DE1096353B - Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Methylen-3-ketosteroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Methylen-3-ketosteroiden

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DE1096353B DESCH26339A DESC026339A DE1096353B DE 1096353 B DE1096353 B DE 1096353B DE SCH26339 A DESCH26339 A DE SCH26339A DE SC026339 A DESC026339 A DE SC026339A DE 1096353 B DE1096353 B DE 1096353B
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1,2-Methylen-3-ketosteroiden Im Hauptpatent 1072 991 ist ein Verfahren zur Herstellung von 1,2-Methylen-3-ketosteroiden vorgeschlagen worden, welches unter anderem dadurch gekennzeichnet ist, daß man 1,2-Diazomethylen-44,'-3-ketosteroide der thermischen Spaltung unterwirft und die entstandenen 1,2-Methylen-44,6-3-ketosteroide gegebenenfalls selektiv zu den entsprechenden 1,2-Methylen-44-3-ketosteroiden hydriert.
  • Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, ganz allgemein nur mäßige Ausbeuten zu liefern und nur auf ganz bestimmte Diazomethylen-3-ketosteroide mit technisch tragbaren Ausbeuten anwendbar zu sein. Anwesenheit thermisch empfindlicher Gruppen, wie der Oxyketon-oder der Dioxyaceton-Seitenkette, läßt die Verwertbarkeit des Verfahrens gemäß Hauptpatent schnell auf ein Minimum absinken.
  • Es wurde nun gefunden, daß man die Umwandlung der genannten 1,2-Diazomethylen-4 4,'-3-ketosteroide, die nach Aufklärung ihrer Konstitution in anderer Nomenklatur j etzt besser als (41'-Pyrazolino)-4',3' :1,2-4 4# s-3-ketosteroide bezeichnet werden können, statt durch thermische Spaltung gemäß Hauptpatent weit vorteilhafter durch Einwirkung saurer Katalysatoren, insbesondere von Perchlorsäure, schon bei Raumtemperatur in die entsprechenden 1,2-Methylen-44.g-3-ketosteroide umwandeln kann.
  • Durch die erfindungsgemäße Anwendung der niedrigen Reaktionstemperatur werden nicht nur die Ausbeuten an 1,2-Methylen-44#s-3-ketosteroiden durchweg erhöht, sondern es werden auch solche 1,2-Methylen-d 4, B-3-ketosteroide in technisch brauchbarer Weise zugänglich, die thermolabile Gruppen der obengenannten Art enthalten.
  • Selbstverständlich können die so erhältlichen 1,2-Methylen-44,6-3-ketosteroide genau wie beim Verfahren des Hauptpatents gegebenenfalls einer nachträglichen partiellen Hydrierung ihrer d'-Doppelbindung unterworfen werden. Beispiel 1 a) 18,6 g 41.4.6-Pregnatrien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in 560 ccm Methylenchlorid gelöst und hierzu eine ätherische Lösung von Diazomethan (1,81) gegeben (hergestellt aus 107g Nitrosomethylharnstoff). Dieses Reaktionsgemisch bleibt 1 Woche stehen, wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand über Kieselsäuregel (+ 10'/o H20) chromatographiert. Mit Chloroform erhält man das (41-Pyrazolino)-4',3': 1,2-d 4,1-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, das, aus Methanol umkristallisiert, einen Zersetzungsschmelzpunkt von 229 bis 230°C hat; [a] ö -I- 24° (C H C13).
  • UV. -'204 = 4440; E232 = 3980; 82g3 = 25 840.
