CN108409788B - 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
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Abstract
本发明提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，通过酯化反应、卤代反应、缩合反应、精制、成盐反应得到产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦艾拉酚胺于2016年11月在美国上市，用于治疗慢性乙型肝炎(HBV)成人感染者；2016年12月在日本获准上市，适应症为抑制慢性乙肝患者的病毒复制，这些患者表现有乙肝病毒复制活动和肝功能异常；2017年1月在欧盟28个成员国以及挪威和冰岛获准上市，用于慢性乙型肝炎(HBV)成人和青少年(年龄≥12岁且体重≥35公斤)感染者。
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是替诺福韦的异丙基丙氨酰酯前药，乙肝病毒核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)。TAF作为亲脂性化合物，可通过被动扩散和肝转运酶摄取的方式，进入到肝细胞内，在肝内主要被羧酸酯酶(1CES1)水解为替诺福韦(腺苷5’单磷酸盐的无环核苷磷酸盐类似物)，随后在细胞内被激酶磷酸化激活为药理活性成分替诺福韦双磷酸盐，通过直接竞争性地与HBV逆转录酶结合，嵌入到病毒DNA中，使DNA链终止，从而抑制乙肝病毒的复制。
专利CN201510206002中对甲苯磺酰氧甲基瞵酸二苯酯水解为单苯酯，反应过程控制难，易于两个苯酯均脱掉成替诺福韦；且腺嘌呤上氨基也有发生酯化反应的可能，导致反应收率不高。
专利CN201610898090中的化学纯度达到99.9％，光学纯度达到99.9％，非对映异构体杂质低于0.1％以下，但工业化生产时需要多次乙腈重结晶才能得到化学纯度及光学纯99.9％。多次乙腈结晶过程导致得率降低，有毒试剂乙腈大量使用。
专利WO2012053917(US20130316970)中苄氧基的脱保护需加入铑试剂或其他贵金属，氢化脱保护。对设备要求高，收率也偏低。
专利CN107522743中富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要多次精制才能使提高化学纯度，存在难于提纯的技术难点，且多次精制影响产品收率。
因此，针对上述问题，本发明提供一种产率高、易于纯化、适于工业化大量生产的富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：(6-10)：3：8：7。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述酰化剂选自氯化亚砜、三溴化磷、液溴、NBS、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、三氯化铝中一种。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿中一种或多种。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：(2-5)；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)：(6-10)。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：(1-3.6)：(1-4)；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(7-12)：(0.1-1)。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)。
在一种实施方式中，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：(0.3-0.7)；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(10-15)；所述第四有机溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、丙醇中一种。
参考以下详细说明更易于理解本申请的上述以及其他特征、方面和优点。
具体实施方式
参选以下本发明的优选实施方法的详述以及包括的实施例可更容易地理解本发明的内容。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。
如本文所用术语“由…制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。
说明书和权利要求书中的近似用语用来修饰数量，表示本发明并不限定于该具体数量，还包括与该数量接近的可接受的而不会导致相关基本功能的改变的修正的部分。相应的，用“大约”、“约”等修饰一个数值，意为本发明不限于该精确数值。在某些例子中，近似用语可能对应于测量数值的仪器的精度。在本申请说明书和权利要求书中，范围限定可以组合和/或互换，如果没有另外说明这些范围包括其间所含有的所有子范围。
此外，本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显旨指单数形式。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应40-60h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)；优选地，所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述缚酸剂中所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种；优选地，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈。
在一种实施方式中，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：(6-10)：3：8：7；优选地，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述酰化剂选自氯化亚砜、三溴化磷、液溴、NBS、草酰氯、乙酰氯、三氯化磷、三氯化铝中一种；优选地，所述步骤(2)中所述酰化剂选自氯化亚砜。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿中一种或多种；优选地，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯。
在一种实施方式中，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：(2-5)；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)：(6-10)；优选地，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8。
在工业生产中，步骤(2)中得到的TAF-2无需经过精制和干燥处理，与溶剂完全溶解后即可直接参与下步反应。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：(1-3.6)：(1-4)；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(7-12)：(0.1-1)；优选地，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10。
