DE1618855A1 - Verfahren zur Herstellung von Gonanen-3,17-diolen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Gonanen-3,17-diolen

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DE1618855A1 DE19621618855 DE1618855A DE1618855A1 DE 1618855 A1 DE1618855 A1 DE 1618855A1 DE 19621618855 DE19621618855 DE 19621618855 DE 1618855 A DE1618855 A DE 1618855A DE 1618855 A1 DE1618855 A1 DE 1618855A1
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Description

DRS. EULE & BERG DIPL.-iNG.STAPF
pa τ en τ α ν Walte
Be/Be
Anwalts-Akte' 14
Ausscheidung aus Airaalta -Akt e 10 8^0 = t-24 e-G■-. ■-■ ;
MÜNCHEN 2, den 15, Feb. 1967
HILBLESTRASSE 20
Telefon «0838
Telegrgmm-Adr. ι PATENTEULE MOndien Banlcverblndungi ' ' -
.Bayerische Vereinsbank Manchen 453100 Pojtscheck-Kontoi Manchen 65343
Ihr Zeichen Unser Zeichen
Dr.
Smith-
500 Chestnut Laue, .Wajne, Delaware Ooilatjr, PennV U., S* A,
"Verfahren zur Herstellung von Gonanen-3r17-diölen"
;.»lese Erfindung betrifft 13-Alkyl-Steroid-diole, die eine j~lkylgrupjoe von meiir als einem Kohlenstoffatom in der
3—Stellung haben.
TJie i-:rf±nu.vjig schafft ein Verfahren zur Herstellung von fjberoiddlolen der Struktur (I)
— 2 —
209821/0986
BAD ORIGIMAL.
HO
f—OH
(D
mit einer in der 5-Stellung endenden äthylenischen Bindung,
1
worin R eine Alkylgruppe von wenigstens 2 Kohlenstoffatomen,
und R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist, wobei eine Verbindung der Struktur (II)
HO
(II)
und ein organometaiiisones Reagens, das die R -Gruppe ent.»
hält, zusammen zur Einführung der R -Gruppe in der 17«- Stellung, unter Bildung einer 17ß-Hydroxygruppe, umgesetzt werden.
R und R enthalten vorzugsweise jedes nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome« R kann beispielsweise eine Äthyl-, ii-Pr-Apyl-,, Isopropyl--,. η-Butyl- oder laobutylgrupivö sein, R kann eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe sein, w'o-
209S21/09$8 - 3 - '
BAD
"bei Beispiele llethyl-,' Vinyl-, /ithynyl-, n-Px-opyl^, Isopropyl-, Allyl-, 1-Propyüyl-, η-Butyl- und 1- und 2-Methallylgruppen sindo
Verbind unveil, in welchen R eine Ätliylgruppe ist (das lie ißt die 18-homo-Verbindungen) sind von feeaonderer Bedeutung, -
besonders solche, in welchen 3 ebenso eine Jtthyl-, Vinyl-, Äthynyl- oder n-Propylgruppe ist.
