DE19631541C1 - Verfahren zur Herstellung von 16alpha-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16alpha-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-DerivatenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydroxy-estra-
1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel I
worin
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt, herstellbar, indem man ein Estra- 1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt, herstellbar, indem man ein Estra- 1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II
worin
R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt und R₂ eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überführt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überführt und dann das Brom umlagert und gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und/oder dann das erhaltene 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 17-on-Derivat der allgemeinen Formel Ia
R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt und R₂ eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt, mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überführt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überführt und dann das Brom umlagert und gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und/oder dann das erhaltene 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 17-on-Derivat der allgemeinen Formel Ia
worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt in Gegenwart einer starken, wäßrigen
Pufferlösung vom pH-Wert 5-6,5 mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden
3,16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel Ib
worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert.
Estriol (Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol) ist ein natürlich vorkommendes
Estrogen, welches auch in zahlreichen pharmazeutischen Präparaten Anwendung
findet.
Seine Herstellung erfolgt seit langem, indem man Estra-1,3,5(10)-tetraen-Derivate der
allgemeinen Formel II in ihre 16α,17α-Epoxide überführt und diese gegebenenfalls
nach Aufspaltung in recht aufwendiger Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert
(Norman S. Leeds et al., J. Amer. Chem. Soc 76, 1954, p 2943 ff.).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, das Estriol und dessen in der
3-Position mit Schutzgruppen versehenem Derivat auf wesentlich einfachere Weise
herzustellen. Zudem hat das erfindungsgemäße Verfahren den Vorzug, daß die hierbei
anfallenden Abwässer weniger umweltbelastend sind als jene, die bei den
vorbekannten Verfahren anfallen.
Im wesentlichen betrifft die Erfindung die Reduktion der 16α-Hydroxy-estra-
1,3,5(10)-trien-17-on-Derivate der allgemeinen Formel Ia mittels Natriumborhydrid
zu den 3,16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel
Ib. Dieser Reaktionsschritt gelingt nach bisheriger Kenntnis nur dann unter Erzielung
guter Ausbeuten an Verfahrensprodukt, wenn man ihn in Gegenwart einer starken,
wäßrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5-6,5 durchführt. Im neutralen oder schwach
basischen Bereich werden die 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-Derivate der
allgemeinen Formel Ia sehr rasch in die entsprechenden 17β-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-
trien-16-en Verbindungen umgewandelt, wie dies auch für andere derartige
Verbindungen beschrieben ist (N. S. Leeds et al., J. Amer. Chem. Soc., 76, 2943,
1954 ff.; J. S. Elle et al., J. Chem. Soc. (C), 1967, 542 ff.; A. B. Turner Natural
Product Reports 1992, 39 ff.). Diese 16-Ketoverbindungen führen aber bei der
Reduktion zu den isomeren 16β,17β-Hydroxyverbindungen.
Bemerkenswert ist, daß Estron selbst in Gegenwart einer starken, wäßrigen
Pufferlösung vom pH-Wert 5-6,5 nicht mit Natriumborhydrid reduziert werden kann.
Da die Löslichkeit der 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on-Derivate in Wasser
meist sehr gering ist, ist es zweckmäßig, der Reaktionsmischung ein wasserlösliches
inertes Lösungsmittel, wie zum Beispiel einen polaren Ether (1,2-Dimethoxy-ethan,
Dioxan, Tetrahydrofuran etc.), zuzusetzen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ohne Bedeutung, welche
Puffersubstanzen man zur Herstellung der Pufferlösungen verwendet, vorausgesetzt,
die Puffersubstanzen sind gegenüber Natriumhydrid inert. Um die bei dieser Reaktion
anfallenden Mutterlaugen und Waschflüssigkeiten möglichst umweltschonend zu
entsorgen, ist es zweckmäßig, solche Puffersubstanzen zu verwenden, die biologisch
leicht abbaubar sind, wie zum Beispiel Natriumacetat. Die Pufferlösung sollte
zweckmäßigerweise 0,5 bis 15,0 mol Puffersubstanzen (vorzugsweise
Alkalimetallacetat oder Alkalimetallphosphat) pro Liter enthalten, um eine starke
Pufferwirkung zu erzielen.
Bei einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens geht man so vor, daß man das benötigte 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10),16-
trien-17-on-Derivat der Formel Ia nicht isoliert, sondern aus einem Estra-
1,3,5(10), 16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II eine Lösung des
16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien Derivates herstellt, welche durch eine
zweckmäßige Wahl der zur Reaktion benötigten Säuren und Basen und/oder durch
Zugabe von Salzen auf einen pH-Wert von 5-6,5 abgepuffert ist.
