JPH07504197A - アルカリ金属８，９‐デヒドロエストロン硫酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アルカリ金属８．９−デヒドロエストロン硫酸エステル発明の背景 プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ＠）などの実質的に純粋で低毒性の天然に存在す るエストロゲン組成物の使用は、エストロゲン欠乏症の女性や他のホルモン関連 疾患における更年期症候群、骨粗髭症／骨減少症などの症状を緩和するための好 ましい治療法となりつつある。天然に存在するエストロゲン組成物のエストロゲ ン成分は、一般に、エストロン、エキリン、エキレニン、β−エストラジオール 、ジヒドロエキレニンおよびβ−ジヒドロエキレニンの硫酸エステルとして同定 されている（米国特許第２．８３４．７１２号）。エストロゲン組成物は、通常 、有機酸または無機酸のアルカリ金属塩によって、約６５〜７．５の実質的に中 性のｐＨに緩衝化、すなわち安定化されている。尿素もまた、安定化剤として用 いられている（米国特許第３．６０８．０７７号）。合成の複合エストロゲンを 安定化するための抗酸化剤の導入および加水分解を防止するためのトリス（Ｔｒ ｉｓ［Ｆ］）によるｐＨ調節の失敗が米国特許第４．１．５４．８２０号に開示 されている。

８．９−デヒドロエストロンは、９．１１不飽和への異性化によるエストロンの 合成製造における中間体（米国特許第３．３９４．１５３号）として、および３ −シクロペンチルオキシ−１７−エチニル誘導体の製造における中間体（実施例 ＫＸ■、米国特許第３．６４９．６２１号）として有用な公知の化合物である。

さらに、８，９−デヒドロエストロンは、エストロゲン活性を有し、血液中の脂 質レベルを低下させることが知られている（実施例１１および１２；米国特許第 ３．３９１．１６９号）。

発明の説明 本発明によれば、８，９−デヒドロエストロン硫酸エステルの医薬上許容される 塩の一群が提供される。本発明の医薬上許容される塩は、８．９−デヒドロエス トロン硫酸エステルのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、 アルキルアミン塩およびジアルキルアミン塩である。アルカリ金属塩は、混合エ ステルの天然源に見い出される物質中に存在する他の複合エステルを含まないも のである。さらに、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと組み合わせた８ 、９−デヒドロニストロン硫酸エステルの安定化された塩が、心臓血管系疾患の 治療における８、９−デヒドロエストロン硫酸エステル塩および８．９−デヒド ロエストロン自体の使用と共に、提供される。

さラニ、８，９−デヒドロエストロン硫酸エステルの塩およびそれらの安定化さ れた組成物の製造方法が提供される。この製造方法は優れた生成物の制御を与え る。本発明の方法は、ステロイドの硫酸化に際して一般に必要とされる方法、す なわち、ステロイドをアミン−三酸化硫黄錯体で処理した後、好ましくはヒドロ キシル基含有溶媒中において、強アルカリ塩基で媒介されたカチオン交換樹脂で 処理することによって実行される方法とは相違する。それらの報告されたステロ イドの硫酸化法は、８．９−デヒドロエストロンの硫酸化には効果的でないこと が証明された。ここに開示の方法は、まず８．９−デヒドロエストロンのアルカ リ金属塩を製造した後、テ］・ラヒドロフランなどの極性の非プロトン溶媒中に おいて、温和な条件下、トリメチルアミン−三酸化硫黄で硫酸化することに基づ いているが、その際、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを安定化剤とし て同時にまたは引き続いて添加する。８．９−デヒドロエストロンの最初の中間 体の製造に採用されるアルカリ塩基は、好ましくは、水酸化物形態のナトリウム またはカリウムおよびｎ−ブチルリチウムとしてのリチウムである。

カルシウムカチオンまたはマグネシウムカチオンを含むアルカリ土類金属塩は、 適当な塩基を用い、アルカリ金属塩の金属交換によって、直接的に、あるいは、 弱酸性アンバーライト（＾ｍｂｅｒｌｉＬｅ）交換体ＤＰ−１、Ｉ　ＲＣ−５０ 、ＩＲＣ−７６、ＣＧ−５０またはＩ　ＲＰ−６４などのカチオン交換樹脂によ る交換を適当に繰り返すことによって、製造される。必要であれば、硫酸エステ ルのアルカリ金属塩を酢酸などの温和な酸で酸性化した後、ローブタノールなど のアルコールで抽出し、化学量論的な量の水酸化カルシウムまたは水酸化マグネ シウム、水酸化アンモニウムまたは所望のアミンで中和すると、他の塩が１すら れる。アミン塩の場合、モノ−アルキルアミンは、１〜６個の炭素原子を有し、 例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、 ブチルアミン、第三ブチルアミン、ヘキシルアミンなどが挙げられる。ジアルキ ルアミン塩は、各アルキル基に１〜６個の炭素原子を有し、ジメチルアミン、ジ エチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ（２−メチルペンチル）アミン、ジエ チルアミンなどから製造される。