Tile nachfolgende Beschreibung erldutert die Herstellung yoii erfin&migsgeiaäli-eia Verbindungen. Ein 18-hoir.olOgiertc: !•^-'"cx-aiidrost-pioO-en-J-ol-IT-on kann nit einem Orgaiiomagiiesiumhalogeiiid oder einer Orgaiiolitliiuiiiverbindung (beisxielsv/ei3ö Lithiumacetylxd oder lithiumüthyl) umgesetzt ;veiv-len, um die erhaltene 17-Alkylverbindung kann dann rd-t AluLiiiiiuraisopropoxid oxidiert '.Verden, unter Bildung, eines 17—Alkyl-1S-llomologierter--T9-^oxtest.o3teron. Das Iiomologierte I7orandro8tenolon selbst kann aus den entsprechenden ig-ivorandrost^-en—3,17-d i on-17-ät hy lenket al durch Acylie- .. "
vmiQ in pyridin mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid, mit nachfolgender Reduktion durch liatriumboriiydrid und Säurehydrolyse erhalten werden. Segebenenfalls kann das homo'-logierte liorandrostenoloii aus dem entsprechenden homoiogierten 19-iiortestosteron erhalten werden durch (a) Acylierung mit Acetylchlörid und Essigsäureanhydrid in Pyridin, unter 3iIduiig des "Enoldiacetats mit nachfolgender (b) Reduktion
209821/0955 -4 -
BAD QRIGiNAL ">ö
durch Katriumhorhydrid zu dem. 5(6).-en—3^-ol-1;7-acet;at:,5 (:o) Schirfez-en. der 3-Hydroxygruppe durch Umwandlung; zn. dem; PyranylatJier durch Umsetzen mit DMiydragyran: in Gegenwiarir eines; Salzsäurekatalysators, (d| basisehe; H^droily/se; oter 1.7-ÄcetaitgrUppe·, (e) Oxidation der- sieiL ©irgaliie^nd-ein. 17'— gruppe mit Gkromsäure zu dem.;1:'7-Ket^em undl ^fJ der 3-H^drQOE5fgruppe-durch Säuasefc^draljse-^ T8'-Ei:Qffl.0jlagi-earfee 19-Horandlros%-4^en-3,J7-dioaa-t7-a^hylen%ed7a2e und P logierte—19-Hortestosteran.e sind in dler- Pateaisanm
S 75 831 "besehrieben, _ -
In dem Produkt der Gesamt synthese,, äas keine geeignete ürennungsstufe enthält, werden die 13ß^ und . 13a-j»ormen in ä.quimolekularem Geraisch Qdi.er ßaceiBatfoniL vorhanden sein. Da jedoch das Ausgangsmaterial in dieser Erfindung ein Racemat ist, wird das Produkt- ebenso ein Saceiaat sein. Vorzugsweise ist das Aus gang s material in dem erfind ungs gemäß en Yerfaliren ein gespaltenes 13ß—Eaantiomer. Die Erfindung schlieft in besonderer T/eise die Enantiomere der 13ß-Alkylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit ihrer ^a-Alkylenantiomere ein, sodaii sie die gespaltenen-13J3-Äthjlverbindungen und die IJß-Fo^men in dem Gemisch mit den entsprechenden ίSa-Formen, besonders racemische Mischungen,, einschließt.
Die erfinduTigsgenießen Verbijidungen sind als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroidketonen Uach der Patentanmeldung
■" " · 209821/0955 - 5 -
BAD ORIGINAL· ~
— 5 —: ■ - ■ _
S 82 099 O-Qd- sind- weiterhin: als* Pharma&BTaM.ca w;oTbei sie ,anabOlische,;pr.ogestati Quelle,antioestrogene jonder andere wertvolle$£eroid^llormoneigens<ehaften haben..
