JP2003533498A - Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの製造方法およびそれから得られるＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの使用 - Google Patents

Ｄ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの製造方法およびそれから得られるＤ−ｃｈｉｒｏ−イノシトールの使用

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JP2003533498A JP2001584208A JP2001584208A JP2003533498A JP 2003533498 A JP2003533498 A JP 2003533498A JP 2001584208 A JP2001584208 A JP 2001584208A JP 2001584208 A JP2001584208 A JP 2001584208A JP 2003533498 A JP2003533498 A JP 2003533498A
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プラウルデ，ロバート
レオナルド，パトリック
ミラー，ポール
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、植物抽出物からのD−chiro−イノシトール（DCI）の製造および単離する方法に関する。特に、本発明は、濃塩酸中での転換により前駆体部位からD−chiro−イノシトールを製造する方法を提供する。より具体的には本発明は、大豆のさやからD−ピニトールを抽出し、次いでこれをDCIへ転換することを含む工程によりDCIを効率的に製造する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、植物抽出物からD−chiro−イノシトール（DCI）を製造および単離
する方法に関する。特に本発明は、水性の酸、好ましくはHCl中における加水分
解により、前駆体部位からD−chiro−イノシトールを製造する方法を提供する。
より具体的には、本発明は、大豆のさやからD−ピニトールを抽出し、次いでそ
れのDCIへの転換を含む工程によりDCIを効率的に製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
D−chiro−イノシトール（DCI）は、同化代謝におけるインスリンの活性にお
いて働きを有するものとされるイノシトールの希少異性体である。インスリン抵
抗性は、DCI欠損と関連していること、および経口でのDCI補足が、インスリン抵
抗性の個体におけるインスリン感受性を改善することが見出された。臨床研究は
、インスリン抵抗性を特徴とする疾患の治療へのDCIの有用性を裏付けている。
例えば多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）を患っている44人の女性に関する最近の第Ｉ
Ｉ期臨床研究において、わずか27%の対照被験者（プラセボ）に排卵があったの
に対して、DCI（６から８週間1200mg/日）の投与により86%の患者が排卵を生じ
た（Nestler,J.E.ら,New Engl.J.Med.340:1314-1320(1999)）。同様に、糖耐性
障害の被験者の臨床研究において、DCI（2週間1200mg/日）の投与によって、糖
耐性およびインスリン分泌を正常レベルまで回復させた（Kesslerら、Diabetes A
bst.58th Scientific Sessions,#1385、A358(1998)）。
【０００３】 DCI源は、Streptomyces kasugaspinusとStreptomyces kasugaensisとの発酵産
物であるアミノグルコシドカスガマイシンであり、グルコシド結合を通じてアミ
ノ糖カスガミンに結合したDCI分子を含んでいる。カスガマイシンを強酸で処理
すると、前記グルコース結合が切断され、様々な他の窒素含有副生物と共にDCI
とカスガミンとを遊離する。
【０００４】 カスガマイシンからDCIを製造する方法がいくつか存在するが、それぞれの方
法は独特の付随する欠点または制限を伴なう。開示される第一の方法（Kenningt
onら、米国特許第5,091,596号）は、加水分解混合物を中和するため、およびDCI
を精製するために用いられている多量のイオン交換樹脂を含んでいた。それに続
く方法（Satoら、米国特許第5,714,643号）は、加水分解を実施するために、水
性の酸ではなく強酸性イオン交換樹脂を用いたが、その結果として生じるDCIを
精製するために、多量のイオン交換樹脂をも必要とした。
【０００５】 記載されているように、これらの方法のどちらも、多量の樹脂と、それに続い
て、伴なう多量の水溶液の費用高な蒸発とを必要とした。これらのプロセスが、
PCOSまたは２型糖尿病集団を満たすのに必要とされる量のDCIを製造するために
大規模化されたら、このような量の水溶液の加工処理は、費用が高く手が出ない
だろう。
【０００６】 カスガマイシンからDCIを調製するもう１つの方法は、加酢酸分解である（Ril
eyら、米国特許第5,463,142号；米国特許第5,932,774号）。この方法は、イオン
交換クロマトグラフィーの必要性を除去するが、これは、下記の工程を含むいく
つかの別個のプロセス工程を必要とした。すなわち、(i)カスガマイシンのアセ
チル化／加水分解；(ii)粗DCIヘキサアセテートの精製；(iii)精製されたヘキサ
アセテートの脱アセチル化；および(iv)DCIの単離、を含む。各工程が、このプ
ロセスの費用に加わり、したがってこの方法を用いるDCI製造の経済的実行性に
は制限があった。
【０００７】 あるいはまたD−ピニトール（DCIの3−O−メチルエーテル）も、DCIへの有用
な前駆体として用いることができる。D−ピニトールは、もともとマツの切り株
中に発見されたが（Anderson、Indus.Eng.Chem.45:593:596(1953)）、大豆を含
む広く様々な再生マメ科植物にも存在する（例えばOslundら、米国特許第5,550,
166号および第5,827,896号）。D−ピニトールは、ホールプラント、ホールビー
ンズ、大豆粉末、フレーク、およびさやを含む大豆植物の事実上すべての部分に
おいて発見された。
【０００８】 その高い治療的能力およびDCIを用いる治療を含む進行中の研究の観点から、
当該分野においては、現在の方法の欠点を伴わずに大量のDCIを製造するための
簡単かつ効率的な方法が依然必要とされている。
【０００９】
【発明の概要】
本発明は、D−chiro−イノシトールを構造成分として含む、少なくとも１つの
炭水化物またはオリゴ糖を含む粗植物抽出物から、D−chiro−イノシトール（DC
