HUT67553A - Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production - Google Patents

Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production Download PDF

Info

Publication number
HUT67553A
HUT67553A HU9402457A HU9402457A HUT67553A HU T67553 A HUT67553 A HU T67553A HU 9402457 A HU9402457 A HU 9402457A HU 9402457 A HU9402457 A HU 9402457A HU T67553 A HUT67553 A HU T67553A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dehydroestrone
alkali metal
sulfate
salt
compound
Prior art date
Application number
HU9402457A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402457D0 (en
Inventor
John Anthony Wichtowski
Panolil Chirukan Raveendranath
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of HU9402457D0 publication Critical patent/HU9402457D0/hu
Publication of HUT67553A publication Critical patent/HUT67553A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgyát alkálitém-8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek képezik.
A természetben előforduló nagy tisztaságú, alacsony toxicitású ösztrogén készítményeket, így a PremarinR-t előnyösen alkalmazzák a klimaxos tünetek, az oszteoporózis/oszteopenia kezelésére ösztrogénhiányos nőknél és más hormonális rendellenesség kezelésére. A természetben előforduló ösztrogén készítmények ösztrogén komponense általában az ösztron, az ekvilin, az ekvilenin, a β-ösztradiol, a dihidroekvilenin és a β-dihidroekvilenin szulfát észterei (US 2 834 712). Az ösztrogén készítményeket általában szerves vagy szervetlen savak alkálifémsóival pufferelik vagy stabilizálják, és lényegében semleges, mintegy 6,5 és 7,5 közötti pH-értéket hoznak létre. Karbamidot is használnak stabilizátorként (US 3 608 077). Antioxidánsoknak szintetikus konjugált ösztrogének stabilizálásának céljából történő beépítését és a hidrolízis megakadályozásának céljából TriszR-szel végzett pH-szabályozás hiányosságait az US 4 154 820 irodalmi helyen ismertetik.
A 8,9-dehidroösztron ismert vegyület, amely intermedierként alkalmazható ösztron szintetikus előállítására 9,11-telítetlenségű izomerizálással (US 3 394 153) és ugyancsak intermedierként alkalmazható 3-(ciklopentil-oxi)-17-etinil-származékok előállításánál (US 3 649 621, XXVIII. példa). A 8,9-dehidroösztron emellett ösztrogén hatású, és csökkenti a vér zsírszintjét (US 3 391 169, 11. és 12. példa).
Találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek gyógyászatilag elfogadható sói. A találmányunk szerint
a gyógyászatilag elfogadható sók a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- és dialkil-amin-sói. Az alkálifémsók mentesek a természetben előforduló vegyes észterekben lévő más konjugált észterektől. A találmányunk tárgyát képezik a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek stabilizált sói, trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal való kombinációban, valamint a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észtersóknak és a 8,9-dehidroösztronnak kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére történő alkalmazása.
Találmányunk tárgyát képezi továbbá eljárás a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észterek sóinak és az ezeket tartalmazó stabilizált készítményeknek az előállítására, amely eljárással a termék kiválóan szabályozható. A találmányunk szerinti eljárás különbözik a szteroidok szulfatálására ismert általános eljárásoktól, amelyeket a szteroidnak amin-kén-trioxid-komplexszel történő kezelésével, majd ezt követően erős alkálifém-bázissal töltött kationcserélő gyantával történő kezelésével folytatnak le, előnyösen alkoholos oldószerben. Az említett, szteroidoknak a szulfatálására ismert eljárások hatástalanok a 8,9-dehidroösztron szulfatálásánál. A találmányunk szerint a 8,9-dehidroösztront először alkálifémsójává alakítjuk, majd enyhe reakciókörülmények között poláros aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban trimetil-amin-kén-trioxiddal szulfatáljuk, egyidejűleg, vagy ezt követő trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizátor adagolásával. A kiindulási 8,9-dehidroösztron intermedierek előállításánál alkalmazott alkálifém bázis előnyösen nátrium- vagy“kálium-hidrid, vagy n-butil-lítium.