Die .Erfindung wird dureii di« maabf olgenden .Beispiele er- ■ j' in vyelaheißL .die iemperat'uiren in 0G
rmd die I2ifrarota,ib.s:orj)-tiionsda1;eii C.IK) ■ siekrättf "äie Stelliamgen 'der Maid-maj» angegeibeai' in em a. .Ibezielien. . :
Beispiel 1 . . "-; ."."""." - " . ■■ x -. . -
{-)-18-iiGiao-t9-lortest©sSerDn (1,0 g)., iyridin (1,6 göhl), Acetylenlorifl; (16 ecm) -und,, ^ssigsäureanhydrid (40 ecm) werden zusammen:-tarter Eüefcfluß 2j^ Stxmden in einer Stickstoffatmospnare ernitzt. Die flüontigen Matrerialien in dem Produkt werden dann unter reduziertem Druck verdampft und
. und der' Rückstand aus einem Gemiscli von Ciilorof orm'Metlianol um— kristallisiert, ergab (ί)~3,17ß-Diacetoxy-TSr-homo-oestra-J, 5-dIenj, Scnmelzpunkt 15t Ma 157°f;Iß: 1740, 1670, I64O; (Gefundens (fo) 74,2 ö, 8,4 H| die Bruttoformel G23H32O. erfordert (^) 74,2 G,; 8,7 H). : ' ^'
Das Diacetat (2,1 g) in Methanol (125 ecm) und Tetrahydrofuran (60 ecm) wird mit liatriumborhydrid :(2,5 g) in Wasser (5,0 ecm) "behandelt und das Gemisch bei 25° 20 Stunden ste hen gelassen, dann gekühltr mit Wasser vördünnt,die Auafällung filtriert und azeotrop mit Benzol getrocknet. DIe-
209&21/095S - 6 -
BAD ORIGINAL,
ser niederschlag und das durch Triturieren mit Äther aus. dem Huckst and von den verdampften Mutterlaugen erhaltene . Material, wird aus Äthylacetat umkristallisiert, unter Bildung von (i)-17ß-Acetoxy-18-homo-oestr-5-i-en-3-ol (1,4 g), Schmelzpunkt 137 "bis 139°; IE: 3450, 2860, 1710, 1Ö50.
Das 3-Hydroxy-17-aoetat (0,4 g) in Dihydropyran (5,0 ecm) und Äther (2,0 ecm), der Salzsäure (. 1 Tropfen) enthält wird "bei 25° 48 Stunden stehen gelassen. Die Natriumbocarbonatlösung wird zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, gewaschen, getrocknet und verdampft, unter Bildung von (i)-17ß-Acetoxy-18-homo-3-(2i-tetrahydropyranyloxy)-oestr-5-en als Harz. Dieses rohe Produkt in Methanol (15 ecm) wird mit wäßriger 2N Hatriumhydroxidlösung fj5 ecm) behandelt und das Gemisch 30 Minuten mit Stickstoff unter Rückfluß genommen. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft, wodurch man rohes (i)-18-homo-3-(2f-Tetrahydropyranoloxy)-oestr-5-en—1?ß-ol als Harz erhielt. Das Gesamtrohprodukt wird in Pyridin (30 ecm) gelöst und sorgfältig mit Chromtrioxid (3,0 g) behandelt und das Gemisoh bei 25° 18 Stunden lang stehen gelassen« Äthylaeetat wird zugegeben und das Gemisch durch eine kurze Kolonne von neutralem Aluminiumoxid, unter Eluieren mit Äthylacetat filtriert . Das Eluat wird zu einem Harz verdampft, das aus polymerisiert em Dihydropyran und (i)-18-homo-3~(2t-Tetra-
209821/0955 - 7 -
BAD ORIGINAL
■-. 1S188S5
jr—5-en—17-on.- "besteht. .Dieses Brodufct in Kethaiicl (35 ecm) raid 2IJ Salzsäurer (4,0 com) wird "bei 25° 2 Stmiden gerührt« Benzol wird zugege)3e±L utid die Lo--
Lg- iait V/asser, rait ITatriumbicarbonatlösungy dann wieder mit Wasser gewaschen und getrböMietö Iiie lösung-".wird ver— / dampft und der Rückstand üter neutralem ÄluminiumOxid (75,g) cliroEatographiert, unter Elüieren" mit Benzol, \däß ziuiehmen— ie 'Teile von Äther enthält, und dann mit Äther und /ither/ Chloroformgemischen.: Die kristallinen Fraktionen der■ Eluate .verden susamiiieiigegeben und aus Metiianol umkrlstallisiert, unter Bildung von (-)-lö
5-HydrGX/-17-keton (0,5 g) in Oimethy3-acetamid wird mit Lithiumäcetylid (0,8 g) in einem Semisch von; Äthy— ' ■
lendiamin (2 ecm) und Dioxan (2 ecm) behandelt und das Ge*" ■.■-.."