以下の実施例は、不活性な雰囲気下、約０℃で、テトラヒドロフラン中のＮａＨ ＳＫＨまたはｎ−ブチルリチウムを用いＩこ直接の金属化による８、９−デヒド ロエストロンの塩の調製を例示するものである。アルカリ金属塩を含有する溶液 は、硫酸化反応に直接用いられる。上記方法の様々な段階におけるトリス（ヒド ロキシメチル）アミノメタンの導入もまた、例示されている。実施例６および７ は、トリス代ドロキシメチル）アミノメタンの安定化への影響を例示している。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における水素化ナトリウム （０，２４ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ ）中における８、９−デヒドロエストロン（２，６８ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）（７） 溶液を添加した。１０分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温に戻した。こ れに、トリメチルアミン−三酸化硫黄錯体（１，３９ｇ、　１０ｍｍｏ　＋）を 添加した。１０分間撹拌した後、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１ ，７９ｇ、１５ｍｍｏｉ）を添加し、−晩撹拌し続けた。溶媒を留去し、残渣を 水（１８０ｍＬ）中に取り、ジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。こ の水溶液を焼結ガラスフィルター（中位の多孔度）を用いて濾過し、濾液を凍結 乾燥に供して、５゜２ｇの固形物を得た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸ナトリウムのＨＰ　Ｌ　Ｃ純度−９６， ３％。

８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸ナトリウムの水溶液を酸性化して遊離の 硫酸エステルを得た後、ｎ−ブタノールで抽出し、この酸を水酸化カルシウムで 中和し、その生成物を凍結乾燥すると、８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸 カルシウムが得られる。水酸化マグネ７ウムまたは水酸化アンモニウムを用いた 同様の反応は、それぞれ、８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸マグネシウム および８゜９−デヒドロエストロン−３＝硫酸アンモニウムを与える。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における水素化ナトリウム （０，２４ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ ）中における８、９−デヒドロエストロン（２，６８ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の溶液 を添加した。室温で３０分間攪拌した後、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ タン（］、、７９ｇ、ｌｏｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分後、トリメチルア ミン−三酸化硫黄錯体（１，３９ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を一晩 撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水（４０ｍＬ）中に取った。水層をジエチルエ ーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、次いで凍結乾燥して、５．１．ｇの固形物を 得た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸ナトリウムのＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ純度−９ ６，２％。

８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸ナトリウムの水溶液をアンバーライト（ ＾■ｂｅｒｌｉｔｅ）　ＩＲＣ−５０のカラムに通過させると、遊離の硫酸エス テルが酸として得られる。これをエチルアミンで処理すると、生成物の凍結乾燥 によって、８゜９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのエチルアミン塩が 得られる。ジメチルアミンを用いれば、８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸 エステルのジエチルアミン塩が得られる。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中における水素化ナトリウム （０，２４ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ ）中における８、９−デヒドロエストロン（２，６８ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）の溶液 を添加した。反応混合物を室温に加温した後、３０分間撹拌し、トリメチルアミ ン−三酸化硫黄錯体（１，３９ｇ、ｌＱｍｍｏｌ）を添加した。−晩撹拌し続け た。

溶媒を留去し、残渣を水（５０ｍＬ）中に取った。水層をジエチルエーテル（２ 固形物を得た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸ナトマ功ムのＨＰ　Ｉ、Ｃ純度−９６， ２％。

窒素下、−７０℃で、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中におけるトリス（ヒド ロキシメチル）アミノメタン（０，６３ｇ、　５．２ｍｍｏ　＋　）および８． ９−デヒドロエストロン（０，９４ｇ、３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ブチル リチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．４ｍＬ）を添加した。この４度で１ ｏ分間撹拌ル（３Ｘ３５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して、１１１ｇの固形物を得 た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸リチウムのｆ（Ｐ　Ｌ　Ｃ純度−９０， ４％。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中における水素化カリウム（ ０，１，４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリス（ヒドロキシメチル） アミノメタン（０，６３ｇ、５．２ｍｍｏ　Ｉ　）を添加した後、テトラヒドロ フラン（１４ｍＬ）中における８、９−デヒドロエストロン（０，９４ｇ、３． ５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分後、トリメチルアミン−三酸化硫黄錯体 （０，４８ｇ、３５ｍｍｏ　Ｉ）を添加した。反応混合物を室温に戻した後、追 加量のテトラヒドロ引き続いて凍結乾燥して、１．６３ｇの固形物を得た。