在一种实施方式中，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1。
在一种实施方式中，所述步骤(4)中所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：(0.02-0.06)：(1-2)；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：(10-20)；优选地，所述步骤(4)中所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12。
本发明中所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液。
在一种实施方式中，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：(0.3-0.7)；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(10-15)；所述第四有机溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、丙醇中一种；优选地，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
现在技术中富马酸替诺福韦艾拉酚胺需要多次精制才能使提高化学纯度，存在难于提纯的技术难点，且多次精制影响产品收率；本发明中富马酸替诺福韦艾拉酚胺通过增加4-二甲氨基吡啶与叔丁氧羰基碳酸酐的处理，改善替诺福韦艾拉酚胺的极性，进而除去比较难除的杂质，得到高纯度的替诺福韦艾拉酚胺，同时减少精制的次数，提高收率，进而减少成本。
本发明中所述惰性气体为氮气。
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪。
杂质A：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-异丙氧基苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
杂质A结构式如下：
杂质B：9-[(R)-2-[[(S)-[二-(苯氧基)氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
杂质B结构式如下：
杂质C：9-[(R)-2-[[二-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤
杂质B结构式如下：
本发明富马酸替诺福韦艾拉酚胺的工艺路线如下：
其中，X为Cl、Br或I。
本发明通过多个因素的协同作用，得到高收率、高纯的富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
另外，如果没有其它说明，所用原料都是市售的，购于国药化学试剂。
实施例1
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
实施例2
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：5：3；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
实施例3
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：2；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
实施例4
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：5；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
实施例5
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.6：4；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
实施例6
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.03：1；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
对比例1
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
对比例2
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为三乙胺；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌2h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；所述盐酸二氧六环溶液为浓度为4mol/L的无水盐酸二氧六环溶液；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
对比例3
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3粗品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；所述TAF-3粗品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
对比例4
富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应70h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用质量分数为36％的浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌(所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：9：3：8：7)，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；所述步骤(1)中所述缚酸剂为DMAP、三乙胺，所述DMAP与所述三乙胺的摩尔比为1：2.05；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：3：1.45；所述第一有机溶剂选自乙腈；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加酰化剂，滴加完毕后，升温至70℃，保温反应50h，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；所述酰化剂选自氯化亚砜；所述第二有机溶剂选自甲苯；所述TAF-1与所述酰化剂的摩尔比为1：3.6；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：10：8；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠(所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：3.2：3.5；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：8：0.9)，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流2h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温2h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；所述TAF-2与所述10％的磷酸二氢钠水溶液、所述5％碳酸氢钾水溶液、所述饱和氯化钠溶液、所述纯化水、所述无水硫酸钠干燥的重量比为1：5：5：4：5：10；所述TAF-2与所述乙腈和甲苯混合溶液的重量比为1：8；所述乙腈和甲苯混合溶液中所述乙腈与所述甲苯的重量比为2：1；
