CN114354802A - 苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法 - Google Patents
苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及分析检测技术领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法。所述分析方法利用三重四级‑气质联用仪一次性测定苯甲酸阿格列汀中3‑氰基溴苄和4‑氰基溴苄的含量，采用直接进样，色谱柱采用VF‑624MS毛细管柱，质谱采用MRM模式，以标准曲线法分析3‑氰基溴苄和4‑氰基溴苄的含量。本发明的分析方法克服了两种氰基溴苄同分异构体性质相近、分离困难的难点，且节约了检测时间，检测方法高效、准确。
Description
技术领域
本发明涉及分析检测技术领域，具体涉及一种苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀是一种能高效、高度选择性抑制二肽基肽酶-Ⅳ的降血糖药物，主要用于Ⅱ型糖尿病的治疗。目前苯甲酸阿格列汀在合成过程中，有可能因原料的因素而引入氰基溴苄类基因毒性杂质，而对用药安全性造成影响。
此外，3-氰基溴苄和4-氰基溴苄互为同分异构体，理化性质较为相似，碎片离子一样，为其分离和测定带来了严峻的挑战。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，克服了两种氰基溴苄同分异构体性质相近、分离困难的难点，且节约了检测时间，检测方法高效、准确。
本发明所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，利用三重四级-气质联用仪一次性测定苯甲酸阿格列汀中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量，采用直接进样，色谱柱采用VF-624MS毛细管柱，质谱采用MRM模式，以标准曲线法分析3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量。
具体地，所述苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，包括以下步骤：
(1)设置三重四级-气质联用仪的气相色谱及质谱的参数条件；
(2)将配制好的对照品和供试品溶液置于液相小瓶中，采用直接进样，采集数据，然后进行分析测试；
(3)分析结束之后，利用标准曲线，根据待测供试品溶液中测得3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的峰面积计算溶液中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的浓度，进行定量分析。
所述气相色谱的参数条件为：
进样方式为直接进样；
进样量为2μl；
色谱柱为VF-624MS毛细管柱，30m×0.25mm，厚1.4μm；
载气为氦气；
载气流速为1.5ml/min，分流比为5:1；
进样口温度为280℃；
升温程序为以140℃为初始柱温，保持20min，以45℃/min的速率升至260℃，保持5min。
所述质谱的参数条件为：
采用MRM模式，离子对为116>89；
接口温度为230℃；
离子源温度为230℃；
溶剂延迟时间为2min。
所述标准曲线是通过配制线性标准溶液，依次注入气质联用仪，以各线性溶液浓度对峰面积作回归曲线。
作为一种优选方案，标准曲线可以采用以下方法制作：
(1)以二氯甲烷为溶剂，配制3-氰基溴苄和4-氰基溴苄2种混标贮备液，浓度为2.2μg/ml；
(2)分别精密量取2.2μg/ml的2种混标贮备液适量，用二氯甲烷稀释制得44ng/ml、110ng/ml、220ng/ml、330ng/ml、440ng/ml的线性溶液；
(3)设置气相色谱及质谱的参数条件，然后依次分析线性溶液，以各线性溶液浓度对峰面积分别作回归曲线。
3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的回归曲线方程如下：
3-氰基溴苄：Y＝7293.548X-70899.65，r＝0.9998；
4-氰基溴苄：Y＝6874.805X-142650.1，r＝0.9992。
所述供试品溶液的制备方法为：取供试品10mg，精密称定，置西林瓶中，加2ml纯化水，涡旋溶解，加二氯甲烷2ml涡旋萃取，取下层有机相，即得供试品溶液。
将配制好的供试品溶液置于液相小瓶中，采用直接进样，采集数据，然后根据3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的峰面积计算溶液中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的浓度，以标准曲线法分析3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明的检测分析方法无需提取、浓缩、净化、衍生等前处理工作，供试品前处理工作较简单，仅一步萃取即可；
(2)本发明的检测分析方法可同时测定2种氰基溴苄，方便快捷，效率高；
(3)本发明的检测分析方法气相进样口、色谱柱和质谱检测器离子源污染程度减轻，维护工作相对简单。
附图说明
图1为3-氰基溴苄标准曲线图；