Dies kann auf zwei unterschiedlichen Wegen geschehen:
Bei dem Weg A wird das Estra-1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel
II in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel einem polaren Ether
gelöst und mit einer wäßrigen Persäure-Lösung wie Perbenzoesäure-Lösung oder
insbesondere Peressigsäure-Lösung versetzt. Das erhaltene Epoxid wird dann durch
Einengen der Reaktionsmischung oder Ausfallen mit Wasser isoliert, in einem polaren
Lösungmittel gelöst und mit einer verdünnten Mineralsäure wie verdünnter
Schwefelsäure gespalten. Die erhaltene Reaktionslösung kann dann beispielsweise
durch Zugabe von Natriumacetat auf eine pH-Wert von 5,0-6,5 abgepuffert und zur
weiteren Umsetzung verwendet werden.
Bei dem alternativen Weg B wird das Estra-1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der
allgemeinen Formel II mit einem Bromkationen liefernden Reagenz, wie
N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid oder Dibromdimethylhydantoin unter den an sich
bekannten Bedingungen in die entsprechende 16-Bromverbindung überführt (Gary J.
Matthews et al. "Synthesis of Oxirones, Aziridines and Episulfides" in John Fried et
al. "Organic Reactions in Steroid Chemistry", von Norstrand Reinhold Comp., New
York et al., 1972, Vol. II, p 1 ff.). Das so erhaltene 16α-Brom-Derivat wird in einem
polaren organischen Lösungsmittel gelöst und dann mit wäßriger Alkalimetallhydroxid-
Lösung zur 16β-Bromverbindung umgelagert, welche zur entsprechenden, 16α-
Hydroxyverbindung hydrolysiert wird. Auch in diesem Fall wird die
Reaktionsmischung in der gleichen Weise aufbereitet und umgesetzt wie die
Reaktionslösung, die bei der Herstellung auf dem Weg A beschrieben ist. Es ist aber
andererseits auch möglich, das 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien- 17-en-Derivat der
allgemeinen Formel Ia zu isolieren und dieses mit Natriumborhydrid zu reduzieren.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des
erfindungsgemäßen Verfahrens.
a) 100,0 g 3-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden mit 500 ml
Isopropanylacetat und 16,0 k p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Rückfluß erhitzt.
Gleichzeitig wird eine Mischung aus Aceton und Isopropanylacetat kontinuierlich
abdestilliert, bis eine Innentemperatur von 98°C erreicht ist.
Dann kühlt man die Mischung auf -3°C und versetzt sie mit 30 ml Triethylamin.
Man filtriert das ausgefallene 3,17 Diacetoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen ab, wäscht es
mit kaltem Methanol, löst es in 800 ml Tetrahydrofuran und versetzt die Lösung mit
270 ml 20%iger wäßriger Peressigsäure. Man rührt die Reaktionsmischung 3 Stunden
lang bei Raumtemperatur, versetzt sie mit einer Lösung von 200 g Natriumacetat in
750 ml Wasser, kühlt sie auf 10°C, versetzt sie mit 2,3 l Wasser und einer Lösung
von 120 g Natriumbisulfit in 600 ml Wasser. Dann filtriert man das ausgeschiedene
3,17β-Diacetoxy-16α,17α-epoxy-estra-1,3,5(10)-trien ab, wäscht es mit Wasser
neutral, trocknet es bei 25°C im Vakuum und erhält so 82,0 g Produkt vom
Schmelzpunkt 148-150°C.
b) 100,0 g 3,17β-Diacetoxy-16α,17-epoxy-estra-1,3,5(10)-trien werden in 600 ml
Tetrahydrofuran gelöst, und dann zu einer auf -10°C gekühlten Lösung von 150 ml 6
N-wäßriger Schwefelsäure in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Man läßt die
Reaktionsmischung auf +3°C erwärmen und rührt sie noch zwei weitere Stunden.
Dann setzt man 350 ml Methanol und eine Lösung von 120,0 g Natriumacetat in 300
ml Wasser zu und kühlt die Mischung auf -20°C. Bei einem pH-Wert von 5-6,5
tropft man eine Lösung von 20,0 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser zu, rührt noch
30 Minuten bei 0°C und tropft dann bei 10°C 50 ml Aceton zu.
Dann destilliert man 200 ml Lösungsmittel-Gemisch ab, kühlt auf 40°C, filtriert das
ausgefallene 3-Acetoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α,17β-diol ab und wäscht es mit
Wasser neutral.
