WO2008029876A1 - Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci - Google Patents

Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci Download PDF

Info

Publication number
WO2008029876A1
WO2008029876A1 PCT/JP2007/067401 JP2007067401W WO2008029876A1 WO 2008029876 A1 WO2008029876 A1 WO 2008029876A1 JP 2007067401 W JP2007067401 W JP 2007067401W WO 2008029876 A1 WO2008029876 A1 WO 2008029876A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
diffraction
powder
crystal
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP2007/067401
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Ishihara
Yoshiaki Sato
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to US12/440,407 priority Critical patent/US20100179321A1/en
Publication of WO2008029876A1 publication Critical patent/WO2008029876A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention is a compound effective for the prevention and treatment of various diseases such as constipation, etc.
  • Patent Document 1 describes a salt of 5- [2-aminoamino-4- (2 furyl) pyrimidine-5-yl] -1-methylpyridin-2- (1H) -one and its crystal! / And it ’s been specifically disclosed!
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 03/035639
  • the present invention provides a salt of 5- [2-amino-4- (2-furyl) pyrimidin-5-yl] 1 methylpyridin 2 (1H) -one having excellent solubility and crystals thereof. Mejiro-an.
  • the salt is a hydrochloride and has a diffraction peak at 8.5 ° and / or 16.7 ° in a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) in powder X-ray diffraction, described in [2] or [3] Crystal.
  • the salt is a hydrobromide and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 8.4 ° and / or 11 ⁇ 3 ° in powder X-ray diffraction, [2] or [3 Thread P ⁇ ⁇ as described in].
  • the salt is a sulfate, and in powder X-ray diffraction, diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 10
  • the salt is a sulfate and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 6.4 ° and / or 10.2 ° in powder X-ray diffraction, according to [2] or [3] Crystal.
  • the salt is a phosphate, and in powder X-ray diffraction, it has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 11.2 ° and / or 17.4 °, in [2] or [3] The described crystals.
  • the salt is a phosphate.
  • diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 5
  • the salt is methanesulfonate and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) of 9 ⁇ 6 °, 15.3 ° and / or 19 ⁇ 2 ° in powder X-ray diffraction.
  • the crystal according to [2] or [4].
  • the salt is an ethane sulfonate and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 7.6 ° and / or 15.4 ° in powder X-ray diffraction. [2] or [4] The crystal according to.
  • the salt is a benzenesulfonate, and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) of 9.2 ° and / or 18.5 ° in powder X-ray diffraction, [2] or [ 4].
  • the salt is p-toluenesulfonate, and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) of 6.3 ° and / or 8 ⁇ 0 ° in powder X-ray diffraction, [2] or The crystal according to [4].
  • the invention's effect is p-toluenesulfonate, and has a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) of 6.3 ° and / or 8 ⁇ 0 ° in powder X-ray diffraction, [2] or The crystal according to [4].
  • the salt and the crystal of the present invention have excellent solubility and are suitable for use as an active ingredient of a prophylactic / therapeutic agent for various diseases such as constipation.
  • FIG. 1 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 4.
  • FIG. 5 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 5.
  • FIG. 6 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 6.
  • FIG. 7 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 7.
  • FIG. 8 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 8.
  • FIG. 9 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 9.
  • FIG. 10 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 10.
  • FIG. 11 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of the A-type crystal obtained in Production Example 7.
  • FIG. 12 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of a B-type crystal obtained in Production Example 8.
  • FIG. 13 is a view showing the results of a solubility test.
  • the salt of the present invention is a salt of 5- [2 amino-4- (2 furyl) pyrimidine mono-5-yl] -1-methylpyridine 2 (1H).
  • the “salt” in the present invention includes 5- [2 amino 4- (2 furyl) pyrimidin-5-inole] -1-methylviridin-2- (1H) -one and forms a salt.
  • inorganic acid salts, organic acid salts, inorganic base salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts and the like can be mentioned.
  • inorganic acid salts include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate
  • organic acid salts include, for example, acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, and the like.
  • Preferable examples of the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • Preferable examples of the base salt include jetylamine salt, diethanolamine salt, medalmine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferable acidic amino acid salts! / Examples include aspartate, glutamate and the like, and preferred examples of basic amino acid salts include arginine salt, lysine salt, ornithine salt, and the like. Etc.
  • the crystal of the present invention is a crystal of the above-described salt of the present invention.
  • the crystal of the present invention is not particularly limited, but includes the following.
  • Hydrobromide characterized by having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) 8.4 ° and / or 11 ⁇ 3 ° in powder X-ray diffraction.
  • a hydrochloride characterized by having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) 8.5 ° and / or 16.7 ° in powder X-ray diffraction.
  • Methanesulfonic acid characterized by having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) 9.6 °, 15.3 ° and / or 19.2 ° in powder X-ray diffraction salt.
  • a phosphate characterized by having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) 5.0 ° and / or 6.6 ° in powder X-ray diffraction.
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction can cause an error within the range of diffraction angle ⁇ 0.2 °, so the above diffraction angle value is within ⁇ 0.2 °. It is necessary to be understood as including the numerical value S. Therefore, the crystal in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of ⁇ 0.2 ° only by the crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides is also included in the present invention.
  • diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 °) 8.4 has a diffraction peak at 4 °
  • Diffraction angle (2 ⁇ ) has a diffraction peak in the range of 8 ⁇ 2 ° to 8.6 °
  • Diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) has a diffraction peak at 11.3 °.
  • “Having a diffraction pattern” means “having a diffraction peak in the range of diffraction angle (2 ⁇ ) 11.1 ° to 11.5 °”.
  • “Diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0 ° 2 °) 8.4 has diffraction peak at 4 ° and / or 11.3 °” means that it has at least one of the above diffraction peaks. Means that.
  • the crystal of the present invention comprises 5- [2-amino-4- (2furyl) pyrimidine-5-yl] -1-methylbilidin 2 (1H) -one and a reagent corresponding to the salt (inorganic acid, organic acid, inorganic A base, an organic base, an acidic or basic amino acid, etc.) can be produced by heating and dissolving in a solvent, followed by gradual cooling and crystallization.
  • the 5- [2-amino-4- (2-furyl) pyrimidine-5-yl] -1-methylviridin-2- (1H) -one used for crystallization may be in any form.
  • the solvent used for crystallization is not particularly limited as long as it dissolves the starting material to some extent.
  • methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol hereinafter referred to as "IPA" and the like.
  • THF tetrahydrofuran
  • An alcohol-based single solvent, a mixed solvent of water and an alcohol-based solvent, or a mixed solvent of water and an ether-based solvent is preferable.
