得流动相A；采用胡萝卜素分析柱(C30)，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，检测波长为250-280nm，柱温为25-40℃，流速为0.5-3ml/min，进样量为5-50uL；洗脱梯度具体如下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65-70 30-35
2 65-70 30-35
35 0 100
50 0 100
60 65-70 30-35
本发明所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，所述检测波长为275nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，进样量为10uL。
本发明所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，所述洗脱梯度具体如下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
2 65 35
35 0 100
50 0 100
60 65 35
本发明所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，所述洗脱梯度具体如下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
2 70 30
35 0 100
50 0 100
60 70 30
与现有技术相比，本发明所述用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法具有操作简单、稳定性好、灵敏度高、专属性强的优点，并且，采用C30柱进行分离，使阿格列汀有关物质之间的分离度良好，能减少流动相盐用量。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明所述用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法作进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：分析方法确证试验
1、检测波长的选择
分别称取本品、中间体1、中间体2、苯甲酸、6-氯-3-甲基尿嘧啶、邻氰基溴苄、氨基哌啶、去甲基阿格列汀、阿格列汀酸和乙酰阿格列汀适量，精密称定，加流动相A超声溶解并稀释至浓度约为10ug/ml的溶液，于200～400nm波长范围内进行紫外扫描，测定结果见下表1：
表1检测波长选择试验结果
药品名称 最大吸收波长(nm)
苯甲酸阿格列汀 276.0、223.4、202.0
苯甲酸 225.0
邻氰基溴苄 205.8
6-氯-3-甲基尿嘧啶 264.0
氨基哌啶 204.4
中间体1 267.2、225.4、202.4
中间体2 277.0、202.4
去甲基阿格列汀 275.0、202.8
阿格列汀酸 274.8、204.0
乙酰阿格列汀 276.4、202.8
由表可知，除氨基哌啶和邻氰基溴苄为末端吸收外，其他杂质的最大吸收波长均在275nm左右，因此选择275nm作为有关物质的检测波长。
2、系统适用性
取苯甲酸阿格列汀适量，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释制成每1ml中约含苯甲酸阿格列汀为1mg的溶液，摇匀，作为系统适用性试验溶液，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，由色谱图可知，苯甲酸与阿格列汀(出峰顺序依次为阿格列汀、苯甲酸)分离度为27.942，符合规定。
3、专属性
未破坏：
未破坏样品：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液；
未破坏空白溶剂：流动相A
酸破坏：
酸破坏样品：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液10ml，80℃水浴放置20min后，放冷，加0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至中性，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得；
碱破坏：
碱破坏样品：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液10ml，80℃水浴放置20min后，放冷，加0.1mol/L盐酸溶液调节PH值至中性，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得；
酸碱破坏空白溶剂：取0.1mol/L盐酸溶液10ml，置25ml量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液调节PH值至中性，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得；
氧化破坏：
氧化破坏样品：取本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加0.3％的双氧水10ml，混匀后，80℃水浴放置30min后，放冷，加0.1mol/L盐酸溶液调节PH值至中性，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得；
氧化破坏空白溶剂：取0.3％的双氧水10ml，置25ml量瓶中，80℃水浴放置30min后，放冷，加流动相A稀释至刻度，摇匀，即得；
高温破坏：
高温破坏样品：取在105℃条件下放置8h后的本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
光照破坏：
光照破坏样品：取在4500Lx条件下放置10天的本品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A超声溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
精密量取上述各溶液10ml，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表2-3；
表2专属性试验结果
表3破坏试验物料平衡数据表
样品名 称样量(mg) 总峰面积 称样量/面积和 校正因子
未破坏 25.01 18192500 1.3747E-06 /
酸破坏 25.55 18491600 1.3817E-06 1.01
碱破坏 25.02 1719106 1.4554E-06 1.06
高温破 25.23 18854609 1.3381E-06 0.97
氧化破 25.26 17610543 1.4344E-06 1.04
光照破 25.41 18880813 1.3458E-06 0.98
由上述强制降解实验结果可知，本品经强酸、光照和高温破坏后，有关物质的个数和含量均未发生明显变化；经碱破坏后，有新的降解产物生成，原有杂质的含量无明显变化；经氧化破坏后，有新的降解产物生成，原有杂质的含量略有增加。在各破坏试验条件下，破坏前后物料基本守恒，产生的杂质峰和主峰的分离度良好，且空白溶剂无干扰。通过PDA检测破坏后样品的主峰纯度，结果主峰位置未检测出不纯物，说明本方法专属性良好。
4、检测限
取苯甲酸阿格列汀对照品及各已知杂质适量，分别加流动相A超声溶解并逐级稀释至一定浓度的溶液，作为检测限溶液。分别精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表4：
表4检测限试验结果
5、峰定位及杂质校正因子的测定
样品溶液：取苯甲酸阿格列汀对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加流动相A适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液；
峰定位溶液：取中间体1、中间体2、苯甲酸、6-氯-3-甲基尿嘧啶、邻氰基溴苄、氨基哌啶、去甲基阿格列汀、阿格列汀酸和乙酰阿格列汀适量，分别流动相A溶解并稀释制成约为0.5mg/ml的溶液，作为峰定位溶液；
混合溶液：取苯甲酸约10mg，邻氰基溴苄约10mg，精密量取样品溶液1ml，除苯甲酸和邻氰基溴苄外其他杂质定位溶液各0.5ml，置同一5ml量瓶中，加流动相A溶解并稀释至刻度；
分别精密取上述溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图并计算各杂质相对于苯甲酸阿格列汀的相对校正因子，具体结果见下表5。
表5各杂质的保留时间和相对校正因子
由以上数据可知，其中6-氯-3-甲基尿嘧啶、6-氯-3-甲基尿嘧啶、去甲基阿格列汀、阿格列汀酸、乙酰阿格列汀、中间体1、中间体2相对校正因子均在0.2～5.0范围内，所以可以采用加校正因子的自身对照法对上述已知杂质进行定量。
6、耐用性
取本品，在表6的变动因素条件下，依法测定有关物质，结果见表7-8：
表6有关物质检查的HPLC耐用性条件
耐用性研究项目 试验方法的条件 耐用性范围
波长(nm) 275 270-280
流速(ml/min) 1.0 0.9-1.1
柱温(℃) 35 30-40
流动相PH值 3.0 2.9-3.2
流动相比例 37.5:62.5 40:60-35:65
色谱柱 YMC-carotenoid 安捷伦
表7不同耐用性条件试验测定结果
表8有关物质检查的耐用性试验结果
试验结果表明：当波长、流速、柱温、比例、色谱柱和流动相pH值有微小的变动时，有关物质测定结果基本不受影响，且主峰与其相邻峰分离度符合要求，表明此方法的耐用性好。针对阿格列汀及其相关物质，采用C30为填料的色谱柱，相比于常规的C18，对结构相似的化合物也能达到相同甚至更好的分离效果，却可以减少盐的用量，减免对液相系统的危害。
7、进样精密度
取苯甲酸阿格列汀对照品10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相A适量，超声使溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀。精密量取10ul，注入液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图，考察进样精密度情况。结果见表9。
表9有关物质进样精密度检查结果
试验结果表明：0.1％对照品溶液连续进样6次，主峰峰面积的RSD％小于2.0％，表明仪器进样精密度良好，能够满足试验要求。
8、重复性
取本品适量，精密称定，用流动相A稀释制成每1ml中约含苯甲酸阿格列汀1mg的溶液，作为供试品溶液，平行配制6份，各精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表10。
表10有关物质重复性试验结果
试验结果表明：本法平行测定6份样品，各杂质含量的RSD％均小于15％，表明本法重复性良好。
9、中间精密度
由另一试验人员，取本品适量，精密称定，用流动相A超声溶解并稀释制成每1ml中约含苯甲酸阿格列汀1mg的溶液，作为供试品溶液，平行配制6份，各精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见表11。
表11有关物质中间精密度试验结果
试验结果表明：本法平行测定12份样品，各杂质含量的RSD％均小于15％，表明本法中间精密度良好。
10、溶液稳定性
取本品适量，精密称定，加流动相A超声溶解并稀释制成每1ml中约含苯甲酸阿格列汀1mg的溶液，作为供试品溶液，分别于室温和4℃条件下放置，分别于0、2、4、6、8、12和24小时后，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，观察杂质变化情况，结果见表12-13。
表12供试品溶液常温稳定性检查结果
表13供试品溶液4℃稳定性检查结果
试验结果表明：本品供试品溶液在室温条件下，相对保留时间约为0.9的杂质有增加的趋势；在4℃条件下，杂质个数和含量均无明显变化，RSD％＜10％。根据上述结果，为保证实验结果的准确性，本品有关物质供试品溶液应临用新制或放置于4℃条件下。

Claims (4)

1.一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，其特征在于，所述方法具体步骤如下：取硫酸铵0.528g，加水1000ml溶解，用冰醋酸调pH值为3.0，得硫酸铵缓冲液，即流动相B；将硫酸铵缓冲液与甲醇按(35-37.5):(62.5-65)配比，得流动相A；采用C30柱，以流动相A和流动相B进行梯度洗脱，检测波长为250-280nm，柱温为25-40℃，流速为0.5-3ml/min，进样量为5-50uL；洗脱梯度具体如下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 65-70 30-35 2 65-70 30-35 35 0 100 50 0 100 60 65-70 30-35
2.根据权利要求1所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，其特征在于，所述检测波长为275nm，流速为1.0ml/min，柱温为35℃，进样量为10uL。
3.根据权利要求1所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，其特征在于，所述洗脱梯度具体如下表：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 65 35 2 65 35 35 0 100 50 0 100 60 65 35
4.根据权利要求1所述的一种用液相色谱法分离测定阿格列汀有关物质的方法，其特征在于，所述洗脱梯度具体如下表：
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