• · ·
- 4 A kalcium- vagy magnézium-kationt tartalmazó alkáliföldfém-sókat vagy az alkálifém-sóknak közvetlen transzmetallozásával állítjuk elő, vagy pedig kationcserélő gyantát használunk, ilyen gyanták lehetnek a gyengén savas Amberlite ioncserélő gyanták, a DP-1, IRC-50, IRC-76, CG-50 vagy IRP-64 típusok. A szulfát-észterek alkálifémsóinak gyenge savval, így ecetsavval történő megsavanyításával, majd alkohollal, így n-butanollal történő extrahálással és sztöchiometrikus mennyiségű kalcium- vagy magnéz ium-hidroxiddal, ammónium-hidroxiddal vagy a kívánt aminnal történő semlegesítéssel is előállíthatunk egyéb sókat. Az aminsók esetén például az 1 - 6 szénatomos monoalkil-aminok, így a metil-amin, etil-amin, propil-amin, izopropil-amin, butil-amin, tercier-butil-amin, hexil-amin alkalmazhatók. A dialkil-amin-sók alkilrészenként 1-6 szénatomot tartalmaznak, és ezek előállításához például dimetil-amint, dietil-amint, diizopropil-amint, di(2-metil-pentil)-amint, dihexil-amint használhatunk.
A következő példákban a 8,9-dehidroösztron sóinak az előállítását mutatjuk be NaH-val, KH-val vagy n-butil-lítiummal tetrahidrofuránban inért légkörben, mintegy 0 °C hőmérsékleten végzett közvetlen metallozással. Az alkálifémsót tartalmazó oldatokat közvetlenül használjuk fel a szulfatálási reakcióban. A trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt az eljárás különböző fázisaiban vihetjük be. A 6. és 7. példában a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatását mutatjuk be.
1. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 • · • · · ·
.... · : :.·.···
- 5 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadjuk 8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. 10 perc elteltével a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyhez trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól) adunk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 15 mmól) és a keverést egy éjszakánát folytatjuk. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben (180 ml) és dietil-éterrel (2 x 50 ml) mossuk. A vizes oldatot szinterezett üvegszűrőn (közepes porozitású) szűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk, így 5,2 g szilárd anyagot kapunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,3 %.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát megsavanyítjuk, így a szabad szulfát-észtert kapjuk, majd ezt n-butanollal extraháljuk, és a kapott savat kalcium-hidroxiddal semlegesítjük, majd a kapott terméket liofilizáljuk, így kapjuk a kalcium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot. Analóg módon végezzük a reakciót magnézium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, így kapjuk a magnézium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot és az ammónium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot.
2. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített'szúszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten
nitrogén légkörben hozzáadjuk 8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánt (1,79 g, 10 mmól), majd további 30 perc után trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól), és a kapott elegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben (40 ml) . A vizes fázist dietil-éterrel (2 x 20 ml) mossuk, majd liofilizáljuk, így 5,1 g szilárd anyagot kapunk. Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,2 %.
A nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRC-50 oszlopon vezetjük át, így a szabad szulfát-észtert savként kapjuk, amelyet etil-aminnal kezelünk, így kapjuk a
8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-sóját, amely terméket liofilizálunk. Dimetil-aminnal a 8,9-dehidroösztron-3-szulfátdimetil-amin-sóját kapjuk.
3. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,24 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadjuk 8,9-dehidroösztronnak (2,68 g, 10 mmól) tetrahidrofuránban (30 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 30 percig keverjük, és hozzáadunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (1,39 g, 10 mmól). A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. Az oldószereket bepároljuk, és a visszamaradó anyagot • ♦ • ♦ · ·
- 7 felvesszük vízben (50 ml), a vizes fázist dietil-éterrel (2 x 20 ml) mossuk, majd hozzáadunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt. A kapott tiszta oldatot liofilizáljuk, így 5,04 g szilárd anyagot kapunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 96,2 %.
4. példa
Lítium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak (0,63 g, 5,2 mmól) és
8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 35 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített elegyéhez -70 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk n-butil-lítiumot (2,5 m, hexánban készített oldat, 1,4 ml). A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 10 percig, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A kapott reakcióelegyhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk trimetil-amin-kén-trioxidkomplexet (0,49 g, 3,5 mmól), majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és egy éjszakán át keverjük. Az oldószereket lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben (150 ml) . A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3 x 35 ml) mossuk és liofilizáljuk, így 1,11 g szilárd anyagot kapunk. Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a lítium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 90,4 %.