げ折プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸カリウムのＨＰ　Ｌ　Ｃ純度−９１，３ ％。

強い水酸化カルシウム溶液を溶離液として採用し、８．９−デヒドロエストロン −３−硫酸カリウムの水溶液を、アンバーライト（＾ｍｂｅｒｌｉｔｅ）　Ｉ　 ＲＰ−６４ヲ含むイオン交換カラムに通過させると、８．９−デヒドロエストロ ン−３−硫酸カルシウムが得られる。マグネ７ウム塩およびアンモニウム塩は同 様にして得られる。

これらの手順から、本発明の方法が速やかに進行し、高純度の生成物を与えるこ とがわかる。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中におけるＮａＨ（０，５７ ｇ、２４ｍｍｏ　Ｉ）の撹拌墾濁液に、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に おける８、９−デヒドロエストロン（５，３６ｇ、２０ｍｍｏ　＋）の溶液を１ ０分間かけて添加した。反応混合物を室温に加温し、トリメチルアミン−三酸化 硫黄錯体（３，３４ｇ、２４ｍｍｏ＋）。撹拌を２４時間続けた。溶媒を留去し 、乾燥固体をジエチルエーテルに再懸濁し、水（１００ｍＬ）で抽出した。水層 を分離し、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥して、５．６ ５ｇの固形物を得た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−モノ硫酸ナトリウムのＨＰ　Ｌ　Ｃ強度−７ ３，８％。

８．９−デヒドロエストロン−３−モノ硫酸ナトリウムのＨＰＬＣ強度−３３％ （２週間後に再試験）。

窒素下、０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中における水素化ナトリウム （０，７２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌墾濁液に、トリス（ヒドロキシメチル）ア ミノメタン（５，３８ｇ、　４４ｍｍｏ　Ｉ）を添加した後、テトラヒドロフラ ン（１１０ｍＬ）中における８、９−デヒドロエストロン（８，０４ｇ、３０ｍ ｍｏ＋）の溶液を添加した。反応混合物を室温に戻した後、トリメチルアミン− 三酸化硫黄錯体（４，２１ｇ、３０ｍｍｏ　ｌ）を添加し、２４時間撹拌した。

反応混合物を実施例６と同様に処理して、１５．２ｇの固形物を得た。

分析プロフィール ８．９−デヒドロエストロン−３−モノ硫酸ナトリウムのＨＰＬＣ／ＧＣ強度− ５５，８％。

８．９−デヒドロエストロン−３−モノ硫酸ナトリウムのＨＰ　Ｌ　Ｃ強度−５ ５，３％（２週間後に再試験）。

トリス（ヒドロキシルアミン）アミノメタンのＨＰＬＣ強度−３０，９％。

スペクトル特性化 １）（および１３ＣＮＭＲ（４００ＭＩ−１ｚ）−無矛盾ＩＨＮＭＲはまた、ト リス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに対する複合エストロゲンの割合が約１ ：１．５であることを示している。

実施例６五ら、安定化を行わなければ、硫酸エステルは急速に分解することがわ かるが、実施例７に示すように、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは加 水分解からの保護を与える。ここで、硫酸エステルの強度は、２週間にわたって 実質的に一定のままであった。それゆえ、このことは、トリス（ヒドロキシメチ ル）アミノメタンの不存在下で得た場合に比べて良好な生成物の制御を示してい る。安定化された生成物は、固体状態で、高純度の状態で単離され、医薬上のエ ストロゲン活性と共に、中性ｐＨまたはその付近における所望の水溶性を有する 。

本発明化合物のエストロゲン活性は、それらをラットおよびマウスに、それぞれ ７日問および３日間にわたって、経口的または非経口的（皮下）に投与し、賦形 剤だけを与えた対照と比較した子宮の重量増加を測定することによって、確立さ れた。これらの標準的な実験手順の結果を以下に示した。

