DE2950481A1 - Neues verfahren zur herstellung der ursodesoxycholsaeure - Google Patents

Description

ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich

Neues Verfahren zur Herstellung der Ursodesoxycholsäure

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Ursodesoxycholsäure.

Es ist bereits bekannt, die Ursodesoxycholsäure mit Hilfe einer Reaktionsfolge, ausgehend von der Chenodesoxycholsäure, herzustellen. Ein derartiges Verfahren wird insbesondere von Kamazawa und Mitarb, in CA., 5_1 (1957) 17965 beschrieben.

Die letzte Stufe dieses Verfahrens besteht darin, die 3oc-Hydroxy-7-ketocholansäure mit Natrium in einem Propanolmedium zu reduzieren, um die Ursodesoxycholsäure zu erhalten.

Es ist auch bekannt, die 3a-Hydroxy-7-ketocholansäure mit Natrium in Gegenwart von tert.-Butanol zu reduzieren (JA-Patentveröffentlichung Nr. 78 862/1977).

Gleichfalls ist es bekannt, diese Reduktion mit Kalium in Gegenwart von tert.-Butanol durchzuführen (JA-Patentveröffentlich ung Nr. 79 50/19 77).

Es ist festzustellen, daß die Verwendung von Kalium große Vorsichtsmaßnahmen erforderlich macht und einen ernsthaften Nachteil für eine industrielle Arbeitsweise darstellt.

Die Reduktion mit Natrium oder Kalium in Gegenwart von Alkohol des 7-Keto-Derivats ergibt überwiegend das entsprechende 7ß-Hydroxy-Derivat, d.h. die Ursodesoxycholsäure, ergibt jedoch auch in erheblichem Anteil das entsprechende 7oc-Hydroxy-Derivat, d.h. die Chenodesoxycholsäure.

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Erfindungsgemäß wurde nun ein neues Verfahren zur Reduktion der Sc.-Hydroxy-V-ketocholansäure aufgefunden, das es gestattet, die Ausbeute an 7ß-hydroxyliertem Derivat in bezug auf die unter Einsatz der bisher bekannten Verfahren erzielten Ausbeuten zu erhöhen. So enthält das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Reduktionsprodukt das 7ß-h 'droxylierte Derivat (Ursodesoxycholr.äure) in der Größenordnung von 90 % und das 7a-hydroxylierte Derivat (Chenodesoxycholsäure) lediglich in einer Menge von ca. 10 %„ Das erf indungscernäße Verfahren gestattet es daher, ausgehend von 3a-Iiydro>ry-7-ketocholansäure eine rohe Ursodesoxycholsäure, die ledig!ich ca. 10 % Chenodesoxycholsäure enthält, zu erhalten, während der industrielle Einsatz der vorstehend erwähnten Verfahren zu roher Ursodesoxycholsäure mit einem Gehalt an Chenodesoxycholsäure von eindeutig über 10 % führt.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein neues Verfahren zur Herstellung der 3oc, 7ß-Dihydroxycholansäure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Scx-Hydroxy-V-ketocholansäure mit Lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von Protonendonatoren reduziert.

Die Erfindung betrifft insbesondere ein derartiges Verfahren, bei dem der Protonendonator ein Alkanol oder ein Ainmoniumsalz ist.

Das Alkanol kann insbesondere Methanol, Äthanol, Pronanol oder tert.-Butanol sein. Das Ammoniurnsalz kann insbesondere Ammoniumacetat oder Ammoniumchlorid sein. Vorzugsweise verwendet man als Protonendonator Methanol.

Die Reduktionsreaktion wird in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie eines Lösungsmittels vom Äther-Typ, durchjjemäß bevorzugten Bedingungen für die Durchführung des erfin üungngemäßen Verfahrens wird die Reaktion in Gegenwart von Tetrahydrofuran durchgeführt.

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ORIGINAL INSPECTED

In klassischer VJeise kann die Reduktionsreaktion bei einer Temperatur zwischen -70⁰C und der ,
gen Ammoniaks durchgeführt werden.

Temperatur zwischen -70⁰C und der Siedetemperatur des flüssi-

Bevorzugt arbeitet man bei der Siedetemperatur des flüssicjen Ammoniaks.

In klassischer Weise v.ird die Ursodesoxycholsäure aus ihrem im Verlauf der Reduktionsreakti.on gebildeten Lithiumselz mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefeläure, freigesetzt.

Vorzugsweise verwendet man Chlorwasserstoffsäure. Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Kan mischt unter Rühren 100 g Sa-Hydroxy-V-ketocholansäure,

3 3

1000 cm Tetrahydrofuran und 30 cm Methanol, rührt bis zur vollständigen Auflösung und kühlt auf -32°C ab.

3 Man gibt bei dieser Temperatur auf einmal 1000 cm flüssiges Ammoniak zu und bringt danach bei -32°C während 45 Minuten bis zu einer Stunde 10 g Lithium in kleinen Stücken ein. Man rührt darauf 1 Stunde bei -32°C und fügt danach während 15 Minuten 100 cm Methanol zu. Man verdampft das Ammoniak während einer Stunde mit Hilfe eines Wassorbades bei +30⁰C, gibt auf einmal 400 cm entmineralisiertes Wasser zu und säuert anschließend durch Zugabe von 200 cm Chlorwasserstoffsäure von 22 Be auf einen pH von ungefähr 2 an.

3 ··

Man extrahiert viermal mit 200 cm Athylacetat, wäscht die organische Phase mit entmir.eralisiertem Wasser und destilliert die organische Phase bei 60°C im Vakuum zur Trockne. Man nimmt dreimal mit 100 cm Athylacetat auf, engt unter Vakuum bei 70°C zur Trockne ein und erhält 104 g kristallisierte rohe Ursodesoxycholsäurc. [cc] = +5011° (c = 1 %, Äthanol).

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ORIGINAL INSPECTED

Durch Dünnschichtchromatographie stellt man fest, daß die erhaltene rohe Ursodesoxycholsäure ca. 8 % Chenodesoxycholsriure enthält.

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Claims (4)

1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmanr, - Dr. R. Koenigsberger
   Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Kiingj- eii>en - Dr. F. Zumstsin jun.

   PATENTANWÄLTE

   ΘΟ00 München 2 ■ Brauhausstraße 4 - Telefon SammelNr, 22 5341 · Telegramme Zumpat Telex 529979

   Cas 1867 D

   Patentansprüche

   l.JVerfahren zur Herstellung der 3a, 7ß-Dihydro::ycholan-

   V / säure, dadurch gekennzeichnet, daß

   man die 3a-Hydroxy-7-ketocnolansäure mit Lithium in
   flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Protonendonators
   reduziert.
2. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonendonator ein Alkanol ist.
3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das /Ikanol Methanol ist.
4. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Tetrahydrofuran durchgeführt wird.

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   ORIGINAL INSPECTED