Das noch feuchte Produkt wird in einer Mischung von 560 ml Tetrahydrofuran und
240 ml Methanol gelöst, bei 25°C mit 150 ml 6 N wäßriger Schwefelsäure versetzt
und 4 Stunden lang bei 55°C gerührt.
Dann setzt man der Reaktionsmischung 72,0 g festes Natriumhydrogencarbonat zu,
versetzt mit 800 ml Toluol und destilliert 800 ml Lösungsmittelgemisch ab. Erneut
werden 800 ml Toluol zugegeben und 1000 ml Lösungsmittelgemisch abdestilliert. Man
läßt die Mischung auf 35°C abkühlen, versetzt sie mit 560 ml Dichlormethan und
erhitzt eine Stunde lang unter Rückfluß. Dann läßt man die Mischung auf 25°C
abkühlen, filtriert das ausgeschiedene Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α, 17β-triol ab, wäscht
es mit Toluol/Dichlormethan (1 : 1) und trocknet es im Vakuumschrank bei
50°C.
Man erhält so 63,5 g Produkt.
[a] = +58° (c=1 in Dioxan)
a) 25,0 g 3,17-Diacetoxy-estra-1,3,5(10),16-tetraen (hergestellt nach Beispiel 1)
werden in 175 ml Isopropanol gelöst und bei 20°C spatelweise mit 12,5 g
Dibromdimethylhydantoin versetzt. Man rührt die Mischung noch 2 Stunden lang,
versetzt mit 0,75 g p-Toluolsulfonsäure und rührt weitere 30 Minuten lang.
Dann setzt man der Reaktionsmischung eine Lösung von 0,63 g Natriumbisulfit in 75
ml Wasser zu und fällt das Produkt durch Zugabe von 425 ml Wasser aus. Man
filtriert das erhaltene 3-Acetoxy-16α-brom-estra-1,3,5(10)-trien-17-on ab, wäscht es
mit Wasser neutral und trocknet es im Vakuumschrank bei 25°C.
Man erhält so 28 g Produkt vom Schmelzpunkt 168-171°C.
b) 5,0 g 3-Acetoxy-16α-brom-estra-1,3,5(10)-trien-17-on werden in einer Mischung
aus 15 ml Pyridin und 25 ml Dimethylformamid gelöst. Dann tropft man zu der
Lösung eine Lösung von 1,5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser, rührt zwei Stunden
lang und fügt 120 ml 10%ige wäßrige Schwefelsäure zu. Man filtriert das
ausgeschiedene 3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on ab, wäscht es mit Wasser
neutral, trocknet es bei 25°C im Umlufttrockenschrank und erhält so 3,3 g Produkt
vom Schmelzpunkt 231-235°C.
c) Das 3,16α-Dihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on wird in Tetrahydrofuran gelöst,
mit 2 N Schwefelsäure-Natriumacetat-Puffer vom pH-Wert 5,0-6,5 versetzt, mit
Natriumborhydrid reduziert wie im Beispiel 1 beschrieben, und man erhält nach der
Aufbereitung der Reaktionsmischung das 3,16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)trien.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 16α-Hydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der
allgemeinen Formel I
worin
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Estra-1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II worin
R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt und R₂ eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überführt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet
oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überführt, dieses zum 16β-Brom-Derivat umlagert und dann das Brom gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und dann gegebenenfalls das erhaltene 16α-Hydroxy-1,3,5(10)-trien- 17-en-Derivat der allgemeinen Formel Ia worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken wäßrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5-6,5, mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 3,16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert.
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X und Y gemeinsam eine Oxogruppe symbolisieren, oder worin X eine Hydroxygruppe und Y ein Wasserstoffatom darstellt,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Estra-1,3,5(10),16-tetraen-Derivat der allgemeinen Formel II worin
R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt und R₂ eine Acylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
mittels Persäuren in ein 16α,17α-Epoxid überführt und dieses mittels Mineralsäuren spaltet
oder daß man es mittels eines Bromkationen liefernden Reagenzes in das entsprechende 16α-Brom-Derivat überführt, dieses zum 16β-Brom-Derivat umlagert und dann das Brom gegen eine Hydroxygruppe austauscht
und dann gegebenenfalls das erhaltene 16α-Hydroxy-1,3,5(10)-trien- 17-en-Derivat der allgemeinen Formel Ia worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer starken wäßrigen Pufferlösung vom pH-Wert 5-6,5, mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 3,16α,17β-Trihydroxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten der allgemeinen Formel Ib worin R₁ die obengenannte Bedeutung besitzt, reduziert.
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