I）を製造する方法であって、 (a)約6Nから12NHClの溶液にD−chiro−イノシトール前駆体を含む反応溶液を
調製する工程；および (b)前記工程(a)の溶液を、約65℃から約110℃の範囲の温度で、D−chiro−イ
ノシトール前駆体をD−chiro−イノシトールに転換するのに十分な時間反応させ
る工程、を含む前記方法を提供する。 驚くべきことに、濃縮HCl中の植物抽出物炭水化物の反応の結果、大部分の種
類の炭水化物の不溶性副生物への転換を生じるが、これはD−chiro−イノシトー
ルの溶解性または構造的一体性には影響を与えない。したがってこの単一反応は
、その他の混濁炭水化物を実質的に含まないD−chiro−イノシトールを提供し、
したがってその後の精製技術の必要性を排除する。
【００１０】 本発明はまた、本明細書において提供される方法によって調製されたDCIと医
薬として許容しうる担体とを含む医薬製剤も提供する。これらの製剤は、原因要
因または悪化要因がグルコース代謝異常および／またはインスリン感受性の減少
を特徴とする哺乳動物代謝疾患の治療において有用である。これらの哺乳動物の
代謝疾患には次のもの：糖尿病およびその慢性合併症；妊娠糖尿病；妊娠中毒症
；肥満；高脂血症および／または脂質代謝異常；アテローム性動脈硬化症；高血
圧；心臓血管疾患；後天性免疫不全症候群（AIDS）；癌；消耗病および／または
悪液質；敗血症；例えば火傷、栄養不良および／またはストレスに伴う外傷；老
化；例えば狼瘡などの自己免疫疾患；内分泌疾患；高尿酸血症；多嚢胞性卵巣疾
患；および運動活動または不活動から生じる合併症、が含まれるが、これらに限
定されるわけではない。
【００１１】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
本明細書において用いられる「D−chiro−イノシトール（DCI）前駆体」とい
う語句は、少なくとも一部がD−chiro−イノシトール部位を構造成分として含む
、１以上の炭水化物またはオリゴ糖を含む植物抽出物をいう。D−chiro−イノシ
トール（DCI）前駆体には、非限定的に、例えばD−chiro−イノシトール、D−ピ
ニトール（DCIの3−O−メチルエーテル）、シセリトール（ピニトールジガラク
トシド）、1D−2−O−アルファ−D−ガラクトピラノース−chiro−イノシトール
、ファゴピリトール（アルファ−ガラクトシル−D−chiro−イノシトール誘導体
）等が含まれる。
【００１２】 好ましいD−chiro−イノシトール前駆体は、松葉、マツの切り株、ヒヨコマメ
、オレンジピール、ブーゲンビリアの葉、アルファルファ、大豆、大豆植物、大
豆フレーク、大豆のさや、およびその他のマメ科植物を含む植物抽出物である。
１つの実施形態においては、大豆のさやが抽出され、多量のD−ピニトールを含
むD−chiro−イノシトール前駆体を生じる。
【００１３】 I．植物材料からのD−chiro−イノシトール先駆物質の抽出 本発明のこの実施形態によれば、D−chiro−イノシトール先駆物質およびその
他の可溶性生成物の溶液を得るために、多量の植物材料、例えば大豆のさやを、
適切な時間および温度条件下において１つの溶媒または溶媒混合物で処理する。
前記１溶媒または溶媒混合物は、D−chiro−イノシトールが植物材料から分離さ
れるのを可能にするのに十分な溶解性を有する溶媒であれば、当業者が入手しう
る既知の下記のようなあらゆる溶媒であってもよい。適切な溶媒の例には次のも
のが含まれるが、これらに限定されるわけではない。すなわち、水；酸性化され
た水；低級脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、およびイソプロ
パノール；および水と１以上のアルコールとの混合物である。本発明のプロセス
のこの工程に用いられる時間および温度は、例えば用いられる特定の溶媒などの
抽出の詳細によって決まり、そして当業者が経験に基づいて決定することができ
る。
【００１４】 ついでD−chiro−イノシトールの溶液は、このマメ科当業者に知られている適
切な手段、例えば濾過によって植物固体およびその他の不溶性材料から分離され
てもよい。D−chiro−イノシトールの溶液は、ひとたび分離されたら、好ましく
は、１つまたは複数の十分な溶媒の除去によって濃縮されて、粗D−chiro−イノ
シトールを含む中間体固体または半固体物質を生じる。D−chiro−イノシトール
の溶液を濃縮するのに適した手段は、当業者に知られており、これには次のもの
が含まれるが、これらに限定されるわけではない：すなわち、蒸留；スプレー乾
燥；逆浸透；およびそれらのうちの２以上の組合わせ、である。D−chiro−イノ
シトールの溶液を濃縮するための特定の手段は、含まれる特定の溶媒または複数
の特定溶媒を含むあるいくつかの変数に応じ、当業者が経験に基づいて決定する
ことができる。
【００１５】 中間体固体または半固体物質に含まれている粗D−chiro−イノシトールは、直
接DCIに転換されてもよいが、さらに精製されてもよい。
【００１６】 粗D−chiro−イノシトールは、当業者に知られている適切な手段によってさら
に精製されてもよい。粗D−chiro−イノシトールを精製するのに適した手段は当
業者に知られており、これには追加の溶媒抽出および濃縮が含まれるが、これに
限定されるわけではない。
【００１７】 本発明の１つの実施形態において、大豆のさやは、D−chiro−イノシトール前
駆体の由来である出発原料として用いられる。大豆のさやの使用は、これらが低
コストであり、D−ピニトールの再生可能源であるので有利に用いられる。さら
に大豆のさやは大部分、不溶性炭水化物繊維から構成されており、有意量の脂質
またはタンパク質を有しておらず、したがってD−ピニトールを他の混濁物質か
ら単離するのに要する工程数が減らされる。
【００１８】 II．DCIの調製 本発明の１つの態様は、濃酸中でのD−chiro−イノシトールへの転換を含む。
驚くべきことに、本発明者らは、D−chiro−イノシトールが、他の糖を破壊し、
D−ピニトールを脱メチルする酸性条件下において安定であり、したがってその
後のクロマトグラフィー精製手順が必要ではなく、より高純度の生成物を生じる
ことを見出した。したがって質量の少なくとも10%（w/w）がD−chiro−イノシト
ール部位である１以上の成分を含む粗D−chiro−イノシトール組成物が、約65℃
から約110℃の範囲の温度において一定の時間約5Nから12NHClの溶液中の濃酸に
付される。
【００１９】 D−chiro−イノシトール部位成分は、前記粗抽出物の少なくとも10%（w/w）、
好ましくは少なくとも25%よりも多く、最も好ましくは少なくとも50%よりも多く
存在する。
【００２０】 最終反応容積中のＨＣｌの濃度は、約5Nから約12N、好ましくは約9Nから約12N
、最も好ましくは約9Nである。
