DE1493092B - Gonatrien-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Gonatrien-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft
Formel (I)
Formel (I)
RO
Gona-l,3,5(10)-triene der H5C2
(I)
IO
worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine
Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine n-Acetoxy-lo^-epoxyäthylen-Gruppierung
bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind,
und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Diese mit östradiol verwandten Gonatriene haben östrogene, antilipämische, hypophysär-gonadotrope
Hemmungs- oder andere Steroidhormon-Wirksamkeiten und/oder sind Zwischenprodukte für die Herstellung
anderer Gonatriene.
Diese Verbindungen können erfindungsgemäß so hergestellt werden, daß man ein 17-Acyloxygonal,3,5(10),16-tetraen
der Formel (II) QR2
H5C2
RO
(Π)
Die Wahl der für die Bewirkung der Reaktionen in den 16- und 17-Stellungen verwendeten Reaktionspartner hängt von der Konfiguration der in der
Endverbindung gewünschten Gruppen ab. So ergibt beispielsweise die Hydroborierung mit nachfolgender
milder oxydativer Hydrolyse (geeigneterweise unter Verwendung von alkalischem Wasserstoffperoxyd)
ein Gemisch von 16 α, 17/?- und 16/3,17a-Diolen, die
Hydroxylierung der loJ'y-äthylenischen-n-Acyloxyausgangsmaterialien
ergibt mit Osmiumtetroxyd ein 16a-Hydroxy-17-keton und ergibt mit Bleitetracetat
ein 16/9-Acetoxy-17-keton, welches der Hydrolyse
zu einem 16/?-Hydroxy-17-keton unterworfen werden kann.
Eine weitere Möglichkeit der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß
ein Gona-l,3,5(10)-trien-17-on der Formel (III) (britische Patentschrift 1 010 051)
30
35
worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert und R2 eine Acylgruppe ist,
a) durch Epoxydieren, beispielsweise mit einer Persäure zur Bildung eines 16 a,17a-Epoxyds, welches
dann hydrolysiert werden kann zur Bildung eines 16a-Hydroxy-17-ketons oder hydriert, beispielsweise
mittels eines Hydrid-Ubertragungsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung eines 16a,17/3-Diols oder
b) durch Hydroborieren mit beispielsweise Diboran, das als solches zugegeben oder in situ
aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet wird mit nachfolgender milder oxydativer
Hydrolyse zur Bildung eines 16,17-trans-Diols oder
c) durch Hydroxylieren der 16,17-äthylenischen Bindung,
beispielsweise mit Osmiumtetraoxyd, Wasserperoxyd in einer niederen Alkansäure, Permanganat
oder Bleitetracetat zur Bildung eines 16-Hydroxy- oder Acyloxy-17-ketons oxydiert,
mit, sofern gewünscht, Umwandlung einer 16- oder 17-Hydroxygruppe zu einer 17-Oxo- oder 16- oder
17-Acyloxygruppe durch Oxydation bzw. Acylierung,
Umwandlung einer 16- oder 17-Acyloxy gruppe zu einer 16- oder 17-Hydroxygruppe durch Hydrolyse
oder Umwandlung einer 17-Oxogruppe zur Bildung einer 17-Hydroxygruppe durch Reduktion.
Erhaltene 3-Acetate werden leicht hydrolysiert (beispielsweise mit verdünnter Mineralsäure); erhaltene
3-Methoxyverbindungen können hydrolysiert werden (beispielsweise mit einem Rückflußgemisch
von Bromwasserstoff und Essigsäuren).
RO
(III)
worin R die obenerwähnte Bedeutung hat, 16-oximiert wird, beispielsweise in Gegenwart eines Alkylnitrils,
und die hergestellte 16-Oximinoverbindung hydrolysiert
wird, beispielsweise durch reduktive Hydrolyse mit Zink und einer niederen Alkansäure unter Bildung
eines 17/S-Hydroxy-16-ketons. Das letztere kann zu einem 16a,17/?-Diol reduziert werden, beispielsweise
mit einem Alkalimetall und niederem Alkanol oder durch katalytische Hydrierung zur Bildung
eines 16/3,17/S-Diols. Die weitere Umwandlung der
Gruppen in den 16- und 17-Stellungen kann, wie oben erwähnt, durchgeführt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können leicht durch Enolacylierung der Verbindungen der
Formel (III), beispielsweise durch Isopropenylacetat, hergestellt werden.