賦形剤（ｄ　Ｈ２Ｏ）　’　ｓ、ｃ、　４３．４±３．５８．９−デヒドロ　０ ．Ｉ　Ｓ、Ｃ，３９，８±２．１エストロン−３−０，３ｓ、ｃ、　４６．１± ２，４硫酸ナトリウム　１．Ｏｓ、ｃ、　５０．３±２．７３、Ｏｓ、ｃ、　７ １．９±１．２ １０．０　ｓ、ｃ、　９２．２±５．７°１グループあたり６匹のラット ｈ７日間にわたる一日量 ８．９−デヒドＯＯ，１ｓ、ｃ、　１７．９±３．０エストロン−３−０，３ｓ 、ｃ、　１８．９±２４３硫酸ナトリウム　１．Ｏｓ、ｃ、　２１．３±２．６ ３．０　ｓ、ｃ、　２３．１±３，２ １０．０　ｓ、ｃ、　２２．７±０．８エストロン−３−１，、Ｏｐ、ｏ、　１ ４．６±１．７硫酸ナトリウム　３．０　ｐ、ｏ、　１７．８±０．４１０．０ 　ｐ、ｏ、　１９．１±０．９３０．０　ｐ、Ｑ、２４．１±１，１ °１グループあたり４匹のマウス ″３日間にわたる全用量 かくして、本発明の８．９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルの塩は、エ ストロゲン欠乏症の代償療法に有用なエストロゲンである。さらに、それらは、 乳汁分泌の抑制や、流行性耳下腺炎性皐丸炎および老人性骨粗粒度の予防および 治療に有用である。獣医学的な目的上、本発明のステロイドは、発育不全の雌性 動物、失禁、去勢した雌イヌの膣炎、陣痛微弱、子宮留置症および停留肋膜の代 替療法に有用である。さらに、本発明の化合物は、心臓血管を保護する性質を有 し、アテローム性動脈硬化症の治療に有用である点で、特に興味深い。心臓血管 を保護するこれら性質は、骨粗霧症を予防するために閉経後の患者をエストロゲ ンで治療する場合や、男性でエストロゲン療法が必要な場合に、非常に重要であ る。

アテローム性動脈硬化症の治療は、一般に、抗高脂血症薬の投与、１０〜２０％ の血圧低下、および食事療法や運動による高密度脂質の血中レベルの上昇による 続発症（迭頂・症、心筋梗塞、不整脈、心不全、腎不全、卒中、末梢動脈閉塞、 および関連の疾患状態）の低減に向けられる。これらの処置は、一般に、疾患状 態の方向を逆転するよりはむしろ疾患状態の進行速度を遅くするように設計され る。アテローム性動脈硬化症治療剤は、その疾患状態の治療に通常採用される他 の医薬品、例えば、抗高脂血症剤、不整脈治療剤、β遮断薬などと共に投与され る場合が多い。したがって、血液中の脂質を減少させる本発明化合物の性質は、 アテローム性動脈硬化症の治療へのそれらの使用に付加的な利点を与える。

本発明の心臓血管保護因子によれば、アテローム性動脈硬化症を治療する方法が 提供される。この治療方法は、８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステル のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアミン塩ま たはジアルキルアミン塩のアテローム性動脈硬化治療量を、経口的にまたは非経 口的に投与することからなる。ここで、上記アミンのアルキル基は１〜６個の炭 素原子を含む。もちろん、８．９−デヒドロエストロン自体、上記硫酸エステル 塩の推定上の代謝物またはインビボでの加水分解物は、エステル塩と同様の心臓 血管保護効果を示し、所定の状況下で利用可能かつ使用可能であれば、それ自体 を直接採用してもよい。このステロイドによって、動脈の表面領域の損傷および 動脈のコレステロール含量を、用量に応じて有意に減少させることができる。

本発明のステロイドを温血動物のエストロゲン剤またはユニークな心臓血管保護 剤として採用する場合、それらは単独または医薬上許容される担体と組み合わせ て投与すればよい。その割合は、この化合物の溶解度や科学的性實、選択された 投与経路および標準的な薬理学的治療によって決定される。例えば、それらは、 デンプン、乳、糖、ある種の粘土などの賦形剤を含む錠剤やカプセル剤の形態で 経口的に投与すればよい。それらはまた、着色剤や香味剤を含む液剤の形態で経 口的に投与したり、非経口的に注射してもよい。非経口的投与の場合、それらは 、他の溶質；例えば、液剤を等偏性にするのに充分な生理食塩水またはグルコー スを含む滅菌液剤の形態で用いればよい。

本発明の治療剤の投与量は、投与形態および選択された特定の化合物によって様 々である。さらに、治療を受ける特定の患者によって様々である。一般に、治療 は、その化合物の至適用量より実質的に少ないわずかな投与量から開始する。

その後、かかる状況下における至適な効果が達成されるまで、投与量をわずかず つ増加させる。一般に、本発明の化合物は、有害または有毒な副作用を引き起こ すことな（、一般に有効な結果を与える濃度レベルで、好ましくは１日に１キロ あたり釣鉤０２ｍｃｇｍ、〜約５００ｍｃｇｍ、の範囲内にあるレベルで投与す ることが最も望ましい。ただし、上記のように、年齢、性別、体重、疾患状態の 重篤度、予防法などに基づいて、変更が生じる。いずれにしても、所定の患者に おいて所望の治療応答を達成するには、担当の医師による細かな観察および追跡 調査が必要である。