【００２１】 反応の温度は、約65℃から約110℃、好ましくは約90℃から約110℃の範囲内に
あり、最も好ましくは約95℃である。有利にはこの反応は、大気圧において実施
されてもよく、これは好ましくは大規模合成の場合である。反応圧力は、この技
術においてよく知られているように、反応時間を短縮するために上昇させること
もできる。
【００２２】 D−chiro−イノシトール前駆体を、該前駆体部分を完全切断してDCIを製造す
るに影響を与えるのに十分な時間HClと接触させる。当業者なら、反応の進行を
監視することによって、経験的に適切な反応時間を決定することができる。反応
の進行は、反応混合物をサンプリングし、かつ当業者に知られ利用できる方法お
よび技術、例えば薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、ガスクロ
マトグラフィー／質量分析、HPLC、および核磁気分光法などを用いてサンプルを
分析することによって監視することができる。一般に反応時間は、65℃から110
℃、大気圧で、5Nから12Nの水性の酸を含む反応の場合、約3時間から約48時間で
ある。
【００２３】 本発明の１つの実施形態例において、反応条件下、メチル基を切断するのに十
分な量の水性酸と共に、ある一定量のD−ピニトールを加熱する。例えば10%から
50%の量のD−ピニトールを、5Nから12NHClを含む反応溶液に調節し、約95℃で約
16から約18時間反応させる。
【００２４】 D−chiro−イノシトール前駆体のD−chiro−イノシトールへの加水分解および
転換後、副生物は脱色炭、例えばDarco 60を介した濾過によって除去されてもよ
い。
【００２５】 濾過後、DCI溶液を、少なくとも約25%の濃度（DCI質量対水性酸）まで調節す
る。
【００２６】 約0.5時間から約1.5時間にわたって、約2から約8容積倍過剰の低級脂肪族アル
コール（例えばメタノール、エタノール、またはn−プロパノール）、または脂
肪族アルコール混合物の添加によって、DCI／酸溶液からDCIを沈殿させる。好ま
しくは約65℃から約75℃の範囲の温度において約0.5時間から約1.5時間にわたっ
て、前記量の脂肪族アルコールを添加する。その後、沈殿反応物を周囲温度（例
えば15℃から30℃）まで冷却し、DCI固体を濾過によって単離する。
【００２７】 沈殿後、D−chiro−イノシトールは生成物として用いられてもよく、あるいは
次の技術のうちの１つまたは両方によってさらに精製されてもよい： (i)DCI固体を適切な量の水中に溶解し、結果として生じた水溶液を、十分な量
のイオン交換樹脂と接触させて、あらゆる残留不純物を除去する；および／また
は (ii)適切な溶媒（または複数の溶媒）を用いてDCI固体を再沈殿させて、あら
ゆる残留不純物を除去する。
【００２８】 好ましくはDCI固体を最少量の水中に溶解し、結果として生じたDCI水溶液を、
決定された量の１以上のイオン交換樹脂と接触させる。より好ましくはDCI溶液
を、まず塩基性（陰イオン）交換樹脂と接触させ、ついで酸性（陽イオン）交換
樹脂と接触させる。この技術は、元の植物抽出技術後に溶液中に残留したあらゆ
る塩イオンを除去するのに特に有用である。
【００２９】 イオン交換樹脂の量は、DCI水溶液中のあらゆる残留イオン不純物を完全に除
去するのに必要な樹脂の量であり、例えば用いられる樹脂の種類、およびDCI水
溶液と樹脂とを接触させる時間の長さなどの要因に応じて変わる。イオン交換樹
脂の適切な量は、当業者が経験に基づいて決定することができる。
【００３０】 本発明のもう１つの好ましい実施形態においては、DCIを再沈殿させる。１つ
または複数のあらゆる適切な溶媒を、DCIの再沈殿のために用いることができ、
当業者はこのような適切な溶媒を経験に基づいて決定することができる。
【００３１】 好ましくは、DCIを最少量の水中に溶解し、ついでDCIの沈殿を開始するために
前記DCI水溶液に十分な量の無水メタノールまたはエタノールを添加することに
よって、DCIを再沈殿させる。任意に、結晶化を容易にするために、当業者に知
られているように、DCI水溶液を加熱および冷却してもよい。
【００３２】 本発明のさらにもう１つの好ましい実施形態において、DCIをまず最少量の水
中に溶解し、結果として生じたDCI水溶液を、決定された量の１以上のイオン交
換樹脂と接触させ、ついで回収後、１つまたは複数の適切な溶媒を用いてDCIを
再沈殿させる。
【００３３】 III．DCIの用途 本発明にしたがって生成されたDCIは、非常に多様な潜在的用途を有する。例
えばDCIは、哺乳動物、特にヒトにおけるグルコース代謝の改善および／または
インスリン感受性の上昇に用いることができる。これらの哺乳動物は、糖尿病、
特に2型糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病）を有していてもよく、あるいは糖耐
性障害のみを有していてもよく、まだ糖尿病になっていなくてもよい。
【００３４】 さらにはDCIは、グルコース代謝異常および／またはインスリン感受性の減少
を特徴とする哺乳動物の代謝疾患の治療のために用いられてもよい。これらの哺
乳動物の代謝疾患には、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではな
い。すなわち、真性糖尿病およびその慢性合併症；妊娠糖尿病；妊娠中毒症；肥
満；高脂血症および／または脂質代謝異常；アテローム性動脈硬化症；高血圧；
心臓血管疾患；AIDS；癌；消耗病および／または悪液質；敗血症；例えば火傷、
栄養不良および／またはストレスに伴う外傷；老化；例えば狼瘡などの自己免疫
疾患；内分泌疾患；高尿酸血症；多嚢胞性卵巣疾患；および運動活動または不活
動から生じる合併症である。
【００３５】 本発明にしたがって得られるDCIは、医薬組成物における活性成分も含む。DCI
の医薬組成物は、それから恩恵を得るあらゆる動物、特にヒトに投与することが
できる。
【００３６】 これらの医薬組成物は、個々の患者の臨床状態（特にこの活性剤を用いる治療
の副作用）、この組成物の送り出し部位、投与方法、投与スケジュール、および
開業医に知られているその他の要因を考慮に入れて、良好な医療行為と一貫した
方法で製剤化され、投与される。本発明の目的のための各活性剤（すなわちDCI
またはその誘導体）の「有効量」は、このような考察に鑑みて決定される。当業
者なら、特定の哺乳動物患者のための各活性剤の適切な「有効量」を、経験に基
づいて容易に決定することができる。
【００３７】 本発明により製造されたDCIはまた、薬理学的にプロドラッグとして投与され
てもよい。本明細書において用いられる「プロドラッグ」という表現は、酵素的
または化学的プロセスによって生体内（in vivo）でDCIに転換されるが、増強さ
れた送達特性および／または治療値を示すDCIの誘導体を示す。例えばメチル化
またはアセチル化ヒドロキシル基の形態にある糖類のプロドラッグの調製および