In den obigen Formeln (I) bis (III) sind die 13/3-
und 13 α-Verbindungen, definiert gemäß der Horeau-Reichstein-Konvention
(Fieser & Fieser, Steroide, Reinhold, 1959, S. 336), nicht differenziert unterschieden,
und es hat in diesen Formeln eine feste Linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Steroidkern
verbindet, keinerlei Bedeutung hinsichtlich der Konfiguration, sondern die Linie dient allein dazu,
die Stellung in dem Kern anzugeben. Das Produkt einer Gesamtsynthese, die keine geeignete Trennungsstufe enthalten hat, wird die 13/?- und 13 α-Formen
in äquimolekularem Gemisch oder racemischer Form enthalten. Wo die Konfiguration der Gruppen in
den 16- und 17-Stellungen als 16a oder 17/? oder ähnlich bezeichnet wird, geschieht dies unter Bezugnahme
auf Verbindungen, die die »natürliche« Konfiguration mit einer 13/3-Äthylgruppe haben,
schließt aber die enantiomeren Formen mit der »unnatürlichen« Konfiguration der 13a-Alkylgruppe
und die entgegengesetzten 16/3- und 17a-Konfigurationen ein. Vorzugsweise ist das Ausgangsmaterial
in einem erfindungsgemäßen Verfahren ein abgetrenntes 13/S-Enantiomeres. Die Erfindung schließt
in besonderer Weise die Enantiomeren mit der
13/S-Äthylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit
ihrer I3a-Äthyl-Enantiomeren ein. Sie schließt ein die abgetrennten 13 /3-Alkylverbindungen und die
13/3-Formen im Gemisch mit den entsprechenden
13 α-Formen, insbesondere racemische Gemische.
Die hier in den Beispielen hergestellten Verbindungen waren Racemate und werden als 13/3-Formen
bezeichnet, und es wurden die (±)- oder (dl)-Präfixe der Horeau-Reichstein-Convention weggelassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen wertvolle Pharmaka dar. Sie können in Form von flüssigen
oder festen Zubereitungen, z. B. als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Pulver, dispergierbare Granulate, Kapseln
u. ä. durch Kombinieren derselben mit herkömmlichen Trägerstoffen dargeboten werden. Solche
herkömmlichen Trägerstoffe sind z. B. Magnesiumcarbonat oder Stearat, Talkum, Zucker, Milchzucker,
Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, niedrigschmelzendes Wachs und Kakaobutter. Es können
Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, löslichmachende Mittel, Gleitmittel, Suspendierungsmittel, Bindemittel
oder Tabletten-aufschließende Mittel verwendet werden. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise
5 oder 10 bis 99% Wirkstoff. Das wirksame Steroid kann mit einem umkapselnden Material
mit oder ohne andere Trägerstoffe dargeboten werden.
Flüssige Zubereitungen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen können ebenso verwendet
werden. Solche Zubereitungen sind z. B. Dispersionen in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie
Arachisöl oder sterilem Wasser, vorzugsweise mit einem Gehalt eines nichtionischen oberflächenaktiven
Mittels, wie Fettsäureestern von Polyhydroxyverbindungen, z. B. Sorbitan (beispielsweise Polyäthylenoxydfettsäureester)
(Handelsname Tween 80), wäßrige Stärke in Natriumcarboxymethylcelluloselösung, wäßriges
Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Solch eine Wasser-Propylenglykollösung kann zur parenteralen
Injektion verwendet werden, und die wäßrigen. für orale Anwendung geeigneten Suspensionen können
hergestellt werden unter Verwendung von natürlichen oder synthetischen Kautschuks, Harzen, Methylcellulose
oder anderen bekannten Suspendierungsmitteln.