  • the amount of the solvent used can be appropriately selected with the lower limit of the amount by which the starting material is dissolved by heating and the upper limit of the amount by which the yield of crystals is not significantly reduced, but is preferably a volume relative to the weight of the starting material.
  • the ratio is preferably 10 to 30 times.
  • the temperature at which the starting material is dissolved may be appropriately selected depending on the solvent, but is preferably 70 ° C to the heating reflux temperature. It is desirable that the slow cooling during crystallization be performed by adjusting the cooling rate appropriately in consideration of the influence on the quality and grain size of the crystal, and is preferably 10 ° C to 30 ° C / hour or less. More preferably, it is 5 ° C to 10 ° C / hour or less, and most preferably 5 ° C / hour or less.
  • the crystallized crystal can be separated by a normal filtration operation, washed with an appropriate solvent as necessary, and further dried to obtain the desired crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is generally the same as the crystallization solvent.
  • the crystals can be dried by leaving them in the atmosphere, or they can be dried by heating. Also, the force S can be used for drying under ventilation or under reduced pressure.
  • the salt of the present invention can be used as an active ingredient of a therapeutic agent for constipation in the same manner as the method disclosed in Patent Document 1.
  • the salt of the present invention is prepared by a conventional method in the form of tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories, injections, ointments, It can be formulated as eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, poultices, lotions and the like. Commonly used excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, antiseptics as necessary Agents, antioxidants, etc. can be used, and it is generally formulated by blending ingredients used as raw materials for pharmaceutical preparations.
  • Examples of these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid norafine, squalene, and solid paraffin; Higher alcohols such as stearyl alcohol and behenyl alcohol; silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxy Surfactants such as ethylene polyoxypropylene block copolymer; hydroxyethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxybulle polymer, polyethylene glycol, polybutylpyrrolidone, methylcellulose, etc.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid norafine, squalene, and solid paraffin
  • Higher alcohols such as stearyl alcohol and behenyl alcohol
  • silicone resin silicone oil
  • Water-soluble polymers such as ethanol, isopropyl alcohol, etc .; lower alcohols; glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol, sonorebitonole, etc .; sugars such as glucose and sucrose; Examples thereof include inorganic powders such as shim and aluminum silicate, and purified water.
  • excipient examples include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like
  • binder examples include polybular alcohole, polyvinylinoatenole, methinoresenololose. , Ethinoresenololose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropenoresenololose, polyvinylinolepyrrolidone, polypropylene glycolenole 'polyoxyethylene' block polymer, medalmin, etc.
  • starch starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose, etc.
  • magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. which are allowed to be added to pharmaceuticals as coloring agents.
  • flavoring agents cocoa powder, heart-bending brain, aroma powder, hearth Power oil, dragonfly, cinnamon powder, etc. are used.
  • the salt and excipient of the present invention and if necessary, a binder, After adding a disintegrating agent, lubricant, colorant, flavoring agent, etc., powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. are prepared by conventional methods.
  • these tablets and granules may be appropriately coated with a sugar coating or other necessary.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, etc. can be used. Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols. Raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. are added as necessary. 1S that can be used In the present invention, the base material of the external preparation is not limited to these.
  • components such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents and the like can be blended as necessary.
  • the amount of the above-mentioned base material added is usually an amount that becomes a concentration set in the production of the external preparation.
  • the salt of the present invention When the salt of the present invention is administered, its form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • the dosage of the medicament according to the present invention can be appropriately selected according to the age, sex, weight, symptom level, specific type of disease, dosage form, salt type, etc. of the patient.
  • MTBE Tert-butyl methyl ether
  • MTBE Tert-butyl methyl ether
  • MTBE Tert-butyl methyl ether
  • Bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride 65% toluene solution, 1.45 kg, 4.67 mol
  • MTBE 3.5N aqueous sodium hydroxide
  • Furan-2-ylmorpholine-4-ylruacetonitrile (5) (8 18. Og, content 737.9 g, 3.84 mol) obtained in Production Example 3 and 5 chloromethylenolate 2 meth
  • a solution of xylpyridine (3) (611.8 g, content 550. Og, 3.49 mol) in toluene (4.4 L) was cooled to 15 ° C, and this was then added to a solution of potassium monobutoxide (508 ⁇ 9 g, 4.54 mol) in tetrahydrofuran. (4.4 L) The solution was added at ⁇ 5 ° C. or lower for 72 minutes, and the reaction solution was further stirred for 1.5 hours.
  • DME 1, 2 Dimethoxyethane
  • water 0.668 L
  • the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 75 minutes. After confirming dissolution, the mixture was stirred at 8 ° C overnight.
  • the precipitated crystals were collected by filtration, washed with DME (2.0 U, and then dried by ventilation at 60 ° C for 2.3 hours to give 468.46 g of the title compound as light yellow crystals (content 462.8 g, yield 87.5). %).
  • A-type crystal on-crystal
  • Example 6 To 5- [2-amino-4- (2furyl) pyrimidine-5-yl] obtained in Example 6, 10 mL of 2-propanol and 50 mL of water were added to 1-methylpyridin 2 (1H) -one (lO) lOg, The mixture was heated and stirred at an external temperature of 85 ° C for about 30 minutes. After confirming dissolution, the mixture was cooled in an ice bath and stirred for 1.5 hours, and the crystals were collected by filtration. This was washed twice with 10 mL of 2 propanol, dried at 60 ° C for 10.5 hours, and a crystal form of 5— [2 amino-4 (2-furyl) different from the A-type crystal of Production Example 7 was obtained. A crystal of pyrimidine 1-5-yl] -1-methylviridin 1 2 (1H) -one (hereinafter referred to as “B-type crystal”) (6.84 g) was obtained.
  • B-type crystal A crystal of pyrimidine 1-5-yl
  • Example 1 5— "2 amino 1- 4- (2 furyl) pyrimidine 1 5-yl ⁇ 1 methinorepyridin 2 (1H) -one Preparation of hydrhydride (11)
  • the A-type crystals (about 300 mg) obtained in Production Example 7 were dissolved in THF (3 mL). Next, after adding hydrobromic acid (corresponding to about 1 mol with respect to the compound), 1 mL of water and 2 mL of IPA were added and heated to 90 ° C. for complete dissolution. This solution was gradually added to 10 mL of 2-propanol heated to 90 ° C and allowed to stand at room temperature. 5- [2-Amino-4- (2-furyl) pyrimidine-5-yl] 1 methylpyridine 2 ( 1H) -one hydrobromide (11) was obtained.