投与は、当該技術分野においてよく知られている（Baker,D.C.ら、J.Med.Chem.2
7:270-274(1984)）。
【００３８】 本明細書において用いられる「医薬として許容しうる」という語句は、健全な
医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または合理
的な利益／リスク比と相応のその他の問題または悪化を伴なわずに、ヒトおよび
動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物および／または投薬形
態のことを言うものとする。
【００３９】 本明細書において用いられる「医薬として許容しうる担体」とは、体の１つの
器官または一部分から体の別の器官または部分へ、本発明の組成物の活性剤を運
ぶかまたは輸送することに関わる、医薬として許容しうる物質、組成物、または
ビヒクルで、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセ
ル化材料などである。各キャリヤーは、この製剤の他の成分と適合し、患者に対
して有害でないという意味において「許容しうる」ものでなければならない。
【００４０】 医薬として許容しうる担体として用いることができる物質のいくつかの例には
、次のものが含まれるが、これらに限定されるわけではない：すなわち(1)糖、
例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；(2)デンプン、例えばコー
ンスターチおよび片栗粉；(3)セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウム
カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；(4)
粉末トラガカント；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)賦形剤、例えばカカ
アバターおよび座薬ワックス；(9)油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油
、ゴマ油、オリーブ油、とうもろこし油、および大豆油；(10)グリコール、例え
ばプロピレングリコール；(11)ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、
マンニトール、およびポリエチレングリコール；(12)エステル、例えばオレイン
酸エチルおよびラウリン酸エチル；(13)寒天；(14)緩衝剤、例えば水酸化マグネ
シウムおよび水酸化アルミニウム；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水
；(17)等張塩水；(18)リンガー液（Ringer’s solution）；(19)エチルアルコー
ル；(20)リン酸塩緩衝液；および(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性適合物質
である。
【００４１】 湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、およびステ
アリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、風
味料および香料、保存料および酸化防止剤も同様に、本発明の医薬組成物に存在
してもよい。
【００４２】 本発明の製剤には、経口、鼻腔、局所（口腔内および舌下）、直腸、膣内およ
び／または非経口投与に適したものが含まれる。これらの製剤は、単位投薬形態
で提供されても都合がよく、製薬業においてよく知られているあらゆる方法によ
って調製されてもよい。単一投薬形態を生じるために担体物質と組合わせること
ができる活性成分の量は、治療されるホストおよび特定の投与方法に応じて変わ
るであろう。単一投薬形態を生じるために担体物質と組合わせることができる活
性成分の量は一般に、共に、所望の治療効果を生じる各々の活性成分の量であろ
う。一般にこの量は、100%のうち、約0.01%から約99%の活性成分、好ましくは約
0.1%から約90%、最も好ましくは約1%から約90%である。
【００４３】 一般に、前記製剤は、活性成分と液体担体または細かく分割された固体担体、
あるいはその両方とを均一かつ均質に組み合わせ、ついで必要であればこの生成
物を造形することによって調製される。
【００４４】 経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、ピル、タブレット、
トローチ剤（味付けベース、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカン
トを用いて）、粉末、グラニュール形態で、あるいは水性または非水性液体中の
溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水エマルジョンとして、あ
るいはエリキシルまたはシロップとして、あるいは錠剤（不活性ベース、例えば
ゼラチンとグリセリン、またはスクロースとアカシアを用いて）として、および
／またはマウスウオッシュ等としてであってもよく、おのおの予め決定された量
の各々の活性成分を含む。本発明組成物の活性成分はまた、ボーラス、舐剤、ま
たはペーストとして投与されてもよい。
【００４５】 経口投与のための本発明の固体投薬形態（カプセル、タブレット、ピル、糖衣
錠、粉末、細粒等）において、活性成分は、１以上の医薬として許容しうる担体
、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または次のもの
と混合される：すなわち、(1)充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトー
ス、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；(2)結合剤
、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドン、スクロースおよび／またはアカシア；(3)湿潤剤、例えばグリセロー
ル；(4)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、片栗粉またはタピオカデンプン
、アルギン酸、あるいくつかのケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；(5)溶解遅延
剤、例えばパラフィン；(6)吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物；(7)湿
潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；(8)吸収
剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；(9)潤滑剤、例えばタルク、ステ
アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール
、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；および(10)着色剤である。
【００４６】 カプセル、タブレット、およびピルの場合、医薬組成物は緩衝剤を含んでいて
もよい。例えばラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコー
ル等のような賦形剤を用いて、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルの充填
剤として、同様な種類の固体組成物が用いられてもよい。
【００４７】 これらの組成物はまた、任意に乳白剤を含んでいてもよく、胃腸管のある部分
にのみ、あるいは優先的に、任意に遅延的に、活性成分を放出する組成を有する
ものであってもよい。用いることができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物
質およびワックスが含まれる。これらの活性成分はまた、適切な場合には前記賦
形剤のうちの１以上と共に、マイクロカプセル化形態にあってもよい。
【００４８】 本発明の組成物の経口投与のための液体投薬形態には、医薬として許容しうる
乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含
まれる。活性成分に加えて、液体投薬形態は、この技術において通常用いられて
いる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例
えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレン
グリコール、油（特に綿実油、メリカホドイモ油、とうもろこし油、胚芽油、オ
リーブ油、ひまし油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアル
コール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、および
それらの混合物を含んでいてもよい。
【００４９】 不活性希釈剤のほかに、前記経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤
、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味料、着色剤、香料、および保存剤を含んで
いてもよい。
【００５０】 懸濁液は、活性成分に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルア
ルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微晶
質セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、およびトラガ
カント、およびそれらの混合物を含んでいてもよい。
【００５１】 直腸内または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として提供
されてもよく、該座薬は本発明の活性成分を、例えばカカオバター、ポリエチレ
ングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸を含む１以上の適切な非刺激性
賦形剤または担体と混合して調製することができ、室温で固体であるが、体温で
は液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し、活性成分を放出する。膣
内投与に適した本発明の製剤は、また、当該分野において適切であるとして知ら
れているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペース
ト、フォーム、またはスプレー製剤も含む。
【００５２】 本発明組成物の局所または経皮投与のための投薬形態には、粉末、スプレー、
軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸入剤
が含まれる。活性成分は、滅菌条件下に、医薬として許容しうる担体と、および
あらゆる保存料、緩衝剤、または必要な推進薬と混合されてもよい。
【００５３】 眼科用製剤、眼用の軟膏、粉末、溶液、点眼薬、スプレー等も、この発明の範
囲内にあると意図される。
【００５４】 非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、１以上の医薬として許容しうる滅
菌等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳剤、あるいは使用の直
前に滅菌注射溶液または分散液に再構成することができる滅菌粉末と組合わせて
、DCI（またはその誘導体）を含み、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、対象とする
受容者の血液または懸濁剤または濃縮剤とこの配合物とを等張性にする溶質を含
んでいてもよい。本発明の医薬組成物において用いられてもよい適切な水性およ
び非水性担体の例には、次のものが含まれるがこれらに限定されるわけではない
：すなわち、水；エタノール；ポリオール、例えばグリセロール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等、およびそれらの適切な混合物；植物油、
例えばオリーブ油；および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルで
ある。適切な流動性は例えば、コーティング物質、例えばレシチンの使用によっ
て、分散液の場合必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の
使用によって維持することができる。
【００５５】 これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤、およ
び分散剤を含んでいてもよい。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤および抗真
菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めるこ
とによって確保することができる。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等をこれ
らの組成物中に含めることも望ましい。さらには、注射可能な医薬形態の長時間
吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼ
ラチンを含めることによって、得られる。
