AT264734B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Epoxy-9β,10α-steroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   1, 2-Epoxy-9 , 100C-steroiden   
Der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   l,   2-Epoxy-9ss,   10a. -steroidender   Teilformel 
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 und deren   6 (7)-Dihydroderivaten.   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 9ss,   lOet-Steroid   der Teilformel 
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 oder dessen 6 (7)-Dihydroderivat mit Hydroperoxyd in Gegenwart von Alkali behandelt und gewünschtenfalls eine so erhaltene epoxydierte Verbindung der Teilformel I zur Absättigung der 6 (7)-Doppelbindung bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. Zweckmässig wird das Hydroperoxyd als   30% igue   wässerige Lösung und als Alkali Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet.

   Die Epoxydierung kann in organischen Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, oder Petroläther, oder in Alkoholen. wie Methanol oder Äthanol, oder in Äthern, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Ketonen, wie   Aceton. oder Gemischen   sol- 
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 in der R eine Ketogruppe oder eine Gruppe der Formeln 
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 bedeutet, wobei OR'eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe darstellt, insbesondere eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 10 C-Atomen, wie z.

   B. eine Methoxy-, Äthoxy- oder Butoxygruppe, oder eine Acyloxygruppe, insbesondere eine solche, deren Acylrest sich von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure mit 1 bis 10 C-Atomen ableitet, beispielsweise von Alkancarbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Butter-, Capron-, Önanth-, Caprinsäure bzw. von Phenylessigsäure bzw. Benzoesäure; X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, eine Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe der oben genannten   Artbedeutet ; YeinWaa-   serstoffatom oder eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxy- bzw.

   Acyloxygruppe der oben genannten Art bedeutet und Z ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, insbesondere eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, wie Methyl, Äthyl, eine Alkenylgruppe, insbesondere eine   niedere Alkenylgruppe mit   
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 pe, bedeutet, und deren 6 (7)-Dihydroderivate. 



   Beispiele von aus Verbindungen der Formel III erfindungsgemäss   erhältlichen 1,2-Epoxy-9ss,10&alpha;-ste-   roiden sind : 
1.   1&alpha;-2&alpha;-Epoxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,   6-dien-3,   20-don,  
2. lo, 2a-Epoxy-913, 10 a-pregn-4-en-3, 20-dion,
3.   Iss,   2ss-Epoxy-17ss-hydroxy-9ss,   10 a-androst-4-en-3-on,  
4.   1B,   2   ss-Epoxy-17&alpha;-methyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androst-  
4-en-3-on,
5. 1ss,   213-Epoxy-17a-hydroxy-913,     10a-pregna-4,   6-dien-3,20-dion,
6. Iss,   2ss-Epoxy-17&alpha;-acetoxy-9ss,10&alpha;-pregna-4,   6-dien-3,20-dion,
7. Iss,   2ss-Epoxy-17&alpha;-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-  
4,6-dien-3-on,
8.

   Iss,   2ss-Epoxy-17a-äthinyl-17ss-hydroxy-9ss, 10 (X-androst-4-en-  
3-on,
9. Iss,   2ss-Epoxy-17&alpha;-vinyl-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-4,   6-dien-
3-on,
10. lss,   2B-Epoxy-17a-     (2'-methallyl)-17ss-hydroxy-9ss,10&alpha;-androsta-  
4,6-dien-3-on, 
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4,6-dien-3-on. 



   Die erfindungsgemässe Epoxydierung eines 9ss, 10 a-Steroids der allgemeinen Formel III oder dessen 6 (7)-Dihydroderivates liefert dann ein 1,   2-Epoxy-9ss,   10a-Steroid der allgemeinen Formel 

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 in der R die vorgenannte Bedeutung besitzt bzw. dessen 6 (7)-Dihydroderivat. 



   Die 1, 2-Epoxygruppierung kann (wie in der Formel IV durch die Wellenlinien angedeutet)   la, 2a-     oder 1ss, 2ss-Konfiguration aufweisen. 



  Die 6(7)-Dihydroderivate können auch aus den 1,2-Epoxy-#4,6-9ss,10&alpha;-steroiden der allgemei-   nen Formel IV durch Hydrierung, vorzugsweise katalytische Hydrierung mit Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium, erhalten werden, wobei die Hydrierung abgebrochen wird, sobald die zur Absättigung der 6 (7)-Doppelbindung erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen worden ist. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen 1, 2-Epoxy-9ss, 10a-Steroide der allgemeinen Formel IV und deren 6 (7)-Dihydroderivate stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch wirksamen 1- und/oder 2-substituierten 9ss, 10a-Steroiden dar, in die sie durch reduktive oder substituierende Öffnung des Epoxyringes, z. B. durch Behandlung mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Verbindungen mit acidem Wasserstoff, wie Halogenwasserstoffen, Mercaptanen, Thiosäurenoder Cyanwasserstoff, übergeführt werden können. 



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     B i e p i e l 1: Eine Mischung von 10,0 g 9ss,10&alpha;-Pregna-1,   4,   6-trien-3, 20-dion, 200ml Methanol,   10 ml   l Öliger   wässeriger Natronlauge und 20 ml   300/obigem   Wasserstoffperoxyd wurde 18 h bei 250 gehalten. Es wurde mit 14,5 ml Essigsäure neutralisiert, auf Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die mit Wasser neutral gewaschenen Methylenchlorid-Extrakte trocknete man mit Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Die nach Dünnschichtchromatogramm reinen Äther-Petrol-äther   (1     1)-Eluate   wurden vereinigt und aus   Methylenchlorid-Isopropyläther   umkristallisiert.

   Das 1ss, 2ss-Epoxy-9ss,   10a-pregna-4, 6-dien-   
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    bei151Beispiel 2 :   Eine Mischung von 1,0 g 9ss, 10a-Pregna-1, 4-dien-3, 20-dion, 20mlMethanol, 4ml   Sligem   Wasserstoffperoxyd und 4 ml methanolischer   ln-Kalilauge   wurde 16 h bei 250 gehalten. Nach 
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    4-en-3,20-dion,Schmelzpunkt158bis160 ,erhalten. < x]löst und nach Zugabe von 300 mg Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bei   Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme von 100 ml Wasserstoff wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Äther umkristallisiert und lieferte das Iss, 2ss-Epoxy- 
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 peratur gerührt. Dann wurde 2,0 g Natriumbicarbonat zugegeben und schliesslich die ganze Mischung durch 300 g Aluminiumoxyd filtriert.

   Es wurde mit Äther-Essigester   (l : l)   eluiert. Die Eluate wurden zur Trockne verdampft und aus   Methylenchlorid-Isopropyläther   umkristallisiert. Man erhält 17ss-Hydro- 

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   10a-androsta-l, 4, 6-trien-3-on ; Schmelzpunkt 140  : UV : \ 220 mjL ;/ePATENTANSPRUCH :    Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 2-Epoxy-9ss, 10a-steroiden der Teilformel 
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   und deren 6 (7)-Dihydroderivaten,   dadurch gekennzeichnet,   dass manein9ss. l0a-Steroid   der Teilformel 
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Claims (1)

1. oder dessen 6 (7)-Dihydroderivat mit Hydroperoxyd in Gegenwart von Alkali behandelt und gewünschtenfalls eine erhaltene expoxydierte Verbindung der Teilformel I zur Absättigung der 6 (7) -Doppelbindung bis zur Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff hydriert. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.