  • Example 2 5— “2 amino-4 2 furyl) pyrimidine 5 yl 1 methinorepyridin 2 (1H) -one Preparation of hydrochloride (12)
  • Example 3 5— "2 amino-4 2 furyl) pyrimidine 5 yl 1 methinorepyridin 2 (1H) -one Preparation of benzenesulfonate (13)
  • Example 4 Preparation of 5— “2 amino-4 2 furyl) pyrimidine 5 yl ⁇ 1 methylpyridin 1 2_ 1H) _- one methanesulfonate (14) After mixing the A-type crystal obtained in Production Example 7 (about 300 mg), methanesulfonic acid (equivalent to about 1 ⁇ 1 mol to the compound) and 450 L of water, the mixture was heated to 80 ° C and completely dissolved. . This solution was gradually added to 7 mL of IPA heated to 80 ° C, left to stand at room temperature, and then dried. 5— [2 amino 4- (2-furyl) pyrimidine 5-yl] —1— Methylpyridine 1 2 (1H) -one methanesulfonate (14) was obtained.
  • Example 5 5— “2 amino 1 4- (2 furyl) pyrimidine 1 5 yl 1 methinorepyridin 2 (1H) on Preparation of Sulfate (15)
  • a compound (about 270 mg) having the same crystal form as the B-type crystal obtained in Production Example 8 was mixed with 9 mL of n-propanol and 1 mL of water, and heated to 90 ° C using an oil bath. Dissolved in. Sulfuric acid (equivalent to about 0.5 mol relative to the compound) was added to this solution, and then the heating was stopped and the mixture was allowed to stand until it reached room temperature. The resulting solid was filtered and dried at 60 ° C to give 5- (2 amino-4- (2 furyl) pyrimidine-5-yl] -1-methylpyridine-2- (1 H) on sulfate (16) Got.
  • Example 8 5—2 amino-4- (2-full) pymidine 1-5 ⁇ _— 1-methylpyridin N-2 (1H) On Phosphate (18) Production
  • Tube voltage Cu / 40kV / 200mA
  • Monochromator Fully automatic monochromator

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書
5— [ 2 ァミノ一 4一 （2 フリル）ピリミジン一 5 ィル] 一 1一メチルピリジ ンー 2 (1H)—オンの塩およびそれらの結晶
技術分野
[0001] 本発明は、便秘症等の様々な疾患の予防 ·治療に有効な化合物である 5— [2 ァ ミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オンの 塩およびそれらの結晶に関する。
背景技術
[0002] 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1 H) オンは、アデノシン受容体拮抗作用を有し、便秘症等の様々な疾患の予防'治 療に有効な化合物である（特許文献 1参照）。し力もながら、特許文献 1には、 5— [2 —ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オン の塩およびその結晶につ!/、て具体的な開示はされて!/ヽなレ、。
[0003] 特許文献 1：国際公開第 03/035639号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 一般に、医薬の有効成分は、溶解性に優れる等の良好な物性を有することが望ま しい。そこで、本発明は溶解性に優れた 5— [2—ァミノ— 4— (2—フリル)ピリミジン— 5—ィル] 1 メチルピリジン 2 (1H)—オンの塩およびその結晶を提供することを 目白勺とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特許文献 1に開示の 5— [2 アミノー
4— (2—フリル）ピリミジン 5—ィノレ 1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンの塩およ びその結晶が良好な溶解性を有することを見出し、本発明を完成させた。
[0006] すなわち、本発明は、以下の [1]〜 [； 14]を提供する。
[1] 5—[2—ァミノー4ー（2—フリル）ピリミジンー5—ィル]ー1ーメチルピリジンー2
(1H)—才ンの塩。 [2] [1]に記載の塩の結晶。
[3] 上記塩が無機酸塩である、 [2]に記載の結晶。
[4] 上記塩が有機酸塩である、 [2]に記載の結晶。
[5] 上記塩は塩酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )8. 5° および/または 16.7° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の結晶。
[6] 上記塩は臭化水素酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2 ° )8.4° および/または 11· 3° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の 糸 P曰曰。
[7] 上記塩は硫酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )10
• 0。 および/または 11.5° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の結晶。
[8] 上記塩は硫酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )6. 4° および/または 10.2° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の結晶。
[9] 上記塩はリン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )11 .2° および/または 17.4° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の結晶。
[10] 上記塩はリン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )5
• 0。 および/または 6.6° に回折ピークを有する、 [2]または [3]に記載の結晶。
[11] 上記塩はメタンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0· 2° )9· 6° 、 15.3° および/または 19· 2° に回折ピークを有する、 [2]また は [4]に記載の結晶。
[12] 上記塩はエタンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )7.6° および/または 15· 4° に回折ピークを有する、 [2]または [4]に 記載の結晶。
[13] 上記塩はベンゼンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0· 2° )9.2° および/または 18· 5° に回折ピークを有する、 [2]または [4] に記載の結晶。
[14] 上記塩は p—トルエンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度 (2Θ ±0· 2° )6.3° および/または 8· 0° に回折ピークを有する、 [2]または [4] に記載の結晶。 発明の効果
[0007] 本発明の塩およびその結晶は優れた溶解性を有し、便秘症等の様々な疾患の予 防'治療剤の有効成分として使用するのに適している。
図面の簡単な説明
[0008] [図 1]図 1は、実施例 1で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 2]図 2は、実施例 2で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 3]図 3は、実施例 3で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 4]図 4は、実施例 4で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 5]図 5は、実施例 5で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 6]図 6は、実施例 6で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 7]図 7は、実施例 7で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 8]図 8は、実施例 8で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 9]図 9は、実施例 9で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 10]図 10は、実施例 10で得られた結晶の粉末 X線回折パターンを表す図である。
[図 11]図 11は、製造例 7で得られた A型結晶の粉末 X線回折パターンを表す図であ