【００５６】 いくつかの場合、薬剤の効果を引き延ばすために、皮下または筋肉内注射から
の薬剤吸収を遅くすることが望ましい。これは、水の溶解性がよくない結晶質ま
たは非晶質物質の液体懸濁液の使用によって実施することができる。前記薬剤の
吸収速度は、その溶解速度に依存し、こんどは該溶解速度自体が結晶サイズおよ
び結晶形に依存する。あるいは、非経口投与された薬剤形態の遅延吸収は、油ビ
ヒクル中に薬剤を溶解または懸濁させることによって得られる。
【００５７】 本発明の化合物が、ヒトおよび動物に医薬として投与される時、これらは単独
で、あるいは少なくとも１つの医薬として許容しうる担体と組合わせて、例えば
0.01から99.5%（より好ましくは0.1から90%）の各活性成分を含む医薬組成物と
して投与されてもよい。
【００５８】 本発明の調製物は、経口的、非経口的、局所的、または直腸的に投与されても
よい。これらは勿論のこと各投与経路に適した形態によって投与される。経口投
与が特に好ましい。
【００５９】 本明細書において用いられる「非経口投与」および「非経口的に投与される」
という語句は、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与方法を意味す
るものとし、そして非限定的であるが静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、被膜内、
眼窩内、心臓内、皮内、腹膜内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも
膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。
【００６０】 本明細書において用いられる「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投
与」、および「末梢に投与される」という語句は、患者の器官系に入り、そうし
て代謝およびその他の同様なプロセスを受けるように、中枢神経系中に直接的に
ではない、化合物、薬剤、またはその他の物質の投与を意味するものであり、例
えば皮下投与がある。
【００６１】 本発明の組成物は、あらゆる適切な投与経路によって、ヒトおよびその他の動
物に治療のために投与されてもよく、経口的に、例えばスプレーによって鼻腔に
、直腸的に、膣内に、非経口的に、槽内、および例えば粉末、軟膏、または、ド
ロップによって局所的に投与する口腔内および舌下を含む経路が含まれる。
【００６２】 選ばれる投与経路にかかわらず、適切な水和形態で用いることができる本発明
の活性成分および／または本発明の医薬組成物は、当業者に知られている通常の
方法によって、医薬として許容しうる投薬量形態に製剤化される。
【００６３】 記載されているように、本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベル
は、患者に対して毒性を示すことなく、特定の患者、組成、および投与方法に対
して所望の治療応答を得るのに効果的である量を得るように、変えることができ
る。
【００６４】 選ばれる投薬レベルは、多様な要因により、これには次のものが含まれるが、
これらに限定されるわけではない：すなわち、DCI（またはその誘導体）の活性
；投与経路；投与時間；用いられる特定の活性成分の吸収、分布、代謝および／
または排泄の速度；治療期間；用いられる特定の活性成分と組み合わせて用いら
れる他の薬剤、化合物および／または物質；治療を受けている患者の年齢、性別
、体重、体調、一般的な健康、および以前の病歴；および医学の技術分野におい
てよく知られている同様な要因を含む。
【００６５】 この分野の技術において通常のスキルを有する医師または獣医なら、本発明の
医薬組成物において必要とされる活性成分の有効量を容易に決定することができ
る。例えば医師または獣医なら、所望の治療効果を得るために必要とされるレベ
ルよりも低いレベルにおいてこの医薬組成物の投与量を開始し、所望の効果が得
られるまで投薬量を次第に高くすることができるであろう。
【００６６】 所望であれば、活性成分の効果的な一日投与量は、任意に単位投薬形態におい
て、一日の間に適切な間隔で別々に投与される、２、３、４、５、６、またはそ
れ以上の部分投与量として投与されてもよい。
【００６７】 治療用組成物は、当該技術で知られている医療器具を用いて投与することがで
きる。例えば本発明の治療用組成物は、針のない皮下注射器具、例えば米国特許
第5,399,163号；第5,383,851号；第5,312,335号；第5,064,413号；第4,941,880
号；第4,790,824号；または第4,596,556号に開示されている器具を用いて投与す
ることができる。本発明において有用なよく知られたインプラントおよびモジュ
ールの例には：制御された率で薬剤をディスペンスするためのインプラント可能
なマイクロ注入ポンプを開示している米国特許第4,487,603号；皮膚を通して薬
剤を投与するための治療用具を開示している米国特許第4,486,194号；正確な注
入率で薬剤を送り出すための薬剤注入ポンプを開示している米国特許第4,447,23
3号；連続薬剤送達のための可変流インプラント可能注入装置を開示している米
国特許第4,447,224号；多室区画を有する浸透圧薬剤送達系を開示している米国
特許第4,439,196号；および浸透圧薬剤送達系を開示している米国特許第4,475,1
96号が含まれる。その他多くのこのようなインプラント、送達系、およびモジュ
ールは、当業者によく知られている。
【００６８】 今やこの発明を十分に説明したので、本発明の方法は、本発明またはそのあら
ゆる実施形態の範囲から逸脱することなく、幅広い同等の範囲の条件、製剤およ
び他のパラメーターを用いて実施することができることは、当業者に理解される
であろう。本明細書において引用されているすべての特許および出版物は、その
全体が参照して本明細書に完全に組込まれる。
【００６９】 次の実施例は、本発明を例証するが、本発明をこれらに限定するわけではない
。
【００７０】
【実施例】実施例１ 大豆のさやからのD−chiro−イノシトールの調製 ａ）最初の水性抽出 水を希HClでpH4.5まで酸性化し、粗く挽いた大豆のさやに、さや1重量部に対
して8部重量部（w/w）添加し、40℃で50分間攪拌した。ついでこの混合物を、ま
ずチーズクロスに通し、ついで粗いブフナー漏斗を通して濾過した。不溶性濾過
ケーキを、この最初の抽出において用いられる水の約1/10の水で洗浄した。組合
わされた可溶性抽出溶液と洗浄液とを減圧下に濃縮すると、細かい薄片の黄褐色
固体が得られた。20から1250gの大豆のさやを抽出した6回の実験において、これ
らのさやの当初重量の平均9.57%が、水溶液を濃縮して回収された。これらの物
質のサンプルを、以下に記載されているようにHPLCによって分析し、平均11.7重
量%ピニトールを含むことが分かった。