riiisch 16^^ Stunden in einer Atmosphäre von Acetylen gerührt, , ",Wasser Yifird dann zugegeben, -das Gemisch mit Athej?\ extraliiert und die Extralcfce gewasehen, getrocknet und verdampft. Der erhaltene Bückst and wird mit Atlier trituriert , unter. "
Bildung von (i)-17a-Äthynyl-18-4iomo--oestr--5-en-3,17^-diol, Schmelzpunkt 179 bis 182°i IR;-"35SO-, 3130, 1^20, 144U-V -)
Beispiel 2 ^ /; / _:;;;.
Eine Losung von Äthylbromid (-3»0 g) in trockenem Äther : (5fO ecm) wird mit Rühren unter Stickstoff zu einer Suspension vcii Lithiiamdraht (0,43 g) in trockenem Äther-"(TQ cc:s)
209821709SS - ε - I
BAD ORfOfNAL
1&18855
"bei —:1Q bis 0)σ zugegeben und. dias Gemisch. Bei 2.5° über Nacht gerührt * Eine Lösung von (*)■—1;8~homQ-Qestr—5—en~3-Ql—T7— on C 1*0 g) in trockenem. Benzol (TO; c;cm); "saLecE dann, langsam unter Rünren. zttgegeiien. tmd das ©emisjcli iinrfcei" HiäicKluiS 7 ernitzt und: dann. 2 Tage bei. 2:5° aüeiien gelassen.« Das
mLrd. üfreir eini ireniisjeli. "w©b. zeEs:to.ßen.em
gegossen Hind mxt itfelter exfeajraM-earfc,; Tiaad die orgarrisclieja Ex&ralcfce we-rdeat gewasekea, getrocknet twä. ν&τ·— dampft. Eer" Siickstand wixi. fiber- einer- Plor-isilfcolonne (^O g} ciiromategxaiiiiert r· irBiter Elmierea mit Beazol tmä. Beriaol/ üeniseilen und saiiließlicit-mit Ktiier·. Bie letzten kr-i—
aen ^raktloiien werden aus wäßrigem. Methanol ttmkri— stallisiert, unter Bildung von. (i)-17a-Kthjl-l8-homo-oestr-5-en-3,17ß-diöl,, Schmelzpunkt 178 bis 182°; IRi 3330, 1640, £30» . -
Beispiel 3 - ;
(i)-1c-lroiiiQ-0e3troniiiethyl^lther-i7-;a-tlitflenketal (0,35 g) in Tetrahydrofuran (20 ecm) wird einer gerünrten Lösung von Lithium (0,5 g) in flüssigem Ammoniak (100 ecm) zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten gerührt und dann Äthanol (10 ecm) tropfenweise zugegeben. 7/e:an die blaue Parbe verscnwunden ist, wird gesättigtes, v/äßriges Ammoniumchlorid zugegeben und das Produkt in Äther gesammelt» Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Äthanol unikristallisiert. Tlas Produkt wird in Äthanol (;G ecu) und Tetra-
209821/0955
BAD ORIGlNAt
nydrofur-an ("5 ecm) gelöst; mi.d .mit Oxalslmrsdihydrat.:{'Öf45 g) in Wasser (6 ecm) eine -Stunde gerührt. iff berschussiges* 2Qa/olge-8 wäßriges Xalxumhy&re2d;d, danach Wasser, werden züge getena., land das BroduHd; 'wird dann in äther gesammelt» Ί3χβ AtlieirlSaTmg wird^ gesasiolien^ g.ei6:roo.fcaet imd verdampft. l)er ·
Süeifcstaasä isriird in ©iaaem iSemisok FGn Bsnaol iHid Itner mit S ¥©loameia Benz-ol km 1 ¥©Xiumeiia ItJier anfgenaineen land die HJö-
(ämro3a eine Eolömie .iron sjratlietisßneiü MagnesiTiniailieat-- ^
'.filtriert*. Daä irodiikt wird idiiron Terdafflpf en wiedergewomaeia und aus Heptan umkriatalliaiert, imter Bildiuag Ton {^-le^
ketal, Scnmelzpunlct 129 Ma 131°5 IUs 1670, 1610^ 1160»