[図 12]図 12は、製造例 8で得られた B型結晶の粉末 X線回折パターンを表す図であ
[図 13]図 13は、溶解性試験の結果を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 本発明の塩
本発明の塩は、 5— [2 アミノー 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチル ピリジン 2 (1H)—才ンの塩である。
[0010] 本発明における「塩」としては、 5— [2 ァミノ 4— (2 フリル）ピリミジン— 5 ィ ノレ] - 1—メチルビリジン— 2 (1H)—オンと塩を形成し、かつ薬学的に許容されるも のであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基 塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
[0011] 無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、 リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸 塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安 息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 p—ト ルエンスルホン酸塩などがあげられる。
[0012] 無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金 属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、ァ ンモニゥム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジェチルァ ミン塩、ジエタノールアミン塩、メダルミン塩、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン塩 などがあげられる。
[0013] 酸性アミノ酸塩の好まし!/、例としては、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩な どが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン 塩、オル二チン塩などがあげられる。
[0014] 3月の
本発明の結晶は、上述の本発明の塩の結晶である。本発明の結晶は、特に限定さ れないが、以下のものを含む。
(1) 粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 8. 4° および/または 11 · 3 ° に回折ピークを有することを特徴とする臭化水素酸塩。
(2)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 8. 5° および/または 16· 7 ° に回折ピークを有することを特徴とする塩酸塩。
(3)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 9. 2° および/または 18. 5 ° に回折ピークを有することを特徴とするベンゼンスルホン酸塩。
(4)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 9. 6° 、 15. 3° および/また は 19. 2° に回折ピークを有することを特徴とするメタンスルホン酸塩。
(5)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 10. 0° および/または 11 · 5 ° に回折ピークを有することを特徴とする硫酸塩。
(6)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 6. 4° および/または 10· 2 ° に回折ピークを有することを特徴とする硫酸塩。
(7)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11. 2° および/または 17. 4 ° に回折ピークを有することを特徴とするリン酸塩。
(8)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 5. 0° および/または 6. 6° に回折ピークを有することを特徴とするリン酸塩。
(9)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 7. 6° および/または 15· 4 ° に回折ピークを有することを特徴とするエタンスルホン酸塩。
(10)粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 6. 3° および/または 8. 0 ° に回折ピークを有することを特徴とする p—トルエンスルホン酸塩。
[0015] なお、粉末 X線回折における回折角度（2 Θ )は回折角度 ± 0. 2° の範囲内で誤 差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は ± 0. 2° の範囲内の数値を含むもの として理解される必要力 Sある。したがって、粉末 X線回折におけるピークの回折角度 が完全に一致する結晶だけでなぐピークの回折角度が ± 0· 2° の誤差で一致する 結晶も本発明に含まれる。
[0016] 具体的には、臭化水素酸塩の結晶を例に説明すると、本明細書において「回折角 度（2 Θ ± 0· 2° ) 8. 4° に回折ピークを有する」とは「回折角度（2 Θ ) 8· 2° 〜8· 6 ° の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（2 Θ ± 0. 2° ) 11 . 3° に回折ピークを有する」とは「回折角度（2 Θ ) 11. 1° 〜11. 5° の範囲内に回 折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（2 Θ ± 0· 2° ) 8. 4° およ び/または 11. 3° に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも 1つ の回折ピークを有するということを意味する。
[0017] 本発明の結晶の製造方法
本発明の結晶は、 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチ ルビリジン 2 (1H)—オンと、塩に対応する試薬（無機酸、有機酸、無機塩基、有機 塩基、酸性または塩基性アミノ酸など）とを溶媒に加熱溶解した後に、徐冷して晶析 させることにより製造すること力 Sできる。晶析に用いる 5— [2—アミノー 4— (2—フリル )ピリミジン一 5 ィル] - 1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンはどのような形態であつ てもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよぐ非晶質でも結晶質 (複数の結晶多 形からなるものを含む）でもよぐこれらの混合物であってもよい。 5— [2 アミノー 4 - (2 フリル)ピリミジン一 5 ィル] - 1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンは特許文 献 1に記載の方法で合成することができ、また、下記製造例;!〜 8に記載の方法で合 成することあでさる。
[0018] 晶析に使用する溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に制限は ないが、例えばメタノール、エタノール、 n プロパノール、 i プロパノール（以下、「I PA」と称す。）等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン (以下、「THF」と称す。）等 のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群より選ばれる一の溶媒 または二以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、アルコール系単 独溶媒、水とアルコール系溶媒との混合溶媒または水とエーテル系溶媒との混合溶 媒である。
[0019] 溶媒の使用量は、出発物質が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著 しく低下しない量を上限として適宜選択することができるが、好ましくは、出発物質の 重量に対する容量比で 10〜30倍であることが好ましい。
[0020] 出発物質を溶解する温度は、溶媒に応じて適宜選択すればよいが、好ましくは 70 °c〜加熱還流温度である。晶析時の徐冷は、結晶の品質や粒度等への影響を考慮 して適宜冷却速度を調整して実施することが望ましぐ好ましくは 10°C〜30°C/時 間以下であり、より好ましくは、 5°C〜； 10°C/時間以下であり、最も好ましくは、 5°C/ 時間以下である。
[0021] 晶析した結晶を通常の濾過操作で分離し、必要に応じて適切な溶媒で洗浄し、さ らに乾燥して目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、一般的 に晶析溶媒と同一である。結晶を大気下に放置することで乾燥させることも可能であ り、加熱によって乾燥させることも可能である。また、通風下でも減圧下でも乾燥を行 うこと力 Sでさる。
[0022] 本発明の塩を含有する医薬組成物
本発明の塩は、特許文献 1に開示されている方法と同様にして、便秘症の治療剤 の有効成分として使用することができる。
[0023] 本発明の塩は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤 、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、 点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。 製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、およ び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗 酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を 配合して常法により製剤化される。