5. példa
Kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Kálium-hidridnek (0,14 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk trisz(hidroxi-metil)-amino-metánt
(0,63 g, 5,2 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk
8,9-dehidroösztronnak (0,94 g, 3,5 mmól) tetrahidrofuránban (14 ml) készített oldatát. 15 perc elteltével beadagolunk trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (0,48 g, 3,5 mmól). A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, további tetrahidrofuránt (15 ml) adunk hozzá, és a keverést egy éjszakán át folytatjuk. Az oldószereket lepároljuk, és a visszamaradó anyagot felvesszük vízben (150 ml)· A kapott vizes oldatot dietil-éterrel (3 x 35 ml) mossuk, majd liofilizáljuk, így 1,63 g szilárd anyagot kapunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát tisztasága 91,3 %.
A kálium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát vizes oldatát Amberlite IRP-64 tartalmú ioncserélő gyantán vezetjük át erős kalcium-hidroxid-oldatot eluálószerként használva, így kapjuk a kalcium-8,9-dehidroösztron-3-szulfátot. A magnézium- és ammóniumsókat hasonló módon állítjuk elő.
Az ismertetett előállítási módokból látható, hogy a találmány szerinti eljárás egyszerűen folytatható le, és nagy tisztaságú terméket szolgáltat.
6. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
NaH-nak (0,57 g, 24 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadjuk 8,9-dehidroösztronnak (5,36 g, 20 mmól) tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatát 10 perc alatt. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és • · ·· ···· *··· • · _ · ···
- 9 trimetil-amin-kén-trioxid-komplexet (3,34 g, 24 mmól) adunk hozzá. A keverést 24 órán át folytatjuk. Az oldószereket eltávolítjuk, és a visszamaradó szilárd anyagot dietil-éterben reszuszpendáljuk, és vízzel (100 ml) extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, dietil-éterrel (2 x 20 ml) mossuk és liofilizáljuk, így 5,65 g szilárd anyagot kapunk.
Analízis: HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 73,8 %.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 33 % (két hét után ismételten vizsgálva) .
7. példa
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát
Nátrium-hidridnek (0,72 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (50 ml) készített szuszpenziójához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadunk trisz(hidroxi-metil)^amino-metánt (5,38 g, 44 mmól), majd a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,9-dehidroösztron (8,04 g, 30 mmól) tetrahidrofuránban (110 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, hozzáadunk trietil-amin-kén-trioxidot (4,21 g, 30 mmól) , és a kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel, így 15,2 g szilárd anyagot kapunk.
Analízis: HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,8 %.
HPLC-vel végzett vizsgálat alapján a nátrium-8,9-dehidroösztron-3-monoszulfát tisztasága 55,3 % (két hét után ismételten vizs,.’*. ;··· • : . ··*.
• · ·· «·« gálva).
HPLC/GC-vel végzett vizsgálat alapján a trisz(hidroxil-amin)amino-metán tisztasága 30,9 %.
Spektrum adatok:
ÍH és 13CNMR (400 MHz) spektrumok megfelelnek a szerkezetnek.
Az ÍH-NMR spektrum alapján a konjugált ösztrogénnek a trisz(hidroxi-metil)-amino-metánhoz viszonyított aránya mintegy 1:1,5.
A 6. példából látható, hogy stabilizálás nélkül a szulfátészter gyorsan degradálódik, míg a trisz(hidroxi-metil)-aminometán védelmet jelent a hidrolitikus degradációval szemben, mint ezt a 7. példa adatai mutatják, ahol a szulfátészter tisztasága lényegében azonos maradt 2 hét elteltével, így tehát a termék stabilabb, mint trisz(hidroxi-metil)-amino-metán nélkül. A stabilizált terméket szilárd anyagként izoláljuk, nagy tisztaságú és a szükséges stabilitást mutatja vízzel szemben semleges vagy ehhez közeli pH-értéken, és megtartja az ösztrogén aktivitását.
A találmány szerinti vegyületek ösztrogén aktivitását úgy vizsgáljuk, hogy patkányoknak és egereknek 7 napon, illetve 3 napon át orálisan vagy parenterálisan (szubkután) adagoljuk a vegyületeket, és mérjük a móltömeg növekedését a hordozóanyag kontrolihoz képest. Az eredményeket a következőkben adjuk meg.
I. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenocitása - patkányok méhtömege
Kezelés3 Adagolás*3 ^g) Adagolás módi a Tömeg (Cf)
Hordozó (olaj) - s.c. 46,3±2,7
Hordozó (dH2O) - s. c. 43,4±3,5
Nátrium-8,9-dehidro-
ösztron-3-szulfát 0,1 s.c. 39,8±2,1
0,3 s.c. 46,1±2,4
1,0 s.c. 50„3±2,7
3,0 s.c. 71,9±1,2
10,0 s.c. 92,2±5,7
a Hat patkány csoportonként b Napi adagolás 7 napon át
II. táblázat
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát ösztrogenocitása - egerek méhtömege
Kezelés3 Adagolás*3 (^g) Adagolás módja Tömeg (g)
Hordozó (dH20) 0,3 ml s.c. 11,2±0,3
Nátrium-8,9-dehidro-
ösztron-3-szulfát 0,1 s.c. 17,9±3,0
0,3 s.c. 18,9±2,3
1,0 s.c. 21,3±2,6
3,0 s.c. 23,1±3,2
'' 10,0 s.c. 22,7±0,8
II. táblázat (folytatás)
Kezelés3 Adagolás^ (Mg) Adagolás módja Tömeg (Cf)
Nátrium-8,9-dehidroösztron-3-szulfát 0,3 p.o. 18,4±1,4
1,0 p. o. 14,6±1,7
3,0 p.o. 17,8±0,4
10,0 p.o. 19,l±0,9
30,0 p.o. 24,1±1,1
a Négy egér csoportonként b Összes adagolási mennyiség 3 nap alatt
A találmány szerinti 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észterek sói tehát ösztrogének, amelyek alkalmasak az ösztrogénhiány gyógyítására. A vegyületek ezenkívül alkalmasak a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigygyulladás, a heregyulladás és az időskori osztreoporózis megelőzésére és gyógyítására. Állatgyógyászati szempontból a találmány szerinti szteroidok alkalmazhatók a fejletlen nőstények kezelésére, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hüvelygyulladásának és a fájás renyheségnek, a piometrának a kezelésére, valamint alkalmazhatók fejlődésben visszamaradott borjúmembránok kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen értékesek, mivel kardiovaszkuláris védő tulajdonságokkal is rendelkeznek, és alkalmazhatók az atheroszklerózis kezelésére. A kardiovaszkuláris védő tulajdonságok nagy jelentőségűek a klimaxos betegeknek ösztrogénnel történő kezelése során az oszteoporózis megakadályozására, és férfiaknál olyan esetekben, ahol ösztrogén • · «··· ···· • » · · * · · · · · • · · · · · terápia szükséges.
Az atheroszklerózis kezelése általában a következmények csökkentésére (angina pectoris, miokardiális infarktus, arritmia, szívelégtelenség, veseelégtelenség, gutaütés, perifériális artériás elzáródás és hasonló betegség állapotok) irányuló antilipidémiás hatású hatóanyagoknak az adagolása, a vérnyomásnak 10-20 %-kal történő csökkentése, és a nagy sűrűségű vérzsírszint diétával és gyakorlatokkal történő növelése útján. Ezeknek az intézkedéseknek a következtében a betegségállapot előrehaladásának a sebessége csökken, de vissza nem fordítható. Az antiatheroszklerotikus szereket általában az adott betegség kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel, így antilipidémiás szerekkel, antiarritmiás szerekkel, β-blokkoló szerekkel együtt adagolják. így a találmány szerinti vegyületeknek a vérzsírszint csökkentő hatása egy további előny az atheroszklerózis kezelésénél.
A vegyületeknek kardiovaszkuláris védőhatása révén találmányunk tárgyát képezi eljárás atheroszklerózis kezelésére, amely szerint a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észterek alkálifém-, alkáliföldfém-, ammónium-, alkil-amin- vagy dialkil-amin-sójának antiatheroszklerotikus mennyiségét adagoljuk orálisan vagy parenterálisan. Az alkilcsoportok az aminsók esetén 1-6 szénatomosak. Természetesen a 8,9-dehidroösztron maga, amely a szulfátészter-sók metabolitja, illetve in vivő hidrolízis terméke, szintén kardiovaszkuláris védőhatású, ugyanúgy, mint az észterek, és adott esetben, amennyiben hozzáférhető, önmaga is alkalmazható. Ezzel a szteroiddal mind az artériás felületi bánS. ' talmak, mind az artériás koleszterintartalom lényegesen csökkenthető adagtól függő kezeléssel.