Diesea Eetal wird ttnter Büofcfluß in Pyridin (10 oom), laaigaäureannydrid (2,5 ecm) und Äoetylonlorid (2^5 ocm) 2 Stun-j den ernitigt. Äther und Benzol werden der gekiüilten Lösung ; zugegeben, welche gründlich mit Waäaer, NatriumMoarbonatlöaung, und nochmala Waaaer gewaaohen und dann getrooknei; i wird, Daa Lösungsmittel wird verdampft und das rohe Produkt, das aus (i)-3-Acetoxy-18-homo-l9-h-ör-i.ndroata-3,5-dien-17-on-iy-äthylen-ketal beateht in Methanoi. (60 ocm) und !Tetrahydrofuran (30 com) gelöst und mit üfatriumborhydrid (1,2 g) in Wasser (2,5 ecm) behandelto Naoh 20 Stunden wird daa Ühersohü33ige Reagena duroh Zugeben von Isaigsaure abgebaut und dann 2H" Salzsäure (25 ecm) langsam der gerührten j Lösung zugegeben. Naoh weiteren 15 Minuten wird Waaaer
209821/095S
BAD
» 10 -
- ίο -
(100 ecm) zugegeben und das Gemisch mit Benzol extrahiert, die Extrakte gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, wodurch man (i)-i8-homo-0estr-5—en—5-ol—17-on erhält.
Diese Verbindung wird in (i)-17a-Äthynyl-18-homo-oestr-5— en-3,17ß-<iiol, wie'in Beispiel 1 beschrieben, umgewandelt.
ψ Beispiel 4
(±)-18~homo-0estr-4-en-3-ol-17-on (1,0 g) in Dimethylacetamid (80 ecm) wird mit Aeet/ylen. gesättigt und mit Lithiumacetylid (1,5 g) in einem Gemisch von äthylendiamin (4 ecm) und Dioxan (4 ecm) und in einer Atmosphäre von Acetylen 4 Stunden gerüfrrt. Das Heaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit einem Gemisch aus gleichen Volumteilen iither und Benzol extrahiert» Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand aus ψ Methanol umkristallisiert ergab (i)-17a-Äthynyl-18—homo-
oeatr-4-en-3,17ß-diol* Schmelzpunkt 173 bis 176°.
- 11 209821/09SS
BAD ORIGINAL

Claims (1)

1818855
Taten t a n s ρ r Uc h e
Verfanren zur Herstellung einer Verbindung der Struktur
ft)
sät einer in der 5-Stellung endenden äthylenisciien Bindung, worin H eine . Alk/!gruppe von; wenigst ens 2 ^ölilenst οί fät ο - men und 3 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkynylgruppe ist;, dadurch gekennzeichnet, da0 eine JerBindung der /Struktur
HO
Cn)
und ein organometälliseiies; Heagens, das die^E -Gruppe -eirt-
Ii^It1 ■■'-Susannen--2ur Siöifüiiruag der &xuppe.3 "bei der-17a-^ , -taxter Bildung einer: ITS-^iydroxygruppey' umgeset-at
^ Vd -
2T/095S
BAD
- 12 -
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,, daß die Gruppe R eine Kthylgruppe ist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet,
ρ ,.
daß R eine Athyny!gruppe ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet. daß die äthylenische Bindung in der 4, 5 oder 5,6-Stellung vorliegt.
5· Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß das organometallisehe Reagens eine Organolithiumverbindung ist»
209821/0955
DE19621618855 1961-10-19 1962-10-18 Gonanen-3,17-diole und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE1618855B2 (de)

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