[0024] これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動 ノ ラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オタチルドデシル、 ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベへニルアルコ ール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステ ル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビ タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキ シプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシェチルセルロース、ポリア クリル酸、カルボキシビュルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メ チルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコール等の低級ァ ノレコーノレ；グリセリン、プロピレングリコーノレ、ジプロピレングリコーノレ、ソノレビトーノレ等 の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネ シゥム、ケィ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。
[0025] 賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソル ビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビュルアル コーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、アラビアゴム、ト ラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ ノレセノレロース、ポリビニノレピロリドン、ポリプロピレングリコーノレ'ポリオキシエチレン 'ブ ロックポリマー、メダルミン等力 崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結 晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリ ン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース 'カルシウム等力 滑沢剤としては、例えば ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力 矯味矯臭剤としては 、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
[0026] 経口製剤を製造するには、本発明の塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩 壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒 剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
[0027] これらの錠剤 ·顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもち ろん差支えない。
[0028] また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明の塩に pH調整 剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法 により製剤化する。
[0029] 外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すな わち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に 通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体 的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂 肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水 溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、 pH調 整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる 1S 本発明に力、かる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて 血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解 剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の 製造にあたり設定される濃度になる量である。
[0030] 本発明の塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法に より経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シ ロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、 点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与すること力できる。本発 明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的 な種類、投与形態 ·塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。例えば、通常、成人 の場合は 1日あたり経口投与で約 30 gないし 10g、好ましくは 100 gないし 5g、さ らに好ましくは lOO ^ gないし lOOmgを、注射投与で約 30〃 gないし lg、好ましくは 1 00 gなレヽし 500mg、さら ίこ好ましく (ま 100 μ gなレヽし 30mgをそれぞれ 1回また (ま数 回に分けて投与する。 実施例
[0031] 經造例 1 : (6—メトキシピリジン— 3—ィル)メタノール（2)の合成
[化 1]
Figure imgf000010_0001
氷浴で冷却したメチルー 6—メトキシニコチネート（1) (650g, 3. 89mol)の tーブ チルメチルエーテル（以下、「MTBE」と称す。 ) (6· 5U溶液に、窒素雰囲気下 ナ トリウム ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム ハイドライド（65%トルエン溶液、 1. 45kg, 4. 67mol)を 1. 3時間で加えた。さらに 20分間撹拌後、反応溶液に 3. 5N 水酸化ナトリウム水溶液（2. 6L)を反応溶液を 15°C以下に保持したまま加えた。反 応溶液を 32°Cで 45分間撹拌後、有機層を分液して、水層を MTBE (2. 3L)で再抽 出した。有機層を合わせて減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（1. 3L)を加え共沸した 。トルエン（1. 3Uの共沸操作を 3回繰り返し、薄黄色油状物として標記化合物 597g を得た (収率 100%)。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 8. 11 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 62 (1H, dd, J =
3
2. 4Hz, 8. 8Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 8Hz) , 4. 62 (2H, s) , 3. 93 (3H, s) [0032] 製造例 2 : 5—クロロメチルー 2—メトキシピリジン（3)の合成
[化 2]
Figure imgf000010_0002
(2) (3)
製造例 1で得られた（6—メトキシピリジン— 3—ィル)メタノール（2) (537. 8g, 3. 8 6mol)のジメチルホルムアミド（1. 6U溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、 チォユルク口ライド（310mL, 4. 25mol)を 1. 3時間で滴下した。氷冷下 1時間撹拌 後、反応溶液にトルエン（5. 4L)と 2N水酸化ナトリウム水溶液（5. 4L)を 23°C以下 で順次加えた。反応混合物を約 10分間撹拌後、分液して有機層を水（2. 7L)で洗 浄した。有機層を減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（1. 0L)を加え共沸し薄黄色油 状物として標記化合物 618. 8gを得た (含量 556. 3g,収率 91. 4%)。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 8. 15 (1H, d, J = 2. 4Hz) , 7. 63 (1H, dd, J =
3
2. 4Hz, 8. 4Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 8. 4Hz) , 4. 55 (2H, s) , 3. 94 (3H, s) 製造例 3 :フラン 2 イノレーモノレホリン 4ーィルーァセトニトリル（ 5)の合成
[化 3]
Figure imgf000011_0001
フルフラーノレ（4) (550g, 5. 72mol)のトノレェン（5. 5L)溶液を 8。Cに冷却し、これ にシアン化カリウム（384. 6g, 5. 72mol)の水溶液（水 1. 1Uを 7分間で加えた。 次いで反応溶液に P トルエンスルホン酸一水和物（1143. Og, 6. Olmol)の水 溶液 (水 1. 65Uを 20分間で加え、反応溶液をさらに 1時間撹拌した。反応溶液に モノレホリン（997g, 11. 45mol)のトノレユン（lOOmU溶 ί夜を 8分間でカロ免、約 20。C の水浴で 2. 5時間撹拌した。分液して有機層を水（2. 75L)で洗浄した後、減圧濃 縮乾固し、赤褐色油状物として標記化合物 1028. 7g (含量 90. 2%,収率 84. 3%) を得た。
'H-NMR CCDCl ) δ (ppm) : 7. 47 (1H, brs) , 6. 57 (1H, d, J = 3. 2Hz) , 6
3
. 41 (1H, dd, J = 3. 2Hz, 1. 6Hz) , 4. 85 (1H, s) , 4. 43 (4H, m) , 4. 31 (4H , m)