- 14 Ha a találmány szerinti szteroidokat melegvérű állatoknál ösztrogén szerekként, vagy egyetlen kardiovaszkuláris védőszerként alkalmazzuk, adagolhatjuk ezeket önmagukban vagy farmakológiailag elfogadható hordozóanyagokkal együtt, amelyeknek a mennyisége az adott vegyület oldhatóságától, kémiai természetétől függ. Az adagolás a gyógyászati gyakorlatban szokásos módon történhet. így például adagolhatjuk a vegyületeket orálisan tabletták vagy kapszulák formájában, amelyek kötőanyagot, így keményítőt, tejet, cukrot, bizonyos agyagokat tartalmaznak. Az adagolás történhet orálisan oldatok formájában is, amelyek színező- és ízjavítószereket tartalmaznak, vagy történhet az adagolás parenterális injekcióval. Parenterális adagolás esetén a vegyületeket steril oldatok formájában alkalmazzuk, amelyek egyéb oldott anyagokat is, például megfelelő mennyiségű sót vagy glükózt tartalmaznak az oldat izotóniássá tételének céljából.
A találmány szerinti készítmények adagolása függ az adagolás módjától, és az alkalmazott vegyülettől. Ugyancsak függ a kezelt betegtől magától. A kezelést általában az optimálisnál kisebb mennyiségű hatóanyaggal kezdjük. Ezután az adagolást kis részletekben, az optimális eléréséhez szükséges mennyiségig növeljük. A találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben olyan koncentrációban alkalmazzuk, amely hatásos eredményt ad bármilyen káros mellékhatás nélkül, és ez az adagolási mennyiség mintegy 0,02 vg és mintegy 500 Mg/kg/nap mennyiség. Az adagolási mennyiség függ a kezelt beteg korától, nemétől, testtömegétől, a betegség súlyosságától, és az adagolási mennyiséget az orvos határozza meg, figyelembevéve a betegnek a gyógyszerre adott reakcióját.

Claims (28)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. 8,9-dehidroösztronalkálifémsói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
  3. 3. Eljárás 8,9-dehidroösztron alkálifémsóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8,9-dehidroösztront alkálifém bázissal kezeljük, és így a vegyület alkálifémsóját állítjuk elő.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém bázisként nátrium-hidridet, kálium-hidridet vagy n-butil-lítiumot alkalmazunk.
  5. 5. Készítmény, amely áll lényegében 8,9-dehidroösztron-3— szulfát-észter alkálifémsójából, és a készítmény mentes más ösztrogén szteroidtól.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény, ahol .az alkálifém nátrium, kálium vagy lítium.
  7. 7. A 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észter gyógyászatilag elfogadható sói, amelyek mentesek más ösztrogén szteroidoktól.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag elfogadható só alkálifémsó.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti vegyület, ahol az alkálifém nátrium, kálium, lítium.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely kalcium-8,9dehidroösztron-3-szulfát.
  11. 11. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely magnézium-8,9-dehidroösztrón-3-szulfát.
  12. 12. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely ammónium-8,9• ·
    -16-dehidroösztron-3-szulfát.
  13. 13. A 7. igénypont szerinti vegyül'et/ amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-alkil-amin-só, ahol az amin alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyület, amely a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-etil-amin-só.
  15. 15. A 7. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dialkil-amin-só, ahol az amin alkilrésze 1-6 szénatomos.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti vegyület, amely 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-dimetil-amin-só.
  17. 17. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,9-dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatunk poláros, aprotikus oldószerben trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségének jelenlétében.
  18. 18. Eljárás 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját tartalmazó stabil készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy trimetil-amin-kén-trioxidot 8,9-dehidroösztron alkálifémsójával reagáltatjuk poláros, aprotikus oldószerben, majd a reakcióelegyhez trisz(hidroxi-metil)-amino-metán stabilizáló hatású mennyiségét adjuk, és a 8,9-dehidroösztron alkálifémsójának és trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnak stabil elegyét kinyerjük.
  19. 19. Készítmény, amely tartalmazza a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsóját trisz(hidroxi-metil)-amino-metánnal való kombinációban, és a készítmény más ösztrogén szteroidtól mentes.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti készítmény, ahol a trisz(hid-
    Δ rf ’’ > S roxi-metil)-3-amino-metánnak a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát alkálifémsójához viszonyított aránya 1:0,5-0,5:1.
  21. 21. Gyógyászati készítmény, amely az 5-16. igénypontok szerinti készítményt tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal.
  22. 22. Az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása ösztrogénhiány pótlására, a tejelválasztás visszaszorítására, a járványos fültőmirigygyulladás megelőzésére és kezelésére, az atheroszklerózis és az időskori oszteoporózis kezelésére.