Die Verbindungen können in Einheitsdosenform dargeboten werden, in welchen die Dosiseinheit,
beispielsweise wie 0,1 bis 200 mg des wirksamen, von der gewünschten therapeutischen Verwendung
abhängigen Steroids ist. Die Einheitsdosisform kann eine verpackte Zubereitung, z. B. verpackte Pulver,
Fläschchen oder Ampullen oder beispielsweise in der Form von Kapseln oder Tabletten oder irgendeiner
Anzahl dieser Formen in verpackter Form sein. Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im
wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses in Einheitsdosisform ist.
Die erfindungsgemäßen Gonatrien-Derivate zeigen verschiedene Steroidhormonwirksamkeiten, und sie
stellen auch wertvolle Zwischenprodukte dar. So wurden in Standard-Untersuchungsverfahren die
nachfolgenden Wirksamkeiten durch die unten angegebenen Verbindungen aufgezeigt:
13 β - Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16 α,17 β - triol
zeigt getrennte östrogenwirksamkeit, anti-lipämische
Wirksamkeit und Hypophysen-gonadotrophin-Inhibierungswirksamkeit.
13/3- Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16 β,ΥΙα - triol
zeigt östrogene Wirksamkeit.
3,16 a-Diacetoxy-13 ^-äthylgona- l,3,5(10)-trien-17-on
zeigt anti-lipämische Wirksamkeit.
ttß - Äthyl - 3 - methoxygona - 1,3,5(10) - trien-16a,17/S-diol
zeigt Hypophysen-gonadotrope-Inhibierungswirksamkeit.
17/?-Acetoxy-16a,17a-epoxy-13jS-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien
zeigt anti-lipämische Wirksamkeit.
Die Verbindung 13 β -Äthylgona -1,3,5(10) - trien-3,16a,17/3-triol,
welche auch als »18-Homoöstriol« bezeichnet werden kann, ist besonders wichtig, da
sie ein »gehemmtes« östrogen ist und diese Wirksamkeit von zweifach oxydierten Verbindungen, wie
z. B. 18-Homoöstron und 18-Homoöstradiol nicht
gezeigt wird. Ein gehemmtes östrogen ist eine Verbindung, welche eine Dosis-Reaktionskurve mit flacher
Steigung ergibt, wenn sie beim Uterus-Wachstum getestet wird. Ein typisches Beispiel eines bekannten
gehemmten östrogens ist das natürlich vorkommende Steroid östriol, d. h. das in 18-Stellung niedrigere
Homologe von 18-Homoöstriol.
Die biologischen Wirksamkeiten von östriol und 18-Homoöstriol wurden verglichen:
(d)-östriol
(dl)-18-Homoöstriol
Östrogene
Aktivität
Ostron= 100)
4,3
0,18
0,18
Lipodiätische
Aktivität
[Östron= lOO;
[Östron= lOO;
400
100
100
Verhältnis
555
Die östrogene Aktivität wurde nach dem Verfahren von E d g r e η, Proc. Soc. Exp. Biol. and Med., 1956,
92, S. 569 bis 571, gemessen. Bei der Untersuchung auf lipodiätische Aktivität erhielten erwachsene männliche
Ratten die Testverbindung täglich während 9 Tagen. Nach Autopsie am 10. Tag wurden die
Gewichte von Körper und Hoden bestimmt und eine Blutprobe auf den Cholesteringehalt analysiert.
Die Ergebnisse zeigten, daß 18-Homoöstriol eine weitaus geringere östrogene Wirkung hat, obwohl
es eine geringere lipodiätische Aktivität als östriol aufweist, und daher das lipodiätische/östrogene Verhältnis
wesentlich größer ist. Deshalb ist 18-Homoöstriol unter Umständen als antilipämisches Mittel
von Bedeutung.