製造例 4 : 1 フラン 2 イノレー 2—（6 メトキシ一ピリジン 3 ィル） エタノン（ 7)の合成
[化 4]
Figure imgf000011_0002
(5) (3) (6) (7)
製造例 3で得られたフランー2 ィルーモルホリンー4ーィルーァセトニトリル（5) (8 18. Og,含量 737. 9g, 3. 84mol)と製造列 2で得られた 5 クロロメチノレー 2 メト キシピリジン（3) (611.8g,含量 550. Og, 3.49mol)のトルエン（4.4L)溶液を— 15°Cに冷却し、これにカリウム一 t ブトキシド（508· 9g, 4.54mol)のテトラヒドロフ ラン (4.4L)溶液を— 5°C以下、 72分間で加え、反応溶液をさらに 1.5時間撹拌し た。
続いて反応溶液に 6N塩酸水溶液 (4.4L)を加え、 70°Cに加熱して 2時間撹拌し た。反応溶液を 5°Cに冷却し、 3N水酸化ナトリウム水溶液（3.0L)を 20°C以下で加 えた。有機層を分液し、水層をトルエン（6.0L)で再抽出し、有機層を合わせ、減圧 濃縮乾固して褐色油状物として標記化合物 828.5g (含量 647.8g,収率 85.5%) を得た。
2 フラン一 2 ィノレ一 3— (6—メトキシ一ピリジン一 3 ィル） 2 モルホリン一 4— ィループ口ピオネート（6)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :7.71(1H, d, J = 2.4Hz) , 7.48(1H, d, J=l
3
.6Hz), 7.11(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz) , 6.56(1H, d, J = 8.4Hz) , 6.2 7(2H, m), 3.87(3H, s) , 3.80 (4H, m) , 3.38(1H, d, J=13.2), 3.26(1 H, d, J=13.2), 2.78〜2.81 (2H, m) , 2.45〜2.78 (2H, m)
1 フランー2 イノレー 2— (6—メトキシ一ピリジンー3 ィノレ） エタノン（7)
'H-NMRCCDCl ) δ (ppm) :8.08(1H, d, J = 2.4Hz) , 7.61(1H, d, J=l
3
.7Hz), 7.53(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz) , 7.24(1H, d, J = 3.6Hz) , 6.7 1(1H, d, J = 8.2Hz), 6.55(1H, dd, J=l.7Hz, 3.6Hz) , 4.05(2H, s) , 3 .91 (3H, s)
製造例 5 :5— (2 フランー2 ィルー 2 ォキソ ェチル） 1ーメチルー 1H ピ リジン 2 オン（8)の合成
[化 5]
Figure imgf000012_0001
製造例 4で得られた 1—フラン一 2 ィル一 2— (6 メトキシ ピリジン —エタノン（7) (800. Og,含量 625. 6g, 2. 88mol)の N メチノレ一 2 ピロリジン（ NMP) (1. 88L)溶 ί夜にョードメタン（122. 6g, 0. 86mol)をカロえ、反応溶 ί夜を 100 °Cで 3時間、室温で 17. 5時間撹拌した。反応溶液に MTBE (6. 6L)を 77分間で滴 下し、氷冷下 1時間撹拌した。析出した結晶をろ取して MTBE (2. 0L)で洗浄後、 5 0°C、 3時間減圧乾燥を行い、暗褐色粉体として標記化合物の粗体 692. Og (含量 5 36. 4g,収率 85. 7%)を得た。
得られた粗体（682. Og,含量 528. 7g, 2. 43mol)に 1 , 2 ジメトキシェタン（以 下「DME」と称す。 ) (7. 93L)と水（0. 68L)を加え 80°Cで 75分間加熱撹拌した。 溶解を確認後、 8°Cで終夜撹拌を行った。析出した結晶をろ取して DME (2. 0Uで 洗浄後、 60°Cで 2. 3時間通風乾燥を行い、淡黄色結晶として標記化合物 468. 46g (含量 462. 8g,収率 87. 5%)を得た。
'H-NMR CDMSO-d ) δ (ppm) : 8. 02 (1H, d, J= l . 6Hz) , 7. 57 (2H, m
6
) , 7. 30 (1H, dd, J = 3. 4Hz, 9. 2Hz) , 6. 74 (1H, dd, J= l . 6Hz, 3. 6Hz) , 6. 33 (1H, d, J = 9. 2 Hz) , 3. 98 (2H, s) , 3. 38 (3H, s)
製造例 6 : 5—「2 アミノー 4一（2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチルピリジ ンー 2 (1H)—オン（10)の合成
[化 6]
Figure imgf000013_0001
(8) 0) (10)
製造例 5で得られた 5—（2 フランー2 ィルー 2 ォキソ ェチル） 1 メチル — 1H ピリジン一 2 オン（8) (402. 0g,含量 397. 6g, 1. 83mol)にジメチルホ ルムアミド（0· 4L)と N, N ジメチルホルムアミド ジメチルァセタール（654· 4g, 5 . 49mol)を加え、反応溶液を 60°Cで 10. 5時間、室温で 13. 5時間撹拌した。反応 溶 ί夜にグァニジン塩酸塩（524. 56g, 5. 49mol)と 1 , 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7 ェン（DBU) (821mL, 5. 49mol)を加え、反応溶液を 70°Cで 7· 8 時間撹拌した。ついで反応混合物に 2—プロパノール（12. 0L)を加え、氷浴で 2時 間撹拌した。析出した結晶をろ取し、 2 プロパノール（1.0L)で洗浄後、 60°C、 13 時間通風乾燥して淡黄色結晶の標記化合物 424.9g (含量 413. Og,収率 84.1%
)を得た。
5 12—ジメチルアミノー 1— (フラン一 2—カルボ二ノレ) ビニノレ]— 1—メチル 1H
Figure imgf000014_0001
H-NMR(CDC1 ) δ (ppm) :7.77(1H, s) , 7.45(1H, d, J = 2.0Hz) , 7.2
3
6(1H, dd, J = 2.4Hz, 9.2Hz) , 7.14(1H, dd, J = 2.4Hz) , 6.60(1H, d, J =9.2Hz), 6.50(1H, J = 3.2Hz) , 6.37(1H, J = 3.2Hz) , 3.55(3H, s) , 2 .93(6H, brs)
5—「 2 ァミノ一 4— ( 2 フリル）ピリミジン一 5 ィル Ί— 1—メチノレピリジン一 2 ( 1 H) オン（10)
'H-NMRCDMSO-d ) δ (ppm) :8. 13(1H, s) , 7.75(1H, dd, J = 0.7Hz
, 1.4Hz), 7.72(1H, d, J = 2.4Hz) , 7.20(1H, dd, J = 2.4Hz, 9.0Hz) , 6 .78 (2H, brs), 6.72(1H, d, J = 3.5Hz) , 6.56(1H, m) , 6.36(1H, d, J = 9.0Hz), 3.44 (3H, s)
[0037] 1¾告例ァ：八型 晶の 浩
製造例 6で得られた 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル)ピリミジン一 5 ィル]—1—メ チルピリジン 2(1H)—オン（10)30gに 2 プロパノール 30mLと水 150mLを加え 、 90°Cの油浴で 25分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認後、熱時ろ過を行い 、ろ液を 70°Cで約 30分間加熱撹拌した。ついで反応溶液を外温 55°Cで 1.3時間 加熱撹拌、さらに外温 45°C〜40°Cで 2.3時間撹拌した。内温 47°C付近で結晶が析 出するのを確認した。反応溶液をさらに 30°Cで約 40分間、室温で 1時間、 4°Cで 1. 6時間撹拌後、結晶をろ取した。これを 2 プロパノール 20mLで 3回洗浄して、 60°C で 10· 5時間乾燥して 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メ チルピリジン 2 (1H) オンの結晶（以下、「A型結晶」と称す。） 19.9gを得た。
[0038] 經造例 8: B型結晶の製造
実施例 6で得られた 5— [ 2 ァミノ一 4— ( 2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]— 1—メ チルピリジン 2(1H)—オン（lO)lOgに 2 プロパノール 10mLと水 50mLを加え、 外温 85°Cで約 30分間加熱撹拌した。溶解を確認後、氷浴で冷却して 1. 5時間撹拌 後、結晶をろ取した。これを 2 プロパノール 10mLで 2回洗浄して、 60°Cで 10. 5時 間乾燥して、製造例 7の A型結晶とは異なる結晶形の 5— [2 アミノー 4一（2 フリ ル）ピリミジン一 5—ィル] - 1—メチルビリジン一 2 (1H)—オンの結晶（以下、「B型結 晶」と称す。）（6. 84g)を得た。
[0039] 実施例 1： 5—「 2 ァミノ一 4— ( 2 フリル）ピリミジン一 5 ィル Ί 1 メチノレピリジ ンー 2 (1H)—オン 阜化水素酸塩（11)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)を THF (3mL)に溶解した。次に、臭化 水素酸（化合物に対し約 1モル相当）を添加した後、水 lmL、 IPA2mLを加え 90°C に加温し完全に溶解させた。本溶液を 10mLの 90°Cに加熱した 2 プロパノールに 徐々に添加し、室温にて放置したところ 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル)ピリミジン一 5 ィル] 1 メチルピリジン 2 (1H)—オン 臭化水素酸塩（11)を得た。
[0040] 実施例 2： 5—「 2 アミノー 4 2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチノレピリジ ンー 2 (1H)—オン 塩酸塩（12)の製浩
製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)、水（1. 5mL) , IPA(1. 5mU、および 塩酸 (化合物に対し 1. 8モル相当）を混合した後、 85°Cに加温し完全に溶解させた 。本溶液を 20mLの 85°Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室温にて放置したところ 5 — [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H) オン 塩酸塩（12)を得た。