田腔惜審纏牛 ＰＣＴ／ＵＳ　９３１０１５００ フロントページの続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩。 ２．前記アルカリ金属が、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである請求項１ の化合物。 ３．８，９デヒドロエストロンのアルカリ金属塩を製造する方法であって、８， ９デヒドロエストロンをアルカリ金属塩基で処理し、そのアルカリ金属塩を得る ことからなる製造方法。 ４．アルカリ金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはｎ−ブチル リチウムである請求項３記載の方法。 ５．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのアルカリ金属塩から実質 的になる組成物。 ６．前記アルカリ金属が、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである請求項５ の組成物。 ７．他のエストロン様ステロイドを含まない８，９−デヒドロエストロン−３− 硫酸エステルの医薬上許容される塩。 ８．前記医薬上許容される塩がアルカリ金属塩である請求項７の化合物。 ９．前記アルカリ金属が、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである請求項８ の化合物。 １０．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸カルシウムである請求項７の化合 物。 １１．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸マグネシウムである請求項７の化 合物。 １２．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸アルミニウムである請求項７の化 合物。 １３．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのアルキルアミン塩であ って、そのアミンのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する請求項７の化合 物。 １４．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのエチルアミン塩である 請求項１３の化合物。 １５．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのジアルキルアミン塩で あって、そのアミンのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する請求項７の化 合物。 １６．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのジメチルアミン塩であ る請求項１５の化合物。 １７．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのアルカリ金属塩を含有 する安定な組成物の製造方法であって、安定化量のトリス（ヒドロキシメチル） アミノメタンの存在下、極性の非プロトン溶媒中で、トリメチルアミン−三酸化 硫黄を８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩と反応させることからなる 製造方法。 １８，８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのアルカリ金属塩を含有 する安定な組成物の製造方法であって、極性の非プロトン溶媒中で、トリメチル アミン−三酸化硫黄を８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩と反応させ 、その反応混合物に安定化量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを添加 し、８，９−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩とトリス（ヒドロキシメチル ）アミノメタンとの該安定な混合物を回収することからなる製造方法。 １９．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと組み合わせた８，９−デヒド ロエストロン−３−硫酸エステルのアルカリ金属塩からなり、他のエストロゲン 性ステロイドを含まない組成物。 ２０．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルのアルカリ金属塩に対す るトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの割合が１：０．５〜０．５：１で ある請求項１９の組成物。 ２１．請求項５〜１６のいずれか１項に記載の組成物および医薬上許容される担 体からなる医薬組成物。 ２２．エストロゲン欠乏症の代替、乳汁分泌の抑制、流行性耳下腺炎性睾丸炎お よび老人性骨粗鬆症の予防および治療、アテローム性動脈硬化症および老人性骨 粗鬆症の治療のための医薬品製造への請求項５〜１６のいずれか１項に記載の組 成物の使用。 ２３．請求項５〜１６のいずれか１項に記載の組成物および医薬上許容される担 体からなる獣医学的組成物。 ２４．発育不全の雌性動物、失禁、去勢した雌イヌの膣炎、陣痛微弱、子宮留膿 症および停留胎膜の代替療法のための獣医学的な医薬品製造への請求項５〜１６ のいずれか１項に記載の組成物の使用。 ２５．アテローム動脈硬化症に対する治療を必要とする患者に、有効量の８，９ −デヒドロエストロンまたは８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルの 塩を投与することからなるアテローム性動脈硬化症の治療方法。 ２６．８，９−デヒドロエストロン−３−硫酸エステルの前記塩が、カルシウム 塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、アルキルアミン塩またはジアルキルアミ ン塩であって、該アミンのアルキル基が１〜６個の炭素原子を有する請求項２５ の方法。 ２７．アテローム性動脈硬化症に罹患している患者に、アテローム性動脈硬化治 療量の８，９−デヒドロエストロンまたは８，９−デヒドロエストロン−３−硫 酸エステルの塩を含有する医薬組成物を、経口的または非経口的に投与すること からなる、アテローム性動脈硬化の進行に伴う動脈の損傷を除去する方法。 ２８．請求項７記載の医薬上許容される塩を製造する方法であって、８，９−デ ヒドロエストロン−３−硫酸エステルを、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類 金属水酸化物、アミン、アンモニアまたは水酸化アンモニウムから選択される塩 基で処理することからなる製造方法。