Die anti-gonadotrope Wirksamkeit von 18-Homoöstriol wurde ferner mit der von östriol verglichen:
| Östrogene Aktivität (östron = 100) |
Hypophysenhem (ED100) |
mende Aktivität (Wirksamkeit) |
Hypophysenhemmung/ östrogenverhältnis |
|
| östron | 100 | 20 με | 100 | 1 |
| (d)-östriol | 4 0,2 |
100 v-g 200 μδ |
20 10 |
5 50 |
| (dl)-18-Homoöstriol |
Die hypophysenhemmende Aktivität wurde an weiblichen Ratten mit einseitiger Eierstockexstirpation
untersucht. Die Ratten wurden täglich 14 Tage lang mit der Testverbindung behandelt und bei der
Autopsie am 15. Tag der zurückgebliebene Eierstock entfernt und gewogen. Die Hemikastration entbindet
das Hypothalamisch-Hypophysen-System teilweise von der Eierstockkontrolle und ergibt einen Anstieg
der gonadotropen Sekretion, welcher durch eine kompensatorische Hypertrophie des verbleibenden
Eierstocks gemessen wird. Aktive Verbindungen verhindern diese Hypertrophie vermutlich durch Hemmung
der gonadotropen Sekretion.
östrogene
Aktivität
(A)
Lipodiätische
Aktivität
(B)
Hypophysenhemmende
Aktivität
Aktivität
(ED100)
(% Wirksamkeit)
(C)
(C)
Verhältnis
B/A
B/A
Verhältnis
C/A
(d)-östron
(d)-östriol
(dl)-3,16 a-Diacetoxy-13 /3-äthylgonal,3,5(10)-trien-17-on
(dl)-13 /S-Äthyl-3-methoxygonal^ilOHrien-lo^n/S-diol
(dl)-3-Acetoxy-13 ^-äthylgona-• l,3,5(10)-trien-16a-ol-17-on
(dl)-3,17 /S-Diacetoxy-16 α, 17a-epoxy-13/?-äthylgona-l,3,5(10)-trien
...
100
4,3
4,3
100.
400'
400'
20 μ§
100 μg
100 μg
100
20
20
1
93
93
0,014
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
0,01
100
300
100
100
300
100
100
1000 μg
7000
30 000
10 000
10 000
30 000
10 000
10 000
100
Obwohl (dl)-18-Homoöstriol eine geringere hypophysenhemmende Aktivität als (dl)-östriol aufweist,
ist das Verhältnis dieser Aktivität zur östrogenen Aktivität beträchtlich größer, und deshalb weist
diese Verbindung einen Vorteil über die bekannte Verbindung auf.
Die Wirkungen von östriol und 18-Homoöstriol
wurden ebenfalls durch das in Ratten durch östron induzierte Uterus-Wachstum verglichen. Aus dieser
Prüfung ergibt sich, daß 18-Homoöstriol beträchtlich aktiver als östriol als Östrogen-Antagonist ist.
Viele andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung, abgesehen von 18-Homoöstriol, haben ein
besseres lipodiätisch/östrogenes Verhältnis oder ein hypophysenhemmendes/östrogenes Verhältnis als das
nahestehende, bekannte östriolsteroid, wie aus der vorstehenden Tabelle zu ersehen ist.
B e i s ρ i e 1 1
13£-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17/?-triol und
13^-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16/9,17a-triol
13^-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16/9,17a-triol
3 - Acetoxy -13 β - äthylgona -1,3,5(10) - trien -17 - on
(3,31g) wurde in iso-Propylacetat (50 ml) gelöst,
mit p-Toluolsulfonsäure (500 mg) behandelt und in
einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Das Lösungsmittel wurde teilweise abdestilliert, das
Gemisch mit Äther verdünnt, gewaschen, getrocknet und zu einem braunen öl (3,54 g) eingeengt. Dieses
Produkt wurde an Florisil (200 g) chromatographiert und mit Benzol eluiert. Die ersten Fraktionen ergaben
3,17 - Diacetoxy - 13/3 - äthylgona - 1,3,5(10)-16-tetraen
(1,44 g), das als langsam kristallisierendes öl erhalten wurde. Die Umkristallisation aus Äthanol
bei —5° C lieferte dieses Diacetat als Platten, mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 89,5°C (gefunden:
75,25% C, 7,34% H; die Bruttoformel C23H28O4
erfordert 74,97% C, 7,66% H).