[0041] 実施例 3： 5—「 2 アミノー 4 2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチノレピリジ ン 2 (1H)—オン ベンゼンスルホン酸塩（13)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)とベンゼンスルホン酸水溶液 500 L (化 合物に対し約 1. 8モル相当）を混合した後、 80°Cに加温し完全に溶解させた。本溶 液を 5mLの 80°Cに加熱した EtOHに徐々に添カロし、室温にて放置したところ 5— [2 —ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H)—オン ベンゼンスルホン酸塩 (13)を得た。
[0042] 実施例 4： 5—「2 アミノー 4 2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチルピリジ ン一 2_ 1H)_—オン メタンスルホン酸塩（14)の製造 製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)、メタンスルホン酸 (化合物に対し約 1 · 1 モル相当）および水 450 Lを混合した後、 80°Cに加温し完全に溶解させた。本溶 液を 7mLの 80°Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室温にて放置した後に乾燥したと ころ 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 ( 1H)—オン メタンスルホン酸塩（14)を得た。
[0043] 実施例 5： 5—「 2 ァミノ一 4— ( 2 フリル）ピリミジン一 5 ィル Ί 1 メチノレピリジ ンー 2 (1H) オン 硫酸塩（15)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)、硫酸 (化合物に対し約 1. 1モル相当）、 および水 450 Lを混合した後、 90°Cに加温し完全に溶解させた。本溶液を 6mLの 90°Cに加熱した THFに徐々に添加し、室温にて放置したところ 5— [2 ァミノ一 4— ( 2—フリル）ピリミジン 5—ィル] 1 メチルピリジン 2 ( 1 H)—オン 硫酸塩（ 15 )を得た。
[0044] 実施例 6 : 5—「2 アミノー 4 2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチルピリジ ンー 2 (1H) オン 硫酸塩（16)の製浩
製造例 8で得られた B型結晶と同様の結晶形を有する化合物（約 270mg)を n プ ロパノール 9mLおよび水 lmLと混合し、オイルバスを用いて 90°Cに加温することに よって完全に溶解した。この溶液に硫酸 (化合物に対し約 0. 5モル相当）を添加した 後に加温を停止し、室温になるまで放置した。得られた固体を濾過し、 60°Cで乾燥し て 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1 H) オン 硫酸塩（16)を得た。
[0045] 実施例 7： 5—「 2 アミノー 4 2 フリル）ピリミジン 5 ィル Ί 1 メチノレピリジ ンー 2 (1H) オン リン酸塩（17)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 300mg)、リン酸 (化合物に対し約 2モル相当）、メ タノ一ノレ 300 L、および水 2mLを混合した後、 90°Cに加温し完全に溶解させた。 本溶液を 12mLの 90°Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室温にて放置したところ 5 — [2 ァミノ一 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル]—1—メチルピリジン一 2 (1H) オン リン酸塩（17)を得た。
[0046] 実施例 8： 5— 2 アミノー 4— ( 2—フ ル）ピ ミジン一 5 ィ Ί_— 1 -メチルピリ _ジ ンー 2 (1H) オン リン酸塩（18)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 200mg)、リン酸 (化合物に対し約 0. 67モル相当 )、 IPA 500〃L、メタノーノレ 200〃し、および水 700〃しを混合した後、 85。Cにカロ 温し完全に溶解させた。本溶液を 8mLの 90°Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室 温にて放置したところ 5— [2 ァミノ一 4— (2 フリル)ピリミジン一 5 ィル]—1—メ チルピリジン 2 (1H)—オン リン酸塩（18)を得た。
[0047] 実施例 9： 5—「 2 アミノー 4一 （ 2 フリル）ピリミジン一 5 ィル Ί一 1一メチノレピリジ ンー 2 (1H) オン エタンスルホン酸塩（19)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 200mg)、エタンスルホン酸 (化合物に対し約 1. 1 モル相当）、および水 300 しを混合した後、 85°Cに加温し完全に溶解させた。本溶 液を 5mLの 85°Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室温にて放置したところ 5— [2— ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチノレピリジン一 2 ( 1 H) オン エタンスルホン酸塩（19)を得た。
[0048] 実施例 10 : 5—「2 アミノー 4— (2 フリル）ピリミジン一 5 ィル Ί 1 メチノレピリ ジン 2 (1H)—オン Ό トルエンスルホン酸塩（20)の製造
製造例 7で得られた A型結晶（約 200mg)、（化合物に対し約 1 · 1モル相当）、およ び水 500 しを混合した後、 85°Cに加温し完全に溶解させた。本溶液を 5mLの 85 °Cに加熱した IPAに徐々に添加し、室温にて放置したところ 5— [2—ァミノ一 4— (2 —フリル）ピリミジン一 5—ィル]— 1—メチノレピリジン一 2 ( 1 H) オン p -トルエンス ルホン酸塩（20)を得た。
[0049] 粉末 X線回折パターンの沏 I定
実施例;!〜 10及び製造例 7, 8で得られた各結晶（臭化水素酸塩（11)、塩酸塩（1 2)、ベンゼンスルホン酸塩（13)、メタンスルホン酸塩（14)、硫酸塩（15)、硫酸塩（1 6)、リン酸塩（17)、リン酸塩（18)、エタンスルホン酸塩（19)、 p トルエンスルホン 酸塩（20)、 A型結晶、 B型結晶）の粉末 X線回折パターンを以下の条件で測定した 。実施例;!〜 10及び製造例 7, 8の各結晶の粉末 X線回折パターンを図;!〜 12に示 す。また、各結晶の特徴的な回折角度（2 Θ )のピークを表 1にまとめた。
ターゲット'管電流 .管電圧： Cu/40kV/200mA モノクロメータ：全自動モノクロメータ
カウンター：シンチレーシヨンカウンター
スキャンスピード： 2° /分 走査軸： 2 θ / Θ
走査範囲： 5〜40°
発散スリット： 0. 5。
散乱スリット: 0. 5。
受光スリット： 0. 3mm
[表 1]
Figure imgf000018_0001
実施例;!〜 3, 5, 7〜； 10および製造例 8で得られた各結晶（臭化水素酸塩（11)、 塩酸塩（12)、ベンゼンスルホン酸塩（13)、硫酸塩（ 15)、リン酸塩（ 17)、リン酸塩（ 1 8)、エタンスルホン酸塩（19)、 p—トルエンスルホン酸塩（20)、 B型結晶）を約 70m g用い、第 14改正日本薬局方の崩壊試験法の日本薬局方第 2液への溶解性を、以 下の条件で評価した。
まず、 37°Cに保温した日本薬局方第 2液 500mLをパドルにて 50rpmで攪拌し（ト ャマ科学社製 溶出試験機 DISSOLUTION TESTER)、各結晶を投入後（完全溶解 したときの最終濃度が約 350 Mとなる量を投入）、経時的にサンプリングした。その 溶液を、フィルター（0. 2 m)にて濾過後、溶液中の化合物濃度を HPLC法で測定 した。 HPLCの条件は以下の通りである。得られた結果を図 13に示す。
[0052] (HPLC条件）
カラム： CAPCELL PAK C 18 AQ, S- 5 μ m， 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Ja pan)
カラム温度： 35 °C付近の一定温度
検出波長： 280 nm
流速： 1.0 mL/min
移動相：
Acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (200:800: 1 , v/v/v
イソクラティック分析
分析時間： 10 min
[0053] 図 13に示すように、実施例;!〜 3, 5, 7〜； 10の各結晶は B型結晶よりも溶解性に優 れていることが明らかとなった。

Claims

請求の範囲
[I] 5— [2—ァミノ一 4— (2—フリル）ピリミジン一 5—ィル]—1—メチルピリジン一 2(1 H)一才ンの塩。
[2] 請求項 1記載の塩の結晶。
[3] 前記塩が無機酸塩である、請求項 2記載の結晶。
[4] 前記塩が有機酸塩である、請求項 2記載の結晶。
[5] 前記塩は塩酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )8.5° および/または 16.7° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[6] 前記塩は臭化水素酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )
8.4° および/または 11.3° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[7] 前記塩は硫酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° ) 10.0
° および/または 11.5° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[8] 前記塩は硫酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )6.4° および/または 10.2° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[9] 前記塩はリン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )11.2