【００７１】 b)水性メタノール抽出 この水性抽出からのピニトール含有固体を、30分間10%水性メタノール（固体1
gあたり5mL）中で還流下に攪拌した。熱間濾過後に、この濾過ケーキを、熱い10
%水性メタノール（固体1gあたり1.66mL）で洗浄し、組合わされた濾過物と洗浄
液とを濃縮した。残渣は、水性抽出物の質量の18.5%から38%を含み、HPLC分析に
よって20から29重量%ピニトールであることが分かった。
【００７２】 c)酸処理およびDCIの単離 この水性メタノール抽出から来るピニトール含有物質を、9NHCl（抽出物1gあ
たり10mL）中で攪拌し、12時間105℃まで加熱した。この混合物を冷却し、活性
炭（抽出物1gあたり0.65g）で処理し、濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。組
合わされた濾過物と洗浄液とを、減圧下濃縮した。残渣をメタノール（抽出物1g
あたり1mL）で攪拌し、n−プロピルアルコール（抽出物1gあたり1.5mL）を小さ
いポーションに分けて添加した。添加が完了した後、混合物を30分間攪拌した。
沈殿物を濾過によって収集し、脱イオン水（抽出物1gあたり5mL）中に溶解した
。この溶液を、AG501-X8混合床イオン交換樹脂（抽出物1gあたり0.225g）で処理
し、2時間攪拌し、濾過した。濾過物の濃縮および真空下の乾燥によって、メタ
ノール抽出物1gあたり0.205gのDCIが得られた。これは真正のDCI標準と同一であ
った（NMR、HPLC）。
【００７３】 d)ピニトールおよびD−chiro−イノシトールのHPLC測定方法 ピニトールの測定のために、10mg/mlピニトール標準からの連続希釈によって
、0.625mg/ml、2.5mg/ml、および10mg/mlの値において標準をつくった。D−chir
o−イノシトール標準曲線は、社内標準DCI（ロット6119YS）から、1.25mg/ml、5
mg/ml、および10mg/mlを用いて決定された。各標準溶液20マイクロリットル（ま
ったく同じ３つのものとして）を、Waters 515ポンプで2ml／分（81:19アセトニ
トリル／H2O）において注入し、Econosphere NH2 5μカラムに通した。検出器は
、Waters310示差屈折計であり、すべてのデータをWaters 746データモジュール
でプロットした。平均面積対濃度のプロットをまとめ、適合度について直線回帰
によって分析した。未知のサンプルを注入し（20μl×3）、標準曲線と関連付け
た。これらの未知のサンプルのすべての濃度を、10mg/mlで一定に保持した。
【００７４】 実施例２ 濃縮Ｄ−ピニトールからのD−chiro−イノシトールの生成 500ml丸底フラスコ中のD−ピニトール（50g、約90%；市販のマツ抽出物、ニュ
ージーランド・ファーマシューティカルズ（New Zealand Pharmaceuticals））
を、磁気攪拌を用いて、200mlの9NHCl中に懸濁した。フラスコを油浴中に入れ、
95から100℃に設定して、還流装置を取り付けた。温度を18時間維持し、加熱を
取除き、溶液を23℃まで冷却した。水（100ml蒸留、脱イオン水）を添加して、
溶液を約5Nにした。活性炭（500mg、Darco G60）を添加し、30分間攪拌した。懸
濁液をセライト床（中程度のガラス濾過器（fritted funnel）中5g）を通して濾
過し、風袋が計られた（tared）1000mlフラスコに入れた。フィルターをDDI水（
2×100ml）で濯ぎ洗いし、結果得られた溶液を、回転蒸発器（20mm、60℃）を用
いて重量86g、期待されるDCIと水性HClの比で約1:1 w:wまで濃縮した。
【００７５】 前記1000mlフラスコに、磁気攪拌棒を加えた。このフラスコを、還流条件下、
70℃に設定された油浴中に入れ、SD3Aエチルアルコール（323ml、7.5当量）が装
入された均等化漏斗をこれに取り付けた。1時間にわたってアルコールを添加し
、該添加中およびこれに続く1時間、加熱を維持した（60から70℃）。加熱後、
該懸濁液を23℃まで冷却した。この懸濁液を濾過し、結晶を乾燥した。
【００７６】 DCI含有物質の水溶液を、Amberlite MB-3Aイオン交換樹脂で処理して脱イオン
し、42.00g（>95%）のDCIを得た。該DCI（42.00g）を、500mlRBFにおいてDDI水
（42ml）中に溶解した。このフラスコを、還流条件下、70℃に設定された油浴中
に入れ、SD3Aエチルアルコール（315ml、7.5当量）が装入された均等化漏斗をこ
れに取り付けた。1時間にわたってアルコールを添加し、この添加中およびこれ
に続く1時間、温度を維持した（60から70℃）。加熱後、前記懸濁液を23℃まで
冷却した。この懸濁液を濾過し、真空炉（10mm、60℃）において一晩結晶を乾燥
し、39.10gのDCIが製造された。融点250-252℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 5/00 5/00 5/50 5/50 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 9/12 9/12 15/08 15/08 19/06 19/06 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｃ 29/76 Ｃ０７Ｃ 29/76 29/88 29/88 35/16 35/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キャンプベル，エー．，スチュワート アメリカ合衆国，マサチューセッツ州 02135， ブライトン，ソルジャーズ フ ィールド プレイス 50 (72)発明者 プラウルデ，ロバート アメリカ合衆国，ノースキャロライナ州 27516， チャペル ヒル，ハイグローブ ドライブ 403 (72)発明者 レオナルド，パトリック アメリカ合衆国，ニューハンプシャー州 03042， エピング，ティルトン ウッズ 21 (72)発明者 ミラー，ポール アメリカ合衆国，モンタナ州 59801， ミッソウラ，ノース アベニュー イース ト 601 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA04 CA05 MA01 MA04 MA33 MA37 MA42 MA43 MA48 MA51 MA54 MA55 MA57 MA72 MA75 MA76 MA77 MA78 MA79 MA80 NA14 ZA36 ZA42 ZA45 ZA70 ZA96 ZB07 ZB26 ZB33 ZB35 ZC02 ZC33 ZC35 4H006 AA02 AA03 AB20 AB23 AB27 AB28 AC41 AD10 AD17 AD32 BB14 BC10 BE01 FC22 FE12 FG60