a) 3,17 - Diacetoxy - 13/?"- äthylgona - 1,3,5(10)-16-tetraen
(542,3 mg) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas, hergestellt aus Natriumborhydrid
(0,6 g) in Diglym (15 ml) mit Einlaufen in Bortrifluoridätherat (4,5 ml) in Diglym
(9,0 ml), 45 Minuten lang behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen,
dann vorsichtig mit Wasser (5 ml) zum Verbrauch des überschüssigen Diborans und anschließend
mit 2n-Natronlauge (20 ml) und 30%igem Wasserstoffperoxyd
(14 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und dann das Tetrahydrofuran
im Vakuum entfernt. Es wurde mit 2n-Salzsäure angesäuert, mit Äthylacetat (2 χ 150 ml)
extrahiert, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhielt ein gelbes
öl, das beim Abdampfen mit Äthanol ein festes Produkt (484,6 mg) lieferte. Dieses Produkt wurde
an Florisil (40 g) unter Eluieren mit 5% Methanol in Benzol chromatographiert. Hierdurch wurden die
beiden Reaktionsprodukte teilweise aufgetrennt, und es konnte 13/S-Äthylgona- 1,3,5(10)-trien-3,16a,
17/i-triol (64,3 mg), Schmelzpunkt 228 bis 23O0C,
durch Umkristallisieren der geeigneten Fraktionen isoliert werden. Die ersten abgenommenen Fraktionen
enthielten eine große Fraktion der Gesamtprodukte in Form eines Gemisches. Dieses Gemisch
wurde wiederum an Florisil (25 g) chromatographiert und mit 8% Äthanol in Benzol eluiert, wobei man
der Reihe nach 13/? -Äthylgona - 1,3,5(10) - trien-3,16/9,17a-triol
(70,8 mg), ein Gemisch von -3,\6ß, 17a-triol und -3,16a,17/S-triol (74,4 mg) und zuletzt
13/?-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17jS-triol(134mg)
erhielt.
Ein auf anderem Wege erhaltenes Produkt hatte einen Schmelzpunkt 231,5 bis 234° C. Eine Probe
dieses Materials wurde vollständig (80°/l mm/ 48 Stunden) für die Analyse getrocknet und ergab
einen Schmelzpunkt von 258 bis 260°C. (Gefunden: 72,16% C, 72,17% C, H 8,80%, 9,01%; die Bruttoformel
C19H26O3 · 1/2 C2H5OH · 1/2 H2O
erfordert 71,82% C, 9,04 H.)
erfordert 71,82% C, 9,04 H.)
b) 3,17 - Diacetoxy - Πβ - äthylgona - 1,3,5(10)-16-tetraen
(1,60 g) in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) wurde mit Diborangas aus Natriumborhydrid
(1,75 g) und Bortrifluoridätherat (13,3 ml) wie vorstehend behandelt. Nach Behandeln mit alkalischem
Wasserstoffperoxyd, Ansäuern und Extraktion mit Äthylacetat wurde das Produkt, welches ein Gemisch
von zwei Epimeren enthielt, als Glas erhalten (953,5 mg). Es wurde mit dem Produkt (528 mg),
welches in der gleichen Weise aus dem Ausgangsmaterial (2,0 g) erhalten wurde, zusammengegeben
und an Florisil (150 g) chromatographiert, mit Äther (500 ml) eluiert, und man erhielt 13/3-Äthylgona-I,3,5(10)-trien-3,16ftl7a-triol
(887,8 mg) als weißen Feststoff. Mit Äther/Methanol (10,1; 950 ml) erhielt man 13/3-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a,17(3-triol
(359,8 mg) als weißen Feststoff. Die erstgenannte Verbindung wurde aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert,
und man erhielt ein 3,16j3,17a-Triol, mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 2320C. (Gefunden:
75,44% C, 9,13% H; die Bruttoformel C19H26O3
erfordert 75,46% C, 8,67% H.)