  • b) 300 mg (dl'-Pyrazolino)-4',3 : 1,2-44.6-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden in kleinen Portionen zu 6 ccm Dioxan, das 0,1 ccm 700/0ige Perchlorsäure enthält, gegeben, wobei starke Gasentwicklung auftritt. Anschließend gießt man das Reaktionsprodukt in Eiswasser, saugt den ausgefallenen Niederschlag ab und chromatographiert das erhaltene Rohprodukt über Kieselsäuregel (-f- 10°/o Wasser). Mit Chloroform bekommt man das 1,2-Methylen-44#'-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat, das, aus Essigester umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 204 bis 206°C hat. UV. 6207 = 6700; -281 = 19 400. Beispiel 2 500 mg (dl'-Pyrazolino)-4',3' : 1,2-d4>s-androstadien-17ß-ol-3-on-17-acetat (F. = 157 bis 158°C) werden portionsweise in eine Lösung von 20m1 Aceton und 0,2m1 70'/o Perchlorsäure unter Rühren bei Zimmertemperatur eingetragen. Dabei tritt eine starke Gasentwicklung auf. Nach deren Beendigung (etwa 2 Minuten) wird in Eiswasser eingerührt. Diese Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase mit Wasser neutral gewaschen. Es wird dann mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gedampft. Aus Isopropyläther umkristallisiert, erhält man 1,2-Methylen-44,6-androstadien-17ß-ol-3-on-17-acetat vom F. = 178 bis 180°C.
  • UV. E282 = 20 500.
  • Beispiel 3 500 mg (d 1' - Pyrazolino) - 4',3': 1,2 - d 4.6 - pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat (F. = 183 bis 185°C) werden in 20 ml Methylenchlorid, das 0,2 ml Perchlorsäure enthält, portionsweise bei Zimmertemperatur eingetragen und dann, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Aus Methanol erhält man 1,2-Methylen-d 4, 6-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-17-acetat vom F. = 279,5 bis 280,5°C. UV. s2s2 = 20 790. -Beispiel 4 5,7g d1#4#6-Pregnatrien-11,B,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in 120 ml Methylenchlorid und 270 ml Äther gelöst. In diese Lösung destilliert man das aus 68 g Nitrosomethylharnstoff durch Zersetzung mit 200 ml 401/6 Kaliumhydroxydlösung in 1200 ml Äther erhaltene Diazomethan. Nach 7tägigem Stehen bei Zimmertemperatur engt man die Lösung im Vakuum bei der gleichen Temperatur zur Trockne ein. Das erhaltene Rohprodukt wird über Kieselsäuregel (-f-101/1 Wasser) chromatographiert. Durch Elution mit Essigester und Umkristallisieren aus Methanol erhält man (dl'-Pyrazolino)-4',3' : 1,2 - d 4, 6-pregnadien- l lß,17a,21- triol - 3,20 - dion-21-acetat vom F. = 153 bis 154°C (Zersetzung).
  • UV. E214 = 22,400; E23. = 3500; a2a3 = 3800.
  • 500 mg (d 1' - Pyrazolino) - 4',3': 1,2 -,j 4,1 - pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat werden in eine Lösung von. 0,2m1 Perchlorsäure in 20m1 Aceton bei Zimmertemperatur portionsweise eingetragen. Dann wird sofort das Aceton im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat- getrocknet und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1,2-Methylend 4, 6-pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat.
  • UV. s,s2 = 20100.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2-Methylen-3-ketosteroiden durch thermische Spaltung von 1,2-Diazomethylen-d 4, 6-3-ketosteroiden und gegebenenfalls selektive Hydrierung der primär entstandenen 1,2-Methylen-d4,6-3-ketosteroide gemäß Patent 1072991, dadurch gekennzeichnet, daß man die Spaltung der Diazomethylen ketosteroide statt thermisch durch Einwirkung saurer Katalysatoren, insbesondere Perchlorsäure, bei Raumtemperatur vornimmt.
  2. 2. Verfahren nach -Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe solche 1,2 Diazomethylen-d 4, 6-3-ketosteroide verwendet, welche eine Oxyketon- oder eine Dioxyaceton-Seitenkette enthalten.
DESCH26339A 1958-10-25 1959-07-11 Verfahren zur Herstellung von 1, 2-Methylen-3-ketosteroiden Pending DE1096353B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0136465A2 (de) * 1983-09-07 1985-04-10 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Acetoxy-1alpha,2alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0136465A2 (de) * 1983-09-07 1985-04-10 Schering Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 17alpha-Acetoxy-1alpha,2alpha-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion
EP0136465A3 (en) * 1983-09-07 1985-10-16 Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen Process for the preparation of 17-alpha-acetoxy-1-alpha, 2-alpha-methylene-pregna-4,6-diene-3,20 dione

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