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a)約5Nから12NHClの溶液中にD−chiro−イノシトール前駆
    体を含む反応溶液を調製すること；および (b)前記工程(a)の溶液を、約65℃から約110℃の温度で、D−chiro−イノシト
    ール前駆体をD−chiro−イノシトールに転換するのに十分な時間反応させること
    、 を含むD−chiro−イノシトールの製造方法。
  2. 【請求項２】 前記D−chiro−イノシトール前駆体が、１以上の炭水化物ま
    たはオリゴ糖を含む植物抽出物であり、かかる抽出物の質量の少なくとも10%はD
    −chiro−イノシトール、D−ピニトール、シセリトール、1D−2−O−アルファ−
    D−ガラクトピラノース−chiro−イノシトール、およびファゴピリトールから成
    る群から選ばれるD−chiro−イノシトール部位を含む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記反応溶液が、D−chiro−イノシトール前駆体を約9Nから
    12N HClの溶液中に含む、請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記反応溶液が、D−chiro−イノシトール前駆体を約9N HCl
    の溶液中の含む、請求項１に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記反応温度が約90℃から約110℃の範囲にある、請求項１
    に記載の方法。
  6. 【請求項６】 さらに、 (c)前記工程(b)の反応溶液を、脱色炭を通して濾過する工程； (d)前記工程(c)の溶液を、少なくとも約25% D−chiro−イノシトールの濃度に
    調整する工程；および (e)脂肪族アルコールまたは少なくとも２つの脂肪族アルコールの混合物を用
    いて、前記工程(d)の反応溶液からD−chiro−イノシトールを沈殿させる工程、 を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記工程(d)の溶液を約2倍から約8倍過剰量の脂肪族アルコ
    ールまたは脂肪族アルコール混合物で希釈することにより、D−chiro−イノシト
    ールを沈殿させる、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 結果として生じる溶液をアルコール希釈の間約65℃から約75
    ℃の温度に維持しながら、前記工程(d)の溶液を約2倍から約8倍過剰量の脂肪族
    アルコールまたは脂肪族アルコール混合物で希釈することにより、D−chiro−イ
    ノシトールを沈殿させる、請求項６に記載の方法。
  9. 【請求項９】 さらに、 (f)前記工程(e)の沈殿したD−chiro−イノシトールを水溶液中に溶解する工程
    ；および (g)少なくとも１つのイオン交換樹脂を用いて混濁したイオンを除去する工程
    、 を含む、請求項６に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 さらに、 (f)前記工程(e)における沈殿したD−chiro−イノシトールを水溶液に溶解し、
    脂肪族アルコールまたは少なくとも２つの脂肪族アルコールの混合物を用いてD
    −chiro−イノシトールを再沈殿する工程、 を含む、請求項６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 さらに、 (f)前記工程(e)において沈殿したD−chiro−イノシトールを水溶液に溶解する
    工程； (g)少なくとも１つのイオン交換樹脂を用いて混濁したイオンを除去する工程
    ；および (h)脂肪族アルコールまたは少なくとも２つの脂肪族アルコールの混合物を用
    いてD−chiro−イノシトールを再沈殿させる工程、 を含む、請求項６に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 (a)１以上の炭水化物またはオリゴ糖を含む植物抽出物を
    含む反応溶液の調製であって、ここにおいて前記抽出物質量の少なくとも10%が
    、約9Nから12NHClの溶液に、D−chiro−イノシトール、D−ピニトール、シセリ
    トール、1D−２−O−アルファ−D−ガラクトピラノース−chiro−イノシトール
    、およびファゴピリトールから成る群から選ばれるD−chiro−イノシトール部位
    を含む、前記調製；および (b)前記工程(a)の溶液を、約90℃から約110℃の範囲の温度で、D−chiro−イ
    ノシトール部位をD−chiro−イノシトールに転換するのに十分な時間反応させる
    こと、 を含む、D−chiro−イノシトールの製造方法。
  13. 【請求項１３】 さらに、 (c)前記工程(b)の反応溶液を、脱色炭を通して濾過すること； (d)前記工程(c)の溶液を、少なくとも約25% D−chiro−イノシトールの濃度に
    調整すること；および (e)得られる溶液をアルコール希釈の間約65℃から約75℃の温度に維持しなが
    ら、前記工程(d)の溶液を約2倍から約8倍過剰量の脂肪族アルコールまたは少な
    くとも２つの脂肪族アルコールの混合物で希釈することにより、工程(d)の反応
    溶液からD−chiro−イノシトールを沈殿させること、 を含む請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記植物抽出物が大豆のさやから得られる、請求項１２に
    記載の方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１の方法によって調製されたD−chiro−イノシトー
    ル、および医薬として許容される担体を含む、医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１５の製剤を医薬としての有効量投与することを含
    む、原因要因または悪化要因がグルコース代謝異常および／またはインスリン感
    受性減少を特徴とする哺乳動物代謝疾患の治療方法。
  17. 【請求項１７】 前記疾患が糖尿病、糖尿病の慢性合併症；妊娠糖尿病；妊
    娠中毒症；肥満；高脂血症、脂質代謝異常；アテローム性動脈硬化症；高血圧；
    心臓血管疾患；後天性免疫不全症候群（AIDS）；癌；悪液質；敗血症；外傷、栄
    養失調、ストレス、老化、自己免疫疾患；内分泌疾患；高尿酸血症；多嚢胞性卵
    巣疾患、および運動活動または不活動から生じる合併症からなる群から選ばれる
    、請求項１６に記載の方法。
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