3,17 ß-Diacetoxy-16 a,17a-epoxy-13 /J-äthylgona-
l,3,5(10)-trien und S-Acetoxy-lS/S-äthylgona-
l,3,5(10)-trien-16a-ol-17-on
3,17-Diacetoxy-13/3-äthylgona-l,3,5(10),16-tetraen
(1,170 g) wurde in mit Natrium getrockneten Äther (50 ml) gelöst und mit einer Lösung von Monoperphthalsäure
in Äther (0,28molar; 25 ml) behandelt. Man ließ das Gemisch bei Raumtemperatur 3 Tage lang stehen, anschließend wurde mit eiskalter
Natriumcarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und bis zur Bildung eines Öls (1,147 g) eingedampft.
Dieses Produkt wurde dann mit einem aus einer früheren Herstellung im kleinen Maßstab erhaltenen
Ansatz (140 mg) vereinigt, an Florisil (100 g) chromatographiert und mit Benzol und Benzol/Äther eluiert.
Aus den früheren Benzol-Äther-Fraktionen wurde 3,17 β - Diacetoxy -16 α - 17α - epoxy -13 β - äthylgonal,3,5(10)-trien
(575,4 mg) als öl erhalten, das sich bei Behandlung mit Äther verfestigte. Aus den späteren
Benzol-Äther-Fraktionen wurde ein Gemisch des obigen Epoxyds und nachfolgendes Ketol (52,2 mg)
als weißer Feststoff erhalten. Aus den weiteren Benzol-Äther-, Äther- und Äther-Methanol-Fraktionen wurde
3 -Acetoxy -13 β - äthylgona -1,3,5(10) - trien -16 α - ol-17-on
(544,9 mg) gewonnen: Das erste Eluat wurde aus Äthanol umkristallisiert, und man erhielt das
Epoxyd (344,2 mg) mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 171,5° C, und nach nochmaliger Umkristallisation
aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 172 bis 173,5°C. (Gefunden: 71,95% C, 7,24% H; die
Bruttoformel C23H28O5 erfordert 71,85% C, 7,34% H.)
Das zweite Eluat wurde aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert, und man erhielt das Ketol (264,5 mg)
mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 166,5° C. (Eine Probe kristallisierte in eine isomorphe Form mit
einem Schmelzpunkt von 181,5 bis 183°C.) (Gefunden: 73,36% C, 7,53% H; die Bruttoformel C21H26O4
erfordert 73,66% C, 7,66% H.)
■13/S-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-17-on
3,17 jS-Diacetoxy-16 α-17a-epoxy-13(3-äthylgonal,3,5(10)-trien
(406,5 mg) wurde in warmem Methanol (60 ml) und Aceton (15 ml) gelöst. Die Lösung wurde
auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 6n-Schwefelsäure (12 ml) unter Schütteln behandelt. Man ließ
das homogene Gemisch bei Zimmertemperatur 6 Tage lang stehen und verdünnte es dann mit einem gleichen
Volumen Äthylacetat. Dann wurde das Gemisch auf O0C gekühlt und mit einer eiskalten, wäßrigen
Lösung von Natriumbicarbonat bis zur alkalischen Reaktion versetzt. Die wäßrige Schicht wurde mit
Äthylacetat (2 χ 150 ml) extrahiert, die Extrakte vereinigt und zu der ursprünglichen organischen
Schicht hinzugegeben. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der
zurückbleibende weiße Feststoff (409 mg) wurde aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert, und man erhielt
13 β - Äthylgona -1,3,5(10) - trien - 3,16 α - diol - 17 - on
(258,7 mg) vom Schmelzpunkt 198 bis 200,5° C (die Kristalle wurden bei ungefähr 140° C opak). Der
Schmelzpunkt stieg nach Umkristallisation in Äthanol auf 200 bis 202,5°C (gefunden: 73,80% C, 7,95% H;
die Bruttoformel
C19H24O3:1/2 C2H5OH
erfordert 74,27% C, 8,41% H).
erfordert 74,27% C, 8,41% H).