图2为4-氰基溴苄标准曲线图；
图3为两种氰基溴苄的总离子流图；
图3中：第1个峰为3-氰基溴苄，第2个峰为4-氰基溴苄。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例中所用到的仪器设备如下：
三重四级-气质联用仪，质谱为Agilent Technologies 7000三重四级杆；气相为Agilent Technologies 7890A。
实施例中所用到的试剂、溶液如下：
以二氯甲烷为溶剂配制的2.2μg/ml的3-氰基溴苄和4-氰基溴苄2种混标贮备液。
实施例中的分析条件参数如下：
气相色谱的参数条件为：进样方式为直接进样；进样量为2μl；色谱柱为VF-624MS毛细管柱，30m×0.25mm，厚1.4μm；载气为氦气；载气流速为1.5ml/min，分流比为5:1；进样口温度为280℃；升温程序为以140℃为初始柱温，保持20min，以45℃/min的速率升至260℃，保持5min。
质谱的参数条件为：采用MRM模式，离子对为116>89；接口温度为230℃；离子源温度为230℃；溶剂延迟时间为2min。
实施例1
线性、线性范围分析：
步骤如下：
分别精密量取2.2μg/ml的2种混标贮备液适量，用二氯甲烷稀释制得44ng/ml、110ng/ml、220ng/ml、330ng/ml、440ng/ml的线性溶液；进样检测，然后依次分析线性溶液，以各线性溶液浓度对峰面积分别作回归曲线。
结果讨论：
3-氰基溴苄标准曲线如图1所示，Y＝7293.548X-70899.65，r＝0.9998；在44.4～444.1ng/ml之间呈线性关系；相关系数r＝0.9998，大于0.995；截距比为3.23％，小于25％。
4-氰基溴苄标准曲线如图2所示，Y＝6874.805X-142650.1，r＝0.9992；在44.6～446.2ng/ml之间呈线性关系；相关系数r＝0.9992，大于0.995；截距比为7.19％，小于25％。
2种氰基溴苄在44～440ng/ml之间呈良好线性关系。
实施例2
精密度分析：
步骤如下：
(1)空白供试品溶液(约5mg/ml)：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加二氯甲烷2ml涡旋萃取3min，取下层有机相，即得；同法配制3份。
(2)136％加标供试品溶液：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加300ng/ml的对照品溶液2ml涡旋萃取3min，取下层有机相即得；同法配制共6份。
(3)300ng/ml的对照品溶液：采用线性及范围试验项下的300ng/ml对照品溶液C3。
精密量取上述溶液各2μl，依次注入气质联用仪，记录目标峰保留时间并计算RSD，以标准曲线法计算加入量及RSD。
结果讨论：
3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的精密度考察结果分别如表1-2所示。
表1 3-氰基溴苄的精密度考察结果
表2 4-氰基溴苄的精密度考察结果
实施例3
准确度分析：
步骤如下：
(1)空白供试品溶液(约5mg/ml)：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加二氯甲烷2ml涡旋萃取3min，取下层有机相，即得；同法配制3份。
(2)50％加标供试品溶液：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加线性及范围试验项下的C2溶液2ml涡旋萃取3min，取下层有机相，即得；同法配制3份。
(3)100％加标供试品溶液：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加线性及范围试验项下的C3溶液2ml涡旋萃取3min，取下层有机相，即得；同法配制3份。
(4)150％加标供试品溶液：精密称取苯甲酸阿格列汀约10mg，置具塞西林瓶中，加纯化水2ml，涡旋溶解，加线性及范围试验项下的C4溶液2ml涡旋萃取3min，取下层有机相，即得；同法配制3份。
精密量取上述溶液各2μl，依次注入气质联用仪，记录色谱图。以空白供试品溶液校正各加标供试品溶液，并计算9份加标供试品溶液中各杂质的回收率及回收率的RSD。
结果讨论：
3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的准确度分析结果分别如表3-4所示。
表3 3-氰基溴苄的准确度分析结果
表4 4-氰基溴苄的准确度分析结果
实施例4
检测限分析：
步骤如下：
分别精密量取2.2μg/ml的2种混标贮备液适量，用二氯甲烷稀释制得22ng/ml的检测限溶液，进样检测，然后依次分析。
结果讨论：
3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的检测限分析结果分别如表5所示。
表5检测限分析结果
实施例5
供试品分析：
步骤如下：
分别取不同批次的供试品约10mg，精密称定，置西林瓶中，加2ml纯化水，涡旋溶解，加二氯甲烷2ml涡旋萃取，取下层有机相，即得供试品溶液；将配制好的供试品溶液置于液相小瓶中，采用直接进样，采集数据，然后根据3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的峰面积计算溶液中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的浓度，以标准曲线法分析3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量。