° および/または 17.4° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[10] 前記塩はリン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2° )5.0° および/または 6.6° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[II] 前記塩はメタンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.2 ° )9.6° 、 15.3° および/または 19.2° に回折ピークを有する、請求項 2記載 の結晶。
[12] 前記塩はエタンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0.
2° )7.6° および/または 15.4° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[13] 前記塩はベンゼンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ ±0
.2° )9.2° および/または 18.5° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結晶。
[14] 前記塩は p—トルエンスルホン酸塩であり、粉末 X線回折において、回折角度（2 Θ
±0.2° )6.3° および/または 8.0° に回折ピークを有する、請求項 2記載の結 曰
曰曰
PCT/JP2007/067401 2006-09-07 2007-09-06 Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci WO2008029876A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/440,407 US20100179321A1 (en) 2006-09-07 2007-09-06 Salt of 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1h)-one and crystal thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006-243199 2006-09-07
JP2006243199A JP2009286694A (ja) 2006-09-07 2006-09-07 ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの塩およびそれらの結晶

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008029876A1 true WO2008029876A1 (fr) 2008-03-13

Family

ID=39157301

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2007/067401 WO2008029876A1 (fr) 2006-09-07 2007-09-06 Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20100179321A1 (ja)
JP (1) JP2009286694A (ja)
WO (1) WO2008029876A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose
WO2006101082A1 (ja) * 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7396928B2 (en) * 2005-03-21 2008-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same
US7538117B2 (en) * 2005-03-21 2009-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystalline and amorphous pyrimidine compounds and processes for preparing pyrimidine compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003035639A1 (fr) * 2001-10-22 2003-05-01 Eisai Co., Ltd. Compose de pyrimidine et composition medicinale contenant ledit compose
WO2006101082A1 (ja) * 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法
WO2006101081A1 (ja) * 2005-03-21 2006-09-28 Eisai R & D Management Co., Ltd. ５－［２－アミノ－４－（２－フリル）ピリミジン－５－イル］－１－メチルピリジン－２（１ｈ）－オンの結晶及びその製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AWAZU S ET AL: "SAISHIN YKUZAIGAKU", vol. 7, 2001, pages: 199, XP003024691 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009286694A (ja) 2009-12-10
US20100179321A1 (en) 2010-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3649395B2 (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体
KR101829595B1 (ko) 3-（1-｛3-［5-（1-메틸-피페리딘-4일메톡시）-피리미딘-2-일］-벤질｝-6-옥소-1,6-디히드로-피리다진-3-일）-벤조니트릴 히드로클로라이드 염의 신규한 다형체 및 이의 제조 방법
TW200908983A (en) Heterocyclic compounds and uses thereof
TW201022281A (en) Imidazolothiazole compounds and methods of use thereof
WO2006070943A1 (ja) 縮合イミダゾール化合物およびその用途
JP5027654B2 (ja) ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンの結晶及びその製造方法
JP5758399B2 (ja) 化合物、その一定の新形態、その医薬組成物ならびに製剤化および使用の方法
TW200927120A (en) Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor
CN102276584A (zh) 吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物、其制备方法及用途
JP2021529765A (ja) Ａｘｌ／ｍｅｒ阻害剤の製剤
JP2023071922A (ja) ７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンｊａｋ－阻害剤
TWI374880B (en) A pharmaceutically acceptable salt and solvate of n-[3-[[[2-[(2,3-dihydro-2-oxo-1h-indol-5-yl)amino]-5-(trifluoromethyl)-4-pyrimidinyl]amino]methyl]-2-pyridinyl]-n-methylmethanesulfonamide and uses thereof
KR20170037116A (ko) 플루오로기가 치환된 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
JP6463874B2 (ja) 医学的適用用の３−（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルエチニル）−４−メチル−Ｎ−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドの新規な結晶性塩形態
JP3810017B2 (ja) 縮合ヘテロアリール誘導体
WO2008029876A1 (fr) Sel de 5-[2-amino-4-(2-furyl)pyrimidin-5-yl]-1-méthylpyridin-2(1h)-one et un cristal de celui-ci
US7767812B2 (en) Crystals of pyrimidine compound and process for producing the same
US7396928B2 (en) Crystals of 5-[2-amino-4-(2-furyl) pyrimidin-5-yl]-1-methylpyridin-2(1H)-one and processes for preparing the same
US12030861B1 (en) L-lysine salt of 4-chloro-5-[4-(2,6-dichlorophenyl)sulfonylpiperazin-1-yl]-1-benzofuran-2-carboxylic acid and various forms thereof
WO2016130652A1 (en) Negative allosteric modulators of metabotropic glutamate receptor 3
JP4435090B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物の結晶およびその製造方法
JPWO2006121104A1 (ja) ピペリジン環を有するインドール誘導体の結晶およびその製法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 07806842

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12440407

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 07806842

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1