  23. 23. Állatgyógyászati készítmény, amely az 5-16. igénypontok bármelyike készítményt és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  24. 24. Az 5-16. igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása állatgyógyászati készítmény előállítására, a visszamaradott fejlődésű nőstények, az inkontinencia, az ivartalanított nőstények hüvelygyulladása, a fájási renyheség, a piometra és a visszamaradott borjúmembránok kezelésének céljából.
  25. 25. Eljárás atheroszklerózis kezelésére, azzal jellemezve, hogy az antiatheroszklerotikus kezelésben részesülő betegnek a 8,9-dehidroösztronnak vagy a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észtersónak hatásos mennyiségét adagoljuk.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti eljárás, ahol a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észter-só kalcium-, magnézium-, ammónium-, (1-6 szénatomos alkil)-amin vagy di(l-6 szénatomos alkil)-amin-só.
  27. 27. Eljárás az atheroszklerózis kifejlődését elősegítő artériás sebek eltávolítására, azzal jellemezve, hogy az athero• · • · · · szklerózisban szenvedő betegnek orálisan vagy parenterálisan olyan gyógyászati készítményt adagolunk, amely a 8,9-dehidroösztronnak vagy a 8,9-dehidroösztron-szulfát-észter-sónak antiatheroszklerotikus mennyiségét tartalmazza.
  28. 28. Eljárás a 7. igénypont szerinti gyógyászatilag elfogadható só előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8,9-dehidroösztron-3-szulfát-észtert bázissal, így alkálifém-hidroxiddal, alkáliföldfém-hidroxiddal, aminnal, ammóniával vagy ammónium-hidroxiddal kezeljük.
HU9402457A 1992-02-26 1993-02-19 Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production HUT67553A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/841,694 US5210081A (en) 1992-02-26 1992-02-26 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9402457D0 HU9402457D0 (en) 1994-10-28
HUT67553A true HUT67553A (en) 1995-04-28

Family

ID=25285489

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402457A HUT67553A (en) 1992-02-26 1993-02-19 Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
HU95P/P00495P HU211971A9 (en) 1992-02-26 1995-06-28 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00495P HU211971A9 (en) 1992-02-26 1995-06-28 Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5210081A (hu)
EP (2) EP0628052B1 (hu)
JP (1) JP3715645B2 (hu)
KR (1) KR100256861B1 (hu)
AR (2) AR042262A2 (hu)
AT (2) ATE174342T1 (hu)
AU (2) AU677181B2 (hu)
CA (1) CA2089707A1 (hu)
DE (2) DE69322497T2 (hu)
DK (2) DK0628052T3 (hu)
ES (2) ES2125975T3 (hu)
FI (1) FI115915B (hu)
GR (1) GR3029620T3 (hu)
HK (2) HK1020282A1 (hu)
HU (2) HUT67553A (hu)
LV (1) LV12240B (hu)
MX (1) MX9300969A (hu)
PT (1) PT864583E (hu)
SG (1) SG49715A1 (hu)
TW (1) TW257677B (hu)
WO (1) WO1993017036A1 (hu)
ZA (1) ZA93746B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters
US6407082B1 (en) * 1996-09-13 2002-06-18 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a vitamin D compound
DE4334823C2 (de) * 1993-10-09 1998-09-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von Schwefelsäurehalbestern von Estrogenen
US5395831A (en) * 1994-04-08 1995-03-07 American Home Products Corporation Treating cardiac disorders with Δ9(11)-dehydro-8-isoestrone
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
US5998639A (en) * 1995-11-06 1999-12-07 Akzo Nobel, N.V. Sulfatation of estrogen mixtures
AU703814B2 (en) * 1995-12-04 1999-04-01 Wyeth Antioxidant
DE19631542C1 (de) * 1996-07-25 1997-08-28 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten II
DE19631543C1 (de) * 1996-07-25 1997-11-20 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I
US6034074A (en) 1996-09-13 2000-03-07 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of a Vitamin D compound
US6028064A (en) 1996-09-13 2000-02-22 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of progestin products
US6511970B1 (en) 1996-09-13 2003-01-28 New Life Pharmaceuticals Inc. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-beta and/or apoptosis in the ovarian epithelium
US6765002B2 (en) 2000-03-21 2004-07-20 Gustavo Rodriguez Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce transforming growth factor-β and/or apoptosis in the ovarian epithelium
ID18256A (id) * 1996-09-16 1998-03-19 American Home Prod Penggunaan dari 8,9-dehidro estron sebagai estrogen dengan hasil netral pada tingkat prolaktin
AR014096A1 (es) * 1996-10-11 2001-02-07 Wyeth Corp 17 alfa,8,9-deshidroestradiol y 17 beta delta 8,9 deshidroestradiol, el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento, una composicionfarmaceutica que los comprende y un procedimiento para su preparacion.