Beispiel 3
3,16 a-Diacetoxy-13 (3-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on
3,16 a-Diacetoxy-13 (3-äthylgona-l,3,5(10)-trien-17-on
a) 13/3-Äthylgona-l,3,5(10)-trien-3,16a-diol-17-on
(47,1 mg) wurde in Pyridin (1 ml) und Essigsäureanhydrid (0,6 ml) gelöst und 72 Stunden bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und das Produkt aus Äthanol
(2 ml) umkristallisiert. Man erhielt 3,16a-Diacetoxy-13
β - äthylgona -1,3,5(10) - trien -17 - on (54,2 mg)
mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173° C.
b) 3 - Acetoxy -13 β - äthylgona -1,3,5(10) - trien-16a-ol-17-on
(271,5 mg) wurde in Pyridin (2 ml) und Essigsäureanhydrid (1,2 ml) gelöst und die Lösung
bei Zimmertemperatur 72 Stunden stehengelassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt
und der zurückbleibende Feststoff aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert. Man erhielt 3,16 - Diacetoxy-13
β -äthylgona -1,3,5(10) -trien -17 -on (238,5 mg), Schmelzpunkt 173 bis 174° C. Nach Umkristallisation
aus Äthanol erhielt man Nadeln, Schmelzpunkt 173 bis 173,5°C (gefunden: 71,91% C, 7,20% H;
die Bruttoformel C23H28O5 erfordert 71,85% C,
7,34% H).
13 ^-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5 (lO)-trien-16a,17/3-diol
13 - Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5(10) - trien -17 - on
(16,8 g) in Isopropenylacetat (200 ml) und p-Toluolsulfonsäure
(3 g) wurde 18 Stunden lang auf 100° C erhitzt und anschließend das Lösungsmittel allmählich
im Verlaufe von 6 Stunden auf ungefähr 75 ml abdestilliert. Das Gemisch wurde dann gekühlt, mit
Äther (2:1) verdünnt, mit gesättigter Kaliumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, die organische
Schicht getrocknet und verdampft. Der sich ergebende braune Feststoff wurde aus Äthanol (200 ml) umkristallisiert
und ergab das Enolacetat (9,8 g), Schmelzpunkt 128 bis 130° C. Nach Umkristallisation aus
Äthanol war der Schmelzpunkt 133,5 bis 134,5°C. (Gefunden: 77,65% C, 8,45% H; die Bruttoformel
C22H28O3 erfordert 77,61% C, 8,29% H.)
109 546/452
n-Acetoxy-Bß-äthyl-S-methoxygona-1,3,5(10),
16-tetraen (9,28 g) in trockenem Äther (400 ml) wurde mit einer ln-Lösung von Monoperphthalsäure
(100 ml) in Äther behandelt und das Gemisch 5 Tage lang bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung
wurde dann gewaschen, getrocknet, verdampft und ergab ein gelbes Harz, welches an einer Florisil-Kolonne
(80 g) mit Benzol (400 ml) behandelt, rohes
hlh
gona-l,3,5(10)-trien (6,5 g) ergab. Das rohe Produkt ίο
(6,0 g) wurde in trockenem Äther (150 ml) gelöst und der Lösung tropfenweise eine gerührte Suspension
von Lithiumaluminiumhydrid (3,0 g) in Äther (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden
lang gerührt und dann bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid
wurde durch Zugabe einer 10%igen Lösung von Äthylacetat zum Zerfall gebracht, das Produkt durch Extrahieren mit Äthylacetat
(3 χ 500 ml) abgetrennt, die Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf ein Volumen von
100 ml eingedampft. Nach Stehenlassen ergab diese Lösung 13j9-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-16a,17/?-diol
als weißen Feststoff (2,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 188,5 bis 192° C. Nach zweimaliger
Umkristallisation aus Äthanol stieg der Schmelzpunkt auf 187 bis 188,5° C.