(4)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3粗品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺粗品；所述TAF-3粗品与所述富马酸的摩尔比为1：0.55；所述TAF-3粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：12；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
(5)精制：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、富马酸替诺福韦艾拉酚胺粗品，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1h，降温至0-5℃，保温2h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，40℃减压干燥12h，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺，所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺粗品与所述第四有机溶剂的重量比为1：10；所述第四有机溶剂选自异丙醇。
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪。
富马酸替诺福韦艾拉酚胺为TAF。
表1性能测试结果
从上述数据可以看出，本发明提供的富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，具有产率高、易于纯化、适于工业化大量生产，且单杂低于0.10以下。
上述的实例仅是说明性的，用于解释本发明的特征的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制，而且在科技上的进步将形成由于语言表达的不准确的原因而未被目前考虑的可能的等同物或子替换，且这些变化也应在可能的情况下被解释为被所附的权利要求覆盖。
Claims (8)
1.一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)酯化：向反应器中加入缚酸剂、(R)-替诺福韦、亚磷酸三苯酯、第一有机溶剂，回流反应60-80h，反应结束，减压浓缩除第一有机溶剂，残留物冷却至室温，加入水，乙酸乙酯，搅拌溶解，分层，水相用乙酸乙酯萃取，水相用浓盐酸调节PH值至2-3，降温析晶，过滤，用质量分数为1％的稀盐酸淋洗，然后用二氯甲烷室温搅拌，过滤，二氯甲烷淋洗，常压鼓风干燥，得TAF-1；
(2)卤代：在惰性气体保护下，向反应器中加入TAF-1、第二有机溶剂，缓慢滴加氯化亚砜，滴加完毕后，升温至70-80℃，保温反应，减压浓缩至干，降温至室温，加入二氯甲烷室温搅拌，得到TAF-2与二氯甲烷的混合液；
(3)缩合：在惰性气体保护下，向反应器中第三有机溶剂、L-丙氨酸异丙酯盐酸盐，碳酸氢钾、无水硫酸钠，搅拌，过滤，减压浓缩干，加入第三有机溶剂，惰性气体保护下冷却至室温，缓慢滴加TAF-2与二氯甲烷的混合液，保温反应2h，反应结束后，加入10％的磷酸二氢钠水溶液，静置分层，有机相分别用10％的磷酸二氢钠水溶液，5％碳酸氢钾水溶液，饱和氯化钠溶液，纯化水洗涤，然后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相减压浓缩干得油状物，惰性气体保护下，加入乙腈和甲苯混合溶液，升温至回流1-3h，搅拌至体系澄清，降温10-15℃，保温1-3h，过滤，甲苯淋洗，减压干燥，得TAF-3粗品；
(4)精制：向反应器中加入THF、TAF-3粗品、4-二甲氨基吡啶、叔丁氧羰基碳酸酐，室温反应0.5-1h，反应结束后，减压回收THF，加入四氢呋喃室温搅拌1h，过滤，室温下，将滤饼加入到盐酸二氧六环溶液中，室温下剧烈搅拌1-3h，反应结束后，将反应液减压浓缩，得到TAF-3精制品；
所述TAF-3粗品与所述4-二甲氨基吡啶、所述叔丁氧羰基碳酸酐的摩尔比为1：0.05：1.3；所述TAF-3粗品与所述盐酸二氧六环溶液的重量比为1：12；
(5)成盐：在惰性气体保护下，向反应器中加入第四有机溶剂、TAF-3精制品、富马酸，升温回流，搅拌至澄清，保温0.5h，降温至室温，保温1-3h，降温至0-5℃，保温1-3h，过滤，0-5℃异丙醇淋洗，减压干燥，得到富马酸替诺福韦艾拉酚胺；
所述TAF-1、TAF-2、TAF-3的结构式分别为
、
、
，其中X为Cl。
2.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、DIPEA、DMAP、DBU、TMEDA、吡啶中一种或多种；所述(R)-替诺福韦与所述缚酸剂、所述亚磷酸三苯酯的摩尔比为1：(1-5)：(1-3)。
3.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述第一有机溶剂选自乙腈、甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种。
4.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中所述(R)-替诺福韦与所述第一有机溶剂、所述水、所述乙酸乙酯、所述二氯甲烷的重量比为1：(6-10)：3：8：7。
5.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述第二有机溶剂选自甲苯，二甲苯，二氯甲烷、氯仿中一种或多种。
6.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中所述TAF-1与所述氯化亚砜的摩尔比为1：(2-5)；所述TAF-1与所述第二有机溶剂、所述二氯甲烷的重量比为1：(7-12)：(6-10)。
7.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中所述TAF-2与所述L-丙氨酸异丙酯盐酸盐、所述碳酸氢钾的摩尔比为1：(1-3.6)：(1-4)；所述TAF-2与二氯甲烷的混合液与所述第三有机溶剂、所述无水硫酸钠的重量比为1：(7-12)：(0.1-1)。
8.根据权利要求1所述富马酸替诺福韦艾拉酚胺的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中所述TAF-3精制品与所述富马酸的摩尔比为1：(0.3-0.7)；所述TAF-3精制品与所述第四有机溶剂的重量比为1：(10-15)；所述第四有机溶剂选自异丙醇、正丁醇、乙醇、丙醇中一种。
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