ZA979204B (en) * 1996-10-16 1999-04-14 American Home Prod Use of 8,9-dehydroestrone in treating vasomotor symptoms
IL124213A (en) * 1997-05-02 2004-12-15 Akzo Nobel Nv Sulfation of estrogen mixtures
US6432643B1 (en) 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6855703B1 (en) * 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US20010044431A1 (en) * 2000-03-21 2001-11-22 Rodriguez Gustavo C. Prevention of ovarian cancer by administration of products that induce biologic effects in the ovarian epithelium
US20030158432A1 (en) * 2002-01-08 2003-08-21 Leonard Thomas W. Synthesis of a mixture of sulfated estrogens using a sulfur trioxide complex
US8349819B2 (en) * 2002-10-09 2013-01-08 Dr. Reddy's Laboratories New York, Inc. Steroid extraction process from urine sources
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
JP2006522833A (ja) * 2003-04-11 2006-10-05 バー・ラボラトリーズ，インコーポレイテッド エストロゲンおよびプロゲスチンの投与法
AR049142A1 (es) * 2004-06-07 2006-06-28 Wyeth Corp Composiciones para recubrimientos de azucar,composiciones recubiertas y metodos para la fabricacion de los mismos
US20060040904A1 (en) * 2004-08-17 2006-02-23 Ahmed Salah U Vaginal cream compositions, kits thereof and methods of using thereof
EP1853272A1 (en) * 2005-02-03 2007-11-14 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
AU2006263638A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Wyeth Formulations of conjugated estrogens and bazedoxifene
US8217024B2 (en) * 2005-12-27 2012-07-10 Teva Women's Health, Inc. Conjugated estrogen compositions, applicators, kits, and methods of making and use thereof
JP2010509350A (ja) * 2006-11-07 2010-03-25 ワイス エルエルシー 糖コーティングおよびその方法
KR20090104862A (ko) * 2007-01-12 2009-10-06 와이어쓰 정제내 정제 조성물
WO2008100769A2 (en) * 2007-02-09 2008-08-21 Wyeth Process for selective sulfation of aromatic hydroxyl groups
US7902147B2 (en) * 2007-11-05 2011-03-08 Duke University Chronic lymphocytic leukemia prognosis and treatment
TW201127386A (en) 2009-10-27 2011-08-16 Wyeth Llc Bazedoxifene formulations with antioxidants

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2834712A (en) * 1953-05-27 1958-05-13 American Home Prod Urinary estrogen compositions and methods for preparing them
US3079410A (en) * 1960-04-02 1963-02-26 Hoechst Ag Process for stabilizing anionic and cationic ester salts of 21-hydroxy-20-ketosteroids in an aqueous solution
US3959322A (en) * 1960-09-22 1976-05-25 Herchel Smith Synthesis of 13-alkyl-gon-4-ones
DE1200476B (de) * 1961-04-10 1965-09-09 Frosst & Co Charles E Stabilisierung von trockenen Zubereitungen synthetischer Alkalisalze von OEstronsulfat
US3551459A (en) * 1962-10-04 1970-12-29 Herchel Smith 13-methyl-8-isogonanes
US3394153A (en) * 1965-08-18 1968-07-23 Merck & Co Inc Process for the preparation of d, 1-8-dehydroestrone, and intermediates obtained therefrom
NL6805153A (hu) * 1968-04-10 1969-10-14
US3644618A (en) * 1968-10-29 1972-02-22 Frosst & Co Charles E Stable composition of synthetic sodium estrone sulfate
US3608077A (en) * 1969-11-13 1971-09-21 Syntex Corp Stabilization of metal steroid alcohol sulfates
US3649621A (en) * 1969-12-19 1972-03-14 American Home Prod Novel 3-cyclopentyl ethers of 13-alkylgon-poly-enes
GB1451109A (en) * 1973-08-17 1976-09-29 Rech Et Dapplications Scient S Derivatives of oestrone and their use in therapy