13£-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10)-trien-16a-ol-17-on
30
gona-l,3,5(10)-trien (3,6 g) in Methanol (500 ecm) wurde mit 6n-Schwefelsäure (75 ecm) behandelt und
das Gemisch 4 Tage bei 25° C gerührt. Die Lösung wurde unter Vakuum auf ein kleines Volumen gebracht,
Wasser zugegeben und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt die bezeichnete Verbindung (2,98 g), Schmelzpunkt
130 bis 138° C; nach Dünnschicht-Chromatographie
homogen; Infrarotabsorptionspeaks bei 2,95, 3,45, 3,53, 5,76, 6,21, 6,37, 6,67 μ.
45
Claims (1)
- Patentansprüche:
1. Gona-l,3,5(10)-triene der Formel (I)H5C2RO(D55worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine 17-Acetoxy-16,17-epoxy-äthylen-Gruppierung bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind.
2. Verfahren zur Herstellung von Gona-l,3,5(10)-trienen der allgemeinen Formel (I)H5C2D ZRO(I)worin R Wasserstoff, Methyl oder Acetyl, Y eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe, Z eine Hydroxymethylen- oder Acetoxymethylengruppe ist oder Y und Z zusammen eine 17-Acetoxy-16,17-epoxy-äthylen-Gruppierung bilden und die Wasserstoffatome H und die Äthylgruppe an den Bindungen im Ring C in der trans-anti-trans-Konfiguration sind, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17-Acyloxygona-l,3,5(10),16-tetraen der allgemeinen Formel (II)OR2
H5C2RO(H)worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert und R2 eine Acylgruppe ist,a) durch Epoxydieren, beispielsweise mit einer Persäure zur Bildung eines 16a,17a-Epoxyds, welches dann hydrolysiert werden kann zur Bildung eines 16a-Hydroxy-17-ketons oder hydriert, beispielsweise mittels eines Hydrid-Ubertragungsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid zur Bildung eines 16a,17/?-Diols oderb) durch Hydroborieren mit beispielsweise Diboran, das als solches zugegeben oder in situ aus Natriumborhydrid und Bortrifluoridätherat gebildet wird, mit nachfolgender milder oxydativer Hydrolyse zur Bildung eines 16,17-trans-Diols oderc) durch Hydroxy Heren der 16,17-äthylenischen Bindung, beispielsweise mit Osmiumtetraoxyd, Wasserstoffperoxyd in einer niederen Alkansäure, Permanganat oder Bleitetracetat zur Bildung eines 16-Hydroxy- oder Acyloxy-17-ketons oxydiertoder Gona-l,3,5(10)-trien-17-on der allgemeinen Formel (III)H5C2(III)worin R und die Stereochemie der Ringe B, C und D wie oben erläutert sind, oximiert, beispielsweise in Gegenwart eines Alkylnitrits und die hergestellte 16-Oximinoverbindung hydrolysiert, beispielsweise durch reduktive Hydrolyse mit Zink und einer niederen Alkansäure mit. wenn gewünscht, Umwandlung von einer 16- oder 17-Hydr oxy gruppe zu einer 16- oder 17-Oxo- oder 16- oder 17-Acyloxygruppe durch Oxydation oder bzw. Acylierung, Umwandlung einer 16- oder 17-Acyloxy gruppe zu einer 16- oder17-Hydroxygruppe durch Hydrolyse, Umwandlung einer 16- oder 17-Oxogruppe zu einer 16- oder 17-Hydroxygruppe durch Reduktion, Umwandlung einer 17-Oxogruppe zu einer 17-Ketalgruppe durch Reaktion mit einem ketalisierenden Alkohol oder Alkylieren einer 16-Oxogruppe, und ferner, wenn gewünscht, eine 3-Alkoxy- oder 3-Acyloxygruppe zu einer 3-Hydroxygruppe hydrolysiert oder hydriert oder eine solche 3-Hydroxygruppe zur Bildung einer 3-Alkoxy- oder bzw. 3-Acyloxygruppe veräthert oder verestert.
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