含量(ppm)＝[测得浓度(ng/ml)×稀释体积(ml)]/称样量(mg)×100％。
结果讨论：
不同批次的供试品中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量分析结果如表6所示。
表6供试品中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄含量的分析结果
由上述实施例可见，本发明的分析方法可同时测定苯甲酸阿格列汀中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量，克服了同分异构体性质相近、分离困难的难点，3-氰基溴苄和4-氰基溴苄之间的分离度良好，专属性强、精密度好，准确度高，检出限低，检测方法高效、准确。
Claims (9)
1.一种苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：利用三重四级-气质联用仪一次性测定苯甲酸阿格列汀中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量，采用直接进样，色谱柱采用VF-624MS毛细管柱，质谱采用MRM模式，以标准曲线法分析3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量。
2.根据权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)设置三重四级-气质联用仪的气相色谱及质谱的参数条件；
(2)将配制好的对照品和供试品溶液置于液相小瓶中，采用直接进样，采集数据，然后进行分析测试；
(3)分析结束之后，利用标准曲线，根据待测供试品溶液中测得3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的峰面积计算溶液中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的浓度，进行定量分析。
3.根据权利要求1或2所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：所述气相色谱的参数条件为：
进样方式为直接进样；
进样量为2μl；
色谱柱为VF-624MS毛细管柱，30m×0.25mm，厚1.4μm；
载气为氦气；
载气流速为1.5ml/min，分流比为5:1；
进样口温度为280℃；
升温程序为以140℃为初始柱温，保持20min，以45℃/min的速率升至260℃，保持5min。
4.根据权利要求1或2所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：所述质谱的参数条件为：
采用MRM模式，离子对为116>89；
接口温度为230℃；
离子源温度为230℃；
溶剂延迟时间为2min。
5.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：所述标准曲线是通过配制线性标准溶液，依次注入气质联用仪，以各线性溶液浓度对峰面积作回归曲线。
6.根据权利要求5所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：标准曲线采用以下方法制作：
(1)以二氯甲烷为溶剂，配制3-氰基溴苄和4-氰基溴苄2种混标贮备液，浓度为2.2μg/ml；
(2)分别精密量取2.2μg/ml的2种混标贮备液适量，用二氯甲烷稀释制得44ng/ml、110ng/ml、220ng/ml、330ng/ml、440ng/ml的线性溶液；
(3)设置气相色谱及质谱的参数条件，然后依次分析线性溶液，以各线性溶液浓度对峰面积分别作回归曲线。
7.根据权利要求2或5或6所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的回归曲线方程如下：
3-氰基溴苄：Y＝7293.548X-70899.65，r＝0.9998；
4-氰基溴苄：Y＝6874.805X-142650.1，r＝0.9992。
8.根据权利要求2所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：所述供试品溶液的制备方法为：取供试品10mg，精密称定，置西林瓶中，加2ml纯化水，涡旋溶解，加二氯甲烷2ml涡旋萃取，取下层有机相，即得供试品溶液。
9.根据权利要求2或8所述的苯甲酸阿格列汀中两种氰基溴苄异构体含量的分析方法，其特征在于：将配制好的供试品溶液置于液相小瓶中，采用直接进样，采集数据，然后根据3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的峰面积计算溶液中3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的浓度，以标准曲线法分析3-氰基溴苄和4-氰基溴苄的含量。
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