GB1528321A (en) * 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
SE439586B (sv) * 1975-09-05 1985-06-24 Kanebo Ltd Sett att framstella ett stabilt farmaceutiskt torrpreparat av ett alkalimetallsalt av dehydroepiandrosteronsulfat
US4154820A (en) * 1976-02-23 1979-05-15 Akzona Incorporated Compositions containing alkali metal sulfate salts of conjugated estrogens and antioxidants as stabilizers
US5210081A (en) * 1992-02-26 1993-05-11 American Home Products Corporation Alkali metal 8,9-dehydroestrone sulfate esters

Also Published As

Publication number Publication date
ATE174342T1 (de) 1998-12-15
FI943903A0 (fi) 1994-08-25
DE69322497T2 (de) 1999-05-06
PT864583E (pt) 2007-01-31
AR042262A2 (es) 2005-06-15
AR042345A2 (es) 2005-06-15
HK1011369A1 (en) 1999-07-09
DK0628052T3 (da) 1999-07-12
EP0864583A3 (en) 2004-07-21
JPH07504197A (ja) 1995-05-11
GR3029620T3 (en) 1999-06-30
CA2089707A1 (en) 1993-08-27
US6169082B1 (en) 2001-01-02
DE69334073D1 (de) 2006-11-23
FI943903A (fi) 1994-08-25
TW257677B (hu) 1995-09-21
SG49715A1 (en) 1998-06-15
AU711571B2 (en) 1999-10-14
WO1993017036A1 (en) 1993-09-02
HK1020282A1 (en) 2000-04-07
LV12240A (lv) 1999-03-20
HU211971A9 (en) 1996-01-29
ES2274555T3 (es) 2007-05-16
KR100256861B1 (ko) 2000-08-01
EP0864583B1 (en) 2006-10-11
DK0864583T3 (da) 2006-12-04
ZA93746B (en) 1994-08-03
EP0864583A2 (en) 1998-09-16
US5288717A (en) 1994-02-22
KR950700318A (ko) 1995-01-16
AU3726093A (en) 1993-09-13
MX9300969A (es) 1993-09-01
EP0628052A1 (en) 1994-12-14
US5210081A (en) 1993-05-11
AU677181B2 (en) 1997-04-17
HU9402457D0 (en) 1994-10-28
JP3715645B2 (ja) 2005-11-09
FI115915B (fi) 2005-08-15
LV12240B (en) 1999-06-20
EP0628052B1 (en) 1998-12-09
ES2125975T3 (es) 1999-03-16
DE69322497D1 (de) 1999-01-21
ATE342272T1 (de) 2006-11-15
DE69334073T2 (de) 2007-02-01
AU2007697A (en) 1997-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67553A (en) Alkali metal 8,9-dehydroestrone-sulfate-esters, pharmaceutical compositions containing them and process for their production
US20080176823A1 (en) Breast and Prostate Cancer Treatment Method
CN100367948C (zh) 三环－[5.2.1.02.6]－癸－9－基－黄原酸酯的纯立体异构体的制备和由其制成的药物
EP1513862A2 (en) Novel derivatives of androstane and androstene with ascorbic acid and use thereof in treating or preventing various conditions, diseases, and disorders
US6713465B1 (en) Pregnanes
NL8203983A (nl) Fosforamide derivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en geneesmiddelen, die deze bevatten.
DE69810461T2 (de) Pharmazeutisch verträgliche salze von 3-hydroxy-estr-5(10)-en-17-on-3-sulfat die als östrogene aktiv sind
AU730311B2 (en) Salts of 5.alpha.-pregn-16-en-3.beta.-ol-20-one 3-sulphate ester with progestin activity
JP2002527448A (ja) プレグナン・グルクロニド
WO2024226983A2 (en) Substituted pyrimidinone and azapyrimidinone compounds, compositions, and uses thereof
KR20010012180A (ko) 프로게스틴 및 중추신경계 질환에 유용한5α-프레그난-3β, 16α-디올-20-온 3-설페이트의약제학적으로 허용되는 염
JPH0769883A (ja) アロマターゼ阻害剤
EP0259168B1 (en) New water-soluble salts of thionapthene-2-carboxylic acid
JPH0138771B2 (hu)
JPH06100576A (ja) 骨粗鬆症治療剤または予防剤
KR20010012155A (ko) 방향족 ｂ-환을 갖는 에스트로겐성19-노르아든로스트-17-온 유도체
JP2001523268A (ja) プレグナン−３，２０−ジオールのモノおよびジ硫酸エステル
MXPA98009293A (en) Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal
CS209862B2 (cs) Způsob výroby -L-glutamyltaurinu

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal